PHARMAZEUTISCHE KOMBINATIONSPRAPARATE, ENDOTHELIN-ANTAGONISTEN UND CAL-<BR> <BR> <BR> <BR> CIUM-ANTAGONISTEN ENTHALTEND Beschreibung Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Kombinationspraparate, die sich zur Behandlung von Herz-Kreis- lauf-Erkrankungen eignen und einen Calciumantagonisten und einen Endothelin-Antagonisten enthalten und die verbesserte Eigenschaf- ten gegenuber Einzelgabe aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine Kombination aus einem Endothelin-Antagonisten der Formel I in der die Substituenten folgende Bedeutung haben: R1 Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy; R2 Cl-C4-Alkyl, Cl-C4-Alkoxy; <BR> <BR> R3 Cl-C8-Alkyl, welches durch einen Phenylrest substituiert sein kann, der seinerseits durch einen oder zwei Ci-4-Alkoxyreste substituiert sein kann, Z Sauerstoff oder eine Einfachbindung, und einem Calcium-Antagonisten.

Als Endothelin-Antagonisten der Formel I eignen sich vorzugsweise die folgenden Verbindungen:

Fur den Zweck der Erfindung geeignete Calciumantagonisten sind alle T-Kanal-Blocker, insbesondere Mibefradil und Derivate.

Vorzugsweise kommen jedoch fur die Kombination samtliche L-Kanal- Blocker in Betracht, wie Dihydropyridin-Derivate und vorzugsweise Phenylalkylamine wie Gallopamil und Nexopamil und insbesondere Verapamil. Auch Diltiazem und dessen aktive Derivate eignen sich fur die Kombination.

Die Kombination eines Calciumantagonisten mit einem Hemmstoff des ET-Systems kann als Mittel zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die auf einer Vasokonstriktion beruhen oder mit einer pathologischen Vasokonstriktion einhergehen. Beispiele sind: Samtliche Formen des Bluthochdrucks (einschlieSlich pulmonale Hypertonie), Koronare Herzerkrankungen, Herzinsuffi-

zienz, renale und myokardiale Ischamie, akute und chronische Niereninsuffizienz.

Aufgrund der Potenzierung der Wirkung der Einzelkomponenten ist die Kombination der beiden Wirkklassen eine ideale Erganzung. Ein weiterer Vorteil ist, daß durch die Dosisreduktion unerwunschte Nebenwirkungen seltener auftreten.

Das Gewichtsverhaltnis vom Calciumantogonisten zum Endothelin- Antagonisten liegt normalerweise im Bereich von 50: 1 bis 1: 500, vorzugsweise 10: 1 bis 1: 100 und insbesonders 2: 1 bis 1: 50.

Die erfindungsgemassen Kombinationen werden im allgemeinen oral, z. B. in Form von Tabletten, Lacktabletten, Dragees, Hart-un Weichgelatinekapseln, Losungen, Emulsionen oder Suspensionen ver- abreicht. Die Verabreichung kann aber auch rektal, z. B. in Form von Suppositorien, oder parenteral, z. B. in Form von Injektions- losungen, erfolgen. Die Verabreichung der Wirkstoff kann in Form von Praparaten erfolgen, die beide Wirkstoffe zusammen, wie Tabletten oder Kapseln enthalten, oder getrennt als ad-hoc- Kombination von Einzelsubstanzen, die gleichzeitig oder zeitlich abgestuft appliziert werden können.

Zur Herstellung von Tabletten, Lacktabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln kann eine erfindungsgemäße Kombination mit pharmazeutisch inerten, anorganischen oder organischen Excipientien verarbeitet werden. Als solche Excipientien kann man fur Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln Lactose, Mais- starke oder Derivate davon, Talk, Stearinsaure oder deren Salze verwenden. Fur Weichgelatinekapseln eignen sich als Excipientien pflanzliche Ole, Wachse, Fette, halbfeste und flussige Polyole.

Zur Herstellung von Lösungen und Sirupen eignen sich als Excipientien z. B. Wasser, Polyole, Saccharose, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Fur Injektionslosungen eignen sich als Excipientien Wasser, Alkohole, Polyole, Glyzerin, vegetabile Ole.

Fur Suppositorien eignen sich als Excipientien naturliche oder gehartete Ole, Wachse, Fette, halbflussige oder flussige Polyole und dergleichen.

Die pharmazeutischen Zubereitungen können daneben noch Konser- vierungsmittel, Lösevermittler, Stabilisierungsmittel. Netz- mittel, Emulgiermittel, Sussmittel, Farbemittel, Aromatisierungs- mittel. Salze zur Veranderung des osmotischen Druckes, Puffer, Uberzugsmittel und/oder Antioxidantien enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele erlautern die Erfindung.

Beispiel 1 Es wurden Lacktabletten folgender Zusammensetzung hergestellt: Verbindung A 100,0 mg Verapamil 180,0 mg Lactose wasserfrei 30,0 mg Mikrokristalline Cellulose 30,0 mg Polyvinylpyrrolidon 20,0 mg Magnesiumstearat 5,0 mg Polyethylenglykol 6000 0,8 mg Eisenoxid gelb 1,2 mg Titandioxid 0,3 mg Talk 0,7 mg Verbindung A, Verapramil, die Lactose, die Cellulose und das Polyvinylpyrrolidon werden feuchtgranuliert und getrocknet. Das gesiebte Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gemischt, und die preßfertige Mischung zu ovalen Tablettenkernen zu je 370 mg verpreßt. Anschließend werden die Kerne mit Hilfe eines Lackier- verfahrens uberzogen, bis die Lacktabletten ein Endgewicht von 380 mg erreicht haben.

Beispiel 2 Herstellung von Hartgelatinekapseln folgender Zusammensetzung: Verbindung A 100,0 mg Gallopamil 75,0 mg Lactose krist. 18,0 mg Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg Microkristalline Cellulose 17,5 mg Natrium-carboxymethylstarke 10,0 mg Talk 9,0 mg Magnesiumstearat 3,0 mg Die ersten funf Bestandteile werden feuchtgranuliert und getrock- net. Das Granulat wird mit der Natrium-carboxymethylstarke, dem Talk und dem Magnesiumstearat gemischt und die Mischung in Hart- gelatinekapseln der Grosse 1 abgefullt.