Die vorliegende Erfindung betrifft funktionalisierte Vinylazole der allge¬ meinen Formel I

worin

X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe,

Y ein S-Atom oder eine CH=CH-Gruppe,

Z eine Cyanogruppe, ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom und

R ¹ oder R ² eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Alkyl- oder Arylketongruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitril¬ gruppe

1 2 und die -jeweils andere Gruppe R oder R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Alkyl- oder Arylketongruppe sowie eine Nitrilgruppe oder

1 2 R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ei¬ nen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-, Lactam- oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine

Carbonylgruppe in Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht sowie

3 3 2

R ein Wasserstoffatom oder R zusammen mit R eine Gruppierung -0-C=0 oder eine, gegebenenfalls am N-Atom substituierte Gruppierung -N-C=0 deren Carbonylgruppe zur vinylischen Doppelbindung konjugiert ist, bedeuten, sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger enthaltende pharmazeuti¬ sche Präparate,

Verwendung dieser Vinylazole zur Herstellung von Arzneimitteln, Vinyla¬ zole selbst sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Der Substituent Z steht vorzugsweise für ein Fluoratom oder eine Cyanogrup- pe.

1 2

Steht R und/oder R für eine veresterte Carboxylgruppe, so ist diese in erster Linie mit einem gerad- oder verzweigtkettigen oder cyclischen 0-A1- kylrest mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, mit einem O-Arylrest, wobei Aryl ein gegebenenfalls durch ein bis drei Niedrigalkylgruppen .1-'. Kohlenstoff¬ atome) oder Halogenatome (F, Cl, Br, I) substituierter Phenyl- oder Naph- thylrest ist oder einem O-Aralkylrest, wobei in diesem das Aryl-und das Alkylfragment die vorstehend angegebene Bedeutung haben, verestert. Insbesondere bevorzugt sind hierbei der Methoxy- , Ethoxy- , Propoxy- , Iso- propoxy, Isobutoxy-, tert.-Butoxy-, Cyclohexyloxy-, Cyclopentyloxy-, Phen- yloxy- oder 2,6-Dichlorphenoxyrest.

1 2

Handelt es sich bei R und/oder R um eine substituierte Carbonsäureamid¬ gruppe ist diese vor allem mit einem oder zwei, im letzten Fall gleichen oder verschiedenen Resten substituiert. Diese Reste können gerad- oder ver- zweigtkettige Alkylreste mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, oder gegebenen¬ falls durch ein bis drei Alkylgruppen oder Halogenatome substituierte Aryl- reste mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen sein. Ferner kann das amidische Stick¬ stoffatom auch Teil eines 5- bis β-gliedrigen Ringes sein, der auch die Gruppierung^N-R mit R in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms oder einer gerad-oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom als Ringglied enthalten kann. Ganz besonders hervorzuheben ist die Substitution der Carbonsäureamidgruppe

mit einem Methyl-, Ethyl-, Propyl- , Phenyl- , Benzylrest, zwei Methyl-, Ethyl-, Propylresten, einem Phenyl- und einem Methyl-, einem Phenyl- und einem Ethyl- sowie einem Benzyl- und einem Methylrest oder ein gemeinsam mit dem amidischen Stickstoffatom gebildeter Pyrrolidin- , Piperidin-, Pipe- razin-, N-Methylpiperazin- , Morpholin-oder Thio orpholinring.

Die für die substituierte Sulfonamidgruppe infrage kommenden bevorzugten

Substituenten sind mit den bevorzugten N-Substituenten für die Carbonsäure-

9 10 amidgruppe identisch. In allererster Linie bedeuten R und R je einen Al- kylsubstituenten mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen.

1 2 7 7

Als Alkylketongruppe R und/oder R ist der Rest -CO-R , wobei R einen gerad- oder verzweigtkettigen Alkylrest mit 1 bis 10 oder einen Cycloalkyl- rest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet und als Arylketongruppe der

8 8

Rest -CO-R , wobei R einen gegebenenfalls durch einen oder mehrere Alkyl-,

Halogen-, Hydroxy-oder Alkoxyreste substituierten Phenyl-, Naphthyl- oder

Heteroarylrest wie z.B. einen Thiophen- , Furan-, Pyridin- , Thiazol- , Oxa- zol- oder Diazinring bedeutet, bevorzugt.

Insbesondere ist R ein Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- , Iso- butyl- , Pentyl-, Isopentyl-, Neopentyl- , Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest o und R ein Phenyl-, Hydroxyphenyl- , Methoxyphenyl- oder Chlorophenylrest.

1 2 Bilden R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind ein cyclisches System, das wenigstens eine Carbonylgruppe enthalten soll, sind folgende Ringsystme hervorzuheben:

wobei W ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1-10 C-Atomen be¬ deuten. Mit der aus R 2 und R3 gebildeten U-berbruckung entstehen zusammen mit dem

Y enthaltenden aromatischen Ring folgende Teilstrukturen:

Sind R 1 und R2 in Formel I verschieden, so ergeben sich (außer im Falle vorstehender cyclischer Strukturen) Z- und E-isomere Verbindungen. Die Er¬ findung umfaßt daher auch die reinen Z- oder E-Verbindungen sowie beliebige Gemische von beiden.

Die Trennung der Isomeren erfolgt mit gängigen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie. Folgende Verbindungen sind bevorzugt:

3- -Cyanphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäuremethylester 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolylJ-acrylsäure-tert.butyleste r E-3- -Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-aerylsäure E-3-(4-Cyaπphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäurepiperidid E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acryls ure-methylamid 3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylnitril 4-C1-(1-Imidazolyl)-3-oxo-1-butenyl -benzonitril -[(4-Cyanphenyl)-(1-imidazolyl)-methylen]-dihydro-2(3H)-für anon 3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-aerylsäure-tert.butyl ester -(5-Cyan-2-thienyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylnitril 3-C4-Cyanphenyl)-3-(1 ,2 _t 4-triazol-1-yl)-acrylsäure-tert.butylester -(4-Cyanphenyl)-3-(1 ,2, -triazol-1-yl)-acrylnitril -Cyan-4-(1-imidazolyl)-cumarin -(4-Fluorphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylest er -(4-Chlorphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester -(4-Bromphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acryls ure-tert.-butylester -(4-Fluorphenyl)-3-(1 ,2, -tria∑ol-1-yl)-acrylsäure-tert.-butylester

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Inhibitoren der Östrogenbio- synthese (Aromatasehemmer) . Sie sind damit zur Behandlung von Krankheiten geeignet, die durch Ostrogene bedingt oder von Ostrogenen abhängig sind. So sind sie geeignet zur Behandlung von östrogeninduzierten oder -stim ulier- ten Tumoren, wie zum Beispiel Mammakarzinom, Endometriumkarzinom, Melano oder Prostatahyperplasie (The Lancet, 1984. 1237-1239).

Die genannten Verbindungen sind auch wertvoll zur Beeinflussung der Ferti- lität. So kann eine männliche Infertilität, die aus erhöhten Östrogenspie- geln resultiert, mit den neuen Wirkstoffen behoben werden. Ferner können die Verbindungen bei Frauen im fortpflanzungsfähigem Alter als Antifertili- tätsmittel verwendet werden, um Ovulationen durch Östrogenentzug zu hemmen. Wahrscheinlich sind Aromatasehemmer auch zur Behandlung des drohenden Herz¬ infarktes geeignet, da erhöhte Östrogenspiegel beim Mann einem Herzinfarkt vorangehen können (US-Patent 4,289,762).

Die vorliegende Erfindung betrifft daher auch die Verwendung der Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behand¬ lung östrogeninduzierter und östrogenabhängiger Krankheiten.

Phenylalkenone der allgemeinen Formel R C(0)CH=CR R , worin R einen gege¬ benenfalls substituierten Alkyl- oder Cycloalkylrest, R einen 1,2,4-Tri- azolyl- oder 1-Imidazolylrest und R einen Phenyl- oder Naphthylring, der gegebenenfalls, unter anderen, mit einem Fluor-, Chlor- oder Bromatom oder einer Cyanogruppe substituiert sein kann, bedeuten, gehen bereits aus der EP-A-0 003 884 hervor. Diese Phenylalkenone sind als Verbindungen mit herbizider Wirksamkeit beschrieben.

Weitere herbizide 1 , 2 , 4-Triazolyl- und Imidazolylvinylverbindungen, die in geminaler Position zum Heterocyclus einen in p-Stellung chlorsubstituierten Phenylring tragen, sind aus der DE-A- 27 38 640 bekannt.

Gegenstand der DE-A 28 26 760 schließlich sind 3- (4-Chlorphenyl)-3- ( 1 , 2 , 4- triazolyD-acrylsäurealkylester zur Verwendung als Fungizide und Pflanzen- wuchsregulatoren.

Obige Verbindungen, deren medizinische Anwendbarkeit bisher nicht bekannt war, werden von der allgemeinen Formel I mitumfaßt. Neu sind dagegen die

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

worin

X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe,

Y ein S-Atom oder eine CH=CH-Gruppe,

Z eine Cyaπogruppe oder ein Fluor- oder Bromatom und

R ^1a oder R ^2a eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Arylketongruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitril¬ gruppe und die jeweils andere Gruppe R 1a oder R2a ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe oder Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Arylketongruppe sowie eine Nitrilgruppe oder

1a 2a R und R gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-,

Lacta - oder Imidgruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine

Carbonylgruppe in Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht sowie

3 3 2a

R ein Wasserstoffatom oder R zusammen mit R eine Gruppierung -0-C=0 oder eine, gegebenenfalls am N-Atom substituierte Gruppierung -N-C=0 deren Carbonylgruppe zur vinylischen Doppelbindung konjugiert ist, be¬ deuten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia gehören deshalb ebenfalls zum

Gegenstand vorliegender Erfindung.

1a 2a 3 Die für die Substituenten R , R sowie R in den Verbindungen der allge¬ meinen Formel Ia möglichen bzw. bevorzugt stehenden Reste sind die glei¬ chen wie die bei der Formel I für die Substituenten R , R sowie R als möglich bzw. bevorzugt stehend genannten, mit der Abweichung, daß in den a ia

Verbindungen der allgemeinen Formel Ia für Z kein Chloratom und für R

2a oder R keine Alkylketongruppe stehen kann.

Bekannte, eine aromatasehemmende Wirkung aufweisende Substanzen sind neben Steroiden auch nichtsteroidale Substanzen, beispielsweise die in den euro¬ päischen Patentanmeldungen, EP-A 0165777 bis 0165784 beschriebenen diversen Stickstoffheterocyclen, die in 3 . Med . Chem. 1986, 2£, Seiten 1362-1369 be¬ schriebenen substituierten Glutarsäureimide, die in der europäischen Pat¬ entanmeldung EP 0165904 beschriebenen substituierten Imidazobenzole, die in der europäischen Patentanmeldung EP-A 0236940 beschriebenen substituierten heterocyclisch substituierten Toluolnitrile sowie die aus dem US-Patent US-A-4 ,728,465 hervorgehenden, einen gegebenenfalls substituierten Phenyl- ring tragenden Imidazo- und 5,6,7 , 8-Tetrahydroimidazo[1 , 5a]pyridine, aus denen insbesondere das 5- (p-Cyanophenyl)5 ,6 ,7 ,8tetrahydroimidazo[1 , 5a]pyri- din, Hydrochlorid als stark wirksamer Aromatasehemmer herausragt (Cancer Res. 48, S. 834-838. 1988).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich gegenüber den bis¬ her bekannten Verbindungen dadurch aus, daß sie das Enzymsystem der Aro a- tase stärker und zugleich selektiver hemmen. Die selektive Wirkung zeigt sich daran, daß andere Enzymsysteme in geringerem Umfang beeinträchtigt werden.

Die Konzentrationen, bei denen die Aromatase-Aktivität durch die Verbindun¬ gen der allgemeinen Formel I in vitro gehemmt werden, liegen im Bereich von 10~ ⁷ bis 10 ^-10 Mol/1.

Im Vergleich zu den strukturell sehr nahe stehenden Verbindungen der EP-A 0236940 weisen die Verbindungen der allgemeinen Formel I am Kohlenstoffa¬ tom, an dem sich sowohl der Cyanoaryl- als auch der N-Heteroarylrest befin¬ det, durch die Einführung der Doppelbindung kein Chiralitätszentru mehr auf. Durch die Aufhebung des Chiralitätszentrums wird eine enantioselektive Synthese bzw. die aufwendige Trennung von Enantiomeren vermieden.

Die zu verabreichende Menge der Verbindungen schwankt innerhalb eines wei¬ ten Bereichs und kann jede wirksame Menge abdecken. In Abhängigkeit des zu behandelnden Zustands und der Art der Verabreichung kann die Menge der ver¬ abreichten Verbindungen 0,0001-10 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,001-1 mg/kg Körpergewicht, je Tag betragen.

Zur oralen Verabreichung kommen Kapseln, Pillen, Tabletten, Dragees usw. infrage. Die Dosierungseinheiten können neben dem Wirkstoff einen pharma¬ zeutisch verträglichen Träger, wie zum Beispiel Stärke, Zucker, Sorbit, Gelantine, Gleitmittel, Kieselsäure, Talkum usw., enthalten. Die einzelnen Dosieruπgseinheiten für die orale Applikation können beispielsweise 0,05-50 mg des Wirkstoffes (Aromataseinhibitors) enthalten.

Zur parenteralen Verabreichung können die Wirkstoffe in einem physiologisch verträglichen Verdünnungmittel gelöst oder suspendiert sein. Als Verdün¬ nungsmittel werden sehr häufig Öle mit oder ohne Zusatz eines Lösungsver¬ mittlers, eines oberflächenaktiven Mittels, eines Suspendier- oder Emul- gierge isches verwendet. Als Beispiele für verwendete Öle sind zu nennen; Olivenöl, Erdnußöl, Baumwollöl, Sojabohnenöl, Rizinusöl und Sesa öl.

Die Verbindungen lassen sich auch in Form einer Depotinjektion oder eines Implantatpräparates anwenden, die so formuliert sein können, daß eine ver¬ zögerte Wirkstoff-Freigabe ermöglicht wird.

Implantate können als inerte Materialien zum Beispiel biologisch abbaubare Polymere enthalten oder synthetische Silicone, wie zum Beispiel Silicon¬ kautschuk. Die Wirkstoffe können außerdem zur perkutanen Aplikation zum Beispiel in Pflaster eingearbeitet werden.

Die Tumor-Hemmwirkung von Imidazolderivaten beruht auf einer Inhibierung P-450 abhängiger Enzymsysteme (vgl. z.B. J.P. Van Wanne und P.A.J. Janssen; J. Med. Chem. 1 (1989) 2231). Auch die Wirkung antifungaler Therapeutika aus der Reihe der I idazol- und Triazolderivate beruht auf einer Blockade P-450-abhängiger biochemischer Reaktionen (loc. cit.) Ferner ist aus der Patentliteratur bekannt, daß Azol-Derivate sowohl antifungale wie auch tu¬ morhemmende Wirkung zugleich haben (vgl. hierzu EPA 0165777, Eli Lilly). Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten daher auch eine antifungale Wir¬ kung gegen human-, tier- und pflanzenpathogene Keime aufweisen.

Die Erfindung betrifft außerdem Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia sowie ein Verfahren zur Herstellung bestimmter Verbindungen der allgemeinen Formel I, nachstehend als Verbindungen der allgemeinen Formel I ^* bezeichnet.

Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia wird entweder

l) eine Verbindung der allgemeinen Formel II

worin

R 1a, R2a, Y und Za in Formel Ia angegebene Bedeutung haben sowie R ^* . ' ein Wasserstoffatom bedeutet oder R 3' mit R2a zusammen einen Ring der vorste¬ hend aufgeführten Teilstrukturen bildet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

worin

X ein N-Atom oder eine CH-Gruppe und

A ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder einen Trialkylsilylrest mit gleichen oder unterschiedlichen geradkettigen oder verzweigten C -C _ß -Al- kylgruppen bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Lösungsmittels oder ohne Lösungsmittel, gegebenen¬ falls unter Zusatz eines Katalysators zunächst zu einer Verbindung der all¬ gemeinen Formel Ili

worin R ^a , R ^a , R , X, Y und Z ^a die bereits in Formel II bzw. VII angege¬ bene Bedeutung haben, umgesetzt und diese durch Wasserabspaltung oberhalb 60°C, gegebenenfalls in einem Lösungsmittel und gegebenenfalls unter Verwendung eines Katalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ia weiterreagieren gelassen oder

ii) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

(III),

worin

R 1, R2 und Y die in Formel I angegebene Bedeutung haben, R3 ^' ein Wasser- stoffatom oder mit R 2 zusammen einen Ring der vorstehend aufgeführten Teil¬ strukturen bildet sowie Hai Halogenatome, insbesondere je ein Bromatom bedeuten mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII nach gängigen Verfahren mit oder ohne Zusatz einer Fremdbase zu einer Verbindung der allgemeinen For¬ mel I umgesetzt oder

iii) an eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel V

worin Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben, sowie R Ia eine veresterte Carboxylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Carbonsäureamidgruppe, eine Aldehydgruppe, eine Arylketongruppe, eine gegebenenfalls substituierte Sulfonamidgruppe oder eine Nitrilgruppe, wobei die gegebenenfalls möglichen Substituenten sowie die Alkoxyreste der veresterten Carboxylgruppe den bereits näher angegebenen Definitionen ent¬ sprechen, eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in einem Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur dieses Lösungsmittels unter Bildung ei¬ ner Verbindung der allgemeinen Formel Iiii

addiert.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Variante i) ausgehend von einem Epoxid der allgemeinen Formel II und einem Azol der Formel VII erfolgt in an sich bekannter Weise.

Die Addition des Azols wird in einem inerten Lösungsmittel wie beispiels¬ weise Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril oder Di- methylformamid vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60°C und Siede¬ temperatur des Lösungsmittels bzw. ohne Lösungsmittel vorzugsweise zwischen 60°C und 150°C durchgeführt. Erforderlichenfalls kann ein Katalysator, z.B. ein Metallsalz wie Lithium-, Magnesium-, Natriu perchlorat, Zink- oder Cal- ciumchlorid zugesetzt werden (Tetrahedron Letters 3Λ. (1990) 4661).

Die Wasserabspaltung erfolgt thermisch, vorzugsweise bei Temperaturen zwi¬ schen 100°C und 200°C bzw. der Siedetemperatur eines gegebenenfalls verwen¬ deten Lösungsmittels wie z.B. Toluol, Chlorbenzol oder Xylol. Als Katalysa¬ toren kommen anorganische oder organische Säuren wie beispielsweise Schwe¬ felsäure oder p-Toluolsulfonsäure in Betracht.

Die Wasserabspaltung kann auch durch Verwendung von wasserabspaltenden Mit¬ teln wie Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid mit oder ohne Lösungsmittel (z.B. Dichlormethan, Acetonitril, Tetrahydrofuran) bei Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Lösungsmittels, vorzugsweise zwischen 20°C und 50°C vorgenommen werden.

Bei der Umsetzung des Dihalogenids der allgemeinen Formel III mit einem Azol der allgemeinen Formel VII gemäß ii) handelt es sich ebenfalls um dem Fachmann geläufige Methoden. Eventuell kann die zusätzliche Verwendung ei¬ ner Fremdbase (Heterocycles ___{__§__ (1981), 961) zur Erleichterung der Reaktion sinnvoll sein.

Es erfolgt zunächst Austausch des Halogenatoms am benzylischen Kohlenstoff¬ atom und anschließend Eliminierung von Halogenwasserstoff. Die intermediär gebildete Monohalogenverbindung wird nicht isoliert.

Die benötigten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II bzw. Formel III sind in an sich bekannter Weise durch Epoxidierung bzw. Halogenierung, vorzugsweise Bromierung, der entsprechenden Olefine zugänglich; diese wie¬ derum lassen sich beispielsweise durch Wittig- oder Knoevenagel-Reaktion der entsprechenden Edukte herstellen.

Bei der in an sich bekannter Weise durchzuführenden Addition eines Azols der Formel VII an eine Acetylenverbindung der allgemeinen Formel V gemäß

2 Variante iii) werden Verbindungen der allgemeinen Formel Iiii mit R = H als Z-/E-Isomerengemisch erhalten. Die Herstellung von Verbindungen der Formel V ist bekannt (z.B. Chem. Ber. 3 (1961) 3005; J. Org. Chem. 3Ü. (1965) 1915) Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit den gegebenen¬ falls substituierten Azolen VII erfolgt vorzugsweise in Lösemitteln wie Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol), Ethern (Ethylether, Dioxan, Tetrahy¬ drofuran), Alkoholen (tert.-Butanol) oder Halogenkohlenwasserstoffen (Di- chlormethan, Chloroform, 1 ,2-Dichlorethan) zwischen Raumtemperatur und Sie¬ detemperatur des Lösungsmittels.

Verbindungen der allgemeinen Formel I*

worin R , X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben,

2' R ein Wasserstoffatom oder

1 2 ^' R und R gemeinsam mit dem Methylenkohlenstoffatom einen 5-, 6- oder

7-gliedrigen Ring, der eine Keton-, Ester-, Lacton-, Lactam- oder Imid- gruppierung so angeordnet enthält, daß wenigstens eine Carbonylgruppe in

Konjugation zur vinylischen Doppelbindung steht, bedeuten, werden hergestellt, indem eine Verbindung der allgemeinen Formel IV

worin X, Y und Z die in Formel I angegebene Bedeutung haben mit einem Phosphoran der Formel VIII

worin

L einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest [mit NiedrigalkyK 1-6C) ,

Niedrigalkoxy (1-6C), Halogen] oder einen geradkettigen oder verzweigten

1 2 ^' Niedrigalkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet sowie R und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel zwischen Raumtemperatur und Siedetempera¬ tur des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt wird.

Die letztgenannte erfindungsgemäße Verfahrensvariante führt durch Reaktion eines Acylazols der allgemeinen Formel IV mit einem Phosphoran der Formel VIII zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I (Wittig-Reaktion). Als inerte Lösungsmittel dienen beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chlor¬ benzol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid oder Dime- thylsulfoxid. Die Reaktionstemperatur wird vorzugsweise über 60°C gewählt.

Daß Acylazole mit einem Phosphoran im Sinne einer Wittig-Reaktion reagieren ist bisher nicht bekannt. Vielmehr ist bekannt, daß Acylimidazol (allgemein auch Acylazole) gute Acylierungsagenzien sind (Comprehensive Heterocyclic Chemistry (Eds. A.R. Katritzky, K.T. Potts) Pergamσn Press 1984. Band 4A, Seite 451 ff). Demnach wäre zu erwarten gewesen, daß ein Wittig-Reagenz (Phosphoran) am Carbanion acyliert wird, wie das z.B. bei der Reaktion mit Säurechloriden beobachtet wird:

Bei aliphatischen Säureimidazoliden ist die Acylierung von Triphenylmethy- lenphosphoran beschrieben (M. Miyano et al., J. Org. Chem. 4J) (1975) 2840). Es war daher unerwartet und überraschend, daß aromatische Acylimidazole bzw. -azole eine normale Wittig-Reaktion eingehen:

ie nachfolgenden Beispiele dienen der näheren Erläuterung der Erfindung:

BEISPIEL 1

3- (4-Cyanphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-aerylsäuremethylester

2,85 g 4-Cyanbenzoylchlorid, gelöst in 20 ml Ether, werden zu einer Lösung von 2,4 g Imidazol in 25 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Ether getropft. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird unter Luftabschluß filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und mit 5,7 g Methoxycarbonyl ethylentriphenylphosphoran 5 Stunden am Rückfluß gekocht. Man gibt auf Wasser, extrahiert mit Essigester und wäscht die Essigesterphase mit Wasser. Darauf wird die Essigesterphase drei mal mit 2 M Salzsäure extrahiert. Die Salzsäurephase wird mit Kaliumcarbo- nat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen der Essige¬ sterphase mit Natriumsulfat und Eindampfen hinterbleibt ein Öl, das durch¬ kristallisiert. Nach Absaugen der Kristalle mit Ether erhält man 3,5 g (81 !) eines Z-/E-Gemisches der Titelverbindung. Durch Umkristallisation aus Ethanol wird die E-Verbindung rein erhalten. Fp.: 144-147°C

BEISPIEL 2

3- (4-Cyanphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.butylester

Analog Beispiel 1 unter Verwendung von tert. -Butoxycarbonylmethylentriphe- nylphosphoran. Ausbeute 377.. Nach Chromatographie an Kieselgel (Elutions- mittel Essigester) und Kristallisation aus Ether schmilzt das E-Isomer bei 151-153°C.

BEISPIEL 3

E-3- (4-Cyanphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylsäure

100 mg der E-Verbindung aus Beispiel 1 werden in 1,5 ml 10Zigem methanoli¬ schem Kaliumhydroxid gelöst und 15 Minuten bei Raumtemperatur belassen.

Dann wird im Vakuum bei 30°C eingedampft und der Rückstand in 2 ml Wasser gelöst. Durch Zugabe von 1 M Salzsäure und später lOZiger Essigsäure wird ein pH-Wert von 5 eingestellt und mit Essigester extrahiert. Nach Eindam¬ pfen des Lösungsmittels erhält man 38 mg der Titelverbindung. Fp.: 230-246°C

Das Hydrochlorid der Titelverbindung erhält man wie folgt:

200 mg des E-tert.-Butylesters aus Beispiel 2 werden mit 20 ml 6 M Salzsäu¬ re 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man dampft im Vakuum ein, destil¬ liert noch je zweimal mit Toluol und Methylenchlorid nach und erhält 195 mg (100Z) E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-aerylsäure, Hydrochlorid.

BEISPIEL 4

E-3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäurepiperidid

190 mg des Hydrochlorids aus Beispiel 3, 196 mg 2-Chlor-1-methylpyridinium- jodid, 57 mg Piperidin, 290 mg Tributylamin und 12 ml Methylenchlorid wer¬ den 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Säurephase wird abgetrennt und mit Kaliumcarbonat gesättigt. Man extrahiert mit Essigester, dampft die Essig- esterphase ein und destilliert aus dem Rückstand bei 100°C und 0,01 mbar das niedrigsiedende Material ab. Der Rückstand wird an Kieselgel chromato- graphiert. Mit Methylenchlorid/Isopropanol (0,5 - 42 Isopropanol) erhält man 52 mg kristallines Produkt mit dem Schmelzpunkt 160-165°C.

BEISPIEL 5

E-3-(4-Cyanphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäure-methylamid

1,35 g Methylammoniumchlorid in 10 ml Toluol werden unter Argon mit 7,5 ml Trimethylaluminium in 10 ml Toluol tropfenweise versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. 50 mg des E-Methylesters aus Beispiel 1 werden in 2 ml Toluol mit 2 ml des vorstehend hergestellten Reagenzes versetzt. Es wird 6 Stunden bei 80°C gerührt, dann bei Raumtemperatur mit 1 M Salzsäure ver-

setzt und mit Ether extrahiert. Die Säurephase wird mit Kaliumcarbonat al- kalisiert und mit Essigester extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und Trock¬ nen wird die Essigester-Phase eingeengt. Es hinterbleiben 30 mg' der Titel¬ verbindung (50Z); Schmelzbereich: 172-180°C.

BEISPIEL 6

3-(4-Cyanphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylnitril

Analog Beispiel 1 erhält man unter Verwendung von Cyanmethylen-triphenyl- phosphoran die Titelverbindung. Das E-Isomer wird aus Ethanol rein erhal¬ ten; Fp.: 188-193°C.

BEISPIEL 7

4-[1-( 1-Imidazolyl)-3-oxo-1-butenyl]-benzonitril

a) Analog Beispiel 1 unter Verwendung von Acetonyliden-triphenylphosphoran. Man erhält ein Z-/E-Gemisch der Titelverbindung.

b) Durch Rühren von 3,02 g 4-Cyanbenzaldehyd und 7,32 g Acetonyliden-tri- phenylphosphoran in 50 ml Dichlormethan und anschließendes Umkristalli¬ sieren aus Isopropanol werden 3,15 g (807.) 4-(3-0xobutenyl)-benzonitril erhalten. 1,71 g davon werden in 20 ml Dichlormethan mit 20 ml einer 0,5 M Lösung von Brom in Dichlormethan versetzt. Nach Entfärbung wird im Va¬ kuum das Lösungsmittel abgezogen. Das zurückbleibende Öl wird mit 0,95 g Imidazol und 7 ml Triethylamin in 40 ml Toluol 2 Stunden am Rückfluß ge¬ kocht. Ein Niederschlag wird abfiltriert, das Filtrat in Essigester-2 M Salzsäure verteilt, die Salzsäurephase mit Kaliumcarbonat alkalisiert und mit Essigester extrahiert. Man erhält 1,2 g eines Rohprodukts, das nach Umkristallisation aus Isopropanol das Z-Isomer mit Fp. 131-135°C liefert. Nach Chromatographie der Mutterlauge an Kieselgel (Elutionsmit- tel Essigester) erhält man das E-Isomer aus Essigester/Ether als Kri¬ stalle vom Fp.: 123-126°C.

BEISPIEL 8

3-C(4-Cyanphenyl)-(1-imidazolyl)-methylen]-dihydro-2(3H)- furanon

Analog Beispiel 1 unter Verwendung von 3-(Triphenylphosphoranyliden)-dihy- dro-2(3H)-furanon im Lösungsmittel Toluol unter Rückfluß (20 Stunden). Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel (Elutionsmittel Dichlormethan/ Methanol 99:1) und Umkristallisation aus Isopropanol gibt die Titelverbin¬ dung in der E-Form mit Fp.: 194-197°C.

BEISPIEL 9

3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.bu tylester

Aus 2 g 5-Cyanthiophen-2-carbonsäure wird durch Kochen mit Thionylchlorid und Abdestillieren überschüssigen Thionylchlorids das Säurechlorid herge¬ stellt. Dieses wird in 10 ml Ether .gelöst und mit 1,9 ml N-Trimethylsilyl- imidazol versetzt. Man dampft im Vakuum ein, löst in einem Gemisch von 150 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Acetonitril und versetzt mit 4,9 g tert.-Bu- toxycarbonylmethylen-triphenylphosphoran. Man kocht 20 Stunden am Rückfluß und arbeitet wie in Beispiel 1 auf. Das Rohprodukt wird an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan mit 1-27 Isopropanol chromatographiert. Man erhält 2,4 g (637 der Titelverbindung als Z-/E-Gemisch. Das E-Isomer wird durch Umkristallisation aus Isopropanol rein erhalten; Fp.: 90-91°C

BEISPIEL 10

3-(5-Cyan-2-thienyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylnitril

Analog Beispiel 9 unter Verwendung von Cyanmethylentriphenylphosphoran erhält man ein Z-/E-Gemisch der Titelverbindung. Das E-Isomer wird aus Ethanol rein erhalten; Fp.: 129-133°C

BEISPIEL 11

3-(4-Cyanphenyl)-3-( 1 ,2, 4-triazol-1-yl)-acrylsäure-tert.butylester

Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 1-Trimethylsilyl-1 ,2 ,4-triazol und tert.-Butoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran. Z-Isomer: Fp.: 132-133°C E-Isomer: Fp.: 83- 85°C

BEISPIEL 12

3-(4-Cyanphenyl)-3-( 1 , 2 , 4-triazol-1-yl)-acrylnitril

Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 1-Trimethylsilyl-1 ,2,4-triazol und Cyanmethylen-triphenylphosphoran.

BEISPIEL 13

7-Cyan-4- ( 1-imidazolyl)-cumarin

5 g 7-Hydroxycumarin in 25 ml Pyridin werden unter Argon bei 0°C mit einem Gemisch aus 8 , 1 ml Trifluormethansulfonsäureanhydrid und 65 ml Pyridin tropfenweise versetzt. Man rührt noch 20 Stunden bei Raumtemperatur, gießt auf 400 ml eiskalte, halbkonzentrierte Salzsäure und extrahiert mit Essig¬ ester. Nach Waschen der Essigesterphase mit halbkonzentrierter Salzsäure, Wasser und Kaliumbicarbonatlosung in Folge wird getrocknet und eingedampft. Man erhält 6,9 g 7-Hydroxycumarin-trifluormethansulfonsäureester; Fp.: 75- 76°C.

3 g davon werden mit 960 mg Kaliumcyanid, 2,4 g Tetrakis-Itriphenylphos- phin)-palladium(O) und 30 mg 1 , 4 , 7 , 10 , 13 , 16-Hexaoxacyclooctadecan (18- crown-6) in 180 ml Tetrahydrofuran 5 Stunden im Rückfluß gekocht. Es wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert und die Essigesterphase nacheinander mit 1 M Natronlauge, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Nach Eindampfen im Vakuum kristallisiert man aus Ethanol um und erhält 975 mg 7-Cyancumarin; Fp.: 217-225°C.

Dieses Material wird in 95 ml Dichlormethan gelöst, mit 10 ml Brom versetzt und unter Lichteinwirkung (100 W) 4 Tage gerührt. Dann wird im Vakuum ein¬ gedampft. Die Kristalle werden mit Ether abgesaugt. Man erhält so 1,2 g 3,4-Dibrom-7-cyan-2-chromanon; Fp.: 220-230°C.

Die Dibromverbindung wird mit 372 mg Imidazol und 2,52 ml Triethylamin in 20 ml Toluol 7 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verteilt die Lösung zwi¬ schen 1 M Salzsäure und Ether, trennt die saure Wasserphase ab und alkali- siert sie mit Kaliumcarbonat. Nach Extrahieren mit Essigester und Eindam¬ pfen des Lösungsmittels saugt man die zurückbleibenden Kristalle mit Ether ab, trocknet bei 50°C im Vakuum und erhält so 140 mg der Titelverbindung vom Fp. : 260-268°C.

BEISPIEL 14

3-(4-Cyanphenyl)-3-(1-imidazolyl)-acrylsäuremethylester

Aus 10 g 4-Cyanbenzoylchlorid und 40 g Methoxycarbonylmethylen-triphenyl- phosphoran wird analog Chem. Ber. S± (1961) 3005 4-Cyanphenyl-propiolsäure- methylester erhalten (Ausbeute 5,5 g; Fp.: 103-106°C) und weiter wie folgt umgesetzt: a) 185 mg des Esters und 75 mg Imidazol werden in 5 ml Tetrahydrofuran 20 Stunden am Rückfluß gekocht. Man verteilt zwischen 1 M Salzsäure und Ether, trennt die saure Wasserphase ab, alkalisiert sie mit Kaliumcar¬ bonat und extrahiert dann mit Essigester. Nach Trocknen und Eindampfen erhält man 150 mg Kristalle, die ein Z:E-Gemisch im Verhältnis 5,2:1 des in Beispiel 1 hergestellten Produkts darstellen.

b) 185 mg des Esters, 75 mg Imidazol und 0,07 mg Triethylamin in 5 ml Te¬ trahydrofuran werden wie bei a) umgesetzt und aufgearbeitet. Man erhält 150 mg Produkt, Z:E = 6,5:1.

c) 185 mg des Esters und 155 mg N-Trimethylsilylimidazol in 5 ml Tetrahy¬ drofuran werden wie bei a) behandelt. Man erhält 100 mg Produkt; Z:E = 4:1.

BEISPIEL 15

3-(4-Fluorphenyl)-3-( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester

Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 4-Fluorbenzoesäure erhält man ein Z-/E-Gemisch der Titelverbindung. Nach Chromatographie und Umkristallisa¬ tion erhält man das E-Isomer rein, Fp.: 90-93°C

BEISPIEL 16

3- (4-Chlorphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acrylsäure-tert.-butylester

Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 4-Chlorbenzoesäure. Das E-Isomer schmilzt bei 114-121°C (aus Cyclohexan).

BEISPIEL 17

3- (4-Bromphenyl)-3- ( 1-imidazolyl)-acryls ure-ter .-butylester

Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 4-Brombenzoesäure. Das E-Isomer schmilzt bei 131 -132°C (aus Isopropanol).

BEISPIEL 1B

3- (4-Fluorphenyl)-3-( 1,2, -triazol- 1-yl)-acrylsäure-tert.-butylester

Analog Beispiel 9 unter Verwendung von 4-Fluorbenzoesäure und 1-Trimethyl- silyl-1 ,2,4-triazol. Das E-Isomer schmilzt bei 72-74°C.