Die vorliegende Erfindung betrifft eine stabile pharmazeutische Tablettenformulierung enthaltend 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyri yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat (Neladenoson bialanat) in Form eines seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass sie den Wirkstoff schnell freisetzt, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung, ihrer Anwendung als Arzneimittel, sowie ihrer Verwendung zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise chronischer Herzinsuffizienz (worsening chronic heart failure), Herzinsuffizienz mit eingeschränkter oder erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (heart failure with reduced or with preserved ejection fraction, HFrEF or HFpEF), Angina pectoris und ischämischer Verletzung während eines akuten Koronarsyndroms.

Neladenoson bialanat ist die Verbindung 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenox y}ethyl-L-alanyl-L-alaninat der Formel (I)

Neladenoson bialanat wird in Form eines seiner Salze eingesetzt. Bevorzugt wird das Hydro- chlorid (II) insbesondere das Monohydrochlorid (IIa) verwendet.

Neladenoson ist die Verbindung 2-[[2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-4-[4-(2-hy droxy- ethoxy)phenyl]-6-pyrrolidin-1-yl-pyridine-3,5-dicarbonitril der Formel (III)

Neladenoson, das Bialanat sowie das Hydrochlorid bzw. das Monohydrochlorid des Bialanats sind bekannt (siehe WO 2010/086101 und WO 2016/188711 ). Die Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) wirken als partielle Adenosin A1 Rezeptor Agonis- ten und können z.B. als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beispielsweise chronischer Herzinsuffizienz (worsening chronic heart failure), Herzinsuffizienz mit eingeschränkter oder mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (heart failure with reduced or with preserved ejection fraction, HFrEF or HFpEF), Angina pectoris und ischämischer Verletzung während eines akuten Koronarsyndroms eingesetzt werden.

Eine bevorzugte Applikationsroute für diese Wirkstoffe ist die orale Applikation. Als Folge der sehr geringen Wasserlöslichkeit von Neladenoson (III) ist es nach oraler Applikation nur unzureichend bioverfügbar. Aus diesem Grund beschreibt WO 2010/086101 neben Neladenoson (III) auch Prodrugs von Neladenoson wie das Neladenoson bialanat (I) (ibid., vgl. Beispiele 1 und 44).

Prodrugs von pharmazeutischen Wirkstoffen werden oftmals entwickelt, um die Löslichkeit des Wirkstoffs zu erhöhen, die begrenzte Aufnahme im Darm zu überwinden oder die Metabolisie- rung im Magen-Darm-Trakt zu verringern. Die meisten auf dem Markt erhältlichen Prodrugs sind Ester, welche in vivo meist durch Esterase vermittelte Hydrolyse in den eigentlichen Wirkstoff gespalten werden, welcher dann seinen beabsichtigten pharmakologischen Effekt entfalten kann. Die chemische Labilität ist also einerseits eine gewünschte Eigenschaft der biologischen Aktivität von Prodrugs, welche andererseits aber gleichzeitig die Stabilität in der pharmazeutischen Darreichungsform erheblich beeinträchtigt.

Zur Stabilisierung des Prodrugs Brivanib alaninat schlagen die Autoren eine Optimierung der Herstellungsbedingungen und insbesondere möglichst trockene Verfahrensbedingungen für das Überziehen der Tablettenkerne sowie die Verwendung von High-Density Polyethylen (HDPE)- Flaschen mit Trockenmittel als Primärpackmittel vor [Kestur et al., Int. J. Pharm. 476, 93-98 (2014) und Badawy et al., Int. J. Pharm. 469, 1 1 1 -120 (2014)]. Die vorgeschlagene Formulierung der Tablettenkerne besteht neben dem Wirkstoff aus mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropyl- cellulose, dem Zerfallsmittel Croscarmellose Natrium und dem Schmiermittel Magnesiumstearat und enthält keine Laktose.

Für den ebenfalls hydrolyseempfindlichen Wirkstoff Trimebutin maleat verwenden die Autoren D- Mannitol als Füllmittel sowie Bernsteinsäure als Stabilisierungsmittel [Cho et al., Int. J. Pharm. 400, 145-152 (2010)]. Crospovidone wurde nicht verwendet, Laktose erwies sich als nachteilig.

DMP 754 ist ein Ester Prodrug eines Fibrinogen Glycoprotein llb/llla Rezeptor Antagonisten. Es zeigt als reiner Wirkstoff nach Lagerung über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte einen geringen Abbau. Bei Präformulierungsarbeiten im Hinblick auf eine feste orale Darreichungsform zeigte sich, dass sich die Verbindung in Gegenwart wasserfreier Laktose signifikant zersetzt und der Gehalt an Abbauprodukten dramatisch ansteigt. Das Stabilitätsproblem konnte durch Zusatz von Säuren wie Dinatriumcitrat gelöst werden [S.I.F. Badawy et al., Pharm. Dev. Tech. 4, 325-331 (1999)]. Die Mischungen oder Tabletten enthielten kein Crospovidone. Zur Stabilisierung des Prodrugs A ⁹ -Tetrahydrocannabinol werden ebenfalls pH-modifizierende Hilfsstoffe wie Citronensäure sowie Antioxidantien vorgeschlagen [S. Thumma et al., Int. J. Pharm. 362, 126-132 (2008)].

Fesoterodin ist ein instabiler Wirkstoff, der sich in feuchter Umgebung und bei erhöhter Temperatur substantiell zersetzt. Die Stabilität dieses Wirkstoffes in festen oralen Darreichungsformen hängt von den verwendeten Hilfsstoffen ab. Als besonders bevorzugtes Füllmittel wurde MicroceLac ^® 100 in einem Anteil von 20-40 % der Tablette beschrieben (Absatz [0262] von US 2010/0130606 A1 ), welches eine co-prozessierte Mischung aus 75 % α-Laktosemonohydrat und 25 % mikrokristalliner Cellulose darstellt. Dies entspricht einem Gehalt an α-Laktosemonohydrat in der Tablette von 15-30 %. Dabei wird darauf hingewiesen, dass Laktose den Wirkstoff destabilisiert (Absatz [0334] von US 2010/0130606 A1 ). Ferner war eine Stabilisierung durch Zusatz eines Stabilisators aus der Gruppe Xylitol, Sorbitol, Polydextrose, Isomalt oder Dextrose möglich.

Andere Wirkstoffe unterliegen in Tablettenformulierungen keiner Zersetzung, sondern es tritt eine Phasenumwandlung in eine Hydratform des Wirkstoffes ein. Maßnahmen, welche diese Umsetzung von Wirkstoffen mit Wasser verhindern, könnten im weitesten Sinne herangezogen werden, um den Abbau von Prodrugs während der Lagerung von Tabletten zu vermeiden. In diesem Zusammenhang wird beschrieben, dass die Verwendung des Füllmittels a-Laktosemonohydrat die Hydratbildung beschleunigt, während bei Verwendung von mikrokristalliner Cellulose als Füllmittel keine Veränderung des Wirkstoffes eintrat [M. Otsuka und Y. Matsuda, Chem. Pharm. Bull. 42, 156 - 159 (1994)]. Dieser Befund wurde anhand weiterer Wirkstoffe von S. Airaksinen bestätigt [Role of Excipients in Moisture Sorption and Physical Stability of solid Pharmaceutical Formulations, Dissertation Helsinki (2005)].

Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) bzw. das Monohydrochlorid (IIa) ist ebenfalls eine instabile Verbindung, die sich jedoch mit den bekannten Methoden der Formulierung von Prodrugs und anderen instabilen Wirkstoffen nicht zu einer stabilen Tablette formulieren lässt. Es zersetzt sich in üblichen Tablettenformulierungen selbst bei weitest gehendem Ausschluss von Wasser. Dabei bildet sich als Abbauprodukt Neladenoson (III). Dies ist unerwünscht, da Neladenoson (III) nach oraler Gabe nahezu nicht bioverfügbar ist und somit der zersetzte Wirkstoffanteil für die erwünschte pharmakologische Wirkung am Patienten nicht mehr zur Verfügung steht. Auch aus regulatorischen Gründen sind Tabletten mit teilweise zersetztem Wirkstoff unerwünscht, da die zulässige Menge an Abbauprodukten und der Abfall des Wirkstoffgehaltes von Tabletten limitiert sind. Tabletten, deren Wirkstoff bereits deutlich zersetzt ist, sind somit nicht mehr verkehrsfähig.

Daneben lassen übliche Tablettenformulierungen von Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) bzw. dem Monohydrochlorid (IIa) bei der Wirkstofffreisetzung zu wünschen übrig. Obwohl entsprechende Tabletten rasch zerfallen, ist die Wirkstofffreisetzung teilweise langsam und variabel. Die Wirkstofffreisetzung, also das Auflösen des Wirkstoffes in einem wässrigen Milieu, das den Verhältnissen im oberen Gastrointestinaltrakt entspricht, ist jedoch Voraussetzung für die Absorption des Wirkstoffes in die Blutbahn und dem Entfalten einer pharmakologischen Wirkung. Nach der Einnahme von Neladenoson bialanat Hydrochlorid-Tabletten ist es wünschenswert, dass der Wirkstoff im wässrigen Milieu des oberen Gastrointestinaltraktes möglichst rasch freigesetzt wird. Tabletten mit geringerer Geschwindigkeit der Wirkstoff- freisetzung haben das Risiko, dass sich der Wirkstoff erst in tiefen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes auflöst und dort auf ungünstige Verhältnisse der Stabilität und Absorption trifft oder ausgeschieden wird, ohne durch Absorption in den Körper aufgenommen zu werden.

Es ist somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Tablettenformulierungen für Salze von Neladenoson bialanat (I), insbesondere für Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) bzw. Neladenoson bialanat Monohydrochlorid (IIa), zu finden, in denen der Wirkstoff möglichst stabil ist, sich also in Tablettenformulierungen möglichst langsam zu Neladenoson (III) zersetzt, und aus denen die Freisetzung des Wirkstoffes möglichst schnell erfolgt. Das Monohydrochlorid enthält das Hydrochlorid in exakt definiertem stöchiometrischer Gehalt. Der Einsatz des Monohydrochlorids (IIa) stellt im Rahmen dieser Erfindung eine bevorzugte Ausführungsform dar, auch wenn nicht immer im Einzelnen explizit genannt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass stabile und schnell freisetzende Tabletten enthaltend 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrrolidin-1 - yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat [Neladenoson bialanat (I)] in Form eines seiner Salze erhalten werden, wenn der Hilfsstoffanteil der Tabletten zu 68-95 % (w/w) aus Laktose Monohydrat oder wasserfreier Laktose besteht und der Hilfsstoffanteil der Tabletten zu 5-20 % (w/w) Crospovidone als Zerfallsmittel enthält. Diese Darreichungsform hat den Vorteil, dass sie ausreichend stabil ist, schnell zerfällt und den Wirkstoff schnell freisetzt. Dabei kommt die Darreichungsform ohne zusätzliche pH-Modifikatoren und ohne Antioxidantien aus und kann unter Verwendung wässriger Suspensionen lackiert werden.

Die Darreichungsform der Tablette ist in der European Pharmacopoeia 9.3 (Kapitel 07 Dosage Forms - Tablets) allgemein beschrieben. Für die vorliegende Erfindung sind nicht überzogene und überzogene Tabletten bevorzugt.

Im Einzelnen enthalten die Tabletten den Wirkstoff Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) bzw. das Monohydrochlorid (IIa). Es sind aber auch andere Salzformen von Neladenoson bialanat (I) möglich. Bevorzugt sind Dosierungen von 1 -100 mg, insbesondere 2,5-60 mg, ganz besonders bevorzugt 2,5-45 mg pro Tablette [Menge angegeben als Neladenoson bialanat (I)].

Bezogen auf die Masse der Tabletten beträgt die Masse an Wirkstoff je nach Dosierung und Größe der Tabletten 2-50 %.

Außer dem Wirkstoff enthalten die Tabletten Hilfsstoffe. Mengenangaben bezüglich der Hilfsstoffe werden als Anteile der Masse eines einzelnen Hilfsstoffs an der gesamten Masse an Hilfsstoffen der Tablette („Hilfsstoffanteil") verstanden. Die auf eine überzogene Tablette aufgebrachte Menge an Lacksubstanz ist ebenfalls ein Hilfsstoff und geht in die Berechnung der gesamten Masse an Hilfsstoffen der überzogenen Tablette mit ein.

Tabletten enthalten normalerweise ein Füllmittel. Üblich sind beispielsweise: Zucker oder Zuckeralkohole wie Mannitol, Kohlenhydrate wie mikrokristalline Cellulose oder Maltodextrin, anorganische Füllmittel wie Calciumhydrogenphosphat oder Calciumcarbonat sowie Mischungen oder gemeinsam verarbeitete Hilfsstoffmischungen wie MicroceLac ^® (z.B. MicroceLac ^® 80 von Meggle bestehend aus 75 % α-Laktose Monohydrat und 25 % mikrokristalliner Cellulose) oder Cellactose ^® (z.B. Cellactose ^® 80 von Meggle bestehend aus 75 % α-Laktose Monohydrat und 25 % Pulvercellu- lose). Die meisten dieser Füllmittel sind jedoch ungeeignet, da sich in den daraus hergestellten Tabletten der Wirkstoff Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) schnell zersetzt oder die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten langsam ist.

Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten dagegen als Füllmittel mindestens 68, bevorzugt mindestens 75, bis maximal 95 Massenprozent (bezogen auf alle Hilfsstoffe der Tablette) Milchzucker in einer seiner Formen wie wasserfreier Laktose oder Laktose-Monohydrat oder Mi- schungen davon. Der Milchzucker kann aus unterschiedlichen Modifikationen, z.B. a-Laktose Monohydrat, ß-Laktose oder amorpher Laktose, bestehen oder durch unterschiedliche Verfahren hergestellt worden sein wie die handelsüblichen Qualitäten SuperTab ^® 21 AN oder SuperTab ^® 24AN, Pharmatose ^® , Supertab ^® 1 1 SD oder 14SD, Tablettose ^® oder Flowlac ^® 90 oder 100.

Die Tabletten enthalten ferner ein Zerfallsmittel. Üblich sind beispielsweise: Alginsäure, niedrig substituierte Hydroxypropylcellulose, Maisstärke, Carboxymethylstärke Natrium, Carmellose Calcium, Croscarmellose Natrium und andere Stärke- oder Cellulose-derivate. Diese Zerfallsmittel sind jedoch ungeeignet, da sie die Stabilität des Wirkstoffes (I) in Form eines seiner Salze in der Tablette nachteilig beeinflussen.

Die erfindungsgemäßen Tabletten enthalten als Zerfallsmittel Crospovidone. Crospovidone ist in der Monographie„Crospovidone" der Europäischen Pharmacopoeia 9.0 beschrieben. Besonders bevorzugt sind Tablettenformulierungen mit einem Gehalt von 5 bis 20 Massenprozent (bezogen auf alle Hilfsstoffe der Tablette) Crospovidone, insbesondere Crospovidone des Typs A. Crospovidone des Typs A ist gröber als das des Typs B und hat entsprechend der in der US Pharmakopoeia USP39 beschriebenen Methode der Nasssiebung einen Massenanteil von über 15 % an Partikeln > 63 m.

Ferner können die Tabletten eines der bekannten Schmiermittel, Trockenbindemittel, Fließreguliermittel oder Überzugsmaterialien enthalten.

Als Schmiermittel können zum Beispiel Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, Glycerinmonostearat, Glycerinmonobehenat, Calciumbehenat, hydrierte pflanzliche Fette oder Öle, Polyethylenglykole oder Talkum verwendet werden. Auch eine externe Schmierung der Tabletten ist möglich. Als Fließregulierungsmittel eignet sich beispielsweise hochdisperses Siliciumdioxid.

Als Überzugsmaterialien für überzogene Tabletten gemäß der Europäischen Pharmacopoeia 9.0 (Monographie„Coated tablets" der Europäischen Pharmacopoeia 9.0) eignen sich die bekannten pharmazeutischen Lacke, welche Polymere wie Hypromellose, Hydroxypropylcellulose, Macrogol- Poly(vinylalkohol)-Pfropfcopolymer, Polyvinylalkohol oder Poly(meth)acrylaten, Farbpigmente wie Eisenoxide, Titandioxid oder Indigocarminlack, Weichmacher wie Macrogole, Tributylcitrat, Tributylacetylcitrat, Dibutylsebacat, Triacetin oder Glycerinmonostearat sowie Talkum enthalten können. Auch Überzugsmaterialien mit weiteren funktionellen Eigenschaften können verwendet werden wie Filmbildner für eine modifizierte Wirkstofffreigabe wie Ammoniummethacrylat- Copolymere, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat, Chitosan, Ethylcellulose, Polyacrylate, Poly- (vinylacetat) oder magensaftresistente Polymere wie Celluloseacetatphthalat, Hypromellose Acetat Succinat, Hypromellosephthalat, Methacrylsäure-Methacrylat-Copolymere, Poly(Methacrylat-co- Methyl-methacrylat-co-Methacrylsäure) oder Polyvinyl Acetat Phthalat.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Tablettenformulierungen sind dadurch gekennzeich- net, dass

(a) sie 1-100 mg, insbesondere 2,5-60 mg, ganz besonders bevorzugt 2,5-45 mg (w/w) 2-{4- [2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyri- din-4-yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat [Neladenoson bialanat (I)] in Form eines seiner Salze, bevorzugt in Form des Hydrochlorids,

(b) als Füllstoff Laktose Monohydrat oder wasserfreie Laktose in einer Menge von 68-95 % (w/w), besonders bevorzugt 75-95 % (w/w), des Hilfsstoffanteils, und

(c) als Zerfallsmittel Crospovidone in einer Menge von 5-20 % (w/w) des Hilfsstoffanteils, und

(d) optional weitere Hilfsstoffe in einer Menge von 0-27 % (w/w) des Hilfsstoffanteils enthalten.

Die Tabletten bestehen aus Wirkstoff wie Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) oder einem anderen Salz von Neladenoson bialanat (I) und Hilfsstoffen. Der genannte prozentuale Anteil an Wirkstoff bezieht sich auf die Masse der Tablette. Die genannten prozentualen Anteile an Laktose Monohydrat oder wasserfreier Laktose sowie Crospovidone und gegebenenfalls weiterer Hilfsstoffe beziehen sich auf die Summe der Massen aller Hilfsstoffe der Tablette, ohne den Wirkstoff. Die Tabletten werden durch Mischen, Sieben und Verpressen der Pulverbestandteile hergestellt (Direkttablettierverfahren). Alternativ können die Pulvermischung oder Teile davon zunächst trocken granuliert und dann zu Tabletten verpresst werden. Die Tabletten können durch Aufsprühen einer wässrigen oder auf organischen Lösungsmitteln basierten Lacksuspension überzogen werden. Es ist vorteilhaft, wenn die Herstellung der Tabletten unter Ausschluss von Feuchtigkeit erfolgt. Alle Hilfsstoffe werden in trockener Form eingesetzt, alle Herstellungsschritte erfolgen in trockener Atmosphäre und die Tabletten werden so verpackt, dass ein Zutritt von Feuchtigkeit ausgeschlossen ist. Hierzu eignen sich beispielsweise ein Zusatz von Trockenmitteln wie Kieselgel oder Molekularsieb zur Verpackung oder das Verblistern der Tabletten mit feuchtigkeitsdichten Folien, welche eine Schicht aus Aluminium enthalten. Erfolgt ein Herstellungsschritt unter Zusatz von Wasser oder anderen Lösungsmitteln wie zum Beispiel das Befilmen unlackierter Tabletten, so muss das Lösungsmittel möglichst schnell und vollständig durch Trocknen wieder entfernt werden.

Die erzielbare Stabilität der erfindungsgemäßen Tabletten hängt von der Art der Verpackung und damit verbunden der Restfeuchte bei Lagerung sowie der Lagertemperatur ab. Verpackungsformen mit Trockenmitteln entziehen den Tabletten Feuchte und führen zu einer besonders geringen Abbaurate der Salze von Wirkstoff (I) zu Neladenoson (III). Bei Verpackungsformen ohne Trockenmittel hängt die erzielbare Stabilität der erfindungsgemäßen Tabletten von der Restfeuchte der Tabletten zum Zeitpunkt des Verpackens ab. Ferner ist die Abbaurate der Salze von Wirkstoff (I) zu Neladenoson (III) bei geringer Lagertemperatur geringer als bei höherer Lagertemperatur.

Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen eine sehr gute chemische Stabilität auf. Die Zunahme des Abbauproduktes Neladenoson (III) in diesen Tabletten liegt bei Lagerung über 3 Monate bei 40 °C und einer relativen Luftfeuchte von 75 % bei weniger als 0,32 Prozentpunkten, gemessen nach Verpackung von je 10 Tabletten in einer 45 ml HDPE-Flasche, welche jeweils eine Trocken- mittelkapsel mit 3 g Trockenmittel aus Molekularsieb enthält. Als Molekularsieb wird hierbei ein synthetisches Zeolith mit einer Porengröße von 3Ä verwendet (Tri-Sorb ^® der Firma Clariant).

Die erfindungsgemäßen Tabletten weisen eine schnelle Wirkstofffreisetzung auf. Unter den im Experimentellen Teil beschriebenen Bedingungen werden innerhalb von 15 Minuten mindestens 90 %, bevorzugt 95 %, des Wirkstoffes freigesetzt.

Die Ausführungsformen der Erfindung sind im Folgenden beschrieben:

(A) Gegenstand der Erfindung ist somit eine pharmazeutische Tablettenformulierung enthaltend 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrrolidin-1 -yl)- pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat [Neladenoson bialanat (I)] in Form eines seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass der Hilfsstoffanteil

(a) zu 68-95 % (w/w) aus Laktose Monohydrat oder wasserfreier Laktose oder

Mischungen davon,

(b) zu 5-20 % aus Crospovidone und

(c) zu 0-27 % aus weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen

besteht. (B) Gegenstand der Erfindung ist außerdem eine pharmazeutische Tablettenformulierung enthaltend 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrroli- din-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat [Neladenoson bialanat (I)] in Form eines seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass die Zunahme des Abbauproduktes 2- [[2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-4-[4-(2-hydr oxyethoxy)phenyl]-6-pyrrolidin-1- yl-pyridine-3,5-dicarbonitril [Neladenoson (III)] bei Lagerung über 3 Monate bei 40 °C und einer relativen Luftfeuchte von 75 %, gemessen nach Verpackung von je 10 Tabletten in einer 45 ml HDPE-Flasche, welche jeweils eine Trockenmittelkapsel mit 3 g Trockenmittel aus Molekularsieb enthält, weniger als 0,5, vorzugsweise weniger als 0,32, weiter bevorzugt weniger als 0,30 Prozentpunkte beträgt.

(C) Gegenstand der Erfindung ist außerdem eine pharmazeutische Tablettenformulierung enthaltend 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrroli- din-1-yl)pyridin-4-yl]phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat [Neladenoson bialanat (I)] in Form eines seiner Salze, dadurch gekennzeichnet, dass die Zunahme des Abbauproduktes 2- [[2-(4-Chlorphenyl)thiazol-4-yl]methylsulfanyl]-4-[4-(2-hydr oxyethoxy)phenyl]-6-pyrrolidin-1- yl-pyridine-3,5-dicarbonitril [Neladenoson (III)] bei Lagerung über 3 Monate bei 40 °C und einer relativen Luftfeuchte von 75 %, gemessen nach Verpackung in Blister-Folien, welche eine Aluminiumschicht als wasserdampfundurchlässige Schicht enthalten, weniger als 1 ,5, vorzugsweise weniger als 1 ,0, weiter bevorzugt weniger als 0,8 Prozentpunkte beträgt.

(D) Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Tablettenformulierungen wie in den Ausführungsformen (A), (B) oder (C) beschrieben, welche jeweils dadurch gekennzeichnet sind, dass der Hilfsstoffanteil

(a) zu 75-95 % (w/w) aus Laktose Monohydrat oder wasserfreier Laktose oder Mischungen davon,

(b) zu 5-12 % aus Crospovidone und

(c) zu 0-20 % aus weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen

besteht.

E) Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Tablettenformulierungen wie in den Ausführungsformen (A), (B), (C) oder (D) beschrieben, welche jeweils außerdem dadurch gekennzeichnet sind, dass der Wirkstoff (I) nach 15 Minuten zu mindestens 90 % freigesetzt wird.

(F) Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Tablettenformulierungen wie in den Ausführungsformen (A), (B), (C) oder (D) beschrieben, welche jeweils außerdem dadurch gekennzeichnet sind, dass der Wirkstoff (I) nach 15 Minuten zu mindestens 95 % freigesetzt wird. (G) Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Tablettenformulierungen wie in den Ausführungsformen (A), (B), (C), (D), (E) oder (F) beschrieben, welche jeweils außerdem dadurch gekennzeichnet sind, dass der Wirkstoff in Form des Hydrochlorids (II) vorliegt.

(H) Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Tablettenformulierungen wie in den Ausführungsformen (A), (B), (C), (D), (E), (F) oder (G) beschrieben, welche jeweils außerdem dadurch gekennzeichnet sind, dass als Zerfallsmittel ein Crospovidone vom Typ A ausgewählt wird.

(I) Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Tablettenformulierungen wie in den Ausführungsformen (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G) oder (H) beschrieben, welche jeweils außerdem dadurch gekennzeichnet sind, dass sie zu 5-25 % (w/w) 2-{4-[2-({[2-(4- Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrrolidin-1 -yl)pyridin-4-yl]- phenoxy}ethyl-L-alanyl-L-alaninat Hydrochlorid [Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II)] enthalten.

(J) Gegenstand der Erfindung sind außerdem pharmazeutische Tablettenformulierungen wie in den Ausführungsformen (A), (B), (C), (D), (E), (F), (G), (H) oder (I) beschrieben, welche jeweils außerdem dadurch gekennzeichnet sind, dass die Tablette einen Filmüberzug hat.

(K) Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutische Tablettenformulierung enthaltend 2-{4-[2-({[2-(4-Chlorphenyl)-1 ,3-thiazol-4-yl]methyl}- sulfanyl)-3,5-dicyano-6-(pyrrolidin-1-yl)pyridin-4-yl]phenox y}ethyl-L-alanyl-L-alaninat

[Neladenoson bialanat (I)] in Form eines seiner Salze und (a) 68-95 % (w/w) Laktose Monohydrat oder wasserfreie Laktose oder Mischungen davon, (b) 5-20 % Crospovidone und (c) 0-27 % weitere pharmazeutische Hilfsstoffe, dadurch gekennzeichnet, dass die Pulverbestandteile gemischt, gesiebt und zu Tabletten verpresst werden.

(L) Gegenstand der Erfindung ist ferner das zuvor unter (K) genannte Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass die Pulvermischung oder Teile davon zunächst trocken granuliert und dann zu Tabletten verpresst werden.

(M) Gegenstand der Erfindung ist ferner das zuvor unter (K) oder (L) genannte Verfahren, dadurch gekennzeichnet, dass unter Ausschluss von Feuchtigkeit gearbeitet wird.

Die aufgefundene Möglichkeit zur Stabilisierung des Wirkstoffes in Tablettenform ist überraschend, da sie im Gegensatz zu den eingangs aufgeführten Methoden der Formulierung von Prodrugs und anderer labiler Wirkstoffe steht. Bislang wurden die Füllmittel mikrokristalline Cellu- lose, Mannit oder MicroceLac ^® verwendet. α-Laktosemonohydrat hatte sich als eher nachteilig herausgestellt. Stabilisatoren wie Zuckeralkohole oder Säuren wurden zugesetzt. Als Zerfallsmit- tel wurde Croscarmellose Natrium beschrieben. Auch würde ein Fachmann erwarten, dass die Verwendung von Laktose Monohydrat aufgrund des Wassergehaltes dieses Hilfsstoffes für die Formulierung eines feuchtigkeitsempfindlichen Wirkstoffes weniger geeignet ist, ebenso die Verwendung von Laktosetypen wie Flowlac ^® 90, welches einen Anteil an amorpher Laktose enthält (siehe Beispiel 14). In amorphen Hilfsstoffmischungen ist die freie Beweglichkeit der Moleküle nicht durch die Bindung in ein festes Kristallgitter eingeschränkt, was generell die Stabilität mitverarbeiteter Wirkstoffe reduziert.

Wie unzureichend diese Erkenntnisse des Standes der Technik für die Formulierung von Tabletten mit Salzen des Neladenoson bialanat (I) sind, wird anhand einer Reihe von Vergleichsbeispielen deutlich. Wie üblich oder wie empfohlen wurden Mannitol oder Mikrokristalline Cellulose als Füllmittel, Zerfallsmittel in üblicher Art und Menge sowie verschiedene Säuren als Stabilisatoren verwendet. Wie die Vergleichsbeispiele 1 , 3, 4 und 5 zeigen, sind diese Tabletten jedoch instabil. Bereits nach 1 bis 3 Monaten Lagerung bei 40 °C in HDPE-Flaschen mit Trockenmittel aus Molekularsieb nimmt das Abbauprodukt Neladenoson (III) um 2,9 bis 17,8 Prozentpunkte zu oder der Gehalt an Wirkstoff (II) fällt deutlich ab. Auch ein Zusatz basischer Stabilisatoren wie Natrium- carbonat oder Calciumcarbonat wurde in binären Kompatibilitätstest geprüft und führte zu sehr schnellen Abbauraten. Die Vergleichsbeispiele 37 bis 39 zeigen die schlechte Stabilität von Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) - Tabletten mit Xylitol oder vorverkleisterter Maisstärke als Füllmittel. Auch bei Anwendung der von Cho et al. [Int. J. Pharm. 400, 145-152 (2010)] sowie Mika et al. (US 2010/0130606 A1 ) beschriebenen Formulierungsprinzipien gelangt man zu instabilen Neladenoson bialanat Hydrochlorid (Il)-Tabletten (Vergleichsbeispiele 41 und 42) mit Abbauraten von 0,56 beziehungsweise 0,44 Prozentpunkten nach einer Lagerung über 3 Monate bei 40 °C in HDPE-Flaschen mit Trockenmittel aus Molekularsieb.

Zum objektiven Nachweis der erfindungsgemäßen Effekte wurde ferner die Stabilität von Tabletten mit Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) in vergleichenden Stabilitätstests bei gleichem Feuchtegehalt der Tabletten, gleicher Verpackung und gleicher Lagertemperatur von 40 °C geprüft. Wie die Beispiele und Vergleichsbeispiele 15-19 zeigen, hängt die Stabilität der Tabletten zum einen vom Laktose-Gehalt der Tabletten ab, auch wenn das Zerfallsmittel bereits den erfindungsgemäßen Erkenntnissen entsprechend gewählt wurde. So nimmt das Abbauprodukt bei einem Laktose-Anteil der Tabletten-Hilfsstoffe von etwa 85 % im Messzeitraum um 0,13 Prozentpunkte zu (siehe Beispiel 15). Dagegen ist die Abbaugeschwindigkeit bei einem Laktose-Anteil von etwa 64 % der Tabletten-Hilfsstoffe mit einer Zunahme von 0,35 Prozentpunkten im selben Zeitraum 2,7 mal höher (siehe Vergleichsbeispiel 19).

Zum anderen hängt die Stabilität der Tabletten vom Zerfallsmittel ab, auch wenn das Füllmittel bereits den erfindungsgemäßen Erkenntnissen entsprechend gewählt wurde. So zeigen die Beispiele und Vergleichsbeispiele 20, 21 , 12 und 22 eine deutlich verringerte Bildungsrate des Abbauproduktes unter ansonsten gleichen Bedingungen, wenn das erfindungsgemäße Zerfallsmittel Crospovidone verwendet wird. Es ist allerdings nicht ausreichend, Tabletten zu formulieren, die aufgrund einer geringen Bildungsrate an Neladenoson (III) als stabil anzusehen sind. Nach Einnahme und Zerfall der Tabletten im wässrigen Milieu des Gastrointestinaltraktes müssen diese den Wirkstoff möglich schnell und vollständig freisetzen. Es besteht ansonsten das Risiko, dass der nicht rechtzeitig aufgelöste Wirkstoff nicht absorbiert und wieder ausgeschieden wird. Auch die Geschwindigkeit des Wirkungseintritts kann bei langsam freisetzenden Tabletten nachteilig langsam sein. Wie in den Beispielen für einzelne Tablettenformulierungen dargestellt, haben die erfindungsgemäßen Tabletten den Vorteil einer sehr schnellen und vollständigen Freisetzung. Diese liegt in den Beispielen 1 1 , 12, 13, 14, 22 sowie 24-31 jeweils bei 97 % bis 100 %, in Beispiel 23 bei 93,0 %. Demgegen- über weisen übliche Tabletten teilweise geringere (Vergleichsbeispiele 1 , 2, 21 ) oder deutlich geringere Freisetzungsgeschwindigkeiten auf (Vergleichsbeispiele 5, 8 und 10). Dieser Vorteil ist überraschend, da die Tabletten jeweils Wirkstoff derselben Partikelgröße enthielten und auch aufgrund der Zerfallszeiten erfindungsgemäßer und üblicher Tabletten nicht vorhersehbar oder erklärbar wäre. So zeigen die Tabletten von Vergleichsbeispiel 10 einen sehr raschen Zerfall innerhalb von 0,17 Minuten und dennoch eine unbefriedigend langsame Freisetzung des Wirkstoffes von nur 55,1 % in 15 Minuten. Bei den erfindungsgemäßen Tabletten des Beispiels 12 beträgt die Zerfallszeit 0,58 Minuten und die Freisetzungsgeschwindigkeit dagegen 99,8 % in 15 Minuten. Eine besonders langsame Freisetzungsrate weistdie in WO 2010/086101 vorgeschlagene Tablettenzusammensetzung auf (ibid., Seite 187). Wie in Vergleichsbeispiel 43 dargestellt setzen diese Tabletten lediglich 7,1 % des Wirkstoffes innerhalb von 15 Minuten frei.

Vergleichsbeispiele und Beispiele

Die Freisetzung des Wirkstoffs aus den Tabletten wird nach der Methode der US Pharmacopoeia USP 39 (Kapitel <71 1 > Dissolution) unter Verwendung der Apparatur 2 (Paddle Test) bestimmt. Zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit wird in jedes Becherglas der USP Apparatur 2 eine Tablette eingebracht und die in Lösung gegangene Menge an Neladenoson bialanat (I) nach Abfiltrieren der ungelösten Bestandteile mittels HPLC bestimmt. Als Freisetzungsmedium wird Acetatpuffer pH 4,5 unter Zusatz von 0,1 % Brij 35 verwendet und der Blattrührer der USP Apparatur 2 hat eine Umdrehungsgeschwindigkeit von 50 Umdrehungen pro Minute. Wenn nicht anders angegeben wird die Freisetzungsgeschwindigkeit von sechs Prüfkörpern bestimmt. Es wird jeweils der Mittelwert der nach 15 Minuten freigesetzten Menge an Wirkstoff angegeben.

Die Zerfallszeit der Tabletten wird nach der Methode der Europäischen Pharmacopoeia 9.0 (Kapitel 2.9.1. Disintegration of Tablets and Capsules) mit Disk an 6 Tabletten bestimmt und der Median der Zerfallszeiten der einzelnen Tabletten angegeben.

Die Bruchfestigkeit der Tabletten wird nach der Methode der Europäischen Pharmacopoeia 9.0 (Kapitel 2.9.8. Resistance to crushing of tablets) bestimmt und der Mittelwert der Einzelbestimmungen angegeben. Die Biegefestigkeit von ovalen Tabletten wird mit einem handelsüblichen Tablettenbruchfestigkeitstester bestimmt, welcher zwei Einsätze mit insgesamt drei Bruchdornen enthält. Das Messprinzip ist beschrieben in [Bauer KH, Frömming KH und Führer C, Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie, Stuttgart 1999 auf Seite 352, Abbildung 14.54c]. Die zu prüfende Tablette wird auf die Stegseite gelegt, so dass die Ober- und Unterseite der Tablette zu den Prüfbacken zeigt. Die Bruchdornen der Prüfbacken werden so eingestellt, dass sie die Oberseite der Tablette etwa dritteln. Es wird die Kraft bestimmt, die notwendig ist, um die Tablette beim Zusammenfahren der Prüfbacken zu brechen und der Mittelwert der Einzelbestimmungen angegeben.

Der Gehalt an Neladenoson (III) wird durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie bestimmt. Für die Analyse werden die Tabletten wie folgt vorbereitet: 5 Tabletten werden z.B. mit 25 ml 10 mmolarer wässeriger Phosphorsäure versetzt. Nach dem Zerfall der Tabletten werden 60-70 ml Acetonitril zugesetzt und 10 min mit Ultraschall behandelt. Die Suspension wird über Nacht geschüttelt, weitere 10 min mit Ultraschall behandelt, auf Raumtemperatur temperiert und auf 100 ml aufgefüllt. Nach Schütteln wird ein Aliquot zentrifugiert und je nach Tablettenstärke mit einem Gemisch aus 1 Volumen-Teil Phosphorsäure (10 mmol/L) und 3 Volumen-Teilen Acetonitril verdünnt und schließlich chromatographiert. Für die nachfolgende HPLC-Bestimmung des Gehaltes des Wirkstoffs Neladenoson bilanat (I), möglicher Synthese-Nebenkomponenten und der Abbauprodukte, insbesondere von Neladenoson (III), wurde ein hochselektives Analysenverfahren entwickelt. Als stationäre Phase wird eine kommerziell erhältliche Triart C18- HPLC-Säule (1 ,9 μΓΤΐ-Partikel, Säulen-Dimensionen 50mm 2.0mm) verwendet. Als mobile Phase wird ein Lösungsmittelgemisch verwendet, das

A: aus 1.5 g Ammoniumacetat / 1 L Wasser (auf pH 6.1 mit Essigsäure eingestellt) und

B: aus Acetonitril mit 5 % (v/v) Methanol (B) besteht.

Das Lösungmittelgemisch aus A und B wird mit einem Gradienten während des chromatographischen Laufes nach folgendem Zeitschema geändert.

Die Säulentemperatur beträgt 20 °C und die chromatographische Laufzeit 40 Minuten. Das Abbauprodukt Neladenoson (III) erscheint bei einer relativen Retentionszeit von ungefähr 1 ,48. Da die Trennungskapazität von HPLC-Säulen schwanken kann, sind kleine Abweichungen davon möglich. Der Gehalt an Neladenoson (III) wird in Flächenprozent auf die Summe der Peak- flächen von Neladenoson bialanat (I) und den vorhandenen Neben- und Abbauprodukten bezogen. Die Zunahme des Gehaltes des Abbauproduktes Neladenoson (III) wird als Differenz des prozentualen Gehaltes bei Lagerungsbeginn und bei Lagerungsende in Prozentpunkten angegeben. Bei einer Zunahme des Gehaltes an Neladenoson (III) von beispielsweise 0,1 % auf 0,3% beträgt die Zunahme 0,2 Prozentpunkte.

Als Trockenmittelkapsel in HDPE-Flaschen wurde jeweils Tri-Sorb ^® der Firma Clariant verwendet, welches 3 g Trockenmittel aus Molekularsieb enthält. Als Molekularsieb wird hierbei ein synthetisches Zeolith mit einer Porengröße von 3Ä verwendet.

Verqleichsbeispiel 1

242,54 g mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 2562,46 g Mannitol (Parteck ^® M 200) und 150,0 g Croscarmellose Natrium wurden gemischt und gesiebt und mit 45,0 g Magnesiumstearat nachgemischt. Die Mischung wurde auf einer Tablettenpresse zu runden Tabletten von 130 mg Masse, einem Durchmesser von 7 mm, einer Bruchfestigkeit von etwa 64 N und einem Gehalt von 10,51 mg Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) verpresst.

Jeweils 20 dieser Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und bei 40 °C und 75 % Luftfeuchte einer Haltbarkeitsprüfung unterzogen.

Nach 3 Monaten Lagerung stieg der Gehalt des Zersetzungsproduktes Neladenoson (III) von zunächst 0,5 % auf 3,4 %, also um 2,90 Prozentpunkte und somit um 580 % an. Nach 6 Monaten betrug der Gehalt an diesem Zersetzungsprodukt 9,8 % und stieg somit um 1860 % an. Der Wirkstoff war in der Tablettenformulierung somit instabil.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Tabletten betrug 86,0 % in 15 Minuten.

Verqleichsbeispiel 2

210,2 g mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 65,0 g Crospovidone vom Typ B (Polyplasdone ^® XL 10), 2306,6 g StarLac ^® (coprozessierte Mischung aus 85 % α-Laktose Mono- hydrat und 15 % Maisstärke) wurden gemischt und gesiebt und mit 18,2 g Magnesiumstearat nachgemischt. Die Mischung wurde auf einer Tablettenpresse zu runden Tabletten von 130 mg Masse, einem Durchmesser von 7 mm, einer Bruchfestigkeit von etwa 64 N und einem Gehalt von 10,51 mg Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) verpresst.

Die Tabletten enthielten im Hilfsstoffanteil somit nur 2,7 % Crospovidone des Typs B. Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Tabletten betrug 74,8 % in 15 Minuten.

Vergleichsbeispiel 3

3,09 g mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 5,00 g Croscarmellose Natrium (Ac-Di-Sol ^® ), 75,4 g Mannitol (Parteck M ^® ) und 15,00 g Bernsteinsäure wurden gemischt und gesiebt und mit 1 ,51 g Magnesiumstearat nachgemischt. Die Mischung wurde auf einer Tablet- tenpresse zu runden Tabletten von 85 mg Masse, einem Durchmesser von 6 mm, einer Bruchfestigkeit von etwa 62 N und einem Gehalt von 2,63 mg Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) verpresst. Die Tabletten wurden in HDPE-Flaschen mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und bei 40 °C und 75 % Luftfeuchte einer Haltbarkeitsprüfung unterzogen.

Nach 1 Monat Lagerung sank der Gehalt der Tabletten an Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) um 8,2 % und nach 6 Monaten Lagerung um 35,3 %. Der Wirkstoff war in der Tablettenformulierung somit instabil.

Verqleichsbeispiel 4

9,28 g mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 15,00 g Croscarmellose Natrium (Ac-Di-Sol ^® ), 226,2 g Mannitol (Parteck ^® M) und 45,00 g Fumarsäure wurden gemischt und gesiebt und mit 4,52 g Magnesiumstearat nachgemischt. Die Mischung wurde auf einer Tablettenpresse zu runden Tabletten von 85 mg Masse, 6 mm Durchmesser, einer Bruchfestigkeit von etwa 65 N und einem Gehalt von 2,63 mg Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) verpresst. Die Tabletten wurden in HDPE-Flaschen mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und bei 40 °C und 75 % Luftfeuchte einer Haltbarkeitsprüfung unterzogen.

Nach 2 Monaten Lagerung stieg der Gehalt des Zersetzungsproduktes Neladenoson (III) von zunächst 0,963 % auf 18,8 % und somit um 17,84 Prozentpunkte an. Dies entspricht einer Zunahme des anfänglichen Gehaltes an Neladenoson (III) um 1852 %. Der Wirkstoff war in der Tablettenformulierung somit instabil.

Vergleichsbeispiel 5

9,28 g mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 15,00 g Croscarmellose Natrium (Ac-Di-Sol ^® ), 228,6 g einer coprozessierten Mischung aus 85 % α-Laktose Monohydrat und 15 % Maisstärke (StarLac ^® ) und 45,00 g Fumarsäure wurden gemischt und gesiebt und mit 2,12 g Magnesiumstearat nachgemischt. Die Mischung wurde auf einer Tablettenpresse zu runden Tabletten von 85 mg Masse, 6 mm Durchmesser, einer Bruchfestigkeit von etwa 65 N und einem Gehalt von 2,63 mg Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) verpresst. Die Tabletten wurden in HDPE-Flaschen mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und bei 40 °C und 75 % Luftfeuchte einer Haltbarkeitsprüfung unterzogen.

Nach 2 Monaten Lagerung stieg der Gehalt des Zersetzungsproduktes Neladenoson (III) von zunächst 1 ,77 % auf 12,26 % und somit um 10,49 Prozentpunkte an. Dies entspricht einer Zunahme des anfänglichen Gehaltes an Neladenoson (III) um 593%. Der Wirkstoff war in der Tablettenformulierung somit instabil.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Tabletten betrug 63,6 % in 15 Minuten (Mittelwert von drei untersuchten Tabletten). Zusammensetzung der Tabletten

Vergleichsbeispiele 6 bis 10

Es wurden unlackierte Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Nela- denoson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg Füllmittel, 18,00 mg Crospovidone und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 150 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 80 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE- Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Bei Verwendung von mikrokristalliner Cellulose als Füllmittel erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) im Prüfzeitraum um 2,66 Prozentpunkte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 93,8 % in 15 Minuten (Vergleichsbeispiel 6).

Bei Verwendung von Mannitol als Füllmittel erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) im Prüfzeitraum um 0,35 Prozentpunkte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 102 % in 15 Minuten (Vergleichsbeispiel 7).

Bei Verwendung von Maltodextrin als Füllmittel erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) im Prüfzeitraum um 0,30 Prozentpunkte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug nur 47,5 % in 15 Minuten (Vergleichsbeispiel 8).

Bei Verwendung einer Mischung von agglomerierter α-Laktose Monohydrat und Mikrokristalliner Cellulose im Verhältnis 3 : 1 als Füllmittel erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) im Prüfzeitraum um 0,57 Prozentpunkte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 100 % in 15 Minuten (Vergleichsbeispiel 9).

Bei Verwendung von Calciumhydrogenphosphat Dihydrat als Füllmittel erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) im Prüfzeitraum nur um 0,09 Prozentunkte. Die Zerfallszeit der Tabletten betrug 0,17 Minuten und die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug jedoch nur 55,1 % in 15 Minuten (Vergleichsbeispiel 10).

Die Vergleichsbeispiele 6 - 10 zeigen, dass selbst unter Verwendung des im Rahmen dieser Erfindung aufgefundenen optimalen Zerfallsmittels Crospovidone Tablettenformulierungen unter Verwendung üblicher Füllmittel entweder instabil sind oder zu langsam freisetzen.

Beispiele 1 1 bis 14

Unter den gleichen Bedingungen wie die Vergleichsbeispiele 6-10 wurden unlackierte Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg Füllmittel, 18,00 mg Crospovidone und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 150 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 80 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Bei Verwendung einer coprozessierten Mischung von 85 % α-Laktose Monohydrat und 15 % Maisstärke als Füllmittel erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) im Prüfzeitraum um 0,25 Prozentpunkte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 100 % in 15 Minuten (Beispiel 1 1 ).

Bei Verwendung von wasserfreier ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN) als Füllmittel erhöhte sich der Anteil des Abbau Produktes Neladenoson (III) im Prüfzeitraum nur um 0,13 Prozentpunkte. Die Zerfallszeit der Tabletten betrug 0,58 Minuten und die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 99,8 % in 15 Minuten (Beispiel 12).

Bei Verwendung von α-Laktose Monohydrat als Füllmittel erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) im Prüfzeitraum nur um 0,1 1 Prozentpunkte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 97,8 % in 15 Minuten (Beispiel 13).

Bei Verwendung von α-Laktose Monohydrat mit Anteilen amorpher Laktose (Flowlac ^® 90) als Füllmittel erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) im Prüfzeitraum nur um 0,09 Prozentpunkte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 100 % in 15 Minuten (Beispiel 14).

Zusammensetzung der Tabletten

Vergleichsbeispiele Erfindungsgemäße Beispiele

6 7 8 9 10 11 12 13 14

Wirkstoff (II) in mg pro Tablette 10,51 10,51 10,51 10,51 10,51 10,51 10,51 10,51 10,51

Hilfsstoffe in mg pro Tablette 169,49 169,49 169,49 169,49 169,49 169,49 169,49 169,49 169,49

Masse einer Tablette in mg 180 180 180 180 180 180 180 180 180

Mannitol

88,64

in % des Hilfsstoffanteils

Mikrokristalline Cellulose

88,64 22,16

in % des Hilfsstoffanteils

Maltodextrin

88,64

in % des Hilfsstoffanteils

a-Laktose Monohydrat

66,48 75,34 88,64 in % des Hilfsstoffanteils

Maisstärke

13,30

in % des Hilfsstoffanteils

Calciumhydrogenphosphat

Dihydrat 88,64

in % des Hilfsstoffanteils

ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN),

wasserfrei, 88,64

in % des Hilfsstoffanteils

α-Laktose Monohydrat mit

Anteilen amorpher Laktose

88,64 (Flowlac ^® 90)

in % des Hilfsstoffanteils

Crospovidone (Polyplasdone ^®

10,62 10,62 10,62 10,62 10,62 10,62 10,62 10,62 10,62 XL) in % des Hilfsstoffanteils

Magnesiumstearat

0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 0,74 in % des Hilfsstoffanteils

Durchmesser (mm) 8 8 8 8 8 8 8 8 8

Bruchfestigkeit (N) -80 -80 -80 -80 -80 -80 -80 -80 -80

Zunahme des Gehalts an

Verbindung (III) nach 3 Monaten

2,66 0,35 0,30 0,57 0,09 0,25 0,13 0,1 1 0,09 bei 40 °C/75% Luftfeuchte

(in Prozentpunkten) > Vergleichsbeispiele Erfindungsgemäße Beispiele

6 7 8 9 10 11 12 13 14

Wirkstofffreisetzung nach 15

93,8 102 47,5 100 55, 1 100 99,8 97,8 100 min (in %)

Zerfallszeit (min) 0,17 0,58

^ Verpackung in HDPE-Flaschen mit Molekularsieb-Trockenmittel

Beispiele 15-18

Es wurden unlackierte Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 21 ,02 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 139,76 mg Füllmittel, 17,96 mg Crospovidone und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 180 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 80 N verpresst. Die Tabletten wurden mit einem Lackauftrag von 5 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 2,528 mg Hypromellose 5 cP, 0,506 mg Talk, 1 ,958 mg Titandioxid und 0,008 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Jeweils 10 Filmtabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert.

Bei Verwendung von wasserfreier ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN) als Füllmittel betrug der Laktoseanteil der Tabletten 85,23 %, der Trocknungsverlust der Tabletten 0,7 % und die relative Gleichgewichtsfeuchte 23,5 %. Der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) erhöhte sich im Prüfzeitraum nur um 0,13 Prozentpunkte (Beispiel 15).

Bei Verwendung einer Mischung von 95 % wasserfreier ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN) und 5 % mikrokristalliner Cellulose als Füllmittel betrug der Laktoseanteil der Tabletten 80,97 %, der Trocknungsverlust der Tabletten 0,6 % und die relative Gleichgewichtsfeuchte 23,6 %. Der Anteil des Abbau Produktes Neladenoson (III) erhöhte sich im Prüfzeitraum um 0,15 Prozentpunkte (Beispiel 16).

Bei Verwendung einer Mischung von 90 % wasserfreier ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN) und 10 % mikrokristalliner Cellulose als Füllmittel betrug der Laktoseanteil der Tabletten 76,71 %, der Trocknungsverlust der Tabletten 0,7 % und die relative Gleichgewichtsfeuchte 24,0 %. Der Anteil des Abbau Produktes Neladenoson (III) erhöhte sich im Prüfzeitraum um 0,19 Prozentpunkte (Beispiel 17).

Bei Verwendung einer Mischung von 80 % wasserfreier ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN) und 20 % mikrokristalliner Cellulose als Füllmittel betrug der Laktoseanteil der Tabletten 68,18 %, der Trocknungsverlust der Tabletten 0,8 % und die relative Gleichgewichtsfeuchte 21 ,8 %. Der Anteil des Abbau Produktes Neladenoson (III) erhöhte sich im Prüfzeitraum um 0,25 Prozentpunkte (Beispiel 18).

Es ist besonders bemerkenswert, dass durch die erfindungsgemäße Hilfsstoffkombination die Stabilität des Wirkstoffes (II) im Tablettenkern so weit erhöht werden kann, dass eine kurzzeitige Exposition der Kerne mit einer wässrigen Lackiersuspension möglich ist.

Die Beispiele 15-18 zeigen ferner, dass sich bei der bevorzugten Verwendung von ausschließlich Laktose als Füllmittel die besten Ergebnisse der Stabilitätsprüfung ergeben. Kleine Anteile an anderen Füllmitteln sind noch tolerabel, verschlechtern aber bereits die Stabilität der Tabletten.

Verqleichsbeispiel 19

Unter den gleichen Bedingungen wie bei den Beispielen 15-18 wurden unlackierte Tabletten hergestellt, welche pro Tablette mikronisiertes 21 ,02 mg Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 139,76 mg Füllmittel, 17,96 mg Crospovidone und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 180 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tablet- ten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 80 N verpresst. Die Tabletten wurden mit einem Lackauftrag von 5 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 2,528 mg Hypromellose 5 cP, 0,506 mg Talk, 1 ,958 mg Titandioxid und 0,008 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Jeweils 10 Filmtabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert.

Bei Verwendung einer Mischung von 75 % wasserfreier ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN) und 25 % mikrokristalliner Cellulose als Füllmittel betrug der Laktoseanteil der Tabletten 63,92 %, der Trocknungsverlust der Tabletten 0,2 % und die relative Gleichgewichtsfeuchte 21 ,6 %. Der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) erhöhte sich im Prüfzeitraum um 0,35 Prozentpunkte. Damit war die Zunahmegeschwindigkeit des Abbauprodukte 2,7 mal höherals in Beispiel 15.

Zusammensetzung der Tabletten

Vergleichs¬

Erfindungsgemäße Beispiele

beispiel

15 16 17 18 19

Wirkstoff (II) in mg pro Tablette 21 ,02 21 ,02 21 ,02 21 ,02 21 ,02

Hilfsstoffe in mg pro Tablette 163,98 163,98 163,98 163,98 163,98

Masse einer Tablette in mg 185 185 185 185 185 ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN),

85,23 80,97 76,71 68, 18 63,92 wasserfrei in % des Hilfsstoffanteils

Mikrokristalline Cellulose

4,26 8,52 17,05 21 ,31 in % des Hilfsstoffanteils Vergleichs¬

Erfindungsgemäße Beispiele

beispiel

15 16 17 18 19

Crospovidone (Polyplasdone ^® XL)

10,95 10,95 10,95 10,95 10,95 in % des Hilfsstoffanteils

Magnesiumstearat

0,77 0,77 0,77 0,77 0,77 in % des Hilfsstoffanteils

Lacktrockensubstanz ⁾

3,05 3,05 3,05 3,05 3,05 in % des Hilfsstoffanteils

Durchmesser (mm) 8 8 8 8 8

Bruchfestigkeit (N) -80 -80 -80 -80 -80

Trocknungsverlust (%) 0,7 0,6 0,7 0,8 0,2 rel. Gleichgewichtsfreuchte (%) 23,5 23,6 24 21 ,8 21 ,6

Zunahme des Gehalts an Verbindung

(III) nach 3 Monaten bei 40 °C (in 0, 13 0,15 0,19 0,25 0,35 Prozentpunkten) ²⁾

> bestehend aus 50,56% Hypromellose 5cP, 10,12% Talkum, 39, 16% Titandioxid und 0,16% Eisenoxid rot ^ Verpackung in HDPE-Flaschen mit Molekularsieb-Trockenmittel

Verqleichsbeispiele 20 und 21

Es wurden unlackierte Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Nelade- noson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg wasserfreier ß- l - Laktose (Supertab ^® 24AN), 18,00 mg Zerfallsmittel und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 150 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 80 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert.

Bei Verwendung von Carboxymethylstärke Natrium (Primojel ^® ) als Zerfallsmittel betrug der nach der Karl Fischer-Methode bestimmte Wassergehalt der Tabletten 0,60 %. Der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) erhöhte sich im Prüfzeitraum um 0,41 Prozentpunkte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 90,6 % in 15 Minuten (Vergleichsbeispiel 20).

Bei Verwendung von Croscarmellose Natrium (Ac-Di-Sol ^® ) als Zerfallsmittel betrug der nach der Karl Fischer-Methode bestimmte Wassergehalt der Tabletten 0,81 %. Der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) erhöhte sich im Prüfzeitraum um 0,50 Prozentpunkte. Die Zerfallszeit der Tabletten betrug 0,75 Minuten und die Freisetzungsgeschwindigkeit beträgt 87,7 % in 15 Minuten (Vergleichsbeispiel 21 ).

Beide Vergleichsbeispiele zeigen die schlechte Stabilität von Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) in Tabletten mit nicht erfindungsgemäßen Zerfallsmitteln. Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist geringer und damit schlechter als bei Tabletten mit erfindungsgemäßen Zerfallsmitteln (Beispiele 12 und 22). Beispiel 22

Unter den gleichen Bedingungen wie in den Vergleichsbeispielen 20 und 21 wurden unlackierte Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydro- chlorid (II), 150,23 mg wasserfreier ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 18,00 mg Zerfallsmittel und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 150 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 80 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert.

Bei Verwendung von Crospovidone (Polyplasdone ^® XL) wurden die in Beispiel 12 beschriebenen Tabletten erhalten. Der nach der Karl Fischer-Methode bestimmte Wassergehalt der Tabletten betrug 0,73 %. Der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) erhöhte sich im Prüfzeitraum nur um 0,13 Prozentpunkte. Die Zerfallszeit der Tabletten betrug 0,58 Minuten und die Frei- Setzungsgeschwindigkeit betrug 99,8 % in 15 Minuten.

Bei Verwendung von Crospovidone (Kollidon ^® CL) als Zerfallsmittel betrug der nach der Karl Fischer-Methode bestimmte Wassergehalt der Tabletten 0,92 %. Der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) erhöhte sich im Prüfzeitraum nur um 0,1 1 Prozentpunkte. Die Freisetzungsgeschwindigkeit betrug 100 % in 15 Minuten (Beispiel 22).

Zusammensetzung der Tabletten

Erfindungsgemäße

Vergleichsbeispiele

Beispiele

20 21 12 22

Wirkstoff (II) in mg pro Tablette 10,51 10,51 10,51 10,51

Hilfsstoffe in mg pro Tablette 169,49 169,49 169,49 169,49

Masse einer Tablette in mg 180 180 180 180 ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), wasserfrei

88,64 88,64 88,64 88,64 in % des Hilfsstoffanteils

Carboxymethylstärke Natrium (Primojel ^® ) 10,62

Croscarmellose Natrium (Ac-Di-Sol ^® )

10,62

in % des Hilfsstoffanteils

Crospovidone (Polyplasdone ^® XL)

10,62

in % des Hilfsstoffanteils

Crospovidone (Kollidon ^® CL)

10,62 in % des Hilfsstoffanteils

Magnesiumstearat

0,74 0,74 0,74 0,74 in % des Hilfsstoffanteils

Durchmesser (mm) 8 8 8 8

Bruchfestigkeit (N) -80 -80 -80 -80 Erfindungsgemäße

Vergleichsbeispiele

Beispiele

20 21 12 22

Wassergehalt (Karl-Fischer-Methode) (%) 0,6 0,81 0,73 0,92

Zunahme des Gehalts an Verbindung (III) nach

3 Monaten bei 40 °C / 75 % rel. Luftfeuchte 0,41 0,50 0,13 0,1 1 (in Prozentpunkten) >

Zerfallszeit (min) 0,75 0,58

Wirkstofffreisetzung nach 15 min (%) 90,6 87,7 99,8 100

^ Verpackung in HDPE-Flaschen mit Molekularsieb-Trockenmittel

Beispiel 23

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 2,63 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 73,275 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 8,5 mg Crospo- vidone (Polyplasdone ^® XL) und 0,595 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 2125 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 85 mg Masse und einem Durchmesser von 6 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 40 N verpresst. Eine Teilcharge von 656,8 g der Tabletten wurde mit einem Lackauftrag von 3 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 1 ,5168 mg Hypromellose 5 cP, 0,3036 mg Talk, 1 ,1748 mg Titandioxid und 0,0048 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Jeweils 10 Filmtabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) nur um 0,31 Prozentpunkte. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 93,0 % in 15 Minuten.

Beispiel 24

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 5,25 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 155,49 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 18 mg Cros- povidone (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 4250 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 62 N verpresst. Eine Teilcharge von 3640 g der Tabletten wurde mit einem Lackauftrag von 5 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 2,528 mg Hypromellose 5 cP, 0,506 mg Talk, 1 ,958 mg Titandioxid und 0,008 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Jeweils 10 Filmtabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) nur um 0,22 Prozentpunkte. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 100 % in 15 Minuten.

Beispiel 25

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 18 mg Cros- povidone (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 12500 Tabletten entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 74 N verpresst. Die Tabletten wurden mit einem Lackauftrag von 5 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 2,528 mg Hypromellose 5 cP, 0,506 mg Talk, 1 ,958 mg Titandioxid und 0,008 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Jeweils 10 Film- tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) nur um 0,23 Prozentpunkte. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 100 % in 15 Minuten.

Beispiel 26

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 18 mg Cros- povidone (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 2000 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 65 N verpresst. Die Tabletten wurden mit einem Lackauftrag von 5 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 2,528 mg Hypromellose 5 cP, 0,506 mg Talk, 1 ,958 mg Titandioxid und 0,008 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Die Filmtabletten wurden in Aluminium / Aluminium - Blister verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöht sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) um 0,74 Prozentpunkte. Bei einer Stabilitätsprüfung über 12 Monate bei 25 °C erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) von 0,291 auf 0,663 % entsprechend 0,372 Prozentpunkten. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 98,0 % in 15 Minuten. Beispiel 27

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 21 ,02 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 139,72 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 18 mg Cros- povidone (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 4000 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 78 N verpresst. Eine Teilcharge von 1500 g der Tabletten wurde mit einem Lackauftrag von 5 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 2,528 mg Hypromellose 5 cP, 0,506 mg Talk, 1 ,958 mg Titandioxid und 0,008 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Jeweils 10 Filmtabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöht sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) nur um 0,19 Prozentpunkte. Über eine Lagerzeit von 9 Monaten bei 25 °C und 60 % relativer Luftfeuchte erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) von 0,36 % auf 0,45 %, entsprechend 0,09 Prozentpunkten. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 100 % in 15 Minuten.

Beispiel 28

Ein Teil der Filmtabletten, deren Herstellung in Beispiel 27 beschrieben ist, wurde in Alu/Alu- Blister verpackt. Im Verlauf einer Stabilitätsprüfung über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte erhöhte sich der Anteil des Abbau Produktes Neladenoson (III) um 0,80 Prozentpunkte. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 100 % in 15 Minuten.

Beispiel 29

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 42,04 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 118,16 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 18 mg Cros- povidone (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,80 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 500 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 76 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) nur um 0,06 Prozentpunkte. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 100 % in 15 Minuten.

Beispiel 30

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 18,00 mg Cros- povidone und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 2250 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 71 N verpresst. Eine Teilcharge von 875,8 g der Tablettenkerne wurde mit einem Lackauftrag von 5 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 2,2 mg Hydroxypropylcellulose, 1 ,22 mg Titandioxid, 0,72 mg Hypromellose 3cP, 0,42 mg Propylenglykol, 0,04 mg rotem Eisenoxid und 0,40 mg gelbem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als Dispersion aus 8 % Lacktrockensubstanz, 82,8 % Isopropanol und 9,2 % Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Jeweils 10 Filmtabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) nur um 0,13 Prozentpunkte. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 97,0 % in 15 Minuten.

Beispiel 31

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 18,00 mg Crospovidone und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 2550 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt und auf einem Walzgranulator bei einer spezifischen Presskraft von 6 kN/cm und einer Maschenweite des Mahlsiebes von 1 mm trocken granuliert. Das Granulat wurde mit 1 ,26 mg Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 180 mg Masse, einem Durchmesser von 8 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 82 N verpresst. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 98,0 % in 15 Minuten (Mittelwert der Untersuchung von fünf Tabletten).

Beispiel 32

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 2,63 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 73,275 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 8,50 mg Crospovidone und 0,595 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 2125 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu runden Tabletten von 85 mg Masse und einem Durchmesser von 6 mm und einer Bruchfestigkeit von etwa 42 N verpresst. Eine Teilcharge von 656,8 g der Tablettenkerne wurde mit einem Lackauftrag von 3 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 1 ,32 mg Hydroxypropylcellulose, 0,732 mg Titandioxid, 0,432 mg Hypromellose 3cP, 0,252 mg Propylenglykol, 0,024 mg rotem Eisenoxid und 0,24 mg gelbem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als Dispersion aus 8 % Lacktrockensub- stanz, 82,8 % Isopropanol und 9,2 % Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Jeweils 10 Filmtabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) nur um 0,16 Prozentpunkte. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 97 % in 15 Minuten.

Zusammensetzung der Tabletten

> bestehend aus 50,56% Hypromellose 5cP, 10, 12% Talkum, 39, 16% Titandioxid und 0,16% Eisenoxid rot ²⁾ bestehend aus 14,4% Hypromellose 3cP, 24,4% Titandioxid, 8% Eisenoxid gelb, 0,8% Eisenoxid rot, 44% Hydroxypropylcellulose und 8,4% 1.2-Propylenglycol

Beispiel 33

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 5,26 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 155,48 mg Laktosemonohydrat (Supertab ^® 1 1 SD), 18 mg Crospovi- done des Typs A (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 180 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Exzenterpresse zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 71 N verpresst. Jeweils 10 Filmtabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) nur um 0,22 Prozentpunkte.

Beispiel 34

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 5,26 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 155,48 mg granuliertes Laktosemonohydrat (Supertab ^® 30GR), 18 mg Crospovidone des Typs A (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 180 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Exzenterpresse zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 72 N verpresst. Jeweils 10 Filmtabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbau Produktes Neladenoson (III) nur um 0,22 Prozentpunkte.

Beispiel 35

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 31 ,53 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 209,58 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 27 mg Crospovidone des Typs A (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,89 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 3240 g unlackierter Tabletten entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu ovalen Tabletten von 270 mg Masse, einer Länge von 12 mm und Breite von 6 mm sowie einer Biegefestigkeit von etwa 55 N verpresst. Eine Teilcharge von 1350 g der unlackierten Tabletten wurde mit einem Lackauftrag von 7 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 3,5 mg Hypromellose 5 cP, 0,7 mg Talk, 2.1 mg Titandioxid und 0,7 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 98 % in 15 Minuten.

Beispiel 36

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 42,04 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 279,44 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 36 mg Crospovidone des Typs A (Polyplasdone ^® XL) und 2,52 mg Magnesiumstearat enthielten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 4680 g unlackierter Tabletten entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und zu ovalen Tabletten von 360 mg Masse, einer Länge von 14 mm und Breite von 6 mm sowie einer Biegefestigkeit von etwa 57 N verpresst. Eine Teilcharge von 3960 g der unlackierten Tabletten wurde mit einem Lackauftrag von 8,5 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 4,25 mg Hypromellose 5 cP, 0,85 mg Talk, 2.55 mg Titandioxid und 0,85 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten betrug 100 % in 15 Minuten.

Zusammensetzung der Tabletten

) bestehend aus 50% Hypromellose 5cP, 10% Talkum, 30% Titandioxid und 10% Eisenoxid rot

Vergleichsbeispiel 37

Es wurden Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg Xylose (Xylitab ^® ), 18 mg Crospovidone des Typs A (Poly- plasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Die Tabletten entsprechen somit nicht der vorliegenden Erfindung. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 300 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Exzenterpresse zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 104 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) erheblich und zwar um 0,78 Prozentpunkte. Ferner war die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten mit nur 12,8 % nach 15 Minuten unzureichend.

Verqleichsbeispiel 38

Es wurden Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 48,54 mg Xylose (Xylitab ^® ), 101 ,69 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 18 mg Crospovidone des Typs A (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesium- stearat enthielten. Die Tabletten entsprechen somit nicht der vorliegenden Erfindung. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 300 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Exzenterpresse zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 73 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE- Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbau Produktes Neladenoson (III) deutlich und zwar um 0,56 Prozentpunkte. Ferner war die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten mit 83,8 % nach 15 Minuten langsam.

Verqleichsbeispiel 39

Es wurden Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg vorverkleisterte Stärke (Lycatab ^® CLM), 18 mg Crospovidone des Typs A (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Die Tabletten entsprechen somit nicht der vorliegenden Erfindung. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 300 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Exzenterpresse zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 29 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) deutlich und zwar um 0,59 Prozentpunkte. Ferner war die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten mit nur 27,7 % nach 15 Minuten unzureichend. Vergleichsbeispiel 40

Es wurden Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 150,23 mg Calcium sulfat dihydrat (Compactrol ^® ), 18 mg Crospovidone des Typs A (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Die Tabletten entsprechen somit nicht der vorliegenden Erfindung. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 300 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Exzenterpresse zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 77 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) nur gering und zwar um 0,165 Prozentpunkte. Jedoch war die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten mit nur 58,2 % nach 15 Minuten unzureichend.

Zusammensetzung der Tabletten

Vergleichsbeispiel 41

Es wurden Tabletten entsprechend der Lehre von Mika et al. (US 2010/0130606 A1 ) hergestellt. Diese beziehen sich auf Fesoterodin und enthalten Xylitol als Stabilisator, beispielsweise im Verhältnis 1 :1 bis 1 :9 (Fesoterodin/Stabilisator, vgl. Anspruch 51 ). Im Einzelnen wurden daher Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikro- nisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 52,55 mg Xylitol, 97,14 mg co-prozessierte Mischung aus 75 % α-Laktosemonohydrat und 25 % mikrokristalliner Cellulose (MicroceLac ^® ), 18 mg Crospovidone des Typs A (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,8 mg Magnesiumstearat enthielten. Die Tabletten entsprechen somit nicht der vorliegenden Erfindung, da sie nur einen geringen Gehalt von 43 % Milchzucker (w/w, bezogen auf die Masse aller Hilfsstoffe der Tablette) hatten. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 300 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Exzenterpresse zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 73 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbau Produktes Neladenoson (III) deutlich und zwar um 0,56 Prozentpunkte. Ferner war die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten mit nur 82,9 % nach 15 Minuten langsam.

Verqleichsbeispiel 42

Es wurden Tabletten hergestellt, die unter Verwendung der Lehre von Cho et al. für Trimebutin maleat und Mosaprid citrat Dihydrat gefertigt wurden [K.H. Cho et al., Int. J. Pharm. 400, 145-152 (2010), Tabelle 1 , Zusammensetzung V auf Seite 146]. Dazu wurden die genannten Wirkstoffe gegen mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II) ausgetauscht und ein für die Verpressung zu Tabletten erforderliches übliches Schmiermittel zugesetzt. Im Einzelnen wurden Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 21 ,02 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 4,18 mg Hydroxypropylcellulose (L-HPC), 4,18 mg Silicium dioxid (Aerosil ^® ), 8,36 mg Crosscarmellose Natrium (Ac-Di-Sol ^® ), 67,63 mg D-Mannitol (Pearlitol ^® 100 SD), 10,45 mg Citronensäure und 4,18 mg Magnesiumstearat enthielten. Die Tabletten entsprechen somit nicht der vorliegenden Erfindung. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 300 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Exzenterpresse zu runden Tabletten von 120 mg Masse und einem Durchmesser von 7 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 80 N verpresst. Jeweils 10 Tabletten wurden in eine HDPE-Flasche mit Trockenmittel aus Molekularsieb verpackt und über 3 Monate bei 40 °C und 75 % relativer Luftfeuchte gelagert. Im Verlauf dieser Stabilitätsprüfung erhöhte sich der Anteil des Abbauproduktes Neladenoson (III) deutlich und zwar um 0,44 Prozentpunkte. Ferner war die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten mit nur 86,7 % nach 15 Minuten langsam. Vergleichsbeispiel 43

Es wurden Tabletten hergestellt wie sie in WO 2010/086101 A1 (Seite 187) vorgeschlagen wurden. Im Einzelnen wurden Tabletten hergestellt, welche pro Tablette 100 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 50 mg Laktose Monohydrat, 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) und 2 mg Magnesiumstearat enthielten. Die Tabletten entsprechen somit nicht der vorliegenden Erfindung, da sie nur einen geringen Gehalt von 44,6 % Milchzucker (w/w, bezogen auf die Masse aller Hilfsstoffe der Tablette) hatten. Hierzu wurden 200 g Wirkstoff, 100 g Maisstärke und 100 g Milchzucker in einem Mischgranulator vorgemischt. Die Pulvermischung wurde mit einer Lösung von 20 g Polyvinylpyrrolidon in 380 g Wasser granuliert, getrocknet, gesiebt und mit 4 g Magnesiumstearat nachgemischt. Diese pressfertige Mischung wurde auf einer Exzenterpresse zu runden Tabletten von 212 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 40 N verpresst. Die Wirkstofffreisetzung aus den Tabletten war mit nur 7,1 % nach 15 Minuten unzureichend.

Vergleichsbeispiel 44

Es wurden Filmtabletten hergestellt, welche pro Tablette 10,51 mg mikronisiertes Neladenoson bialanat Hydrochlorid (II), 163,73 mg wasserfreie ß-/a-Laktose (Supertab ^® 24AN), 4,5 mg Crospovidone (Polyplasdone ^® XL) und 1 ,26 mg Magnesiumstearat enthielten. Aufgrund des niedrigen Anteils von 2,6 % (w/w) Crospovidone des Typs A (Polyplasdone ^® XL) im Hilfsstoffanteil der Tablette entsprechen diese Tabletten nicht der vorliegenden Erfindung. Hierzu wurden die einer Chargengröße von 1000 g entsprechenden Bestandteile zunächst ohne Magnesiumstearat gemischt und gesiebt, mit Magnesiumstearat nachgemischt und auf einer Rundläuferpresse zu runden Tabletten von 180 mg Masse und einem Durchmesser von 8 mm und einer mittleren Bruchfestigkeit von etwa 73 N verpresst. Eine Teilcharge von 750 g der Tabletten wurde mit einem Lackauftrag von 5 mg Lacktrockensubstanz pro Tablette versehen, welcher aus 2,528 mg Hypro- mellose 5 cP, 0,506 mg Talk, 1 ,958 mg Titandioxid und 0,008 mg rotem Eisenoxid bestand. Hierzu wurden die Lackbestandteile als 15 %ige Dispersion in Wasser in einem Lackiergerät auf die Tablettenkerne aufgesprüht. Im Gegensatz zu erfindungsgemäßen Filmtabletten streute die Wirkstofffreisetzung aus den Filmtabletten dieses Vergleichsbeispiels stark und betrug bei zwei von zwölf Tabletten nur 79,4 und 84,2 % in 15 Minuten. Im Vergleich dazu betrug die Wirkstofffreiset- zung der Filmtabletten aus Beispiel 26 auch bei jeder einzelnen Filmtablette mehr als 96 % in 15 Minuten. Zusammensetzung der Tabletten

¹⁾ bestehend aus 50,56% Hypromellose 5cP, 10,12% Talkum, 39,16% Titandioxid und 0,16% Eisenoxid rot