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Title:
PHENYLPYRAZOLE DERIVATIVES
Document Type and Number:
WIPO Patent Application WO/2009/063953
Kind Code:
A1
Abstract:
The invention provides preventive or therapeutic drugs for dementia, Alzheimer disease, attention deficit/hyperactivity disorder, schizophrenia, eating disorder, obesity, diabetes, hyperlipemia, sleep disorder, narcolepsy, sleep-apnea syndrome, circadian rhythm disorder, depression, allergic rhinitis, and other diseases. Phenylpyrazole derivatives represented by the general formula (1) or pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein R1 and R2 may be the same or different and are each C1-6 alkyl or C3-8 cycloalkyl, or R1 and R2 together with the nitrogen atom adjacent to both may form a 4- to 7-membered saturated heterocycle (which may be substituted with halogeno and C1-6 alkyl); n is an integer of 0 to 2; T is hydrogen, halogeno, or C1-6 alkyl; and R is a group represented by the general formula (I) or the like.

Inventors:
NAKAMURA TOSHIO (JP)
TATSUZUKI MAKOTO (JP)
NOZAWA DAI (JP)
TAMITA TOMOKO (JP)
MASUDA SEIJI (JP)
OHTA HIROSHI (JP)
KASHIWA SHUHEI (JP)
FUJINO AYA (JP)
CHAKI SHIGEYUKI (JP)
SHIMAZAKI TOSHIHARU (JP)
Application Number:
PCT/JP2008/070712
Publication Date:
May 22, 2009
Filing Date:
November 13, 2008
Export Citation:
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Assignee:
TAISHO PHARMACEUTICAL CO LTD (JP)
NAKAMURA TOSHIO (JP)
TATSUZUKI MAKOTO (JP)
NOZAWA DAI (JP)
TAMITA TOMOKO (JP)
MASUDA SEIJI (JP)
OHTA HIROSHI (JP)
KASHIWA SHUHEI (JP)
FUJINO AYA (JP)
CHAKI SHIGEYUKI (JP)
SHIMAZAKI TOSHIHARU (JP)
International Classes:
C07D231/14; A61K31/415; A61K31/4155; A61K31/422; A61K31/4439; A61K31/454; A61K31/5377; A61P3/04; A61P3/06; A61P3/10; A61P25/08; A61P25/28; A61P37/08; C07D401/14; C07D403/12; C07D403/14; C07D413/14
Domestic Patent References:
WO2002040461A22002-05-23
WO2007094962A22007-08-23
WO2006059778A12006-06-08
WO2006103057A12006-10-05
WO2007009741A12007-01-25
WO2007009739A12007-01-25
WO2002012190A22002-02-14
WO2002040461A22002-05-23
WO2005007644A12005-01-27
WO2005097751A22005-10-20
WO2005097778A12005-10-20
WO2005118547A12005-12-15
WO2006014136A12006-02-09
WO2006023462A12006-03-02
WO2006045416A12006-05-04
WO2006046131A12006-05-04
WO2006059778A12006-06-08
WO2006061193A12006-06-15
WO2006107661A12006-10-12
WO2006103057A12006-10-05
WO2007094962A22007-08-23
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JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 45, 2002, pages 3972 - 3983
JOURNAL OF AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 77, 1955, pages 633
SHIMAZAKI ET AL., EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 575, 2007, pages 94 - 97
See also references of EP 2221298A4
Attorney, Agent or Firm:
ONO, Shinjiro et al. (Section 206 New Ohtemachi Bldg.,2-1, Ohtemachi 2-chom, Chiyoda-ku Tokyo 04, JP)
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Claims:
式(1)
{式(1)中、
R 1 及びR 2 は、同一又は異なって、C 1 ~C 6 アルキル若しくはC 3 ~C 8 環状アルキルを示し、
又は、R 1 及びR 2 は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した4~7員の飽和複素環(該飽和複素環基は、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルで置換されても良い)を形成し、
nは、0~2の整数を示し、
Tは、水素原子、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
Rは、式(I)~(VIII)
(式(I)~(VIII)中、Z 1 及びZ 2 は、同一又は異なって、-CH 2 -、-O-又は-NR 11 -を示し、
pは、0~3の整数を示し、
qは、0~1の整数を示し、
r及びsは、同一又は異なって、0~2の整数を示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z 1 が-CH 2 -のとき、その水素原子はR 3 で置換されても良い)、
R 4 及びR 5 は、同一又は異なって、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1 ~C 6 アルコキシ、C 2 ~C 7 アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換されても良い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、又は、式-(CH 2 ) m -Ar 1 (式中、Ar 1 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、mは、0~2の整数を示す)を示し、
R 6 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z 2 が-CH 2 -のとき、その水素原子はR 6 で置換されても良い)、
R 7 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C 1 ~C 6 アルコキシ(該C 1 ~C 6 アルコキシは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)又は、式-(CH 2 ) l -Ar 2 (式中、Ar 2 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、lは、0~2の整数を示す)を示し、
Gは、-CO-又は-SO 2 -を示し、
R 9 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、
R 10 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 2 ~C 12 ジアルキルアミノ、4~7員の飽和複素環(該飽和複素環は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、
R 11 は、水素又はC 1 ~C 6 アルキルを示す。)
を示す。}
で表されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
式(1)
{式(1)中、
R 1 及びR 2 は、同一又は異なって、C 1 ~C 6 アルキル若しくはC 3 ~C 8 環状アルキルを示し、
又は、R 1 及びR 2 は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した4~7員の飽和複素環(該飽和複素環基は、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルで置換されても良い)を形成し、
nは、0~2の整数を示し、
Tは、水素原子、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
Rは、式(I)~(VIII)
(式(I)~(VIII)中、Z 1 及びZ 2 は、同一又は異なって、-CH 2 -、-O-又は-NH-を示し、
pは、0~3の整数を示し、
qは、0~1の整数を示し、
r及びsは、同一又は異なって、0~2の整数を示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシを示し(ここで、Z 1 が-CH 2 -又は-NH-のとき、それぞれの水素原子は、R 3 で置換されても良い)、
R 4 及びR 5 は、同一又は異なって、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、又は、式-(CH 2 ) m -Ar 1 (式中、Ar 1 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、mは、0~2の整数を示す)を示し、
R 6 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z 2 が-CH 2 -又は-NH-のとき、それぞれの水素原子は、R 6 で置換されても良い。ただし、Z 2 が-NH-のとき、R 6 はハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシである)、
R 7 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C 1 ~C 6 アルコキシ(該C 1 ~C 6 アルコキシは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)又は、式-(CH 2 ) l -Ar 2 (式中、Ar 2 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、
lは、0~2の整数を示す)を示し、
Gは、-CO-又は-SO 2 -を示し、
R 9 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、
R 10 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 2 ~C 12 ジアルキルアミノ、4~7員の飽和複素環(該飽和複素環は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示す。)
を示す。}
で表されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
式(1)
{式(1)中、
R 1 及びR 2 は、同一又は異なって、C 1 ~C 6 アルキル若しくはC 3 ~C 8 環状アルキルを示し、
又は、R 1 及びR 2 は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した4~7員の飽和複素環(該飽和複素環基は、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルで置換されても良い)を形成し、
nは、0~2の整数を示し、
Tは、水素原子、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
Rは、式(I)~(VIII)
(式中、Z 1 及びZ 2 は、同一又は異なって、炭素原子又は酸素原子を示し、
pは、0~2の整数を示し、
qは、0~1の整数を示し、
r及びsは、同一又は異なって、0~2の整数を示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシを示し、
R 4 及びR 5 は、同一又は異なって、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ(該C 1 ~C 6 アルコキシは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)又はヒドロキシで置換されても良い)又は、式-(CH 2 ) m -Ar 1 (式中、Ar 1 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、mは、0~2の整数を示す)を示し、
R 6 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し、
R 7 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)、C 1 ~C 6 アルコキシ(該C 1 ~C 6 アルコキシは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良い)又は、式-(CH 2 ) l -Ar 2 (式中、Ar 2 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、lは、0~2の整数を示す)を示し、
Gは、-CO-又は-SO 2 -を示し、
R 9 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示し、
R 10 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 2 ~C 12 ジアルキルアミノ、4~7員の飽和複素環(該飽和複素環は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロアリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換されても良い)を示す。)を示す。}
で表されるフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
前記式(1)において、
nは1であり、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R 1 及びR 2 は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した5~6員の飽和複素環(該飽和複素環基はC 1 ~C 6 アルキルで置換されても良い)を形成する、請求項1~3に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
前記式(1)においてRが式(I)である、請求項1~4のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
前記式(1)においてRが式(II)である、請求項1~4のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
前記式(1)においてRが式(III)である、請求項1~4のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
下記式で示される、
{式中、Z 1 は、-CH 2 -又は-O-を示し、
pは、0~3の整数を示し、
rは、0~2の整数を示し、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し(ここで、Z 1 が-CH 2 -のとき、その水素原子はR 3 で置換されても良い)、
R A は、C 1 ~C 6 アルキルを示す}
請求項1に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
下記式で示される、
{式中、Z 1 は、-O-又は-NR 11 -(R 11 は、水素又はC 1 ~C 6 アルキル)を示し、
pは、0~3の整数を示し、
rは、0~2の整数を示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す}
請求項1に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}モルホリン、
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}モルホリン、
4-({1-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)モルホリン、
4-({1-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)モルホリン、
4-[(1-{4-[3-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルボニル]モルホリン、
アゼチジン-1-イル-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)メタノン、
4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)カルボニル]-1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール、
[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル][1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン、
[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](1,4-オキサゼパン-4-イル)メタノン、
(4-メチルピペラジン-1-イル)[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン、
[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](ピロリジン-1-イル)メタノン、
(1-{4-[3-(3-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン、
(1-{4-[3-(2-エチルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン、
(1-{4-[3-(2,2-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(モルホリン-4-イル)メタノン、
[1-(4-{2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]エトキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホリン-4-イル)メタノン、
[1-(4-{4-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]ブトキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホリン-4-イル)メタノン、
[1-(3-フルオロ-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホリン-4-イル)メタノン、
[1-(2-メチル-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホリン-4-イル)メタノン、
[1-(3-ブロモ-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホリン-4-イル)メタノン、
(2-ヒドロキシモルホリン-4-イル)[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノンからなる群より選ばれる、請求項1~5のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-tert-ブチル-1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-tert-ブチル-1-{4-[3-(2,5-ジメチルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-tert-ブチル-1-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-tert-ブチル-1-{4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
N-(4-メチルフェニル)-1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 4-フルオロベンジルアミド、
1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-プロポキシ]-フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ジメチルアミド、
1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド、
tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}グリシナート、
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}グリシン、
N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドからなる群より選ばれる、請求項1~4及び6のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩。
請求項1~11のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。

       
Description:
フェニルピラゾール誘導体

 ヒスタミンは肥満細胞、肺、肝臓、及び 粘膜などで普段は細胞内の顆粒に貯蔵され おり、細胞表面の抗体に抗原が結合するな の外部刺激を受けて細胞外へ放出される。 えば、肥満細胞が外部から進入した抗原で 激されると、ヒスタミンは肥満細胞から放 され、血管や平滑筋上に存在するヒスタミ H1(H1)受容体を刺激することによりアレルギ 反応を引きおこす。また、胃粘膜上のECL細 (enterochromaffin-like cell)から放出されたヒス ミンは壁細胞上のヒスタミンH2(H2)受容体を 激し、胃酸分泌を促進する。これらの事実 基づき、アレルギー疾患治療薬、又は胃潰 治療薬としてH1受容体拮抗物質、又はH2受容 拮抗物質の開発が行われ、現在は医薬品と て広く使用されている。

 さらに、ヒスタミンは神経伝達物質とし 中枢神経及び末梢神経に存在する3番目のヒ スタミン受容体(ヒスタミンH3(H3)受容体)に作 し、種々の生理機能を発揮することが明ら になった。この受容体は1999年にクローニン グされ、その遺伝子配列およびアミノ酸配列 が明らかになったが、H1受容体及びH2受容体 のアミノ酸配列相同性は、それぞれ22%、及 21.4%と低いものであった(非特許文献1参照)。 H3受容体はシナプス前膜に存在し、ヒスタミ の合成と遊離を制御するオートレセプター して機能することが示された(非特許文献2 照)。また、H3受容体は、ヒスタミンの放出 制御するとともに、アセチルコリン、セロ ニン、ドパミン、ノルアドレナリンといっ 他の神経伝達物質の放出をも制御すること 明らかとなった(非特許文献3参照)。また、H3 受容体は、アゴニストの不在下で活性である ことが示唆されており、この活性は、逆作動 物質として作用する化合物により阻害される ことができる。これらの事実は、H3受容体拮 物質、又は逆作動物質が、H3受容体により 御される神経伝達物質の放出を増大し、放 異常に関連した各種疾患の治療薬になりう ことを示唆している。

 動物モデルを用いた実験により、H3受容 拮抗物質、又は逆作動物質が、認知症、ア ツハイマー病(非特許文献4及び5参照)、注意 陥・多動性症(非特許文献6参照)、統合失調 (非特許文献7参照)、てんかん、中枢性痙攣 どの治療薬として利用できる可能性を示し いる。

 また、H3受容体が摂食行動に関与するこ が示されており(非特許文献8参照)、H3受容体 拮抗物質、又は逆作動物質の適応疾患として 摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症などの代 謝系疾患も想定される。 

 また、ヒスタミンは脳内の日周リズムを 節し、覚醒と睡眠のバランスを保つ役割が ることが示されており(非特許文献9及び10参 照)、H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質の適 応疾患として睡眠障害、ナルコレプシー、睡 眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病 など睡眠障害に伴う疾患も想定される。

 さらに、H3受容体は鼻粘膜の交感神経に 在していることが示され、H3受容体拮抗物質 とH1受容体拮抗物質の併用により鼻閉が顕著 改善されることが報告されている(非特許文 献11参照)。このことは、H3受容体拮抗物質、 は逆作動物質は単独で、又はH1受容体拮抗 質との併用でアレルギー性鼻炎等の治療に 用である可能性を示している。 

 H3受容体拮抗物質、又は逆作動物質につ ては、複数のレビューにまとめられており( 特許文献12~15参照)、これらを参照すること できる。初期にはヒスタミン自身をリード 合物としたイミダゾール系化合物が数多く 告されたが、薬物代謝酵素チトクロムP450(CY P)の阻害作用等の懸念が示され、医薬品とし 開発するには至っていない。 

 最近になって、非イミダゾール系のH3受容 拮抗物質あるいは逆作動物質が数多く報告 れている(特許文献1~15参照)。しかし、本発 に開示された構造を有する化合物について 報告はない。

WO2002012190国際公開公報

WO2002040461国際公開公報

WO2005007644国際公開公報

WO2005097751国際公開公報

WO2005097778国際公開公報

WO2005118547国際公開公報

WO2006014136国際公開公報

WO2006023462国際公開公報

WO2006045416国際公開公報

WO2006046131国際公開公報

WO2006059778国際公開公報

WO2006061193国際公開公報

WO2006107661国際公開公報

WO2006103057国際公開公報

WO2007094962国際公開公報 Lovenberg T.W.ら、Molecular pharmacology, 55, 11 01-1107, 1999 Arrang J-M.ら、Nature, 302, 832-837, 1983 Brown R.E. ら、Progress in Neurobiology, 63, 6 37-672, 2001 Huang Y-W.ら、Behavioural Brain Research, 151,  287-293, 2004 Komater V.A.ら、Behavioural Brain Research, 159,  295-300, 2005 Passani M.B.ら、Neuroscience and Biobehavioral R eviews, 24, 107-113, 2000 Fox G.B.ら、J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176 -190, 2005 Hancock A.A. ら、Curr. Opin. Investig. Drug, 4 , 1190-1197 Huang Z-L.ら、Prog. Natr. Acad. Sci., 103, 468 7-4692, 2006 Babier A.J.ら、Br. J. Pharmacol., 143, 649-661,  2004 McLeod R.L.ら、Am. J. Rhinol., 13, 391-399, 19 99 Schwartz J.C.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 7, 24-28, 1986 Passani M.B.ら、Trends in Pharmacol. Sci., 25, 618-625, 2004 Leurs R.ら、Nature Drug Discovery, 4, 107-122, 2005 Leurs R.ら、Drug Discovery Today, 10, 1613-1627 , 2005

 本発明の目的は、フェニルピラゾール誘 体、更に詳しくは、ヒスタミンH3受容体へ 強力な結合阻害作用を有し、ヒスタミンH3受 容体に起因する障害、例えば、認知症、アル ツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失 調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥 満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレ プシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障 害、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎等の疾 患の予防又は治療に有用であるフェニルピラ ゾール誘導体を提供することにある。

 本発明者らは、鋭意研究を行った結果、 ェニルピラゾール誘導体であって、ピラゾ ルの4位に特定の置換基を有する化合物が、 ヒスタミンH3受容体に対して強力な阻害活性 有することを見出し、本発明を完成した。

 以下に、本発明のフェニルピラゾール誘 体(以下、「本発明化合物」という)の態様 あげる。

 [1]式(1)

{式(1)中、
R 1 及びR 2 は、同一又は異なって、C 1 ~C 6 アルキル若しくはC 3 ~C 8 環状アルキルを示し、
又は、R 1 及びR 2 は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに 結合した4~7員の飽和複素環(該飽和複素環基 、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルで置換されても良い)を形成し、
nは、0~2の整数を示し、
Tは、水素原子、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
Rは、式(I)~(VIII)

(式(I)~(VIII)中、Z 1 及びZ 2 は、同一又は異なって、-CH 2 -、-O-又は-NR 11 -を示し、
pは、0~3の整数を示し、
qは、0~1の整数を示し、
r及びsは、同一又は異なって、0~2の整数を示 、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し( こで、Z 1 が-CH 2 -のとき、その水素原子はR 3 で置換されても良い)、
R 4 及びR 5 は、同一又は異なって、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシC 1 ~C 6 アルコキシ、C 2 ~C 7 アルコキシカルボニル又はカルボキシで置換 されても良い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、又は、式-(CH 2 ) m -Ar 1 (式中、Ar 1 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、mは、0~2の整数を示す)を 示し、
R 6 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し( こで、Z 2 が-CH 2 -のとき、その水素原子はR 6 で置換されても良い)、
R 7 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、C 1 ~C 6 アルコキシ(該C 1 ~C 6 アルコキシは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)又は、式-(CH 2 ) l -Ar 2 (式中、Ar 2 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、lは、0~2の整数を示す)を 示し、
Gは、-CO-又は-SO 2 -を示し、
R 9 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アリール(該アリールは、ハロ ン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、
R 10 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 2 ~C 12 ジアルキルアミノ、4~7員の飽和複素環(該飽 複素環は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)、アリール(該アリールは、ハロ ン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、
R 11 は、水素又はC 1 ~C 6 アルキルを示す。)
を示す。}
で表されるフェニルピラゾール誘導体、又は その医薬上許容される塩である。
[2]式(2)

{式(1)中、
R 1 及びR 2 は、同一又は異なって、C 1 ~C 6 アルキル若しくはC 3 ~C 8 環状アルキルを示し、
又は、R 1 及びR 2 は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに 結合した4~7員の飽和複素環(該飽和複素環基 、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルで置換されても良い)を形成し、
nは、0~2の整数を示し、
Tは、水素原子、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
Rは、式(I)~(VIII)

(式(I)~(VIII)中、Z 1 及びZ 2 は、同一又は異なって、-CH 2 -、-O-又は-NH-を示し、
pは、0~3の整数を示し、
qは、0~1の整数を示し、
r及びsは、同一又は異なって、0~2の整数を示 、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシを示し(ここで、Z 1 が-CH 2 -又は-NH-のとき、それぞれの水素原子は、R 3 で置換されても良い)、
R 4 及びR 5 は、同一又は異なって、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、又は、式-(CH 2 ) m -Ar 1 (式中、Ar 1 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、mは、0~2の整数を示す)を 示し、
R 6 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し( こで、Z 2 が-CH 2 -又は-NH-のとき、それぞれの水素原子は、R 6 で置換されても良い。ただし、Z 2 が-NH-のとき、R 6 はハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシである)、
R 7 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、C 1 ~C 6 アルコキシ(該C 1 ~C 6 アルコキシは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)又は、式-(CH 2 ) l -Ar 2 (式中、Ar 2 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、
lは、0~2の整数を示す)を示し、
Gは、-CO-又は-SO 2 -を示し、
R 9 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アリール(該アリールは、ハロ ン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、
R 10 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 2 ~C 12 ジアルキルアミノ、4~7員の飽和複素環(該飽 複素環は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)、アリール(該アリールは、ハロ ン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示す。)
を示す。}
で表されるフェニルピラゾール誘導体、又は その医薬上許容される塩である。
[3]式(1)

{式(1)中、
R 1 及びR 2 は、同一又は異なって、C 1 ~C 6 アルキル若しくはC 3 ~C 8 環状アルキルを示し、
又は、R 1 及びR 2 は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに 結合した4~7員の飽和複素環(該飽和複素環基 、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルで置換されても良い)を形成し、
nは、0~2の整数を示し、
Tは、水素原子、ハロゲン又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
Rは、式(I)~(VIII)

(式中、Z 1 及びZ 2 は、同一又は異なって、炭素原子又は酸素原 子を示し、
pは、0~2の整数を示し、
qは、0~1の整数を示し、
r及びsは、同一又は異なって、0~2の整数を示 、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシを示し、
R 4 及びR 5 は、同一又は異なって、水素原子、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ(該C 1 ~C 6 アルコキシは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)又はヒドロキシで置換されても良い)又は 式-(CH 2 ) m -Ar 1 (式中、Ar 1 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、mは、0~2の整数を示す)を 示し、
R 6 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し、
R 7 は、水素原子又はC 1 ~C 6 アルキルを示し、
R 8 は、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、C 3 ~C 8 環状アルキル(該C 3 ~C 8 環状アルキルは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)、C 1 ~C 6 アルコキシ(該C 1 ~C 6 アルコキシは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ又はヒドロキシで置換されても良 い)又は、式-(CH 2 ) l -Ar 2 (式中、Ar 2 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、
lは、0~2の整数を示す)を示し、
Gは、-CO-又は-SO 2 -を示し、
R 9 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アリール(該アリールは、ハロ ン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、
R 10 は、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ、C 1 ~C 6 アルキルアミノ、C 2 ~C 12 ジアルキルアミノ、4~7員の飽和複素環(該飽 複素環は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)、アリール(該アリールは、ハロ ン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)又はヘテロアリール(該ヘテロア ールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示す。)を示す。}
で表されるフェニルピラゾール誘導体、又は その医薬上許容される塩である。
[4]前記式(1)において、
nは1であり、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R 1 及びR 2 は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに 結合した5~6員の飽和複素環(該飽和複素環基 C 1 ~C 6 アルキルで置換されても良い)を形成する、 記[1]~[3]のいずれか1項に記載のフェニルピラ ゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩 である。
[5]前記式(1)においてRが式(I)である、上記[1]~[ 4]のいずれか1項に記載のフェニルピラゾール 誘導体、又はその医薬上許容される塩である 。
[6]前記式(1)においてRが式(II)である、上記[1]~ [4]のいずれか1項に記載のフェニルピラゾー 誘導体、又はその医薬上許容される塩であ 。
[7]前記式(1)においてRが式(III)である、上記[1] ~[4]のいずれか1項に記載のフェニルピラゾー 誘導体、又はその医薬上許容される塩であ 。
[8]下記式で示される、

{式中、Z 1 は、-CH 2 -又は-O-を示し、
pは、0~3の整数を示し、
rは、0~2の整数を示し、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し( こで、Z 1 が-CH 2 -のとき、その水素原子はR 3 で置換されても良い)、
R A は、C 1 ~C 6 アルキルを示す}
[1]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又は その医薬上許容される塩。
[9]下記式で示される、

{式中、Z 1 は、-O-又は-NR 11 -(R 11 は、水素又はC 1 ~C 6 アルキル)を示し、
pは、0~3の整数を示し、
rは、0~2の整数を示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す}
[1]に記載のフェニルピラゾール誘導体、又は その医薬上許容される塩。

 [10] 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イ ]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル] カルボニル}モルホリン、
4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カル ニル}モルホリン、
4-({1-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェ ル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)モルホ ン、
4-({1-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェ ル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)モルホ ン、
4-[(1-{4-[3-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル)プロ ポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)カル ニル]モルホリン、
アゼチジン-1-イル-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジ -1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール- 4-イル)メタノン、
4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)カルボニ ル]-1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール、
[(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル][1-(4-{3-[ (2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フ ェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノン、
[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポ キシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](1,4-オキ サゼパン-4-イル)メタノン、
(4-メチルピペラジン-1-イル)[1-(4-{3-[(2R)-2-メチ ルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H -ピラゾール-4-イル]メタノン、
[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポ キシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](ピロリ ン-1-イル)メタノン、
(1-{4-[3-(3-メチルピロリジン-1-イル)プロポキ ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(モルホリン -4-イル)メタノン、
(1-{4-[3-(2-エチルピロリジン-1-イル)プロポキ ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(モルホリン -4-イル)メタノン、
(1-{4-[3-(2,2-ジフルオロピロリジン-1-イル)プロ ポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(モル リン-4-イル)メタノン、
[1-(4-{2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]エトキ シ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホリ -4-イル)メタノン、
[1-(4-{4-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]ブトキ シ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホリ -4-イル)メタノン、
[1-(3-フルオロ-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1- ル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イ ル](モルホリン-4-イル)メタノン、
[1-(2-メチル-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イ ]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル ](モルホリン-4-イル)メタノン、
[1-(3-ブロモ-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イ ]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル ](モルホリン-4-イル)メタノン、
(2-ヒドロキシモルホリン-4-イル)[1-(4-{3-[(2R)-2- メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニ )-1H-ピラゾール-4-イル]メタノンからなる群 り選ばれる、上記[1]~[5]のいずれか1項に記 のフェニルピラゾール誘導体、又はその医 上許容される塩である。
[11] 1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキ ミド、
1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポ シ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミ 、
N-tert-ブチル-1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イ )プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カル キサミド、
N-tert-ブチル-1-{4-[3-(2,5-ジメチルピロリジン-1- イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4- ルボキサミド、
N-tert-ブチル-1-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロポ シ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサミ 、
N-tert-ブチル-1-{4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキ シ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド 、
N-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[3-(2-メチルピロリ ジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾ ル-4-カルボキサミド、
N-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(3-ピロリジン-1-イ ルプロポキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カル ボキサミド、
N-(4-メチルフェニル)-1-{4-[3-(2-メチルピロリジ ン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾー -4-カルボキサミド、
1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-プロポキ ]-フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 4-フ ルオロベンジルアミド、
1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-プロポキ ]-フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸 ジ チルアミド、
1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポ シ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸  ス-(2-ヒドロキシエチル)-アミド、
N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ゾール-4-カルボキサミド、
tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{[1-(4-{3-[ (2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フ ェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}グ シナート、
N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチル ピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H- ラゾール-4-イル]カルボニル}グリシン、
N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-(4-{3-[(2R) -2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェ ル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドからな 群より選ばれる、上記[1]~[4]及び[6]のいずれ 1項に記載のフェニルピラゾール誘導体、又 はその医薬上許容される塩である。
[12]上記[1]~[11]いずれかに記載のフェニルピラ ゾール誘導体、又はその医薬上許容される塩 を有効成分として含有することを特徴とする 、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多 動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣 、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠 障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群 、概日リズム障害、うつ病若しくはアレルギ ー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。

 本発明の化合物は、優れたヒスタミンH3 容体拮抗物質又は逆作動物質である。

 本明細書で用いられる用語は、以下に定 される通りである。 

 本発明において、「ハロゲン」とは、フ 素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原 を示す。

 「C 1 ~C 6 アルキル」とは、炭素数1~6個の直鎖状又は分 枝状のアルキル基を示し、メチル、エチル、 n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ チル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、 イソペンチル、ネオペンチル又はn-ヘキシル の基を示す。

 「C 3 ~C 8 環状アルキル」とは、炭素数3~8個の環状のア ルキル基を示し、シクロプロピル、シクロブ チル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ クロヘプチル又はシクロオクチル基を示す。

 「C 1 ~C 6 アルコキシ」とは、炭素数1~6個の直鎖状又は 分枝状のアルコキシ基を示し、メトキシ、エ トキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n- トキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert- トキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオ キシ、ネオペンチルオキシ又はn-ヘキシルオ シ等の基を示す。

 「C 2 ~C 7 アルコキシカルボニル」とは、炭素数1~6個の 直鎖状又は分枝状のアルコキシ基が結合した カルボニル基を示し、メトキシカルボニル、 エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニ 、イソプロポキシカルボニル、n-ブトキシ ルボニル、イソブトキシカルボニル、sec-ブ キシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル n-ペンチルオキシカルボニル、イソペンチル オキシカルボニル、ネオペンチルオキシカル ボニル又はn-ヘキシルオキシカルボニル等の を示す。

 「ヒドロキシC 1 ~C 6 アルコキシ」とは、ヒドロキシ基で置換され た炭素数1~6個の直鎖状又は分枝状のアルコキ シ基を示し、2-ヒドロキシエトキシ、2-ヒド キシ-n-プロポキシ、3-ヒドロキシ-n-プロポキ シ、2-ヒドロキシ-1-メチルエトキシ又は6-ヒ ロキシ-n-ヘキシルオキシ等の基を示す。

 「C 1 ~C 6 アルキルアミノ」とは、炭素数1~6個の直鎖状 又は分枝状のアルキル基で置換されたアミノ 基を示し、メチルアミノ、エチルアミノ、n- ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブ ルアミノ、イソブチルアミノ、sec-ブチルア ノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、 イソペンチルアミノ、ネオペンチルアミノ又 はn-ヘキシルアミノ等の基を示す。

 「C 2 ~C 12 ジアルキルアミノ」とは、2つの炭素数1~6個 直鎖状又は分枝状のアルキル基で置換され アミノ基を示し、ジメチルアミノ、ジエチ アミノ、ジ-n-プロピルアミノ、N,N-イソプロ ルメチルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジイ ブチルアミノ、N,N-sec-ブチルエチルアミノ N,N-tert-ブチルメチルアミノ、ジ-n-ペンチル ミノ、N,N-イソペンチルメチルアミノ、N,N-ネ オペンチルメチルアミノ又はジ-n-ヘキシルア ミノ等の基を示す。

 「4~7員の飽和複素環」とは、1-アゼチジ 、1-ピロリジル、ピペリジノ、モルホリノ又 は1-アゼパニル等の基を示す。

 「隣接する窒素原子と一緒になって互い 結合した4~7員の飽和複素環」とは、1-アゼ ジル、1-ピロリジル、ピペリジノ、モルホリ ノ又は1-アゼパニル等の基を示す。

 「アリール」とは、フェニル基又はナフ ル基を示す。 

 「ヘテロアリール」とは、5員~6員の単環 又は9員~10員の双環式の芳香族複素環からな る基を示し、例えば、ピリジル、ピリダジニ ル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル 、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサ リニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル 、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル 、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチア ゾリル、トリアゾリル、インドリル、ベンゾ フラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミ ダゾリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリ ル、ベンゾチアゾリル又はベンゾトリアゾリ ル等の基が挙げられる。さらに詳しくは、2- リジル、3-ピリジル、4-ピリジル、ピリダジ ン-3-イル、ピリダジン-4-イル、ピリミジン-2- イル、ピリミジン-4-イル、ピリミジン-5-イル 、ピラジン-2-イル、キノリン-2-イル、キノリ ン-4-イル、キノリン-6-イル、キノリン-8-イル 、イソキノリン-1-イル、イソキノリン-6-イル 、キナゾリン-2-イル、キナゾリン-5-イル、キ ノキサリン-2-イル、キノキサリン-6-イル、ピ ロール-3-イル、フラン-2-イル、フラン-3-イル 、チオフェン-2-イル、チオフェン-3-イル、ピ ラゾール-3-イル、ピラゾール-4-イル、イミダ ゾール-2-イル、オキサゾール-2-イル、オキサ ゾール-4-イル、イソオキサゾール-3-イル、チ アゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、イソチ アゾール-4-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、 インドール-2-イル、インドール-5-イル、イン ドール-7-イル、ベンゾフラン-3-イル、ベンゾ チオフェン-3-イル、ベンゾイミダゾール-2-イ ル、インダゾール-5-イル、ベンゾオキサゾー ル-2-イル、ベンゾチアゾール-2-イル又はベン ゾトリアゾール-4-イル等の基を示す。

 本発明化合物の好ましい態様を以下に示す
nは1が好ましい。
Tは、水素原子又はハロゲンが好ましい。

 Rの好ましい態様の1つは、下記式(I)であ 。

式(I)中、Z 1 は、-CH 2 -、-O-又は-NR 11 -(R 11 は、水素又はC 1 ~C 6 アルキルを示す)を示し、
pは、0~3の整数を示し、
rは、0~2の整数を示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す( こで、Z 1 が-CH 2 -のとき、その水素原子はR 3 で置換されても良い)。
式(I)の構造の好ましい態様は下式で示される 。

(ここで、R 3 、R 11 、p及びrは、上記で定義した通りである。)
R 3 は、好ましくはハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル及びヒドロキシである。
R 11 は、好ましくはC 1 ~C 6 アルキルである。
式(Ia)において、pは、好ましくは1~2の整数を す。
式(Ib)及び式(Ic)において、pは、好ましくは2~3 の整数を示す。
式(I)の構造のさらに好ましい態様は下式で示 される。

Rの他の好ましい態様は、下記式(II)である

式(II)中、R 4 及びR 5 は、好ましくは、同一又は異なって、水素原 子、C 1 ~C 6 アルキル(該C 1 ~C 6 アルキルは、ハロゲン、C 3 ~C 8 環状アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ、又はヒドロキシC 1 ~C 6 アルコキシで置換されても良い)、又は、式-( CH 2 ) m -Ar 1 (式中、Ar 1 は、アリール(該アリールは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はシアノで置換さ れても良い)を示し、mは、0~2の整数を示す)を 示す。

 Rの他の好ましい態様は、下記式(III)であ 。

式(III)中、Z 2 は、-CH 2 -、-O-又は-NR 11 -(R 11 は、水素又はC 1 ~C 6 アルキルを示す)を示し、
qは、0~1の整数を示し、
sは、0~2の整数を示し、
R 6 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す( こで、Z 2 が-CH 2 -のとき、その水素原子はR 6 で置換されても良い)。

 式(III)の構造の好ましい態様は下式で示 れる。

(ここで、R 6 、s及びqは、上記で定義したとおりである。)
sは、好ましくは0~1の整数を示す。

 また、-NR 1 R 2 の好ましい態様は、R 1 及びR 2 が、隣接する窒素原子と一緒になって互いに 結合した5~6員の飽和複素環(例えば、1-ピロリ ジル、ピペリジノ)(該飽和複素環基はC 1 ~C 6 アルキルで置換されても良い)である。1-ピロ リジルの場合は、2位で1つのC 1 ~C 6 アルキルで置換されるのが好ましい。
-NR 1 R 2 のより好ましい態様は、下記式で示される基 である。

 -NR 1 R 2 のさらに好ましい態様は、下記式で示される 基である。

 さらに、医薬の有用性を判断するには、 活性のみならず、副作用及び毒性の点など 々な観点から評価する必要がある。具体的 は、H3受容体の阻害をターゲットとした場 、脳機能の調節機構にオピオイド受容体が 与しており、μ、δ及びκ受容体にも親和性 有すると、依存性、不快感(dysphoria)、うつ様 症状などの副作用が考えられ、また、σ1受容 体に対して拮抗作用を有する場合には、アセ チルコリン遊離およびNMDA受容体機能に影響 与え、十分な認知機能増強作用が発揮でき いとの報告がある(J.Pharmacol.Exp.Ther.,2002,Arp,301 (1),249-257及びNeuropsychopharmacology,2007,Mar,32(3),514- 521参照)。従って、オピオイド受容体に親和 を有さず、H3受容体に選択的に作用する化合 物が望まれる。

 オピオイド受容体への親和性が低い点で ましいのは、フェニルピラゾール誘導体の ラゾールの4位に特定の置換基を有し、かつ 、他の置換基がさらに下記のように限定され た化合物:

{式中、Z 1 は、-O-又は-NR 11 -(R 11 は、水素又はC 1 ~C 6 アルキル)を示し、
pは、0~3の整数を示し、
rは、0~2の整数を示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示す}
で示されるフェニルピラゾール誘導体、又は その医薬上許容される塩である。

 上記式において、好ましい態様は下記の通 である:Z 1 は、好ましくは-O-である。R 3 は、好ましくは、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル及びヒドロキシである。rは、好ま くは0である。

 細胞毒性が低い点で好ましいのは、フェ ルピラゾール誘導体のピラゾールの4位に特 定の置換基を有し、かつ、他の置換基がさら に下記のように限定した化合物:

{式中、Z 1 は、-CH 2 -又は-O-を示し、
pは、0~3の整数を示し、
rは、0~2の整数を示し、
Tは、水素原子又はハロゲンを示し、
R 3 は、ハロゲン、C 1 ~C 6 アルキル、C 1 ~C 6 アルコキシ、ヒドロキシ又はオキソを示し( こで、Z 1 が-CH 2 -のとき、その水素原子はR 3 で置換されても良い)、
R A は、C 1 ~C 6 アルキルを示す}
で示されるフェニルピラゾール誘導体、又は その医薬上許容される塩である。

 上記式において、下記の通りである:Z 1 は、好ましくは-O-である。R A は、好ましくはメチルである。R 3 は、好ましくは、C 1 ~C 6 アルキル及びヒドロキシである。rは、好ま くは0である。

 本発明において、医薬上許容される塩と 、硫酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸 どの無機酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸 酒石酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸 ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、p -トルエンスルホン酸、安息香酸、カンファ スルホン酸、エタンスルホン酸、グルコヘ トン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリ ール酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸 ガラクタル酸、ナフタレン-2-スルホン酸な の有機酸との塩、リチウムイオン、ナトリ ムイオン、カリウムイオン、カルシウムイ ン、マグネシウムイオン、亜鉛イオン、ア ミニウムイオンなどの1種又は複数の金属イ ンとの塩、アンモニア、アルギニン、リシ 、ピペラジン、コリン、ジエチルアミン、4 -フェニルシクロヘキシルアミン、2-アミノエ タノール、ベンザチンなどのアミンとの塩等 が挙げられる。

 本発明の化合物は、各種溶媒和物として 存在し得る。また、医薬としての適用性の から水和物の場合もある。 

 本発明の化合物は、エナンチオマー、ジ ステレオマー、平衡化合物、これらの任意 割合の混合物、ラセミ体等を全て含む。 

 本発明の化合物には、一つ以上の水素原 、炭素原子、窒素原子、酸素原子、硫黄原 が放射性同位元素や安定同位元素と置換さ た化合物も含まれる。これらの標識化合物 、例えば代謝や薬物動態研究、受容体のリ ンドとして生物学的分析等に有用である。

 本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の 薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤 組み合せて医薬的製剤とすることができる 上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、 糖、デキストロース、フラクトース、ショ 、ソルビトール、マンニトール、ポリエチ ングリコール、プロピレングリコール、デ プン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケ 酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロ ス、水シロップ、メチルセルロース、ポリ ニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシ ンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マ ネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴ 油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が挙 られる。

 また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に 要に応じて一般に使用される増量剤、結合 、崩壊剤、pH調整剤、溶解剤等の添加剤を 合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤 カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、 濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経 又は非経口用医薬として調製することがで る。本発明の化合物は、成人患者に対して1 の投与量として0.001~500mgを1日1回又は数回に 分けて経口又は非経口で投与することが可能 である。なお、この投与量は治療対象となる 疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等によ り適宜増減することが可能である。

 本発明の化合物における望ましいプロフ イルとしては、薬効が優れていること、体 動態が優れていること(経口吸収性が良い・ 特定の組織に蓄積性を有さない)、物性が優 ていること、低毒性であること、等が挙げ れる。 

 本発明の化合物は、下記の方法により製造 ることができる。
(本発明の化合物を製造する方法) 
 本発明の化合物は、公知の有機化学的手法 よって製造することができ、例えば、下記 反応式による方法に従って製造できる。下 反応式1~10において、R、R 1 ~R 10 、T、G、Z 1 、Z 2 、p、q、r、s及びnは前記と同義である。また X 1 ~X 3 は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子 、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンス ルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキ シ基、p-トルエンスルホニルオキシ基、トリ ルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機 ルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Y 1 ~Y 4 は、同一又は異なって、ハロゲン原子又は有 機スルホニルオキシ基等の脱離基、又は水酸 基を示し、Z 3 は炭素原子又は酸素原子を示し、tは0又は1の 整数を示す。

 以下、反応式1で示される本発明の化合物の 製造方法について説明する。この製造工程は 、化合物(2)から本発明の化合物(1)を製造する ための工程である。
(反応式1)

(工程1) 
 工程1は、化合物(2)と公知の化合物(3)とのカ ップリング反応により化合物(4)を得るための 工程である。化合物(2)は、公知化合物である か、公知化合物から容易に合成できる化合物 である。該カップリング反応は、塩基の存在 下、溶媒中又は無溶媒でフェノールとアルキ ルハライドとを反応させる一般的な方法によ り実施できる。また、必要に応じて、例えば 、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加 物を加えることができる。本反応で用いられ る塩基としては、例えば、ピリジン、トリエ チルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、 tert-ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸 シウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト ウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム が挙げられる。本反応で用いられる溶媒と ては、例えば、メタノール、エタノール、 ソプロパノール等のアルコール類;テトラヒ ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類; ルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホ ルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水 素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチル アセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のア ド類;アセトン、2-ブタノン等のケトン類;ジ メチルスルホキシド;アセトニトリル;水又は れらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルムア ミド、アセトニトリル、2-ブタノンが好まし 。本反応における反応温度は、通常0℃~150 、好ましくは、15℃~100℃であり、反応時間 、通常1~48時間、好ましくは、1~12時間である 。
(工程2) 
 工程2は、化合物(4)と化合物(5)とをカップリ ング反応により縮合して化合物(6)を得るため の工程である。化合物(5)は、公知化合物であ るか、公知化合物から容易に合成できる化合 物である。該カップリング反応は、塩基の存 在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でアミ ンとアルキルハライドとを反応させる一般的 な方法により実施できる。また、必要に応じ て、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウ ム等の添加物を加えることができる。本反応 で用いられる塩基としては、例えば、ピリジ ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ ルアミン、tert-ブトキシカリウム、炭酸カリ ム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、 酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化 トリウム等が挙げられる。本反応で用いら る溶媒としては、例えば、メタノール、エ ノール、イソプロパノール等のアルコール ;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の ーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素 ;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲ ン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N ,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリ ン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等の トン類;ジメチルスルホキシド;アセトニト ル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、こ らのうち、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチ ルホルムアミド、アセトニトリルが好ましい 。本反応における反応温度は、通常0℃~150℃ 好ましくは、15℃~100℃であり、反応時間は 通常1~48時間、好ましくは、1~12時間である
(工程3a) 
 工程3aは、化合物(6)と化合物(7)とをカップ ング反応により縮合して本発明の化合物(1) 得るための工程である。化合物(7)は、公知 合物であるか、公知化合物から容易に合成 きる化合物である。該カップリング反応は 塩基の存在下、リガンド及び触媒を用いて 溶媒中でアゾール化合物の窒素原子の芳香 を行う一般的な方法により実施でき、例え 、(Kunzら,Synlett,2003年,15巻,2428-2439頁)に記載の 方法又はそれに準じた方法に従って実施でき る。本反応で用いられる触媒としては、縮合 反応に一般的に用いられる銅触媒、例えば、 銅(0)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、酸化銅(I)、臭 化銅(I)トリストリフェニルホスフィン錯体、 トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン 錯体等が挙げられる。本反応で用いられるリ ガンドとしては、銅触媒を用いた縮合反応に 一般的に用いられるリガンド、例えば、N,N’ -ジメチルエチレンジアミン、N,N’-ジメチル クロヘキサン-1,2-ジアミン、2-アミノピリジ ン、1,10-フェナンスロリン、2-ヒドロキシベ ズアルデヒドオキシム、エチレングリコー 等が挙げられる。本反応で用いられる塩基 しては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カ ウム、水酸化カリウム、tert-ブトキシカリウ ム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水 素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウム メトキシド、テトラブチルアンモニウムヒド ロキシド等が挙げられ、これらのうち、炭酸 カリウム、炭酸セシウムが好ましい。本反応 で用いられる溶媒としては、例えば、メタノ ール、エタノール、イソプロパノール等のア ルコール類;テトラヒドロフラン、1,4-ジオキ ン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の 炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン のハロゲン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルム アミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル -2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、2-ブタ ノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;ア トニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げ られ、これらのうち、トルエン、N,N-ジメチ ホルムアミド、N-メチル-2-ピロリドンが好ま しい。本反応における反応温度は、通常0℃~1 50℃、好ましくは、40℃~120℃であり、反応時 は、通常1~48時間、好ましくは、1~12時間で る。
(反応式2) 

(工程4) 
 また、化合物(6)は、化合物(2)と化合物(8)と カップリング反応により得ることもできる 化合物(8)は、公知化合物であるか、公知化 物から容易に合成できる化合物である。該 ップリング反応は、Y 1 がハロゲン原子等の脱離基である場合、工程 1と同様の方法により実施できる。 

 Y 1 が水酸基である場合、該カップリング反応と してはミツノブ反応が挙げられ、例えば、ト リフェニルホスフィン、トリブチルホスフィ ン等の有機リン化合物とアゾジカルボン酸ジ エチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、 アゾジカルボン酸ジtertブチル等のアゾ化合 とを組み合わせた試薬、或いはシアノメチ トリブチルホスホラン等のリンイリド試薬 存在下溶媒中で行う方法が挙げられる。本 応で用いられる溶媒としては、例えば、テ ラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテ 類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;ク ロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化 化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジ チルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン等 のアミド類;ジメチルスルホキシド;アセトニ リル又はこれらの混合溶媒が挙げられ、こ らのうち、テトラヒドロフラン、トルエン 好ましい。本反応における反応温度は、通 0℃~120℃、好ましくは、15℃~80℃であり、反 応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~12時 である。

 以下、反応式3で示される本発明の化合物の 製造方法について説明する。この製造工程は 、化合物(1-1)から本発明の化合物(1-2)及び(1-3) を製造するための工程である。
(反応式3) 

(工程5) 
 工程5は、化合物(1-1)のエトキシカルボニル を加水分解によりカルボン酸に変換して化 物(9)を得るための工程である。該加水分解 応は、一般的なエステルの加水分解反応に り実施することができ、例えば、強酸存在 溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基 在下溶媒中で反応させる方法等、(T.W.Greene  and P.G.M.Wuts著 Protective Groups in Organic Synthes is、第3版、John Wiley and Sons社)に記載の方法 はそれに準じた方法に従って実施できる。 反応における反応温度は、通常0℃~120℃、 ましくは、15℃~80℃であり、反応時間は、通 常1~48時間、好ましくは、1~12時間である。
(工程6a) 
 工程6aは、化合物(9)と化合物(10)又は(11)とを カップリング反応により縮合し、本発明の化 合物(1-2)又は(1-3)をそれぞれ得るための工程 ある。化合物(10)及び化合物(11)は、公知化合 物であるか、公知化合物から容易に合成でき る化合物である。該カップリング反応は、一 般的なカルボン酸のアミド化の方法により実 施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸ク ロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸 ハライドに導いた後にアミンと反応させる方 法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から 得られる混合酸無水物をアミンと反応させる 方法、カルボン酸を1-ベンゾトリアゾリルエ テルやスクシンイミジルエステル等の活性 ステルに導いた後にアミンと反応させる方 、カルボン酸を脱水縮合剤存在下アミンと 応させる方法等が挙げられる。これらの反 は、全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒 で行うことができる。本反応で用いられる 水縮合剤としては、例えば、3-(3-ジメチル ミノプロピル)-1-エチルカルボジイミド塩酸 、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフ ニルホスホリルアジド、カルボニルジイミ ゾール等が挙げられ、必要に応じて1-ヒド キシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスク ンイミド等の活性化剤を用いることができ 。本反応で用いられる塩基としては、例え 、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプ ピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナ リウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられ 。本反応で用いられる溶媒としては、例え 、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等の ーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素 類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロ ン化炭化水素類;N,N-ジメチルホルムアミド、 N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリ ドン等のアミド類;アセトン、2-ブタノン等の ケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニト ル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられ、こ れらのうち、トルエン、テトラヒドロフラン 又はN,N-ジメチルホルムアミドが好ましい。 反応における反応温度は、通常0℃~120℃、好 ましくは、15℃~40℃であり、反応時間は、通 1~48時間、好ましくは、1~12時間である。
(反応式4) 

(工程7a)
 また、本発明の化合物(1-2)及び(1-3)は、化合 物(1-1)と化合物(10)又は(11)とのカップリング 応によりそれぞれ得ることもできる。該カ プリング反応は、一般的なカルボン酸エス ルのエステル-アミド交換反応により実施で 、例えば、カルボン酸エステルを溶媒中又 無溶媒で1級乃至2級アミンと反応させる方 が挙げられる。また、必要に応じて、例え 、ナトリウムメトキシド、水素化ナトリウ 、n-ブチルリチウム、トリメチルアルミニウ ム等の添加物を加えることができる。本反応 で溶媒を用いる場合、溶媒としては、例えば 、メタノール、エタノール、イソプロパノー ル等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1, 4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベン ゼン、キシレン等の炭化水素類;N,N-ジメチル ルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N- チル-2-ピロリドン等のアミド類;アセトン、 2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシ ド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒 挙げられ、これらのうち、トルエン、テト ヒドロフラン、ジメチルスルホキシドが好 しい。本反応における反応温度は、通常15 ~150℃、好ましくは、15℃~100℃であり、反応 間は、通常1~48時間、好ましくは、1~12時間 ある。

 以下、反応式5で示される本発明の化合物の 製造方法について説明する。この製造工程は 、化合物(9)から本発明の化合物(1-4)及び(1-5) 製造するための工程である。
(反応式5)

(工程6b) 
 工程6bは、化合物(9)をアンモニアと反応さ て本発明の化合物(1-4)を得るための工程であ る。該反応は、工程6aと同様の方法により実 できる。具体例としては、例えば、カルボ 酸を脱水縮合剤存在下アンモニア水と反応 せる方法により実施できる。
(工程8) 
 工程8は、化合物(1-4)のカルバモイル基をニ リル基に変換して本発明の化合物(1-5)を得 ための工程である。本工程は、カルバモイ 基をニトリル基に変換する一般的な反応に り実施でき、例えば、脱水剤の存在下、溶 中又は無溶媒で反応させることにより実施 きる。また、必要に応じて、例えば、N,N-ジ チルホルムアミド、塩化ナトリウム等の添 物を加えることができる。本反応で用いら る脱水剤としては、例えば、5酸化リン、5 化リン、3塩化リン、塩化ホスホリル、塩化 オニル、塩化オキサリル、無水トリフルオ 酢酸、無水トリフルオロメタンスルホン酸 が挙げられる。本反応で溶媒を用いる場合 溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラ 、1,4-ジオキサン等のエーテル類;トルエン ベンゼン等の炭化水素類;N,N-ジメチルホルム アミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル -2-ピロリドン等のアミド類;アセトニトリル はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応 おける反応温度は、通常0℃~120℃、好ましく は、15℃~80℃であり、反応時間は、通常1~48時 間、好ましくは、1~12時間である。

 以下、反応式6で示される本発明の化合物の 製造方法について説明する。この製造工程は 、化合物(6)から本発明の化合物(1-6)、(1-7)及 (1-8)を製造するための工程である。
(反応式6)

(工程3b) 
 工程3bは、化合物(6)と化合物(7-1)とをカップ リング反応により縮合して本発明の化合物(1- 6)を得るための工程である。該反応は、工程3 aと同様の方法により実施できる。
(工程9) 
 工程9は、化合物(1-6)のニトロ基を還元して 合物(12)を得るための工程である。本工程は 、ニトロ基をアミノ基に変換する一般的な還 元反応により実施でき、例えば、パラジウム -炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム-ア ミナ等の触媒を用いた水素添加による接触 元反応、亜鉛、鉄、スズ又は塩化スズ(II)を 用いた酸性条件下での還元反応、水素化リチ ウムアルミニウム等の金属水素化物を用いた 還元反応等が挙げられる。具体例としては、 例えば、パラジウム-炭素を触媒とし、メタ ール溶媒中水素添加による接触還元反応を うことにより実施できる。
(工程10a) 
 工程10aは、化合物(12)と化合物(13)とをカッ リング反応により縮合して本発明の化合物(1 -7)を得るための工程である。化合物(13)は、 知化合物であるか、公知化合物から容易に 成できる化合物である。該カップリング反 は、GがCO、Y 2 が水酸基である場合、工程6aと同様の方法に り実施できる。

 Y 2 がハロゲン原子である場合、該カップリング 反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中 又は無溶媒で化合物(12)と化合物(13)とを反応 せることにより実施できる。本反応で用い れる塩基としては、例えば、ピリジン、ト エチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ 、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水 化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用 られる溶媒としては、例えば、テトラヒド フラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類;ト エン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホル 、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素 ;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルア トアミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミ 類又はこれらの混合溶媒が挙げられ、これ のうち、テトラヒドロフラン、トルエンが ましい。本反応における反応温度は、通常0 ~120℃、好ましくは、15℃~80℃であり、反応 間は、通常1~48時間、好ましくは、1~12時間 ある。
(工程11) 
 工程11は、化合物(1-7)と化合物(14)とを反応 せて本発明の化合物(1-8)を得るための工程で ある。化合物(14)は、公知化合物であるか、 知化合物から容易に合成できる化合物であ 。該反応は、一般的なアミド又はスルホン ミドのアルキル化の方法により実施でき、 えば、塩基の存在下、溶媒中で化合物(1-7)と 化合物(14)とを反応させることにより実施で る。また、必要に応じて、例えば、テトラ チルアンモニウムブロミド、18-クラウン-6- ーテル等の添加物を加えることができる。 反応で用いられる塩基としては、例えば、 素化ナトリウム、水素化カリウム、tert-ブト キシカリウム、水酸化カリウム、水酸化ナト リウム、ナトリウムメトキシド、n-ブチルリ ウム等が挙げられる。本反応で用いられる 媒としては、例えば、メタノール、エタノ ル、イソプロパノール等のアルコール類;テ トラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエー ル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;N,N -ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセト ミド、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類; メチルスルホキシド;アセトニトリル;水又 これらの混合溶媒が挙げられ、これらのう 、テトラヒドロフラン、N,N-ジメチルホルム ミドが好ましい。本反応における反応温度 、通常0℃~150℃、好ましくは、15℃~100℃で り、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは 1~12時間である。

 以下、反応式7で示される本発明の化合物の 製造方法について説明する。この製造工程は 、化合物(12)から本発明の化合物(1-8)を製造す るための工程である。
(反応式7)

(工程12) 
 工程12は、化合物(12)の1級アミノ基のアルキ ル化反応により化合物(15)を得るための工程 ある。該アルキル化反応は、1級アミノ基を2 級アミノ基へ変換する一般的なアルキル化方 法によって実施でき、例えば、塩基の存在下 アルキルハライドやアルキルメタンスルホネ ート等のアルキル化剤を用いて反応させる方 法、アルデヒドを用いた還元的アミノ化反応 による方法、カルボン酸及びその誘導体を用 いて酸アミドとした後にボラン等の金属水素 化物で還元する方法、アルコールとの脱水縮 合による方法等が挙げられる。
(工程10b) 
 工程10bは、化合物(15)と化合物(13)とをカッ リング反応により縮合して本発明の化合物(1 -8)を得るための工程である。該カップリング 反応は、工程10aと同様の方法により実施でき る。

 以下、反応式8で示される本発明の化合物の 製造方法について説明する。この製造工程は 、化合物(12)から本発明の化合物(1-9)及び(1-10) を製造するための工程である。
(反応式8)

(工程10c) 
 工程10cは、化合物(12)と化合物(16)とをカッ リング反応により縮合して本発明の化合物(1 -9)を得るための工程である。化合物(16)は、 知化合物であるか、公知化合物から容易に 成できる化合物である。該カップリング反 は、工程10aと同様の方法により実施できる
(工程13a) 
 工程13aは、化合物(1-9)の分子内環化反応に って本発明の化合物(1-10)を得るための工程 ある。該分子内環化反応は、文献記載の方 (例えば、Journal of Medicinal Chemistry、2002年、 45巻、3972-3983頁)又はそれに準じた方法により 実施できる。本反応で用いられる塩基として は、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリ ウム、炭酸カリウム、tert-ブトキシカリウム 水酸化ナトリウム等が挙げられる。本反応 用いられる溶媒としては、例えば、テトラ ドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類 ;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;N,N-ジメ チルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミ 、N-メチル-2-ピロリドン等のアミド類;アセ ン、2-ブタノン等のケトン類;ジメチルスル キシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶 が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロ ラン、トルエンが好ましい。本反応におけ 反応温度は、通常0℃~150℃、好ましくは、15 ℃~80℃であり、反応時間は、通常1~48時間、 ましくは、1~12時間である。

 以下、反応式9で示される本発明の化合物の 製造方法について説明する。この製造工程は 、化合物(12)から本発明の化合物(1-11)を製造 るための工程である。
(反応式9)

(工程14) 
 工程14は、化合物(12)と化合物(17)との縮合反 応により本発明の化合物(1-11)を得るための工 程である。化合物(17)は、公知化合物である 、公知化合物から容易に合成できる化合物 ある。該縮合反応は、一般的なアミンと酸 水物との縮合方法により実施でき、例えば 酸の存在下又は非存在下、化合物(12)と化合 (17)とを加熱下溶媒中又は無溶媒で反応させ る方法等が挙げられる。本反応で用いられる 酸としては、硫酸、塩酸等が挙げられる。本 反応で用いられる溶媒としては、例えば、テ トラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエー ル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;ク ロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化 炭化水素類又はこれらの混合溶媒が挙げられ 、これらのうち、トルエン又はテトラヒドロ フランが好ましい。本反応における反応温度 は、通常0℃~150℃、好ましくは、40℃~120℃で り、反応時間は、通常1~48時間、好ましくは 、1~12時間である。また、本工程の反応中間 である化合物(18)は、更に分子内脱水環化反 を行うことにより化合物(1-11)へと変換する とができる。該脱水環化反応は、一般的な 水縮合の方法により実施でき、例えば、無 酢酸存在下溶媒中又は無溶媒で加熱する方 等が挙げられる。

 以下、反応式10で示される本発明の化合物 製造方法について説明する。この製造工程 、化合物(12)から本発明の化合物(1-12)を製造 るための工程である。
(反応式10)

(工程10d) 
 工程10dは、化合物(12)と化合物(19)とをカッ リング反応により縮合して化合物(20)を得る めの工程である。化合物(19)は、公知化合物 であるか、公知化合物から容易に合成できる 化合物である。該カップリング反応は、工程 10aと同様の方法により実施できる。
(工程15) 
 工程15は、化合物(20)を化合物(21)へと変換す るための工程である。該変換の方法としては 、例えば、溶媒中水素化リチウムアルミニウ ムと反応させる方法等が挙げられる。
(工程16) 
 工程16は、化合物(21)と化合物(22)とを分子間 環化反応により縮合して本発明の化合物(1-12) を得るための工程である。該分子間環化反応 は、例えば、(Journal of American Chemical Society, 1955年,77巻,633頁)に記載の方法又はそれに準じ た方法に従って実施できる。また、本工程の 反応中間体である化合物(23)は、更に分子内 化反応を行うことにより化合物(1-12)へと変 することができる。該環化反応は、一般的 水酸基のアルキルハライドによるアルキル の方法により実施でき、例えば、水素化ナ リウム存在下溶媒中又は無溶媒で加熱する 法等が挙げられる。 

 以下、反応式11で示される本発明の化合物 製造方法について説明する。この製造工程 、本発明の化合物(1-2)においてR 4 =2-ヒドロキシエチル基、R 5 =tert-ブトキシカルボニルメチル基である化合 物(1-13)から、本発明の化合物(1-14)及び(1-15)を 製造するための工程である。
(反応式11)

(工程17)
 工程17は、化合物(1-13)のtert-ブトキシカルボ ニル基を加水分解によりカルボン酸に変換し て本発明の化合物(1-14)を得るための工程であ る。該加水分解反応は、一般的なエステルの 加水分解反応により実施することができ、例 えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応さ せる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方 法等、(T.W.Greene and P.G.M.Wuts著 Protective Groups  in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons )に記載の方法又はそれに準じた方法に従っ て実施できる。具体例としては、クロロホル ム等の溶媒中トリフルオロ酢酸を加えて反応 させる方法、メタノール等の溶媒中水酸化ナ トリウム水溶液を加えて反応させる方法等が 挙げられる。本反応における反応温度は、通 常0℃~120℃、好ましくは、15℃~80℃であり、 応時間は、通常1~48時間、好ましくは、1~12時 間である。
(工程18)
 工程18は、化合物(1-14)の分子内環化反応に り本発明の化合物(1-15)を得るための工程で る。該分子内環化反応は、酸性条件下或い 脱水剤共存下溶媒中又は無溶媒でカルボン とアルコールを脱水縮合させる方法等、カ ボン酸をエステルに変換する通常の方法に り実施できる。

 以下に実施例及び試験例を示し、本発明を 体的に説明するが、本発明はこれらに限定 れるものではない。
実施例中記載の各機器データは以下の測定機 器にて測定した。
MSスペクトル:島津LCMS-2010EV又はmicromass Platform  LC
NMRスペクトル:JNM-ECA600 (日本電子)
IRスペクトル:Spectrum One (Perkin Elmer)
融点:Thermoplus TG8120(リガク)
熱質量測定装置(Thermogravimetry):Thermoplus TG8120( ガク)

 1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロ キシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン酸  エチルの製造
 (1)1-(3-クロロプロポキシ)-4-ヨードベンゼン 製造

4-ヨードフェノール(20.0g)及び1-ブロモ-3-ク ロプロパン(18.6g)の2-ブタノン(200mL)溶液に炭 酸カリウム(25.1g)を加え、100℃にて5時間撹拌 た。反応混合物を室温まで放冷し、水を加 、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び 和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥 、減圧下濃縮して橙色油状の表題化合物(28. 4g)を得た。

 (2)(2R)-1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル]- 2-メチルピロリジンの製造

実施例1-(1)で得られた1-(3-クロロプロポキ )-4-ヨードベンゼン(2.79g)、(R)-2-メチルピロリ ジン(0.961g)、ヨウ化ナトリウム(0.282g)及び炭 カリウム(2.60g)のアセトニトリル(2.8mL)懸濁液 を、シールドチューブ中、100℃にて5時間撹 した。反応混合物を室温まで放冷し、水を え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及 飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾 し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n- キサン:酢酸エチル=10:1)にて精製して黄色油 状の表題化合物(3.27g)を得た。

 (3)1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボ 酸 エチルの製造

実施例1-(2)で得られた(2R)-1-[3-(4-ヨードフェノ キシ)プロピル]-2-メチルピロリジン(1.60g)、1H- ピラゾール-4-カルボン酸エチル(0.779g)、(rac-tr ans-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1,2-ジアミ (0.263g)、ヨウ化銅(0.088g)及び炭酸セシウム(3.0 2g)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)懸濁液を1 20℃にて4時間撹拌した。反応混合物を室温ま で放冷し、水を加え、酢酸エチルで抽出した 。有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 :n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製して黄 油状の表題化合物(1.11g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 1.39 - 1.45  (m, 1 H), 1.65 - 1.73 (m, 1 H), 1.74 - 1.82 (m , 1 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz,  1 H), 2.18 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.6, 2.5 H z, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H), 4.33 (q, J=7.3 Hz , 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2  Hz, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H) 
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 358(M+H) +

 1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロ キシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサ ドの製造
 (1)1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン 塩酸塩の製造

実施例1-(3)で得られた1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピ ロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピ ゾール-4-カルボン酸 エチル(1.11g)に室温に 濃塩酸(7.0mL)を加え、80℃にて2時間撹拌した 反応混合物を減圧下濃縮して淡茶色固体の 題化合物(1.08g)を得た。

 (2)1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボ サミドの製造

実施例2-(1)で得られた1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ール-4-カルボン酸塩酸塩(1.08g)のN,N-ジメチル ホルムアミド(11mL)懸濁液に室温にて1-ヒドロ シベンゾトリアゾール1水和物(0.539g)を加え 5分間撹拌した。反応混合物に1-エチル-3-(3- メチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸 塩(0.679g)を加え、室温にて30分撹拌し、アン ニア水(25%、0.702g)を加え、室温にて終夜撹拌 した。反応混合物に水及び飽和重曹水を加え 、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽 和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し 、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロ ホルム:メタノール=20:1)にて精製して無色固 体の表題化合物(0.504g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 ( m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz , 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1  H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H) , 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 5.60 (br. s, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.52 - 7.60 (m, 2 H), 7.91 (s,  1 H), 8.29 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 329(M+H) +

 1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニ リルの製造

実施例2-(2)で得られた1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ール-4-カルボキサミド(0.466g)のN,N-ジメチル ルムアミド(5.0mL)溶液に塩化チオニル(1.0mL)を 氷冷下滴下し、0℃にて30分撹拌した。反応混 合物に水及び飽和重曹水を加えてpH8に調節し 、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩 水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧 下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン: 酸エチル=1:1)にて精製し、得られた結晶を キサン:ジイソプロピルエーテル=1:1で洗浄し て無色固体の表題化合物(0.253g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 ( m, 2 H), 1.88 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz , 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 1  H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.12 - 3.23 (m, 1 H) , 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.95 - 7.02 (m, 2 H), 7 .50 - 7.57 (m, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 8.18 (s, 1  H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 311(M+H) +

 1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロ キシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサ ドの製造
 (1)(2S)-1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル]-2- チルピロリジンの製造

実施例1-(2)と同様の方法により、(R)-2-メチ ピロリジンの代わりに(S)-2-メチルピロリジ を用いて表題化合物を得た。

 (2)1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボ 酸塩酸塩の製造

実施例1-(3)及び実施例2-(1)と同様の方法に り、(2R)-1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル]-2 -メチルピロリジンの代わりに実施例4-(1)で得 られた(2S)-1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル] -2-メチルピロリジンを用いて表題化合物を得 た。

 (3)1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボ サミドの製造

実施例2-(2)と同様の方法により、1-(4-{3-[(2R)-2- メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニ )-1H-ピラゾール-4-カルボン酸塩酸塩の代わ に実施例4-(2)で得られた1-(4-{3-[(2S)-2-メチル ロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピ ゾール-4-カルボン酸塩酸塩を用いて表題化 物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H) 1.37 - 1.44 (m, 1 H) 1.57 - 1.72 (m,  2 H) 1.87 - 1.94 (m, 1 H) 1.95 - 2.03 (m, 1 H) 2.08 - 2.13 (m, 2 H) 2.16 - 2.22 (m, 1 H) 2.25 - 2.32 (m, 1 H) 2.94 - 3.00 (m, 1 H) 3.19 - 3. 24 (m, 1 H) 4.02 - 4.08 (m, 2 H) 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.93 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 329(M+H) +

 1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボニ リルの製造

実施例3と同様の方法により、1-(4-{3-[(2R)-2-メ ルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)- 1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの代わりに実 施例4-(3)で得られた1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリ ジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾ ル-4-カルボキサミドを用いて表題化合物を た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.38 - 1.44 (m, 1 H) 1.59 - 1.82 (m,  2 H) 1.88 - 1.95 (m, 1 H) 1.96 - 2.04 (m, 2 H) 2.08 - 2.13 (m, 1 H) 2.16 - 2.23 (m, 1 H) 2.25 - 2.34 (m, 1 H) 2.93 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 - 3. 20 (m, 1 H) 4.04 - 4.09 (m, 2 H) 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=9.2 Hz, 2 H) 7.95 (s, 1 H) 8.18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 311(M+H) +

 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カル ボニル}モルホリンの製造
 (1)4-(1H-ピラゾール-4-イルカルボニル)モルホ リンの製造

1H-ピラゾール-4-カルボン酸(1.05g)、1-{3-(ジ チルアミノ)プロピル}-3-エチルカルボジイミ ド塩酸塩(2.5g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾ ル水和物(1.6g)及びモルホリン(1.2g)のクロロ ルム(18mL)懸濁液を室温にて一晩撹拌した。 応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をN H型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 溶媒:クロロホルム:メタノール=100:0~95:5)及 シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開 媒:クロロホルム:メタノール=100:0~90:10)にて 製し、得られた無色固体を酢酸エチルで洗 して無色固体の表題化合物(1.00g)を得た。

 (2)4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イ ]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル] カルボニル}モルホリンの製造

実施例1-(2)で得られた(2R)-1-[3-(4-ヨードフェノ キシ)プロピル]-2-メチルピロリジン(0.30g)、実 施例6-(1)で得られた4-(1H-ピラゾール-4-イルカ ボニル)モルホリン(0.19g)、(rac-trans-N,N’-ジ チルシクロヘキサン-1,2-ジアミン(0.049g)、ヨ 化銅(0.017g)及び炭酸セシウム(0.57g)のN,N-ジメ チルホルムアミド(0.5mL)懸濁液を120℃にて1.5 間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し 水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層 減圧下濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘ サン:酢酸エチル=2:1~1:1)にて精製し、得られ 結晶をイソプロピルエーテルにて洗浄して 色固体の表題化合物(0.20g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 ( m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz , 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1  H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H) , 3.67 - 3.81 (m, 8 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 6 .94 - 7.01 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H) +

 4-{[1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カ ルボニル}モルホリンの製造

実施例6-(2)と同様の方法により、(2R)-1-[3-(4-ヨ ードフェノキシ)プロピル]-2-メチルピロリジ の代わりに実施例4-(1)で製造した(2S)-1-[3-(4- ードフェノキシ)プロピル]-2-メチルピロリ ンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 ( m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz , 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1  H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H) , 3.67 - 3.81 (m, 8 H), 4.01 - 4.10 (m, 2 H), 6 .94 - 7.01 (m, 2 H), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H) +

 4-({1-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フ ェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)モ ホリンの製造

実施例1-(2)及び実施例6-(2)と同様の方法によ 、(R)-2-メチルピロリジンの代わりにピロリ ンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.75 - 1.82  (m, 4 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2.49 - 2.56 (m, 4 H), 2.59 - 2.67 (m, 2 H), 3.67 - 3.81 (m, 8  H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H ), 7.52 - 7.58 (m, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.13 (s,  1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 385(M+H) +

 4-({1-[4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フ ェニル]-1H-ピラゾール-4-イル}カルボニル)モ ホリンの製造

実施例1-(2)及び実施例6-(2)と同様の方法によ 、(R)-2-メチルピロリジンの代わりにピペリ ンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 - 1.48  (m, 2 H), 1.55 - 1.63 (m, 4 H), 1.96 - 2.03 (m, 2 H), 2.34 - 2.50 (m, 6 H), 3.70 - 3.80 (m, 8  H), 4.05 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2  H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.1 4 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H) +

 4-[(1-{4-[3-(2,2-ジメチルピロリジン-1-イル) ロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)カ ルボニル]モルホリンの製造

実施例1-(2)及び実施例6-(2)と同様の方法によ 、(R)-2-メチルピロリジンの代わりに2,2-ジメ ルピペリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 6 H ), 1.60 - 1.66 (m, 2 H), 1.71 - 1.80 (m, 2 H),  1.90 - 1.98 (m, 2 H), 2.54 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2 .76 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.80 (m, 8 H), 4. 06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 7.5 3 - 7.58 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H) +

 N-tert-ブチル-1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イ ル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カ ボキサミドの製造
 (1)N-tert-ブチル-1H-ピラゾール-4-カルボキサ ドの製造

実施例6-(1)と同様の方法により、モルホリ の代わりに2-メチルプロパン-2-アミンを用 て表題化合物を得た。

 (2)1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル]-2-メ チルピロリジンの製造

実施例1-(2)と同様の方法により、(R)-2-メチ ピロリジンの代わりに2-メチルピロリジン 用いて表題化合物を得た。

 (3)N-tert-ブチル-1-{4-[3-(2-メチルピロリジン -1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4 -カルボキサミドの製造

実施例1-(3)と同様の方法により、(2R)-1-[3-(4-ヨ ードフェノキシ)プロピル]-2-メチルピロリジ の代わりに実施例11-(2)で得られた1-[3-(4-ヨ ドフェノキシ)プロピル]-2-メチルピロリジン を、1H-ピラゾール-4-カルボン酸 エチルの代 りに実施例11-(1)で得られたN-tert-ブチル-1H- ラゾール-4-カルボキサミドをそれぞれ用い 表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6. 4 Hz, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H) , 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H), 2 .11 - 2.17 (m, 1 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.29 - 2.36 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 3.17 -  3.21 (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 5.63 (br. s ., 1 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 385(M+H) +

 N-tert-ブチル-1-{4-[3-(2,5-ジメチルピロリジ -1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール -4-カルボキサミドの製造

実施例11-(2)及び実施例11-(3)と同様の方法によ り、2-メチルピロリジンの代わりに2,5-ジメチ ルピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6. 0 Hz, 6 H), 1.33 - 1.41 (m, 2 H), 1.47 (s, 9 H) , 1.77 - 1.85 (m, 2 H), 1.91 - 2.04 (m, 2 H), 2 .55 - 2.64 (m, 2 H), 2.73 - 2.77 (m, 2 H), 4.04 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 5.61 (s, 1 H), 6.97 (d, J=8. 7 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H) +

 N-tert-ブチル-1-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロ ポキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4-カルボキサ ミドの製造

実施例11-(2)及び実施例11-(3)と同様の方法によ り、2-メチルピロリジンの代わりにピロリジ を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H ), 1.76 - 1.81 (m, 4 H), 1.98 - 2.05 (m, 2 H),  2.49 - 2.56 (m, 4 H), 2.58 - 2.67 (m, 2 H), 4.05  (t, J=6.6 Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.50 - 7.58 (m, 2 H), 7.81 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 371(M+H) +

 N-tert-ブチル-1-{4-[3-(ジエチルアミノ)プロ キシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサ ドの製造

実施例11-(2)及び実施例11-(3)と同様の方法によ り、2-メチルピロリジンの代わりにジエチル ミンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.55 (q, J=7. 0 Hz, 4 H), 2.59 - 2.63 (m, 2 H), 4.05 (t, J=6.4  Hz, 2 H), 5.60 (s, 1 H), 6.97 (d, 2 H), 7.55 ( d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 373(M+H) +

 N-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[3-(2-メチルピロ ジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾ ール-4-カルボキサミドの製造
 (1)1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロポ シ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸塩 塩の製造

実施例1-(3)及び実施例2-(1)と同様の方法に り、(2R)-1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル]-2 -メチルピロリジンの代わりに実施例11-(2)で られた1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロピル]-2- チルピロリジンを用いて表題化合物を得た

 (2)N-(4-フルオロフェニル)-1-{4-[3-(2-メチル ロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピ ラゾール-4-カルボキサミド

実施例2-(2)と同様の方法により、1-(4-{3-[(2R)-2- メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニ )-1H-ピラゾール-4-カルボン酸塩酸塩の代わ に実施例15-(1)で得られた1-{4-[3-(2-メチルピロ リジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラ ール-4-カルボン酸塩酸塩を、アンモニア水 代わりに4-フルオロアニリンをそれぞれ用い て表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.40 - 2.35 (m, 9 H), 2.97 - 3.03 (m,  1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 6.99 - 7.02 (m, 2 H), 7.15 - 7.20 (m, 2 H),  7.48 (s, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 423(M+H) +

 N-(4-フルオロフェニル)-1-[4-(3-ピロリジン- 1-イルプロポキシ)フェニル]-1H-ピラゾール-4- ルボキサミドの製造

実施例1-(2)、1-(3)、実施例2-(1)及び実施例15-(2) と同様の方法により、2-メチルピロリジンの わりにピロリジンを用いて表題化合物を得 。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.77 - 1.83 (m , 4 H), 2.00 - 2.07 (m, 2 H), 2.52 - 2.58 (m, 4  H), 2.66 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 4.07 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.06 (t, J=8.5 Hz , 2 H), 7.47 (s, 1H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7.58  (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.00 (s, 1 H), 8.37 (s, 1  H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 409(M+H) +

 N-(4-メチルフェニル)-1-{4-[3-(2-メチルピロ ジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾ ール-4-カルボキサミドの製造

実施例15-(2)と同様の方法により、4-フルオロ ニリンの代わりに4-メチルアニリンを用い 表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12 (br. s.,  3 H), 1.46 (br. s., 1 H), 1.66 - 1.87 (m, 2 H) , 1.89 - 2.39 (m, 9 H), 3.01 (br. s., 1 H), 3.21  (br. s., 1 H), 4.04 - 4.12 (m, 2 H), 7.00 (d,  J=9.2 Hz, 2 H), 7.18 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 (s,  1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 H z, 2 H), 7.99 (br. s., 1 H), 8.36 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 419(M+H) +

 1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-プロポ キシ]-フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸  4-フルオロベンジルアミドの製造

実施例15-(2)と同様の方法により、4-フルオロ ニリンの代わりに4-フルオロベンジルアミ を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.41 (dddd, J=12.5, 10.4, 8.7, 6.0 Hz,  1 H), 1.65 - 1.72 (m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H),  2.11 (q, J=9.2 Hz, 1 H), 2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.1 4 - 3.20 (m, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 4.59 ( d, J=6.0 Hz, 2 H), 6.05 - 6.10 (m, 1 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.01 - 7.06 (m, 2 H), 7.30 - 7.3 5 (m, 2 H), 7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 437(M+H) +

 1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)-プロポ キシ]-フェニル}-1H-ピラゾール-4-カルボン酸  ジメチルアミドの製造

実施例15-(2)と同様の方法により、4-フルオロ ニリンの代わりにジメチルアミンを用いて 題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 ( m, 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m,  1 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz, 1  H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H) , 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.03 - 3.33 (m, 7 H), 4 .02 - 4.09 (m, 2 H), 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.86 (s, 1 H), 8.17 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 357(M+H) +

 1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン  ビス-(2-ヒドロキシエチル)-アミドの製造

実施例15-(2)と同様の方法により、4-フルオロ ニリンの代わりにジエタノールアミンを用 て表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 ( m, 4 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=9.0 Hz , 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.36 (m, 1  H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H) , 3.70 (br. s., 4 H), 3.83 - 4.08 (m, 6 H), 6.90  - 6.99 (m, 2 H), 7.50 - 7.56 (m, 2 H), 7.99 (s , 1 H), 8.32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H) +

 アゼチジン-1-イル-(1-{4-[3-(2-メチルピロリ ジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾ ル-4-イル)メタノンの製造

実施例15-(2)と同様の方法により、4-フルオロ ニリンの代わりにシクロブチルアミンを用 て表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 ( m, 1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m,  1 H), 1.95 - 2.05 (m, 2 H), 2.10 (q, J=8.9 Hz, 1  H), 2.17 - 2.22 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1 H) , 2.36 - 2.43 (m, 2 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3 .17 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.02 - 4.09 (m, 2  H), 4.17 - 4.24 (m, 2 H), 4.41 - 4.48 (m, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.58 (m, 2 H), 7.8 5 (s, 1 H), 8.22 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H) +

 4-[(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)カル ニル]-1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾールの製造

実施例2-(2)と同様の方法により、アンモニア の代わりに3,3-ジフルオロピロリジンを用い て表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.48 (m, 1 H), 1.65 - 1.84 ( m, 2 H), 1.88 - 1.96 (m, 1 H), 1.97 - 2.07 (m,  2 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H ), 2.27 - 2.35 (m, 1 H), 2.39 - 2.56 (m, 2 H),  2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.14 - 3.23 (m, 1 H), 3.87  - 4.14 (m, 6 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.92 (br. s., 1 H), 8.26 (br . s., 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 419(M+H) +

 (4-フルオロフェニル)[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ゾール-4-イル]メタノンの製造
 (1)1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボン  メトキシメチルアミドの製造

実施例2-(2)と同様の方法により、アンモニ 水の代わりにN,O-ジメチルヒドロキシルアミ ンを用いて表題化合物を得た。

 (2)(4-フルオロフェニル)[1-(4-{3-[(2R)-2-メチ ピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H- ピラゾール-4-イル]メタノンの製造

実施例23-(1)で得られた1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ール-4-カルボン酸 メトキシメチルアミド(0 .25g)のテトラヒドロフラン(3mL)溶液に、4-フル オロフェニルマグネシウムブロミドのテトラ ヒドロフラン溶液(1.0M 4.0mL)を氷浴下滴下し 加え、室温にて2時間撹拌した。反応混合物 飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロ ホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウ で乾燥し、減圧下濃縮し、得られた残渣をN H型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=5:1~4:1)及びシリ ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ク ロロホルム:メタノール=95:5)にて精製して淡 色固体の表題化合物(0.11g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 (m,  2 H), 1.90 - 1.96 (m, 1 H), 1.99 - 2.06 (m, 2 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 2.24 (s, 1 H), 2.34 ( s, 1 H), 2.97 - 3.03 (m, 1 H), 3.17 - 3.23 (m,  1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2  H), 7.17 - 7.22 (m, 2 H), 7.61 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.93 (dd, J=8.7, 5.5 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H) , 8.34 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 408(M+H) +

 [1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](フ ニル)メタノンの製造

実施例23-(2)と同様の方法により、4-フルオロ ェニルマグネシウムブロミドの代わりにフ ニルマグネシウムブロミドを用いて表題化 物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.73 (m,  1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.18 - 2.23 (m, 1  H), 2.27 - 2.32 (m, 1 H), 2.96 - 3.01 (m, 1 H), 3.15 - 3.19 (m, 1 H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.0 0 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.49 - 7.53 (m, 2 H), 7.57  - 7.63 (m, 3 H), 7.89 (d, J=6.9 Hz, 2 H), 8.11 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 390(M+H) +

 (1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロポキ シ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(ピリジン- 2-イル)メタノンの製造
 (1)(1H-ピラゾール-4-イル)-ピリジン-2-イルメ ノンの製造

4-ヨードピラゾール(1.0g)のテトラヒドロフ ン(10mL)溶液にn-ブチルリチウムのヘキサン 液(2.6M 4.8mL)を-10℃にて滴下して加え、室温 て1時間撹拌した。反応混合物を-10℃に冷却 し、ピコリン酸エチル(0.86g)を加え、室温に 1.5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ア モニウム水溶液を加え、ジエチルエーテル 抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、 酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。 られた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマト グラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=1: 1~1:2)にて精製して無色固体の表題化合物(0.090 g)を得た。

 (2)(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロ ポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(ピリ ン-2-イル)メタノンの製造

実施例1-(3)と同様の方法により、(2R)-1-[3-(4-ヨ ードフェノキシ)プロピル]-2-メチルピロリジ の代わりに実施例11-(2)で得られた1-[3-(4-ヨ ドフェノキシ)プロピル]-2-メチルピロリジン を、1H-ピラゾール-4-カルボン酸エチルの代わ りに実施例25-(1)で得られた(1H-ピラゾール-4- ル)-ピリジン-2-イルメタノンをそれぞれ用い て表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.09 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.63 - 1.72 (m,  1 H), 1.74 - 1.82 (m, 1 H), 1.89 - 1.96 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.09 - 2.14 (m, 1 H),  2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2. 94 - 3.01 (m, 1 H), 3.16 - 3.20 (m, 1 H), 4.04  - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.48 -  7.51 (m, 1 H), 7.65 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 - 7.91 (m, 1 H), 8.18 - 8.20 (m, 1 H), 8.54 (s, 1  H), 8.74 - 8.76 (m, 1 H), 9.04 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 391(M+H) +

 [1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](ピ ジン-4-イル)メタノンの製造

実施例25-(1)及び実施例25-(2)と同様の方法によ り、ピコリン酸エチルの代わりにイソニコチ ン酸エチルを、1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プロ ピル]-2-メチルピロリジンの代わりに実施例1- (2)で得られた(2R)-1-[3-(4-ヨードフェノキシ)プ ピル]-2-メチルピロリジンをそれぞれ用いて 表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.44 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 (m,  1 H), 1.73 - 1.81 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1  H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2.95 - 3.01 (m, 1 H), 3.17 (td, J=8.5, 2.8 Hz, 1  H), 4.04 - 4.10 (m, 2 H), 7.00 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.67 (d, J=6.0 Hz,  2 H), 8.10 (s, 1 H), 8.35 (s, 1 H), 8.83 (d, J=6 .0 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 391(M+H) +

 1-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]エ ノンの製造

実施例23-(2)と同様の方法により、4-フルオロ ェニルマグネシウムブロミドの代わりにメ ルマグネシウムヨージドを用いて表題化合 を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.72 (m,  1 H), 1.74 - 1.81 (m, 1 H), 1.88 - 1.94 (m, 1 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 1 H),  2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.32 (m, 1 H), 2. 48 (s, 3 H), 2.95 - 3.00 (m, 1 H), 3.15 - 3.19  (m, 1 H), 4.03 - 4.09 (m, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 H z, 2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 8.05 (s, 1 H),  8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 328(M+H) +

 1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-4-ニトロ-1H-ピラゾールの 造

実施例1-(3)と同様の方法により、1H-ピラゾー -4-カルボン酸エチルの代わりに4-ニトロ-1H- ラゾールを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 ( m, 2 H), 1.87 - 1.95 (m, 1 H), 1.96 - 2.06 (m,  2 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz, 1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1  H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.91 - 3.03 (m, 1 H) , 3.12 - 3.23 (m, 1 H), 4.02 - 4.13 (m, 2 H), 6 .96 - 7.07 (m, 2 H), 7.53 - 7.63 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.51 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 331(M+H) +

 4-クロロ-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1- イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4- ル]ブチルアミドの製造
 (1)1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イルアミ の製造

実施例28で得られた1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-4-ニトロ -1H-ピラゾール(0.67g)のメタノール(10mL)溶液に1 0%パラジウムカーボン(0.067g)を加え、水素雰 気下室温にて4時間撹拌した。反応混合物を ライト濾過し、濾液を減圧下濃縮し、得ら た残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグ フィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸エチル=3:1~1:1 )にて精製して黄色固体の表題化合物(0.258g)を 得た。

 (2)4-クロロ-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジ ン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾー -4-イル]ブチルアミドの製造

実施例29-(1)で得られた1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ール-4-イルアミン(0.256g)及びピリジン(0.135g) のクロロホルム(2.6mL)溶液に4-クロロブチリル クロリド(0.132g)を加え、室温にて30分間撹拌 た。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水 液を加え、クロロホルムで抽出した。有機 を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ ムで乾燥し、減圧下濃縮して淡黄色固体の 題化合物(0.224g)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.54 - 1.67 (m , 1 H), 1.82 - 2.21 (m, 6 H), 2.30 - 2.52 (m, 3  H), 2.97 - 3.13 (m, 2 H), 3.33 - 3.45 (m, 2 H) , 3.52 - 3.72 (m, 3 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 7 .02 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.54 - 7.74 (m, 3 H), 8. 42 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 405(M+H) +

 1-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピ リジン-2-オンの製造

実施例29-(2)で得られた4-クロロ-N-[1-(4-{3-[(2R)-2 -メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニ ル)-1H-ピラゾール-4-イル]ブチルアミド(0.224g) テトラヒドロフラン(2.0mL)懸濁液に水素化ナ トリウム(鉱油混合物、55% 0.111g)を加え、室 にて30分間撹拌した。反応混合物に水を加え 、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減 圧下濃縮した。得られた残渣をNH型シリカゲ カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロ ホルム:メタノール=100:1)にて精製し、得られ た結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して 淡黄色固体の表題化合物(0.127g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 ( m, 2 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m,  1 H), 2.16 - 2.33 (m, 4 H), 2.57 (t, J=8.0 Hz, 2  H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H) , 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H),  6.92 - 6.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7. 65 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H) +

 1-[1-(4-{3-[(2S)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピ リジン-2-オンの製造

実施例28、実施例29-(1)、29-(2)及び実施例30と 様の方法により、(2R)-1-[3-(4-ヨードフェノキ )プロピル]-2-メチルピロリジンの代わりに 施例4-(1)で得られた(2S)-1-[3-(4-ヨードフェノ シ)プロピル]-2-メチルピロリジンを用いて表 題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.64 - 1.84 ( m, 2 H), 1.87 - 2.07 (m, 3 H), 2.07 - 2.16 (m,  1 H), 2.16 - 2.33 (m, 4 H), 2.57 (t, J=8.0 Hz, 2  H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.22 (m, 1 H) , 3.80 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H),  6.92 - 6.99 (m, 2 H), 7.54 - 7.61 (m, 2 H), 7. 65 (s, 1 H), 8.43 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H) +

 1-{1-[4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フ ニル]-1H-ピラゾール-4-イル}ピロリジン-2-オ の製造

実施例1-(2)、実施例28、実施例29-(1)、29-(2)及 実施例30と同様の方法により、2-メチルピロ ジンの代わりにピロリジンを用いて表題化 物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.72 - 1.82 (m , 4 H), 2.02 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 2.19 - 2.28 (m,  2 H), 2.47 - 2.66 (m, 8 H), 3.76 - 3.84 (m, 2 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.96 (d, J=9.2 Hz,  2 H), 7.58 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.65 (s, 1 H), 8. 44 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 355(M+H) +

 (1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロポ キシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)カルバ ン酸 2-クロロエチルの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりにクロロギ酸2-クロ エチルを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.91 - 2.38  (m, 7 H), 2.49 - 3.51 (m, 4 H), 3.67 - 3.97 (m, 4 H), 4.02 - 4.16 (m, 2 H), 4.36 - 4.51 (m, 3  H), 6.70 (s, 1 H), 6.87 - 6.97 (m, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 3 H), 8.09 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 407(M+H) +

 3-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロ キシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-オ サゾリジン-2-オンの製造

実施例30と同様の方法により、4-クロロ-N-[1-(4 -{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキ }フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ブチルアミ の代わりに実施例33で得られた(1-{4-[3-(2-メ ルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1 H-ピラゾール-4-イル)カルバミン酸 2-クロロ チルを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 ( m, 2 H), 1.87 - 2.05 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.9 Hz , 1 H), 2.16 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.32 (m, 1  H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H) , 3.97 - 4.08 (m, 4 H), 4.52 - 4.57 (m, 2 H), 6 .93 - 6.98 (m, 2 H), 7.54 - 7.57 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 371(M+H) +

 5-クロロペンタノイル酸 (1-{4-[3-(2-メチル ピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H- ラゾール-4-イル)アミドの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりに5-クロロバレリル ロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 - 1.42 (m, 3 H), 1.54 - 1.79 (m,  5 H), 1.83 - 2.32 (m, 7 H), 3.06 (br. s., 2 H), 3.24 - 3.48 (m, 2 H), 3.54 - 3.68 (m, 3 H), 4.0 4 (br. s., 2 H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 -  7.74 (m, 3 H), 8.39 (s, 1 H), 10.09 (s, 1 H)
MS (ESI) (Positive) m/z; 419(M+H) +

 1-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロ キシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピペリ ジン-2-オンの製造

実施例30と同様の方法により、4-クロロ-N-[1-(4 -{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキ }フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ブチルアミ の代わりに実施例35で得られた5-クロロペン タノイル酸 (1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イ )プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル )アミドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 ( m, 2 H), 1.85 - 2.05 (m, 7 H), 2.10 (q, J=8.9 Hz , 1 H), 2.16 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.32 (m, 1  H), 2.58 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.20 (m, 1 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2  H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.95 (d, J=8.7 Hz, 2 H ), 7.54 - 7.59 (m, 2 H), 7.70 (s, 1 H), 8.49 (s,  1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H) +

 N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ア トアミドの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりにアセチルクロリド 用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 1.73 ( m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.88 - 2.06 (m,  3 H), 2.12 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.15 - 2.24 (m, 4  H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 2.95 - 3.02 (m, 1 H) , 3.18 (td, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.96 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7 .55 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 8.37 (s,  1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 343(M+H) +

 N-メチル-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン -1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4 -イル]アセトアミドの製造

実施例37で得られたN-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ール-4-イル]アセトアミド(0.34g)のテトラヒド ロフラン(3.5mL)溶液に水素化ナトリウム(鉱油 合物、55% 0.048g)を加え、氷冷下ヨードメタ (0.225g)を滴下して加え、室温にて1.5時間撹 した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル 抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗 し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮 た。得られた残渣をNH型シリカゲルカラムク ロマトグラフィー(展開溶媒:酢酸エチル:ヘキ サン=1:1~酢酸エチル)にて精製し、得られた結 晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して白色 固体の表題化合物(0.187g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.60 - 1.83 ( m, 2 H), 1.86 - 2.07 (m, 5 H), 2.07 - 2.15 (m,  1 H), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.34 (m, 2 H ), 2.93 - 3.03 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H),  3.24 (s, 2 H), 3.40 (s, 1 H), 4.00 - 4.10 (m, 2 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 7.50 - 7.60 (m, 8/3 H ), 7.66 (s, 1/3 H), 7.77 (s, 2/3 H), 8.42 (s, 1/3  H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 357(M+H) +

 N-エチル-N-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1- ル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イ )アセトアミドの製造

実施例38と同様の方法により、ヨードメタン 代わりにヨードエタンを用いて表題化合物 得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.15 (t, J=7.1 Hz, 3 H・5/6), 1.24 -  1.32 (m, 1 H), 1.34 (t, J=7.3 Hz, 3 H・1/6), 1. 38 - 1.46 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 (m, 1 H), 1.74  - 1.83 (m, 1 H), 1.89 - 2.34 (m, 8 H), 2.30 (s, 1 H), 2.96 - 3.03 (m, 1 H), 3.19 (td, J=8.6, 2.5  Hz, 1 H), 3.69 (q, J=6.9 Hz, 2 H・5/6), 3.78 (q , J=7.0 Hz, 2 H・1/6), 4.03 - 4.11 (m, 2 H), 6.9 5 - 7.01 (m, 2 H), 7.54 - 7.65 (m, 3 H), 7.77 ( s, 1 H・5/6), 8.41 (s, 1 H・1/6)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 371(M+H) +  

 4-シアノ-N-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1- ル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イ )ベンズアミドの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりに4-シアノベンゾイ クロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 ( m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.89 - 2.06 (m,  3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.19 - 2.24 (m, 1  H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H) , 3.18 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 4.03 - 4.11 (m, 2 H), 6.99 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz , 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.81 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.55 (s,  1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 430(M+H) +

 4-メトキシ-N-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1 -イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4- ル)ベンズアミドの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりに4-メトキシベンゾ ルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 ( m, 2 H), 1.89 - 2.06 (m, 3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz , 1 H), 2.18 - 2.24 (m, 1 H), 2.27 - 2.33 (m, 1  H), 2.96 - 3.02 (m, 1 H), 3.19 (td, J=8.6, 2.5  Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 4.03 - 4.10 (m, 2 H),  6.96 - 7.01 (m, 4 H), 7.60 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7 .69 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz,  2 H), 8.55 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 435(M+H) +

 4-ヒドロキシ-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリ ジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾ ル-4-イル]ベンズアミドの製造

実施例29-(1)で得られた1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ール-4-イルアミン(0.191g)、4-ヒドロキシ安息 香酸(0.097g)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾー 1水和物(0.107g)及び3-(3-ジメチルアミノプロピ ル)-1-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.18g)のク ロホルム(6.4mL)懸濁液を室温にて4日撹拌し 。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をNH型シ リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 :クロロホルム~クロロホルム:メタノール=10:1 )にて精製し、無色アモルファスの表題化合 (0.137g)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.00 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.24 - 1.32 (m , 1 H), 1.58 - 1.70 (m, 2 H), 1.80 - 1.95 (m, 3  H), 2.04 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 2.87 - 2.96 (m, 1 H),  3.08 (td, J=8.4, 3.0 Hz, 1 H), 4.05 (t, J=6.2 Hz , 2 H), 6.87 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.03 (d, J=8.7  Hz, 2 H), 7.68 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.83 (s, 1 H) , 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1 H), 10.14  (br. s., 1 H), 10.32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 421(M+H) +

 N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピ ジン-3-カルボキサミドの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりにニコチノイルクロ ド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.83 ( m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz , 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1  H), 2.94 - 3.02 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H) , 4.02 - 4.10 (m, 2 H), 6.95 - 7.00 (m, 2 H), 7 .43 - 7.48 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 2 H), 7.73 (s, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 8.19 - 8.23 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 9.08 - 9.1 2 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 406(M+H) +

 N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピ ジン-4-カルボキサミドの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりにイソニコチノイル ロリド塩酸塩を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 ( m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.11 (q, J=8.7 Hz , 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1  H), 2.95 - 3.01 (m, 1 H), 3.15 - 3.20 (m, 1 H) , 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 6.95 - 6.99 (m, 2 H), 7 .56 - 7.60 (m, 2 H), 7.71 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 8. 02 (s, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 8.77 - 8.84 (m, 2 H )
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 406(M+H) +

 2-(4-ヒドロキシフェニル)-N-[1-(4-{3-[(2R)-2- チルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル )-1H-ピラゾール-4-イル]アセトアミドの製造

実施例42と同様の方法により、4-ヒドロキシ 息香酸の代わりに4-ヒドロキシフェニル酢酸 を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.44 (dddd, J=17.0, 4.0, 2.5, 2.2 Hz, 1 H), 1.66 - 1.75 (m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1  H), 1.88 - 2.03 (m, 3 H), 2.11 - 2.25 (m, 2 H), 2.29 - 2.38 (m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 1 H), 3.1 5 - 3.21 (m, 1 H), 3.63 (s, 2 H), 4.02 (t, J=6.9  Hz, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 2 H), 6.86 - 6.92 (m , 2 H), 7.12 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.34 (s, 1 H), 7.43 - 7.51 (m, 3 H), 8.32 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 435(M+H) +

 N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-( ピリジン-3-イル)アセトアミドの製造

実施例42と同様の方法により、4-ヒドロキシ 息香酸の代わりに3-ピリジル酢酸を用いて表 題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.63 - 1.82 ( m, 2 H), 1.86 - 2.05 (m, 3 H), 2.10 (q, J=9.2 Hz , 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 1 H), 2.24 - 2.33 (m, 1  H), 2.92 - 3.02 (m, 1 H), 3.13 - 3.20 (m, 1 H) , 3.72 (s, 2 H), 3.99 - 4.08 (m, 2 H), 6.91 - 6 .98 (m, 2 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.49 - 7.57 (m, 3 H), 7.72 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H ), 8.53 - 8.61 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 420(M+H) +

 N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-( ピリジン-4-イル)アセトアミドの製造

実施例42と同様の方法により、4-ヒドロキシ 息香酸の代わりに4-ピリジル酢酸を用いて表 題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.65 - 1.72 ( m, 1 H), 1.72 - 1.81 (m, 1 H), 1.86 - 2.04 (m,  3 H), 2.10 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.15 - 2.22 (m, 1  H), 2.24 - 2.32 (m, 1 H), 2.93 - 3.00 (m, 1 H) , 3.13 - 3.19 (m, 1 H), 3.71 (s, 2 H), 3.99 - 4 .07 (m, 2 H), 6.91 - 6.96 (m, 2 H), 7.28 (d, J=6 .0 Hz, 2 H), 7.39 (s, 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 3 H ), 8.36 (s, 1 H), 8.59 - 8.62 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 420(M+H) +

 N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]メ ンスルホンアミドの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりにメタンスルホニル ロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 1.83 ( m, 2 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H), 2.07 - 2.34 (m,  3 H), 2.95 - 3.02 (m, 4 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H ), 4.02 - 4.08 (m, 2 H), 6.94 - 6.98 (m, 2 H),  7.51 - 7.55 (m, 2 H), 7.59 - 7.61 (m, 1 H), 7.92  - 7.94 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 379(M+H) +

 N-メチル-N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン -1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4 -イル]メタンスルホンアミドの製造

実施例38と同様の方法により、N-[1-(4-{3-[(2R)-2- メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニ )-1H-ピラゾール-4-イル]アセトアミドの代わ に実施例48で得られたN-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチル ロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピ ラゾール-4-イル]メタンスルホンアミドを用 て表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.45 (m, 1 H), 1.64 - 1.82 ( m, 2 H), 1.87 - 2.03 (m, 3 H), 2.11 (q, J=9.0 Hz , 1 H), 2.17 - 2.23 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1  H), 2.83 (s, 3 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14  - 3.20 (m, 1 H), 3.30 (s, 3 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.94 - 6.99 (m, 2 H), 7.51 - 7.56 (m, 2  H), 7.65 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 393(M+H) +

 4-シアノ-N-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1- ル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イ )ベンゼンスルホンアミドの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりに4-シアノベンゼン ルホニルクロリドを用いて表題化合物を得 。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.17 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.49 - 1.57 (m, 1 H), 1.73 - 1.81 ( m, 1 H), 1.84 - 1.93 (m, 1 H), 1.96 - 2.12 (m,  3 H), 2.31 - 2.41 (m, 2 H), 2.50 - 2.58 (m, 1 H ), 3.02 - 3.09 (m, 1 H), 3.31 (td, J=8.9, 3.2 Hz,  1 H), 4.00 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 5.55 (br. s., 1 H), 6.88 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 7.43  (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.72 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7. 76 (s, 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 466(M+H) +

 N-[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]ピ ジン-3-スルホンアミドの製造

実施例29-(2)と同様の方法により、4-クロロブ リルクロリドの代わりにピリジン-3-スルホ ルクロリドを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.40 - 1.48 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 ( m, 1 H), 1.76 - 1.85 (m, 1 H), 1.89 - 2.06 (m,  3 H), 2.16 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.20 - 2.27 (m, 1  H), 2.31 - 2.38 (m, 1 H), 2.99 (dd, J=8.3, 4.1  Hz, 1 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 3.99 - 4.06 (m, 2 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 7.32 (s, 1 H), 7.41  (dd, J=8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H),  7.80 (s, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 1 H), 8.76 - 8. 79 (m, 1 H), 9.01 (d, J=1.8 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 442(M+H) +

 1-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロ キシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリ ジン-2,5-ジオンの製造

実施例29-(1)と同様の方法によって得られた1-{ 4-[3-(2-メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ] ェニル}-1H-ピラゾール-4-イルアミン(0.186g)及 コハク酸無水物(0.074g)のトルエン(12mL)溶液 加熱還流下4時間撹拌した。反応混合物を氷 にて冷却し、析出した結晶を濾取し、トル ンで洗浄して無色粉末のN-(1-{4-[3-(2-メチル ロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピ ゾール-4-イル)スクシナミック酸(0.191g)を得 。得られたN-(1-{4-[3-(2-メチルピロリジン-1- ル)プロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イ )スクシナミック酸(0.108g)の無水酢酸(5.4mL)懸 濁液を加熱還流下30分間撹拌した。反応混合 を室温まで放冷し、飽和炭酸水素ナトリウ 水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。 機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃 して得られた残渣をNH型シリカゲルカラム ロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン:酢酸 チル=1:1)にて精製し、得られた固体をジイソ プロピルエーテルで洗浄して無色粉末の表題 化合物(0.044g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 4 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 ( m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.88 - 2.06 (m,  3 H), 2.12 (q, J=8.7 Hz, 1 H), 2.17 - 2.24 (m, 1  H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.89 (s, 4 H), 2.95  - 3.03 (m, 1 H), 3.18 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H),  4.03 - 4.10 (m, 2 H), 6.98 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7 .60 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.53 (s,  1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H) +

(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)[1-(4-{3-[(2R)- 2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェ ル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノンの製造

実施例2-(2)と同様の方法により、アンモニア の代わりにcis-2,6-ジメチルモルホリンを用 て表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.22 (br. s., 6 H), 1.38 - 1.46 (m, 1  H), 1.63 - 1.84 (m, 3 H), 1.87 - 2.06 (m, 3 H) , 2.12 (q, J=8.9 Hz, 1 H), 2.17 - 2.25 (m, 1 H),  2.25 - 2.34 (m, 1 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.81 - 3.05 (m, 2 H), 3.18 (td, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 3.62 (br. s., 2 H), 4.00 - 4.11 (m, 2 H), 4.53  (br. s., 1 H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.77 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 427(M+H) +

[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](1,4-オ キサゼパン-4-イル)メタノンの製造

実施例2-(2)と同様の方法により、アンモニア の代わりにホモモルホリンを用いて表題化 物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.65 - 1.73 ( m, 1 H), 1.73 - 1.83 (m, 1 H), 1.87 - 1.95 (m,  1 H), 1.96 - 2.06 (m, 4 H), 2.07 - 2.15 (m, 1 H ), 2.16 - 2.24 (m, 1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H),  2.95 - 3.02 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.76  - 3.89 (m, 8 H), 4.02 - 4.09 (m, 2 H), 6.98 (d , J=9.2 Hz, 2 H), 7.56 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.75  - 7.86 (m, 1 H), 8.13 - 8.21 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H) +

(4-メチルピペラジン-1-イル)[1-(4-{3-[(2R)-2-メ チルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル) -1H-ピラゾール-4-イル]メタノンの製造

実施例2-(2)と同様の方法により、アンモニア の代わりに4-メチルピペラジンを用いて表 化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 1.62 - 2.07 ( m, 5 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 2.17 - 2.25 (m,  1 H), 2.26 - 2.37 (m, 4 H), 2.46 (br. s., 4 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 3.7 8 (br. s., 4 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H), 6.98 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.79 (s , 1 H), 8.13 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 412(M+H) +

[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](ピロ ジン-1-イル)メタノンの製造

実施例2-(2)と同様の方法により、アンモニア の代わりにピロリジンを用いて表題化合物 得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.64 - 2.07 ( m, 9 H), 2.09 - 2.15 (m, 1 H), 2.17 - 2.24 (m,  1 H), 2.26 - 2.34 (m, 1 H), 2.95 - 3.03 (m, 1 H ), 3.15 - 3.22 (m, 1 H), 3.66 (t, J=6.9 Hz, 2 H) , 3.75 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.02 - 4.11 (m, 2 H),  6.96 - 7.01 (m, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 2 H), 7. 96 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H) +

(1-{4-[3-(3-メチルピロリジン-1-イル)プロポ シ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(モルホリ ン-4-イル)メタノンの製造

実施例1-(2)及び実施例6-(2)と同様の方法によ 、(R)-2-メチルピロリジンの代わりに3-メチル ピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04 (d, J=6. 9 Hz, 3 H), 1.31 - 1.40 (m, 1 H), 1.97 - 2.07 ( m, 4 H), 2.22 - 2.31 (m, 1 H), 2.44 - 2.50 (m,  1 H), 2.55 - 2.61 (m, 1 H), 2.62 - 2.68 (m, 1 H ), 2.69 - 2.76 (m, 1 H), 2.83 - 2.89 (m, 1 H),  3.71 - 3.81 (m, 8 H), 4.06 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6 .95 - 7.01 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 399(M+H) +

(1-{4-[3-(2-エチルピロリジン-1-イル)プロポ シ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(モルホリ ン-4-イル)メタノンの製造

実施例1-(2)及び実施例6-(2)と同様の方法によ 、(R)-2-メチルピロリジンの代わりに2-エチル ピロリジンを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.87 (t, J=7. 3 Hz, 3 H), 1.16 - 1.29 (m, 1 H), 1.39 - 1.49 ( m, 1 H), 1.67 - 1.82 (m, 3 H), 1.87 - 1.95 (m,  1 H), 1.95 - 2.06 (m, 2 H), 2.08 - 2.14 (m, 1H),  2.13 - 2.19 (m, 1 H), 2.19 - 2.27 (m, 1 H), 2. 90 - 3.07 (m, 1 H), 3.11 - 3.26 (m, 1 H), 3.68  - 3.85 (m, 8 H), 3.93 - 4.13 (m, 2 H), 6.93 - 7 .05 (m, 2 H), 7.49 - 7.61 (m, 2 H), 7.78 (s, 1  H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H) +

(1-{4-[3-(2,2-ジフルオロピロリジン-1-イル)プ ロポキシ]フェニル}-1H-ピラゾール-4-イル)(モ ホリン-4-イル)メタノンの製造

実施例1-(2)及び実施例6-(2)と同様の方法によ 、(R)-2-メチルピロリジンの代わりに2,2-ジフ オロピロリジンを用いて表題化合物を得た
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.94 - 2.03  (m, 2 H), 2.23 - 2.34 (m, 2 H), 2.66 (t, J=7.1 H z, 2 H), 2.76 (t, J=7.1 Hz, 2 H), 2.93 (t, J=13.3  Hz, 2 H), 3.68 - 3.83 (m, 8 H), 4.07 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.54 - 7.60 (m,  2 H), 7.79 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 421(M+H) +

[1-(4-{2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]エトキ シ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホリ -4-イル)メタノンの製造
(1)1-(2-クロロエトキシ)-4-ヨードベンゼンの製 造

4-ヨードフェノール(1.0g)のアセトニトリル(10m L)溶液に炭酸セシウム(3.0g)、1-ブロモ-2-クロ エタン(0.8g)を加え、100℃まで昇温して4時間 拌した。1-ブロモ-2-クロロエタン(1.0g)を追 して加え、100℃にて4時間撹拌した。反応混 物を室温まで放冷し、不溶物を濾過して濾 を減圧下濃縮した。得られた残渣をNH型シ カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒: n-ヘキサン:酢酸エチル=11:1)にて精製して黄色 油状の表題化合物(0.87g、68%)を得た。
(2)(2R)-1-[2-(4-ヨードフェノキシ)エチル]-2-メチ ルピロリジンの製造

(2R)-2-メチルピロリジン(0.60g)及び炭酸セシウ (1.2g)のアセトニトリル(3mL)懸濁液に実施例60 -(1)で得られた1-(2-クロロエトキシ)-4-ヨード ンゼン(0.87g)を加え、100℃まで昇温して9時間 撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不 溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得ら れた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグ フィー(展開溶媒:n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1~ 1:1)にて精製して無色油状の表題化合物(0.80g 78%)を得た。
(3)[1-(4-{2-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]エト キシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホ ン-4-イル)メタノンの製造

実施例6と同様の方法により、(2R)-1-[3-(4-ヨー フェノキシ)プロピル]-2-メチルピロリジン 代わりに実施例60-(2)で得られた(2R)-1-[2-(4-ヨ ドフェノキシ)エチル]-2-メチルピロリジン 用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.41 - 1.51 (m, 1 H), 1.69 - 1.77 ( m, 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 1 H), 1.90 - 1.98 (m,  1 H), 2.25 - 2.33 (m, 1 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H ), 2.52 - 2.60 (m, 1 H), 3.18 - 3.30 (m, 2 H),  3.70 - 3.81 (m, 8 H), 4.09 - 4.19 (m, 2 H), 6.97  - 7.03 (m, 2 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.79 (s , 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 385(M+H) +

[1-(4-{4-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]ブトキ シ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホリ -4-イル)メタノンの製造
(1)1-(4-クロロブトキシ)-4-ヨードベンゼンの製 造

4-ヨードフェノール(1.0g)のアセトニトリル(10m L)溶液に炭酸セシウム(3.0g)、1-クロロ-4-ヨー ブタン(1.2g)を加え、100℃まで昇温して4時間 拌した。反応混合物を室温まで放冷し、不 物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得ら た残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグ フィー(展開溶媒:n-ヘキサン:酢酸エチル=7:3~1 :1)にて精製して褐色油状の表題化合物(1.4g、9 9%)を得た。
(2)(2R)-1-[4-(4-ヨードフェノキシ)ブチル]-2-メチ ルピロリジンの製造

(2R)-2-メチルピロリジン(0.8g)及び炭酸セシウ (1.7g)のアセトニトリル(5mL)懸濁液に、実施例 61-(1)で得られた1-(4-クロロブトキシ)-4-ヨード ベンゼン(1.4g)を加え、100℃まで昇温して9時 撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、 溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。得 れた残渣をNH型シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1 ~1:1)にて精製して無色油状の表題化合物(1.4g 89%)を得た。
(3)[1-(4-{4-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]ブト キシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル](モルホ ン-4-イル)メタノンの製造

実施例6と同様の方法により、(2R)-1-[3-(4-ヨー フェノキシ)プロピル]-2-メチルピロリジン 代わりに実施例61-(2)で得られた(2R)-1-[2-(4-ヨ ドフェノキシ)エチル]-2-メチルピロリジン(0 .8g)を用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 1 H), 1.63 - 1.96 ( m, 7 H), 2.03 - 2.12 (m, 2 H), 2.22 - 2.31 (m,  1 H), 2.79 - 2.88 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H ), 3.71 - 3.81 (m, 8 H), 4.02 (t, J=6.4 Hz, 2 H) , 6.94 - 7.01 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7 .79 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H) +

[1-(3-フルオロ-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1- ル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イ ル](モルホリン-4-イル)メタノンの製造
(1)(2R)-1-(3-クロロプロピル)-2-メチルピロリジ の製造

(R)-2-メチルピロリジン(18.0g)と1-ブロモ-3-クロ ロプロパン(100.0g)のアセトン(360mL)溶液に、氷 浴下水酸化ナトリウム水溶液(5M 50mL)を滴下 て加え、80℃まで昇温して4時間撹拌した。 応混合物をジエチルエーテルで抽出し、有 層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ ムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残 をNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒:n-ヘキサン:酢酸エチル=4:1~1:1)及び リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶 媒:クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し 黄色油状の表題化合物(17.8g、52%)を得た。
(2)(2R)-1-[3-(4-ブロモ-2-フルオロフェノキシ)プ ピル]-2-メチルピロリジンの製造

4-ブロモ-2-フルオロフェノール(0.57g)と炭酸セ シウム(1.6g)のアセトニトリル(2.5mL)懸濁液に 実施例62-(1)で得られた(2R)-1-(3-クロロプロピ )-2-メチルピロリジン(0.40g)を加え、100℃ま 昇温して4時間撹拌した。反応混合物を室温 で放冷し、不溶物を濾過して濾液を減圧下 縮した。得られた残渣をNH型シリカゲルカ ムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン: 酢酸エチル=10:1~3:1)にて精製して黄色油状の 題化合物(0.73g、94%)を得た。
(3)[1-(3-フルオロ-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン- 1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4- イル](モルホリン-4-イル)メタノンの製造

 実施例62-(2)で得られた(2R)-1-[3-(4-ブロモ-2-フ ルオロフェノキシ)プロピル]-2-メチルピロリ ン(0.72g)とモルホリン-4-イル(1H-ピラゾール-4 -イル)メタノン(0.45g)のN,N-ジメチルホルムア ド(3mL)溶液に、炭酸セシウム(1.6g)とヨウ化銅 (0.1g)、(1R,2R)-N,N’-ジメチルシクロヘキサン-1, 2-ジアミン(0.36mL)を加え、130℃まで昇温して6 間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し 不溶物を濾過して濾液を減圧下濃縮した。 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ フィー(展開溶媒:クロロホルム:メタノール= 11:1~3:1)及びNH型シリカゲルカラムクロマトグ フィー(展開溶媒:クロロホルム:メタノール= 10:0~100:1)にて精製して無色固体の表題化合物( 0.34g,36%)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 1.66 - 1.74 ( m, 1 H), 1.74 - 1.83 (m, 1 H), 1.87 - 1.96 (m,  1 H), 1.99 - 2.08 (m, 2 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H ), 2.18 - 2.27 (m, 1 H), 2.27 - 2.35 (m, 1 H),  2.96 - 3.05 (m, 1 H), 3.13 - 3.21 (m, 1 H), 3.70  - 3.81 (m, 8 H), 4.10 - 4.21 (m, 2 H), 7.02 - 7.09 (m, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.45 - 7.5 1 (m, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 8.14 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H) +

[1-(2-メチル-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1- ル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イ ル](モルホリン-4-イル)メタノンの製造

実施例62と同様の方法により、4-ブロモ-2-フ オロフェノールの代わりに4-ブロモ-3-メチル フェノールを用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.39 - 1.48 (m, 1 H), 1.67 - 1.74 ( m, 1 H), 1.75 - 1.84 (m, 1 H), 1.89 - 1.97 (m,  1 H), 1.98 - 2.06 (m, 2 H), 2.09 - 2.16 (m, 1 H ), 2.18 (s, 3 H), 2.20 - 2.25 (m, 1 H), 2.26 -  2.35 (m, 1 H), 2.95 - 3.04 (m, 1 H), 3.15 - 3.22  (m, 1 H), 3.72 - 3.82 (m, 8 H), 4.02 - 4.10 (m , 2 H), 6.80 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.84 (d,  J=2.8 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.81 (s,  1 H), 7.86 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 413(M+H) +

[1-(3-ブロモ-4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1- ル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イ ル](モルホリン-4-イル)メタノンの製造

実施例6で得られた4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ール-4-イル]カルボニル}モルホリン(0.500g)の 酸(8.0ml)溶液に臭素(0.200g)を滴下し、室温に 一晩撹拌した。反応混合物に飽和チオ硫酸 トリウム水溶液を加え、減圧下濃縮し、得 れた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 え、クロロホルムにて抽出した。有機層を 圧下濃縮し、得られた残渣をNH型シリカゲ カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキ ン:酢酸エチル=1:1)にて精製して無色固体の 題化合物(0.175g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02 - 2.37  (m, 12 H), 3.01 - 3.23 (m, 2 H), 3.71 - 3.79 (m,  8 H), 4.10 - 4.17 (m, 2 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.89 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 477(M+H) +

(2-ヒドロキシモルホリン-4-イル)[1-(4-{3-[(2R) -2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェ ル)-1H-ピラゾール-4-イル]メタノンの製造

実施例20で得られた1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリ ジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾ ル-4-カルボン酸 ビス-(2-ヒドロキシエチル)- アミド(1.0g)のクロロホルム(8mL)溶液にDess-Marti n試薬(1.1g)を加え、室温にて16時間撹拌した。 反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出 した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー(展開溶媒:クロロホルム:メタノール=4:1) 精製し、更にプレパラティブTLC(1mm厚、展開 溶媒:クロロホルム:メタノール=9:1)で精製し 無色アモルファスの表題化合物(0.022g)を得た 。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.40 - 2.49 (m, 10 H), 2.97 - 3.07  (m, 1 H), 3.23 (br.s, 1 H), 3.49 - 4.20 (m, 7 H) , 5.07 (t, J=3.2 Hz, 1 H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2  H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 (br.s, 1 H), 8. 19 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 415(M+H) +

N-(2-ヒドロキシエチル)-1-(4-{3-[(2R)-2-メチル ロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピ ラゾール-4-カルボキサミドの製造

実施例2-(1)で製造した1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ール-4-カルボン酸塩酸塩(1.00g)、2-アミノエ ノール(0.400g)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノ ロピル)カルボジイミド塩酸塩(0.580g)、1-ヒ ロキシベンゾトリアゾール1水和物(0.460g)及 N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)の混合物を室 にて4日間撹拌した。反応混合物を減圧下濃 縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム:メタ ノール=18:1)にて精製して無色固体の表題化合 物(0.920g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.47 (m, 1 H), 2.21 (s, 8 H) , 2.93 - 3.25 (m, 2 H), 3.56 - 3.64 (m, 2 H), 3 .79 - 3.86 (m, 2 H), 4.00 - 4.09 (m, 2 H), 6.34 - 6.41 (m, 1 H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.55  (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 8.28 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 373(M+H) +

tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{[1-(4-{3-[ (2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フ ェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}グ シナートの製造
(1)N-{2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)エチ ル}-1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキ ミドの製造

実施例66で製造したN-(2-ヒドロキシエチル)-1-( 4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキ }フェニル)-1H-ピラゾール-4-カルボキサミド( 0.500g)、tert-ブチルクロロジメチルシラン(0.303 g)、イミダゾール(0.273g)及びN,N-ジメチルホル アミド(5.0mL)の混合物を室温にて一晩撹拌し た。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エ チルにて抽出した。有機層を硫酸マグネシウ ムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展 溶媒:n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し 無色固体の表題化合物(0.550g)を得た。
(2)tert-ブチル N-{2-(tert-ブチルジメチルシリル オキシ)エチル}-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリ ン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾー ル-4-イル]カルボニル}グリシナートの製造

実施例67-(1)で製造したN-{2-(tert-ブチルジメチ シリルオキシ)エチル}-1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピ ロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピ ゾール-4-カルボキサミド(0.700g)のN,N-ジメチ ホルムアミド(5.0mL)溶液に水素化ナトリウム( 鉱油混合物、55% 0.058g)を加え、室温にて20分 撹拌した。反応混合物に2-ブロモ酢酸 tert- チル(0.281g)を加え、30分間撹拌した。反応混 合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下 濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(展開溶媒:n-ヘキサン:酢 エチル=1:1)にて精製して無色油状の表題化 物(0.220g)を得た。
(3)tert-ブチル N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{[1-(4-{ 3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ} フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル} リシナートの製造

実施例67-(2)で製造したtert-ブチル N-{2-(tert-ブ チルジメチルシリルオキシ)エチル}-N-{[1-(4-{3- [(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プロポキシ} ェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カルボニル}グ シナート(0.220g)のテトラヒドロフラン(2.0ml) 液にテトラブチルアンモニウムフルオリド テトラヒドロフラン溶液(1.0M 0.37ml)を加え 室温にて30分間撹拌した。反応混合物を減圧 下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム: メタノール=18:1)にて精製して無色油状の表題 化合物(0.180g)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09 (d, J=6. 0 Hz, 3 H), 1.37 - 2.38 (m, 22 H), 2.92 - 4.26  (m, 6 H), 6.94 - 7.20 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 2 H), 7.49 - 7.60 (m, 1 H), 7.71 - 8.42 (m, 1  H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 487(M+H) +

N-(2-ヒドロキシエチル)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチ ルピロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H -ピラゾール-4-イル]カルボニル}グリシンの製 造

実施例67-(3)で製造したtert-ブチル N-(2-ヒドロ キシエチル)-N-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジ -1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール- 4-イル]カルボニル}グリシナート(0.218g)の1,4- オキサン(4.0ml)溶液に塩酸の酢酸エチル溶液( 4M 4.0ml)を加え、室温にて1時間撹拌した。反 混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣をオ タデシルシリル(ODS)カラムクロマトグラフ ー(展開溶媒:アセトニトリル:水=95:5)にて精 して無色アモルファスの表題化合物(0.075g)を 得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL-d 3 ) δ ppm 1.37 - 1.50 (m, 3 H), 1.70 - 1.81 (m,  1 H), 1.91 - 2.34 (m, 5 H), 3.12 - 3.24 (m, 1 H ), 3.43 - 3.61 (m, 3 H), 3.65 - 3.83 (m, 5 H),  4.12 (br. s., 4 H), 7.03 (s, 2 H), 7.60 - 7.66 ( m, 2 H), 7.88 - 8.04 (m, 1 H), 8.30 - 8.54 (m,  1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 431(M+H) +

N-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル]-1-{4-[3-(2 -メチルピロリジン-1-イル)プロポキシ]フェニ ル}-1H-ピラゾール-4-カルボキサミドの製造

実施例2-(2)と同様の方法により、アンモニア の代わりに2-(2-アミノエトキシ)エタノール 用いて表題化合物を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03 - 1.13  (m, 3 H), 1.37 - 2.34 (m, 9 H), 2.94 - 3.01 (m, 1 H), 3.14 - 3.21 (m, 1 H), 3.61 - 3.70 (m, 6  H), 3.76 - 3.81 (m, 2 H), 4.01 - 4.09 (m, 2 H), 6.39 - 6.44 (m, 1 H), 6.97 (d, J=9.2 Hz, 2 H),  7.55 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.27 (s, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H) +

 4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル] ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カ ルボニル}モルホリン1塩酸塩の製造

実施例6-(2)で得られた4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチル ロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピ ゾール-4-イル]カルボニル}モルホリン(2.62g) 酢酸エチル(18mL)溶液に塩酸の酢酸エチル溶 (4M 2.46mL)を加え、室温にて30分間撹拌した 析出した結晶を濾取し、粗結晶(2.9g)を得た 得られた粗結晶のエタノール(9mL)懸濁液を加 熱還流して溶液とし、濾過して濾液にエタノ ール(6mL)を加え、室温まで放冷しながら30分 撹拌した。混合物を更に氷浴下1.5時間撹拌 、析出した結晶を濾取し、乾燥して無色粉 の表題化合物(2.67g)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.10 - 1.43 (m, 3 H), 1.54 - 2.24 (m,  6 H), 2.99 - 3.23 (m, 2 H), 3.33 - 3.52 (m, 2 H ), 3.47 - 3.89 (m, 9 H), 4.02 - 4.19 (m, 2 H),  7.01 - 7.10 (m, 2 H), 7.73 - 7.82 (m, 2 H), 7.90  (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H)
IR (KBr, cm -1 ) 750, 827, 944, 996, 1048, 1119, 1251, 1439, 1518,  1552, 1602, 2453, 2552, 2865
Elemental analysis for C 22 H 30 N 4 O 3  x 1HCl
Calculated : C 60.75%  H 7.18%  N 12.88%
Found    : C 60.55%  H 7.12%  N 12.81%
Melting point : 203.0℃
Thermogravimetry:融解点(203.0℃)まで変化せず

4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カ ボニル}モルホリン1塩酸塩2水和物の製造

実施例70で得られた4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピ リジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピラ ール-4-イル]カルボニル}モルホリン1塩酸塩 湿度93%に調湿したデシケーターに入れ、2日 間保存することにより無色粉末の表題化合物 を得た。
Thermogravimetry:51℃付近で7.32%減少(2H 2 O相当)

4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチルピロリジン-1-イル]プ ロポキシ}フェニル)-1H-ピラゾール-4-イル]カ ボニル}モルホリン1臭化水素酸塩の製造

実施例6-(2)で得られた4-{[1-(4-{3-[(2R)-2-メチル ロリジン-1-イル]プロポキシ}フェニル)-1H-ピ ゾール-4-イル]カルボニル}モルホリン(1.0g) エタノール(5mL)溶液に臭化水素酸のエタノー ル溶液(1.5M 2.0mL)を加え、室温にて3時間撹拌 た。反応混合物を減圧下濃縮し、エタノー :メタノール=95:5溶液(10mL)を加えて溶液とし 氷浴で冷却しながら3時間撹拌した。析出し た固体を濾取し、乾燥して無色粉末の表題化 合物(1.1g)を得た。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.12 - 1.43 (m, 3 H), 1.54 - 1.67 (m,  1 H), 1.84 - 2.28 (m, 5 H), 3.08 - 3.18 (m, 2 H ), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.57 - 3.73 (m, 9 H),  4.09 - 4.16 (m, 2 H), 7.09 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7 .81 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.91 - 7.96 (m, 1 H), 8. 72 (s, 1 H), 9.25 (br. s., 1 H)
IR (KBr, cm -1 ) 751, 828, 944, 996, 1047, 1119, 1251, 1438, 1519,  1552, 1604, 2519, 2603, 2866
Elemental analysis for C 22 H 30 N 4 O 3  x 1HBr
Calculated : C 55.12%  H 6.52%  N 11.69%
Found    : C 54.99%  H 6.44%  N 11.67%
Melting point : 202.0℃
試験例1:H3受容体結合試験      
 ヒト型H3受容体発現CHO-K1細胞の膜標品(ユー スクリーン社、ES-392-M、タンパク質15μg/200μ l)、R(-)-α-メチル[ 3 H]ヒスタミン(アマシャム社、TRK-1017、比活性 1.74TBq/mmol、2nM)、及び試験薬物を、室温にて1 時間反応させた。反応終了後に、反応混合物 を、0.3%ポリエチレンイミンで処理したガラ フィルター(GF/C)を通して吸引濾過し、ガラ フィルターを、5mM EDTAを含んだ50mM Tris-HCl洗 浄液(pH7.4)で5回洗浄した。洗浄後に、ガラス ィルターを乾燥し、シンチレーターを加え フィルター上の放射活性を液体シンチレー ョンカウンターで測定した。

 10μM R(-)-α-メチルヒスタミンの存在下で反 を実施したときのR(-)-α-メチル[ 3 H]ヒスタミン結合量を非特異的結合度とし、 R(-)-α-メチル[ 3 H]ヒスタミン結合度と非特異的結合度との差 、特異的R(-)-α-メチル[ 3 H]ヒスタミン結合度とした。一定濃度(2nM)のR( -)―α―メチル[ 3 H]ヒスタミンを上述の条件下で様々な濃度の 試験薬物を反応させることにより、阻害曲 を得た。阻害曲線からR(-)-α-メチル[ 3 H]ヒスタミンの結合が50%阻害される試験薬物 度(IC 50 )を求めた。実施例化合物のIC 50 値を表1に示す。

試験例2:[ 35 S]GTP―γ―S結合試験 
 試験例1で用いたのと同じヒト型H3受容体膜 品(タンパク質7.5μg/100μl)、30μM GDP、100μM R (-)―α―メチルヒスタミン、及び試験化合物 、室温にて30分間反応させた。反応終了後 さらに[ 35 S]GTP-γ-S(0.2nM)を添加し、引き続き30分間反応 続けた。反応終了後に、反応混合物をガラ フィルター(GF/C)を通して吸引濾過し、ガラ フィルターを100mM 塩化ナトリウム、1mM 塩 マグネシウムを含んだ20mM HEPES洗浄液(pH7.4) 3回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルター 乾燥し、シンチレーターを加え、フィルタ 上の放射活性を液体シンチレーションカウ ターで測定した。

 R(-)-α―メチルヒスタミン非存在下で反応を 実施したときの[ 35 S]GTP-γ―S結合量を非特異的結合とし、R(-)-α メチルヒスタミン存在下得られた全結合と 差を特異的[ 35 S]GTP-γ―S結合度とした。一定濃度の[ 35 S]GTP-γ-S(0.2nM)とR(-)―α―メチルヒスタミン(100 μM)を上述の条件下で様々な濃度の各試験薬 を反応させることにより、阻害曲線を得た 阻害曲線から、[ 35 S]GTP-γ―S結合が50%阻害される試験薬物濃度(IC 50 )を求めた。その結果、実施例6の化合物のIC 50 値は3.1nM、実施例30の化合物のIC 50 値は1.7nMであった。
試験例3:[ 3 H]diprenorphine結合試験
μ受容体への親和性は、[ 3 H]diprenorphine結合試験により評価し、Cerep社に いて実施された。μ受容体標品としてヒト コンビナントμ受容体を用いた。ヒトリコン ビナントμ受容体を[ 3 H]diprenorphine(0.4nM)と22℃で120分間インキュベー ションを行った。1μM naltrexoneの存在下で反 を実施したときの[ 3 H]diprenorphine結合量を非特異的結合度とし、全 [ 3 H]diprenorphine結合度と非特異的結合度との差を 、特異的[ 3 H]diprenorphine結合度とした。
試験例4:[ 3 H]DADLE結合試験
δ受容体への親和性は、[ 3 H]DADLE結合試験により評価し、Cerep社において 実施された。δ受容体標品としてヒトリコン ナントδ受容体を用いた。ヒトリコンビナ トδ受容体を[ 3 H]DADLE(0.5nM)と22℃で120分間インキュベーショ を行った。10μM naltrexoneの存在下で反応を実 施したときの[ 3 H]DADLE結合量を非特異的結合度とし、全[ 3 H]DADLE結合度と非特異的結合度との差を、特 的[ 3 H]DADLE結合度とした。
試験例5:[ 3 H](+)pentazocine結合試験
σ1受容体への親和性は、[ 3 H](+)pentazocine結合試験により評価し、Cerep社に おいて実施された。σ1受容体標品としてJurkat  cells膜を用いた。Jurkat cell膜を[ 3 H](+)pentazocine(8nM)と22℃で120分間インキュベー ョンを行った。10μM haloperidolの存在下で反 を実施したときの[ 3 H](+)pentazocine結合量を非特異的結合度とし、 [ 3 H](+)pentazocine結合度と非特異的結合度との差 、特異的[ 3 H](+)pentazocine結合度とした。
試験例6:[ 3 H]U69593結合試験
κ受容体への親和性は、[ 3 H]U69593結合試験により評価し、Cerep社におい 実施された。κ受容体標品としてラットリコ ンビナントκ受容体を用いた。ラットリコン ナントκ受容体を[ 3 H]U69593(1nM)と22℃で60分間インキュベーション 行った。10μM naloxoneの存在下で反応を実施 たときの[ 3 H]U69593結合量を非特異的結合度とし、全[ 3 H]U69593結合度と非特異的結合度との差を、特 的[ 3 H]U69593結合度とした。

 試験例3~6における実施例70の化合物の10μM 濃度での各リガンド結合の抑制率を表2に示 。

また、試験例5における実施例54及び55の化合 の10μM濃度でのリガンド結合の抑制率は、 れぞれ39%及び3%であった。
試験例7:ヒト肝代謝安定性試験 
ヒト肝ミクロソーム(Xenotech、H0630)を用いてin vitro代謝半減期の算出を行った。反応溶液(30 0μL)中は、終濃度2.4mM MgCl 2 ,1.5mM glucose-6-phosphate(G-6-P),0.18U/mL glucose-6-phosp hate dehydrogenase(G-6-P DH),69mM KCl,0.16mM β-nicotina mide-adenine dinucleotide phosphate,oxidized form (NADP) 及び1mg microsomal protein/mLを含む250mM Na-K-phosph ate buffer,pH7.4中に1μM評価化合物を含む組成と した。反応は、37℃にて5分間プレインキュベ ーションを行った後、NADP溶液を加えること 反応を開始した。インキュベーション時間 0,10,20,30,45及び60分とした。反応停止は、反 溶液と等量のCH 3 CN:CH 3 OH(1/1)溶液を加えることで行った。反応停止 のサンプルは、3639xg,4℃で10分間遠心し、得 れた上清をLC/MSにて測定した。直線性が観 された時間を用いて傾きから代謝半減期を 出した。その結果、実施例6の化合物の代謝 減期は180分以上であった。
試験例8:社会性認知試験
実験にはSprague-Dawley系ラット(オス)を用い、 でに報告された方法に準じて行った(Shimazaki et al.,European Journal of Pharmacology,575,94-97,2007) 。Adult rat(9週齢)を試験ケージに入れ、30分間 馴化させた。30分後、juvenile rat (4週齢)をadul t ratを入れた試験ケージに入れ、5分間放置 た。5分間にadult ratがjuvenile ratに対して行 た社会性行動(sniffing,grooming,following)の時間を 測定した(1回目探索時間)。その後、ラットを 試験ケージから取り出し、ホームケージに戻 した。85分後、adult ratを試験ケージにいれ、 30分間馴化させた。1回目探索と同じjuvenile ra tを試験ケージに入れ、5分間にadult ratがjuveni le ratに対して行った社会性行動(sniffing,groomin g,following)の時間を測定した(2回目探索時間)。 社会性認知は2回目探索時間/1回目探索時間で 示した。披検物質(実施例70の化合物)は1回目 社会性行動直後に経口投与した。結果を表3 に示す。

披験物質投与群は溶媒投与群と比較して、2 目の探索時間/1回目の探索時間を有意に減少 させ、認知機能増強作用を有することが示さ れた。
試験例9:ラット分布試験
 SDラットを用い、実施例70の化合物3mg/kg(フ ー体として2.75mg/kg)を単回経口投与し、投与1 ,2,4,8,24時間後の血漿・脳・肝臓・腎臓・脾臓 ・肺・心臓・筋肉・脂肪・精巣・骨髄・副腎 への組織分布を確認した。定量には高速液体 クロマトグラフィ/タンデム質量分析計(LC-MS/M S)を用いた。その結果、実施例70の化合物の リー体(実施例6の化合物)の未変化体及び主 謝物はいずれの臓器においても速やかな消 を示した。
試験例10:細胞毒性試験 
チャイニーズハムスター肺線維芽細胞由来の CHL/IU細胞(DSファーマバイオメディカル(株))を 播種し、翌日に様々な濃度の試験化合物を含 む培地(MEM+2mM L-Glutamine+10%CS(すべてInvitrogen)) 交換し、さらに48時間培養後、Cell counting ki t-8((株)同仁化学研究所)を用いて細胞生存率 求め、横軸を試験化合物濃度、縦軸を細胞 存率とする曲線を得た。その曲線から細胞 存率が50%となる試験化合物濃度を求めた結 、実施例56、62及び70の化合物は、それぞれ 275、441及び>640μmol/Lであった。

 本発明により、ヒスタミンH3受容体への 力な結合阻害作用を有し、ヒスタミンH3受容 体に起因する障害、例えば、認知症、アルツ ハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調 症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満 、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプ シー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害 、うつ病若しくはアレルギー性鼻炎等の疾患 の予防又は治療に有用な医薬品を提供するこ とが可能となり、医薬品産業の発達に大きく 寄与することが考えられる。




 
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