Allgemeiner Teil

Covid- 19 stellt zurzeit die größte Bedrohung der Menschheit sowohl in medizinischer als auch ökonomischer Sicht dar. Es gibt noch keine wirksame Therapie; Impfstoffe müssen erst entwickelt werden. Quarantäne und „social distancing" werden weltweit verhängt. Eine wirksame prophylaktische Behandlung zur Verminderung oder gar Verhinderung des Ansteckungsrisikos gibt es noch nicht. Es ist bekannt, dass die Pili von Covidl9 sehr empfindlich gegen Seifen und Detergenzien sind und dass eine einfache diesbezügliche Reinigungsoperation zur Eliminierung der Viren auf Hautoberflächen führt. Deshalb kann eine Wirkstoffklasse, die sowohl antibakterielle als auch antivirale Aktivität besitzt und darüber hinaus auf Grund ihrer chemischen Struktur eine seifenartige Wirkung hat, ideal geeignet zur lokalen Prophylaxe sein. All diese Anforderungen erfüllen die Pleuromutiline.

Zusätzlich weiß man, dass die Blockierung der Chloridkanäle zu einer Veränderung der elektrischen Ladungen auf Zelloberflächen führt, was wiederum das endonukleare Eindringen von Viren erschwert. Diese Wirkung hat Ivermectin, und deshalb kann eine synergistische Wirkung durch Kombination dieser Antibiotikaklassen erwartet werden.

Stand der Technik

PLEUROMUTILIN der allgemeinen Formel 1 wurde als natürlich vorkommendes Antibiotikum aus Pleurotus Mutilis in Österreich entdeckt (Brandl und Knauseder).

Pleuromutiline der Formel 2 und 3 besitzen neben antibakterieller Aktivität im grampositiven Bereich auch hervorragende Wirkung gegen Mykoplasmen, Chlamydien und Coccidien, was zu ihrer Anwendung im Veterinärbereich geführt hat. Dabei wurde die Glycolsäure Seitenkette des Naturstoffs durch eine ß~ Diäthlylamino-mercaptoäthlgruppe oder durch einen entsprechenden Thiovalinrest ersetzt. (Siehe Formeln 2 und 3).

Diese Veterinärantibiotika sind als TIAMULIN und VALNEMUUN im Handel. (Cf. Egger und Reinshagen; J. Antibiotics 1976,29,923)

Die Verwendung von Pleuromutilinen im Humanbereich ist durch die Europäische Patentschrift EP 1028961 B2 dokumentiert.

Die Firma NABRIVA hat Ende 2019 das erste systemisch und oral applizierbare Pleuromutilin-Antibiotikum unter dem Handelsnamen LEFAMULIN auf den US-Markt gebracht, eine Zulassung in Europa steht noch aus.

Die österreichische Patentanmeldung der Eingangsnummer PA 60147 vom 10. 5.2020 beschreibt in allgemeiner Form die Verwendung von nicht invasiven Arzneimitteln zur Prophylaxe von Covid-19 Infektionen, ohne auf Details einzugehen unter Ausklammerung möglicher bakterieller Infektionen.

Im vorliegenden Anmeldungs-Text wird der breite Grundgedanke von PA 60147/2020 weiter konkretisiert.

Neuerdings wurde überraschenderweise nun von Jennifer Schranz publiziert, dass LEFAMULIN — das eine von Tiamulin und Valnemulin verschiedene chemische Struktur besitzt — gegen Coronaviren positiv getestet worden ist (siehe Homepage Nabriva). Deshalb ist zu erwarten, dass Tiamulin und Valnemulin (siehe Formel 2 und Formel 3) eine ähnliche Wirkung gegen Viren, insbesondere SARS-2-Covid 19 haben.

In dieser Anmeldung werden daher die strukturell verwandten VeterinärAntibiotika TIAMULIN und VALNEMULIN für eine topische und initialtherapeutische Anwendung im Humanbereich beansprucht.

Eine systemische Anwendung am Menschen ist noch nicht erfolgt. Bereits vorhandene in vitro- und in vivo-Daten, ADME-Untersuchungen und toxikologische Daten bis zum Versuch am Beagle- Hund lassen eine rasche Markteinführeng als topisches Präparat erwarten. IVERMECTIN der Formel 4 gehört zur Klasse der Avermectine, die 1996 aus Streptomyces avermectilis isoliert worden ist. Es wird vor allem in der Tiermedizin gegen Parasiten und als Anthelminticum verwendet, ist aber auch in der Humanmedizin in verschiedenen Ländern und Indikationen zugelassen. Bemerkenswert ist seine lange Halbwertszeit.

Formel 4: Ivermectin

TECHNISCHE AUSFÜHRUNG:

Es wird vor allem eine Wirkung im naso-pharyngalen Bereich angestrebt, wo 80 % aller Infektions- Übertragungen stattfinden. Dabei ist es vorteilhaft, eine Wirkungsdauer von 6 bis 8 Stunden zu erreichen. Dies kann beispielhaft durch Co-Aministration von Fenoterol oder Salbutamol erreicht werden, deren lange Wirkungsdauer im naso-pharyngalen Bereich bekannt ist.

Insbesondere bei der Anwendung in nasalen Sprays soll durch geeignete Zusätze/Hilfsmittel ein optimaler pH-Wert von 5,5 bis 6,5 erreicht werden, was durch geeignete Puffersysteme beziehungsweise durch Selbst-Abpufferung durch ein pharmazeutisch akzeptables Salz wie zum Beispiel Hydrogen-fumarat erreicht werden kann.

Die Wirk- und Hilfsstoffe können im Bereich von 0,1 bis 1000 ppm appliziert werden. Eine Begrenzung ist lediglich durch die Verträglichkeit im naso-pharyngalen Raum und die pH-Werte gegeben.

Anwendungsdauer und die Intensität der prophylaktischen und initialtherapeutischen Wirkung kann durch Co-Administration folgender lokaler und inhalativer Wirkstoffe und Hilfsstoffe erhöht werden.

1) Adstringierende Stoffe wie zum Beispiel Aluminiumsalze (dermale Anwendung), Silberproteinat (nasale Anwendung) sowie alle tanninhaltigen flüssigen oder festen Hilfsstoffe.

2) Schleimhautabschwellende Stoffe, alle Antihistamine, wie zum Beispiel Cetrizin, und Ephedrinsalze, die zu Sprühlösungen für die Nase verarbeitet werden können.

3) Adjuvantien zur Festhaltung der Viruspartikel wie zum Beispiel Carragenpräparate. Diese können im naso-pharyngalen Raum eine Art Mikrogel bilden, das zusammen mit den erfindungsgemäßert virostatischen Antibiotika die Anheftung von Covid-19 verhindert.

4) Für Salben und Gel- Anwendungen alle pharmazeutisch verwendbaren und mit den Wirkstoffen kompatiblen Grundlagen.

5) Für Inhalationen und Trockeninhalationen physiologische Kochsalzlösung oder Norfluran.

6) Für Anwendung im Intimbereich alle Stoffe; die zur Erhöhung der Verträglichkeit im Schleimhautbereich, speziell im Vaginalbereäch, anwendbar sind.

7) Für die Kosmetikindustrie alle Wachse, Öle und Geschmacksmaskierer.

In den nachfolgenden Beispielen, die den Umfang der Erfindung keineswegs einschränken sollen, werden lediglich Empfehlungen für Konzentrationen der Wirkstoffe in den erwähnten Arten der nicht invasiven Applikationen gegeben. Zubereitungen zur FDF sind Stand der pharmazeutischen Technologie und brauchen hier nicht weiter erörtert zu werden. Beispiel 1: Verwendung von Tiamulin alleine als Nasenspray:

Zwischen 0,1 bis 10 mg/ml Tiamulin werden in 10 ml gereinigtem, sterilem Wasser gelöst und unter Zusatz von Phosphaten zur pH-Stabilisierung, gegebenenfalls Propylenglykol und Polysorbat 80 zu einer sterilen Sprühlösung verarbeitet. Gegebenenfalls kann ein weiterer Zusatz eines untoxischen niedrigsiedenden organischen Lösungsvermittlers erforderlich sein.

Beispiel 2: Verwendung von Ivermectin alleine als Nasenspray:

Zwischen 0,1 bis 10 mg Ivermectin werden mit 7 ml gereinigtem Wasser, 2 ml Propylenglcol, und 1 ml Polysorbat 80 bis zum Vorliegen einer stabilen Emulsion geschüttelt. Diese Sprühlösung wird mit lPromille Na-Edteat stabilisiert und zu einer Sprühlösung verarbeitet.

Beispiel 3: Sprühlösung, enthaltend Ivermectin und Tiamulin:

Zwischen 0,1 und 10 mg Tiamulin und zwischen 0,1 und 10 mg Ivermectin werden in 6 ml gereinigtem Wasser, 3 ml Propylenglycol und 1 ml Plolysorbat 80 bis zum Vorliegen einer klaren Lösung geschüttelt. Diese Zubereitung wird, gegebenenfalls unter Zusatz von weiteren kompatiblen Verdünnungsmitteln und Stabilisatoren zu einer Sprühlösung verarbeitet.

Beispiel 4: Eintropflösung, enthaltend Ivermectin, Tiamulin und weitere pharmazeutisch aktive Ingredienzien und Hilfsstoffe.

Eine trockene Mischung von 1-10 mg Tiamulin, 50 mg Xylometazolin und 20 mg Gamma-Carragenan wird mit 1 ml Propylenglycol, 0,5 ml Polysorbat 80 und 8 ml Wasser im Ultraschallbad zu einer stabilen opaleszierenden Lösung verarbeitet. Diese kann gegebenenfalls unter Zusatz von Stabilisatoren zu einer nasalen Eintropflösung verarbeitet werden. Beispiel 5: Verwendung der Wirkstoffe in Kombination mit anderen Wirkstoffen:

Zwischen 0,1 und 10 mg Valnemulin und 0,1 bis 10 mg Ivermectin werden mit 10 bis 50 mg Silber-Proteinat und mit 10 bis 50 mg/ml Ephedrin- Laevulinat versetzt, gegebenenfalls unter Zusatz eines Puffers und von Stabilisatoren, 0,5 ml Polysorbat 80 wird zugegeben und in 10 ml gereinigtem Wasser suspendiert und bis zum Vorliegen einer stabilen Suspension geschüttelt. Die Zubereitung wird zu einer nasalen Eintropf-Lösung verarbeitet.

Beispiel 6: Verwendung als wässrige Inhalationsiösung:

Zwischen 1 bis 10 mg/ml eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes von Tiamulin-Base oder Valnemulin-Base werden gegebenenfalls unter weiterem Zusatz von geringen Mengen an wässriger Pufferlösung in 10 ml sterilem Wasser gelöst und zur weiteren Verdünnung abgefüllt.

Beispiel 7: Verwendung in Kombination mit anderen Wirkstoffen als wässrige Inhalationslösung:

Vorschrift nach Beispiel 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Inhalation 1 bis 10 mg/ml eines Bronchodilators wie Z.B. Salbutamol enthält.

Beispiel 8: Verwendung als Trockeninhalation:

1 bis 10 mg eines pharmazeutisch verträglichen Salzes von Tiamulin-Base oder von Valnemulin Baseund/oder Ivermectin werden fein mikronisiert und gegebenenfalls unter Zumischung von 1 bis 10 mg fein mikronisiertem Salbutamol in einen mit Fluran gefüllten Druckbehälter, geeignet für Sprühstoßinhalation, abgefüllt.