-S- r(7-CLOROBENZθrablTIE -3-IL)METOXI]FENETIL1 IMIDAZOL

La presente invención se refiere a nuevos Polimorfos B y C de Mononi rato de 1- [2,4-dicloro-β- [ (7-clorobenzo[Jb] tien- 3-il)metoxi] fenetil] imidazol, compuesto que se conoce como Mononitrato de Sertaconazol (OMS) .

Breve descripción de las figuras

La Figura 1 representa el espectro de IR del Polimorfo B de Mononitrato de Sertaconazol.

La Figura 2 representa el Termograma de "Differential Scanning Calorimetry" (DSC) del Polimorfo B de Mononitrato de Sertaconazol.

La Figura 3 representa el Difractograma de Rayos X del Polimorfo B de Mononitrato de Sertaconazol.

La Figura 4 representa el espectro de IR del Polimorfo C de Mononitrato de Sertaconazol.

La Figura 5 representa el Termograma de "Differential Scanning Calorimetry" (DSC) del Polimorfo C de Mononitrato de Sertaconazol.

La Figura 6 representa el Difractograma de Rayos X del Polimorfo C de Mononitrato de Sertaconazol.

La Figura 7 representa el espectro de IR del Polimorfo

A de Mononitrato de Sertaconazol.

La Figura 8 representa el Termograma de "Differential Scanning Calorimetry" (DSC) del Polimorfo A de Mononitrato de Sertaconazol. La Figura 9 representa el Difractograma de Rayos X del Polimorfo A de Mononitrato de Sertaconazol.

Descripción detallada de la Invención

El compuesto Mononitrato de 1- [2,4-dicloro-β- [ (7- clorobenzo[Jb] tien-3-il)metoxi] fenetil] imidazol se utiliza en Terapéutica como antifúngico. La obtención de este compuesto está descrita en la patente EP 151.477. Los solicitantes han descubierto que Mononitrato de Sertaconazol presenta dos nuevos polimorfos, llamados B y C, los cuales presentan respectivamente los puntos de fusión 163-164°C y 164,5- 165,5 ^* 0. La presente solicitud suministra un proceso para obtener selectivamente cada uno de los dos polimorfos B y C de Mononitrato de Sertaconazol. En la antedicha patente se obtiene Mononitrato de Sertaconazol con un punto de fusión de 156-157 ^* 0, que desde aquí en adelante llamaremos polimorfo A. Pues bien, en el curso de diferentes pruebas de cristalización, los solicitantes han descubierto que si el polimorfo A se recristaliza de etanol absoluto, se obtiene en forma del nuevo polimorfo B, mientras que si se recristaliza de cloroformo, se obtiene como el nuevo polimorfo C. Tal como se ha indicado, los puntos de fusión de los tres polimorfos son muy próximos, pero están bien diferenciados según muestran los espectros de IR, los termogramas de

"Differential Scanning Calorimetry" (DSC) y los difractogramas de Rayos X. Para mostrar bien las diferencias de los nuevos polimorfos B y C respecto del original A, se adjuntan también las antedichas tres pruebas (Figuras 7,8,9) de este último.

Los polimorfos B y C de Mononitrato de Sertaconazol presentan distintas propiedades físicas con relación al polimorfo original A. En efecto, el polimorfo B presenta una mayor estabilidad que el polimorfo A frente a aportes moderados de energía externa, tales como procesos de tamización y homogeneización, por lo que es adecuado para la preparación de formas sólidas de aplicación tópica, como por ejemplo polvos. En cuanto al polimorfo C, puede decirse que aún es más estable qμe el B frente a aportes de energía externa, por lo que puede emplearse ventajosamente en procesos que requieran superiores aportes energéticos, tales como procesos de compresión, por lo que es adecuado para la preparación de comprimidos en general. En el caso de que las formulaciones a preparar sean líquidas, el uso de una u otra forma es indistinto puesto que las características propias del estado sólido se pierden en solución.

Además de las formas farmacéuticas citadas en el párrafo precedente, los polimorfos B y C de Mononitrato de Sertaconazol mezclados con los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden administrarse por vía oral a humanos y animales en forma de cápsulas, jarabes, soluciones, polvos, etc., por vía inyectable, por vía rectal o vaginal- intrauterina en forma de óvulos, ungüentos, cremas, pesarios,

lociones, etc., a dosis diarias comprendidas entre 100 y 800 ^m 9 y P ^or vía tópica en forma de cremas, lociones, ungüentos, emulsiones, soluciones, champús, geles, etc. a concentraciones comprendidas entre 0,1 y 5 %. De manera análoga, los polimorfos B y C de Sertaconazol mezclados con un diluyente o excipiente, pueden aplicarse contra enfermedades agrícolas suspendidos en las aguas de riego. También pueden administrarse por atomización, pulverización y polvoreado o en forma de crema, pasta, etc. a razón de 0,1-15 kg por hectárea de suelo.

Los siguientes ejemplos ilustran la obtención de las formas B y C de Mononitrato de Sertaconazol y de formulaciones que los contienen. Los ejemplos no se orientan a limitar la amplitud de la invención, según se ha definido, o como se reivindica más adelante.

Polimorfo B de Mononitrato de 1- [2,4-dicloro-β- [(7- clorobenzo [b] tien-3-il)metoxi] fenetil] lmidazol (Polimorfo B de Mononitrato de Sertaconazol)

Se disuelven 10 g de Mononitrato de Sertaconazol (Polimorfo A) en 100 mi de etanol absoluto a reflujo. Se filtra la disolución caliente y se deja cristalizar a temperatura ambiente sin agitación. Se filtra el sólido cristalino formado y se seca. Se obtienen 8,78 g de Polimorfo B de Mononitrato de 1- [2,4-dicloro-β- [ (7-clorobenzo[ ] tien-3- il)metoxi] fenetil] imidazol (Polimorfo B de Mononitrato de Sertaconazol) .

P. f.: 163-164°C Espectro IR (KBr) : Figura 1

Termograma de "Differential Scanning Calorimetry" (DSC) : Figura 2

Difractograma de Rayos X: Figura 3

Ejemplo 2

Polimorfo C de Mononitrato de 1- [2,4-dicloro-β- [ (7- clorobenzo[ ] tien-3-11)metoxi]fenetil]imidazol (Polimorfo C de Mononitrato de Sertaconazol)

Se disuelven 5 g de Mononitrato de Sertaconazol (Polimorfo A) en 150 mi de cloroformo a reflujo. Se filtra la disolución caliente y se deja cristalizar a temperatura ambiente sin agitación. Se filtra el sólido cristalino formado y se seca.

Se obtienen 4,2 g de Polimorfo C de Mononitrato de l-[2,4- dicloro-β- [ (7-clorobenzo[Jb] tien-3-il)metoxi] fenetil] imidazol (Polimorfo C de Mononitrato de Sertaconazol) . P. f.: 164,5-165,5 ^* C Espectro IR (KBr) : Figura 4

Termograma de "Differential Scanning Calorimetry" (DSC) : Figura 5

Difractograma de Rayos X: Figura 6

Ejemplo 3

Polvo al 2 % para aplicación tópica Fórmula por 100 g: Polimorfo B de Mononitrato de Sertaconazol .... 2 g

Dióxido de titanio 10 g Caolín 10 g

Talco 78 g

Ejemplo 4 Comprimidos vaginales Fórmula por comprimido vaginal:

Polimorfo C de Mononitrato de Sertaconazol .. 500 mg

Almidón de maíz 90 mg

Aerosil 200 1 mg

Primogel 45 mg Compritol 150 mg

Estearato de magnesio 7,5 mg

Avicel PH-101 csh 1100 mg