PRäPARAT, UMFASSEND EISEN(III)-KOMPLEXVERBINDUNGEN UND REDOXAKTIVE SUBSTANZ(EN)

BESCHREIBUNG

Die vorliegenden Erfindung betrifft ein Präparat, umfassend Eιsen(lll)- Komplexverbindungen, die ein spezifisches Redoxpotential aufweisen, insbesondere mit Kohlehydraten oder Derivaten davon, insbesondere mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten von Dextrinen, und eine oder mehrere redoxaktive Substanz(en), insbesondere Ascorbmsaure sowie ggf weitere Vitamine, Spurenelemente, Mineralstoffe, Nährstoffe und/oder Cofaktoren, sowie dessen Verwendung als Medikament zur Behandlung von Eisenmangelzustanden und weiteren Erkrankungen, und die Verwendung der Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Eisenmangel-Zustanden und weiteren Erkrankungen, wobei das Medikament gleichzeitig oder zeitnah mit redoxaktiven Substanz(en) verabreicht wird

Elsenmangel ist der häufigste Spurenelementmangel weltweit Ca zwei Milliarden Menschen weltweit leiden an Elsenmangel oder Elsenmangel- Anämie (E M DeMaeyer, „Preventmg and Controlling iron deficiency anaemia through pπmary health care", World Health Organization, Genf, 1989, ISBN 92 4 1 54249 7)

Aus der WO 95/351 1 3 ist die Verwendung von Eιsen(lll)-oxιd als Wirkstoff zur Behandlung von Immunschwacherkrankungen, insbesondere AIDS, bekannt

Aus der DE 1 467980 sind therapeutisch verwendbare Eiseninjektionspraparate und Verfahren zu Ihrer Herstellung bekannt

Aus der US 3076798 sind Verfahren zur Herstellung von Eιsen(lll)- Polymaltose-Komplexverbindungen bekannt, die zur parenteralen Verabreichung geeignet sind

Aus der WO 04/037865 ist die Verwendung von Eisen-Kohlenhydrαt- Komplexen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekannt

Aus der WO 03/0871 64 sind Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekannt

Aus der WO 02/46241 sind Eιsen(lll)-Pullulan-Komplexverbιndungen und ihre Verwendung zur Behandlung oder Prophylaxe von Eisenmangelzustanden bekannt

WO 99/48533 offenbart Eisen-Dextran-Verbindungen zur Behandlung von Eisenmangelanamie, die hydriertes Dextran mit einem bestimmten Molekulargewicht von ca 1 000 Dalton umfassen

WO 01 /00204 offenbart anti-anamische Zsammensetzungen, die Fe(lll)-Komplexe von Hydroxamaten, Hydroxypyπdinonen und Siderophoren (Catecholamiden) und Vitamin C und/oder E zur Verhütung von oxidativem Stress und Dysfunktion des Endothehums enthalten Auf das Redoxpotential der verwendeten Eιsen(lll)-Komplexe wird nicht eingegangen

US-A-4 994 283 offenbart Zusammensetzungen, enthaltend Eιsen(ll)- oder Eιsen(lll)-Zucker-Komplexe und Ascorbat in Form von Fruchtsaft, zur Behandlung von Anämien

WO 2004/082693 offenbart Zusammensetzungen, enthaltend Eιsen(ll)- und Eιsen(lll)-Komplexe z B mit Kohlenhydraten wie Dextran, Dextπn/Polymaltose und insbesondere Sucrose zur Behandlung von Restless Legs-Syndrom Der Zusammensetzung können übliche Adjuvanten wie Ascorbinsaure zugefugt werden

EP-A-O 1 34 936 offenbart Hydrotalcit-ahnhche Komplexe, die Eιsen(lll) enthalten zur Behandlung von Anämien, z B als Getränk Weitere Additive sind z B Glucose und vorzugsweise Ascorbinsaure und Glutathion

Eisensulfat ist dafür bekannt, dass es relativ häufig unangenehme dosisabhangige Nebenreaktionen, wie gastrointestmale Störungen oder eine Verfärbung der Zahne hervorruft Eisen aus Eisensalz-Verbindungen unterliegt der passiven Diffusion freier Eisenionen Das Eisen kann in den Kreislauf eintreten und dadurch Nebenreaktionen oder eine Eisenvergiftung hervorrufen Dementsprechend ist auch der LD50-Wert bei weißen Mausen mit 230 mg Eisen/kg relativ niedrig

In Oski et αl „Effect of Iron Therαpy oπ Behαvior Performance in Nonannemic, Iron-Deficient Infants", PEDiATRICS 1 983, Band 71 , 877-880 ist die Verwendung von Eisen-Dextran offenbart Die parenterale Verwendung von Eisen-Dextran ist nachteilig, weil ein Dextran-induzierter anaphylaktischer Schock auftreten kann

übliche orale Eisenpräparate, im allgemeinen Eιsen(ll)-Salze, verursachen häufig schwere gastromtestinale Nebenwirkungen, was zu einer schlechten Patienten-Comphance fuhrt Die orale Eisentherapie kann die Lasionen des intestinalen Gewebes durch die Katalyse der Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies verstarken Da freies Eisen ein starker Katalysator des Bildung von reaktiven Sauerstoffspezies ist, kann die orale Eιsen(ll)- Therapie, insbesondere für Patienten mit chronisch entzündlicher Darmerkrankung sogar schädlich sein Orale Eιsen(ll)-Praparate werden schlecht absorbiert und fuhren zu hohen faecalen Eisenkonzentrationen, und ein signifikanter Anteil des faecalen Eisens ist für die katalytische Aktivität verfugbar Wenn Eisen in Kontakt mit, ggf bereits entzündeter intestinaler Mucosa kommt, kann es die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies erhohen und dadurch Gewebeschadigungen verstarken

Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex enthalt Eisen in nicht-ionischer Form, die weniger toxisch ist Es treten bei Gabe von Verbindungen dieses Typs weniger Nebenwirkungen auf, und die Patienten-Compliance ist gegenüber Eιsen(ll)-sulfat verbessert (Jacobs, P , Wood, L , Bird, AR , Hematol 2000, 5 77-83)

Verschiedenste Forschungsergebnisse haben gezeigt, dass die Menge der in der Nahrung vorhandenen Ascorbinsaure die Absorption von Eisen beeinflusst, und dass die Zugabe von Ascorbinsaure zur Nahrung die Bioverfugbarkeit des in der Nahrung enthaltenen Eisens stark verbessert (z B Bjorn-Rasmussen E et al , Nutr Metabol 1 974, 1 6, 94- 1 00, Cook J D et al , Am J Clin Nutr 1 977, 30, 235-241 , Derman D P et al , Scand J Haematol 1 980, 25, 1 93, Gillooly C et al , Scand J Haematol 1 982, 29, 1 8-24, Hallberg L , Ann Rev Nutr 1 981 , 1 , 1 23- 1 47, Hallberg, L et al , Am J Clin Nutr 1 984, 39, 577, Morch, T A et al , Am J Clin Nutr 1 982, 36, 21 9-223, Sayers M H , Br J Haematol 1 973, 24, 209-21 8, Sayers M H et al , Br J Nutr 1 974, 31 , 367-375 , Sayers M H et al , Br J Haematol 1 972, 28, 483-495) Oft wird dabei angenommen, dass die Reduktion des

schlechtloslichen, dreiwertigen Eisens zum gutloslichen zweiwertigen Eisen eine entscheidende Rolle spielt

Aus dieser überlegung heraus wurden spezielle Eisenpräparate entwickelt, welche Ascorbinsaure enthalten, und diese sind heute im Markt gut vertreten Es handelt sich bei diesen Präparaten um Kombinationen von Eιsen(ll)-salzen, vorwiegend Eisen (ll)-sulfat, mit Ascorbinsaure Die Ascorbinsaure dient bei diesen Präparaten dazu, die Oxidation von Eisen (II)- zu Eιsen(lll) im Präparat zu verhindern

Weiter ist bekannt, dass Eιsen(ll)-Salze mit Ascorbinsaure einen farbigen Komplex bilden, und dass Ascorbinsaure mit Eιsen(lll)-chlorιd bei saurem pH einen löslichen Chelatkomplex bildet, jedoch nicht mit Eιsen(lll)- Niederschlagen bei alkalischem pH Der lösliche Eιsen(lll)-chelatkomplex ist stabil und halt Eisen in löslicher Form auch bei anschließender Alkalmisierung der Losung (Conrad, M E et al , Gastroenterolgy 1 968, 55, 35-45)

Durch Mossbauer- und UV/VIS-Spektroskopιe unter sauerstofffreien Bedingungen konnte gezeigt werden, dass Ascorbinsaure im pH-Bereich 6-7 mit Fe ^{2 f} keine Komplexe bildet, jedoch mit Fe ^{3 1"} (Hamed, M Y et al , Inorg Chim Acta 1 988, 1 52, 227-231 ) Fe ^{2 +} bildet mit Ascorbinsaure keine Komplexe, und daher werden im alkalischen Bereich Ausfallungen beobachtet, im Gegensatz zum System Fe ³ ' mit Ascorbinsaure, das bei neutralem und alkalischem pH als Fe(lll)-Komplexlosung vorliegt (Gorman, J E et al , J of Food Science 1 983, 48, 1 21 7- 1 225) Fe ^{3 +} bildet mit Ascorbinsaure bei pH 6,5 einen roten, wasserlöslichen 1 1 Komplex (Hamed, M Y et al , Inorg Chim Acta 1 988, 1 2, 227-231 )

Eisen (Ill)-Komplexe lassen sich in folgende zwei Gruppen einteilen

• solche, die unter physiologischen Bedingungen (pH7) mit NADP(H) zu Eisen (II) reduzierbar sind

• solche, die unter diesen Bedingungen nicht reduzierbar sind Das entscheidende Redoxpotential liegt hierfür bei -324 mV Dies ist das Redoxpotential von NAD(P)H/NADP ⁺ bei pH 7

Bekannt ist, dass das Redoxpotential für die Reaktion von Ascorbinsaure zu Dehydroascorbinsaure bei pH 7 bei -66 mV liegt ( Borsook, H et al , Proc N A S 1 933, 875-878) Das bedeutet, dass Eιsen(lll)-Komplexe mit einem Redoxpotential von < -66 mV bei pH 7 nicht durch Ascorbinsaure reduziert werden können Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex weist bei pH 7 ein

Redoxpotential von -332 mV auf (Cπchton, R R , Danielson, B G , Geisser, P Iron Therapy with special emphasis on intravenous administration, 2 Auflage, UNI-MED Verlag AG, Bremen, 2005, S 44, Fig ό 4)

In der gesamten vorliegenden Patentanmeldung sind alle Redoxpotentiale stets gegenüber einer Normalwasserstoffelektrode (NHE) gemessen und angegeben

Bereits altere Studien haben die Reduktion von Eisen ³ ' zu Eisen ² " unter gastro-intestinalen Bedingungen angezweifelt (Gorman, J E et al , J of Food Science 1 983, 48, 1 21 7- 1 225) Neuere Studien zeigen, dass bei stark saurem pH eine Reduktion stattfindet, dass aber die Bildung eines Eιsen(lll)- Ascorbinsaure-Komplexes die schnellere Reaktion ist und auch bei höheren pH-Werten stattfinden kann (Dorey, C et al , Iron Club Meeting 1 988, Xu, J et al, Inorg Chem 1 990, 29, 41 80-41 84)

Bereits 1 968 wurde gezeigt, dass FeCI ₂ und FeCI ₃ in Kombination mit Ascorbmsaure weit bessere Absorptionsresultate zeigen als ohne (Conrad, M E at al , Gastroenterologie 1 968, 55, 35-45) Konkret wurde in dieser Studie gezeigt, dass Fe(III) aus FeCI ₃ etwa gleich gut resorbiert wird wie Fe(II) aus FeCI ₂ , dass Ascorbmsaure einen Absorptions-Steigerungseffekt für Fe(II) und Fe(III) bewirkt, dass von den untersuchten Präparaten der Fe(III)- Ascorbmsaure-Komplex die beste Absorption aufweist, und dass das entsprechende Präparat nicht nur bei anamischen, sondern auch bei nicht anamischen Ratten eine höhere Absorption aufweist als die anderen untersuchten Präparate

Derman ((Derman, D P et al , Scand J Haematol 1 980, 25, 1 93-201 ) konnte zeigen, dass die Absorption von 3 mg Fe als Ferritin bzw Eιsen(lll)- hydroxid aus eines Mais-Porπdge-Mahlzeit durch die Zugabe von 1 00 mg Ascorbmsaure von je 0,4 % auf 1 2, 1 bzw 1 0, 5 % verbessert wird Der Anteil von dialysierbarem Eisen konnte durch Komplexbildung mit Ascorbmsaure bei pH 3,0 und 7,0 enorm verbessert werden

Es ist weiterhin bekannt, dass Saure die Absorption von Eιsen(ll)-Salzen oder Hamoglobm-Eisen nicht erhöht, jedoch die Absorption von Eisen aus Eιsen(lll)-Salzen und der Nahrung erhohen konnte (Conrad, M E et al , Gastroenterology 1 968, 55, 35-45) Ionisches Eisen (III) wird von der intestinalen Mucosa nicht absorbiert, und daher müssen gastrointestmale Sekrete ionisches Eιsen(lll) zunächst zu ionischem Eisen (I I) reduzieren oder es chelatisieren, um das Eisen zu losen und seine Absorption zu erhohen

Eine weitere Studie von Nαito (Nαito, Y et αl , Digestion 1 995, 56, 472- 478) hat gezeigt, dass Eιsen(ll)-ιonen in Kombination mit Ascorbmsaure locale Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt auslosen, und dass die durch Sauerstoffradikale vermittelte Lipidperoxidation eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese von gastrischen Ulcerationen spielt, die durch Eιsen(ll) in Kombination mit Ascorbmsaure ausgelost werden

Früher wurde angenommen, dass hohe Konzentrationen von Ascorbmsaure die Lipidperoxidation inhibieren, vermutlich aufgrund direkter Antioxidations-Eigenschaften (Bucher, J R , et al, Fund Appl Tox 1 983, 3, 222-226), aber auch durch Halten von Eisen ausschließlich in der reduzierten Form (Baughler, J M et al , J Biol Chem 261 , 1 0282- 1 0289)

Eisen (II) reagiert aber mit Sauerstoff zu Eisen (III) und freien OH- Radikalen Die Bildung dieser Radikale fuhrt zu intensiven Nebenwirkungen und ist unerwünscht Eine Studie von Fodor hat in neuerer Zeit gezeigt (Fodor, I et al , Biochim Biophys Acta 961 ( 1 988), 96- 1 02), dass die Kombination von Eisen (II) mit Ascorbmsaure zu signifikant mehr Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt fuhrt als Eιsen(ll) allem Weiter hat diese Studie gezeigt, dass Ascorbmsaure in Kombination mit Eιsen(ll) ein Promoter der Lipidperoxidation ist und kein Inhibitor wie früher angenommen, da die Kombination von Eιsen(ll) mit Ascorbmsaure von allen untersuchten Kombinationen die intensivste Lipidperoxidation induzierte Die Lipidperoxidation ist ihrerseits verantwortlich für Schädigungen biologischer Membranen und damit für Ulcerationen

Auch weitere Studien zeigen immer wieder die Toxizitat der Kombination von Eιsen(ll) und Ascorbmsaure auf (Higson, F K , et al , Free Rad Res Comms 1 988, 5, 1 07- 1 1 5, Uchida, K et al , Agπc Biol Chem 1 989, 53, 3285-3292) Die Schaden die durch diese toxischen Effekte auf Zellebene entstehen, geben dann Anlass zu Nebenwirkungen und einer schlechten Patienten-Comphance

Oxidativer Stress, insbesondere die Lipidperoxidation, wird z B mit einem erhöhten Risiko, an Herzinfarkt, Krebs und Atherosklerose zu erkranken, in Verbindung gebracht Die oxidative Modifizierung von Low-Density Lipoprotein (LDL) wird für die Atherogenese verantwortlich gemacht (s in Tuomamen et al , Nutrition Research, VoI 1 9, No 8, pp 1 1 21 - 1 1 32, 1 999 angegebene Referenzen)

Die Erfinder stellten sich daher die Aufgabe, gut vertragliche Eιsen(lll)- Praparate in Kombination mit einer oder mehreren redoxaktiven Substanz(en) zu finden, die geeignet sind, Eisenmangel-Zustande zu behandeln, und die eine verbesserte Bioverfugbarkeit des Eisens gewährleisten, ohne die oben beschriebenen nachteiligen Auswirkungen der bekannten Eιsen(ll)- Ascorbinsaure-Kombinationsraparate wie Bildung von Ulcerationen im Magen-Darm-Trakt und oxidativer Stress durch Lipidperoxidation zu zeigen

Aufgabe der Erfindung war daher, eine Kombination von Eιsen(lll) und einer oder mehreren redoxaktiven Subsanz(en) bereitzustellen, in der das Eιsen(lll) nicht durch die redoxaktιve(n) Substanz(en), insbesondere Ascorbinsaure, zu Eιsen(ll) reduziert wird und somit keinen oxidativen Stress verursacht Die optimale Absorptionsmoglichkeit für Eisen durch Bildung von Eιsen(lll)-Komplexen mit der/den redoxaktiven Substanz(en) sollte dagegen ausgenutzt werden

Diese Aufgabe wird gelost durch das erfindungsgemaße Präparat, das Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen mit einem spezifischen Redoxpotential, insbesondere solche mit Kohlenhydraten oder Derivaten davon, und eine oder mehrere redoxaktive Substanz(en), insbesondere Ascorbinsaure, umfasst

Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen mit Kohlehydraten, insbesondere mit Polymaltose (Maltodextπn) sind besonders vertraglich und besitzen eine hohe Patienten-Comphance Unter der Behandlung mit den Eιsen(lll)-Komplexen tritt kein oxidativer Stress auf

Untersuchungen der Erfinder haben gezeigt, dass Eιsen(lll)- Polymaltosekomplex, welcher bei pH 7 ein Reduktionspotential von -332 mV aufweist, bei pH 3, 5,5 und 8 in gepufferter Losung (Puffersysteme pH 3 0 1 0 ³ mol/l HCl, pH 5, 5 und pH 8,0 0, 1 mol/l NH ₄ CI/NH ₃ , s Geisser, P , Arzneim -Forsch /Drug Res 1 990, 40 (II), 7, 754- 760) unter Sauerstoffausschluss nicht mit Ascorbinsaure zu Dehydroascorbinsaure reagiert

Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex-Verbιndungen fuhren zwar nur zu einer langsamen Erhöhung des Ferπtinspiegels, werden aber effizienter für die Hämoglobin-Synthese verwendet (T -P Tuomainen et al , aaO , p 1 1 27)

Unter Eisenmangel-Zustand gemäß der Erfindung wird ein Zustand verstanden, bei dem Hämoglobin, Eisen und Ferritin im Plasma vermindert

sind und Trαnsferrin erhöht ist, was zu einer erniedrigten Transferrin-Sattigung fuhrt,

Der erfindungsgemaß zu behandelnde Zustand umfasst Eisenmangelanamie und Eisenmangel ohne Anämie. Die Einteilung kann beispielsweise durch den Hamoglobinwert und den Wert für die Transferrinsattigung (%) erfolgen, Referenzwerte für Hämoglobin, bestimmt durch Durchflusszytometrie oder die photometrische Cyanhamoglobinmethode, und Referenzwerte für Eisen, Ferritin und Transferrin sind beispielsweise gellstet in der Referenzdatenbank der Charite, Institut für Laboratoriumsmedizin und Pathobiochemie (http;//www, charite.de/ilp/routlne/parameter, html) und in Thomas, L, Labor und Diagnose, TH Book Verlagsgesellschaft, Frankfurt/Main 1 998, Die Transferrinsattigung ist bei Patienten ohne Eisenmangel in der Regel > 1 6 % , Der Ferritin-Wert betragt bei Patienten ohne Eisenmangel in der Regel mindestens 30 μg/l, und der Hamoglobinwert mindestens 1 30 g/l,

Laut M , Wlck, W. Pinggera, P, Lehmann, Elsenstoffwechsel - Diagnostik und Therapien der Anämien, 4 , , erw, Aufl , Springer Verlag Wien 1 998 lassen sich alle Formen des Eisenmangels klinisch-chemisch nachweisen , Dabei geht im allgemeinen eine erniedrigte Ferritin- Konzentration mit kompensatorisch erhöhtem Transferrin und niedriger Transferrinsattigung einher,

Weiter ist das erfindungsgemaße Präparat zur Verbesserung der Immunabwehr und zur Verbesserung der Hirnleistung einsetzbar,

Verbesserung der Immunabwehr im Sinne der Erfindung bedeutet eine signifikante Verbesserung der Immunantworten, wie sie sich beispielsweise in einer signifikanten Verbesserung der Lymphozytenantwort gegenüber Phytohämagglutinin (PHA) unter Verwendung der MTT-Methode, In einer Verbesserung im Nitroblau-Tetrazoliumtest (MBT) unter Verwendung von Neutrophilen, in einer Verbesserung der bakteriziden Kapazität von Neutrophilen (PCA) gemessen durch das turbidimetrlsche Verfahren, in einer Verbesserung der monoklonalen Antikörper, beispielsweise CD3, CD4, CD8 und CD56, ausgezahlt beispielsweise mit einem BD-Flleßzytometer mit einfacher Farbemethode und/oder In der Antikorperantwort gegenüber Masern, H-Influenza und Tetanus zeigt, Die erfindungsgemaße Verwendung verlauft in den letztgenannten Fallen insbesondere mittels Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikorperniveaus und/oder der

Lymphozytenfunktion, bestimmt beispielsweise durch die Lymphozytenreαktion gegenüber Phytohämagglutinin

Eine Verbesserung der Hirnleistung im Sinne der Erfindung schließt insbesondere eine Verbesserung der kognitiven Funktionen und des emotionalen Verhaltens ein und druckt sich beispielsweise in einer Verbesserung im Kurzzeitgedachtnistests (STM), im Langzeitgedachtnistest (LTM), im Test der progressiven Matπces nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelligenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-I, YV-Test, Jugendversion) aus

Das erfmdungsgemaße Präparat ist auch zur Behandlung des „Restless Legs-Syndroms" einsetzbar (RLS, auch als Ekbom's Syndrom bekannt) Es handelt sich um eine Erkrankung, bei der die Patienten nicht in der Lage sind, sitzen zu bleiben oder gar still zu stehen Die Patienten leiden weiter wegen des unwiderstehlichen Bewegungsdrangs unter ausgeprägter Schlaflosigkeit Sobald der Patient sich bewegt, verschwinden die Symptome, kehren aber sofort zurück, wenn die Bewegung aufhört Wenn Patienten zum Liegen gezwungen werden, beobachtet man unfreiwillige Beinbewegungen Für weitere Erläuterungen dieser Indikation wird auf WO 2004/083693 verwiesen

Das erfmdungsgemaße Präparat ist weiter zur Behandlung von Eisenmangelzustanden bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, insbesondere Morbus Crohn und Colitis ulcerosa, geeignet

Auch zur Behandlung oder Vorbeugung von Eisenmangelzustanden bei Schwangeren ist das erfmdungsgemaße Präparat besonders geeignet, insbesondere, wenn noch weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile in Form von Vitaminen abgesehen von Ascorbmsaure, Mineralstoffen, Spurenelementen, Nährstoffen und/oder Spurenelementen enthalten sind, wie im folgenden beschrieben

Erfmdungsgemaß anwendbare Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen sind solche mit einem Redoxpotential bei pH 7 von -324 mV bis -750 mV, bevorzugt -330 mV bis -530 mV, besonders bevorzugt -332 mV bis -475 mV Diese Bedingungen werden insbesondere von bestimmten Eιsen(lll)- Polyma I tosekomplexen, Eisen (I II)- Dextrin- Komplexen, Eιsen(lll)-Dextran- Komplexen und Eιsen(lll)-Sucrose-Komplexen sowie dem Eιsen(lll)-Transferrιn- Komplex erfüllt Von diesen sind Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplexe mit dem

genannten Redoxpotential besonders bevorzugt Es sind aber auch andere Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen geeignet, solange sie ein Redoxpotential im angegebenen Bereich autweisen

Ertindungsgemaß anwendbare Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen sind insbesondere solche mit Kohlenhydraten Sie schließen bevorzugt diejenigen ein, worin Kohlenhydrate aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Dextranen und Derivaten davon, Dextrinen und Derivaten davon sowie Pullulan, Ohgomeren und/oder Derivaten davon besteht Die genannten Derivate umfassen insbesondere die hydrierten Derivate Besonders bevorzugt sind Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen mit Dextrinen oder Oxidationsprodukten davon Beispiele der Herstellung der ertindungsgemaßen Eιsen(lll)-Komplexverbιndungen finden sich beispielsweise in den eingangs erwähnten Patentschriften DE 1 4679800, WO 04037865 Al , US 3076798, WO 03/0871 64 sowie WO 02/46241 , deren Offenbarungsgehalt insbesondere hinsichtlich der Herstellverfahren hier vollumfanglich eingeschlossen sein soll Der Begriff der erfindungsgemaß bevorzugt verwendeten „Dextrine" ist eine Sammelbezeichnung für verschiedene niedere und höhere Polymere aus D-Glucose-Eιnheιten, die bei unvollständiger Hydrolyse von Starke entstehen Dextrine können ferner durch Polymerisation von Zuckern hergestellt werden (z B WO 02083739 A2, US 2003004451 3 Al , US 37661 65) Zu den Dextrinen gehören die Maltodextπne bzw Polymaltosen, die durch enzymatische Spaltung von zum Beispiel Mais- oder Kartoffelstarke mit alpha-Amylase hergestellt werden und die durch den Hydrolysegrad ausgedruckt durch den DE-Wert (Dextrose- äquivalent) charakterisiert werden Polymaltose kann erfindungsgemaß auch durch saure Hydrolyse von Starken, insbesondere von Dextrinen erhalten werden Die Herstellung der erfindungsgemaß anwendbaren Eιsen(lll)- Komplexverbindungen erfolgt im allgemeinen durch Umsetzung von Eιsen(ll)- oder (lll)-salzen, insbesondere Eιsen(lll)-chlorιd, mit den Dextrinen, insbesondere Polymaltose, oder Oxidationsprodukten der Dextrine in wassπger alkalischer Losung (pH > 7) und anschließender Aufarbeitung Die Herstellung gelingt auch im schwach sauren pH-Bereich Bevorzugt sind jedoch alkalische pH-Werte von beispielsweise > 1 0

Das Anheben des pH-Wertes erfolgt bevorzugt langsam bzw allmählich, was beispielsweise dadurch erfolgen kann, dass zunächst eine schwache Base zugesetzt wird, beispielsweise bis zu einem pH von etwa 3,

anschließend kann dann mit einer stärkeren Base weiter neutralisiert werden Als schwache Base kommen beispielsweise Alkah-oder Erdalkahcarbonate, - bicarbonate, wie Natrium- und Kahumcarbonat oder -bicarbonat oder Ammoniak infrage Starke Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalihydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-oder Magnesiumhydroxid

Die Umsetzung kann durch Erwarmen begünstigt werden Beispielsweise können Temperaturen in der Größenordnung von 1 5°C bis zur Siedetemperatur angewendet werden Es ist bevorzugt, die Temperatur allmählich zu steigern So kann beispielsweise zunächst auf etwa 1 5 bis 70 ⁰ C erwärmt und allmählich bis zum Sieden gesteigert werden

Die Reaktionszeiten hegen beispielsweise in der Größenordnung von 1 5 Minuten bis zu mehreren Stunden, z B 20 Minuten bis 4 Stunden, beispielsweise bei 25 bis 70 Minuten, z B 30 bis 60 Minuten

Nach erfolgter Umsetzung kann die erhaltene Losung beispielsweise auf Raumtemperatur abgekühlt und gegebenenfalls verdünnt und gegebenenfalls filtriert werden Nach dem Abkühlen kann der pH-Wert durch Zugabe von Saure oder Base auf den Neutralpunkt oder leicht darunter, beispielsweise auf Werte von 5 bis 7 eingestellt werden Als Basen können beispielsweise die vorstehend zur Umsetzung genannten verwendet werden Sauren schließen beispielsweise Salzsaure und Schwefelsaure ein Die erhaltenen Losungen werden gereinigt und können direkt zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden Es ist aber auch möglich, die Eιsen(lll)- Komplexe aus der Losung zu isolieren, beispielsweise durch Ausfallen mit einem Alkohol, wie einem Alkanol, beispielsweise Ethanol Die Isolierung kann auch durch Sprühtrocknung erfolgen Die Reinigung kann in üblicher Weise erfolgen, insbesondere zur Entfernung von Salzen, Dies kann z B durch Umkehrosmose erfolgen, wobei eine derartige Umkehrosmose z B vor der Sprühtrocknung oder vor dem direkten Einsatz in Arzneimitteln durchgeführt werden kann

Die erhaltenen Eιsen(lll)-Komplexe weisen beispielsweise einen Eisengehalt von 1 0 bis 40 % Gew /Gew , insbesondere 20 bis 35% Gew /Gew auf Sie sind im allgemeinen gut wasserlöslich Man kann daraus neutrale wassπge Losungen mit beispielsweise 1 % Gew /VoI bis 20 % Gew /VoI Eisengehalt herstellen Diese Losungen lassen sich thermisch sterilisieren

Bezüglich der Herstellung von Eιsen(lll)-Polymαltose- Komplexverbindungen kann auch auf die US 3076798 verwiesen werden

In einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung wird eine Eιsen(lll)- hydroxid-Polymaltose-Komplexverbindung verwendet Bevorzugt besitzt diese die Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplexverbιndung ein Molekulargewicht im Bereich von 20000 bis 500000, in einer bevorzugten Ausfuhrungsform 30000 bis 80000 Dalton (bestimmt mittels Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al in Arzneim Forsch/Drug Res 42( 1 1 ), 1 2, 1 439- 1 452 ( 1 992), Absatz 2 2 5 beschrieben) Eine besonders bevorzugte Eιsen(lll)-hydroxιd-Polymaltose-Komplexverbιndung ist das im Handel erhältlich Maltofer ^® der Firma Vifor (International) AG, Schweiz In einer weiteren bevorzugten Ausfuhrungsform wird eine Eιsen(lll)- Komplexverbindung mit einem Oxidationsprodukt von einem oder mehreren Maltodextπnen verwendet Diese ist beispielweise erhältlich aus einer wassπgen Eιsen(lll)-Salzlosung und einer wassπgen Losung des Produktes der Oxidation von einem oder mehreren Maltodextπnen mit einer wassπgen Hypochloritlosung bei einem pH-Wert im alkalischen Bereich, wobei beim Einsatz von einem Maltodextπn dessen Dextrose-äquivalent bei 5 bis 37 und beim Einsatz eines Gemisches aus mehreren Maltodextπnen das Dextrose- äquivalent des Gemisches bei 5 bis 37 und das Dextrose äquivalent der am Gemisch beteiligten einzelnen Maltodextπne bei 2 bis 40 liegt Das gewichtsmittlere Molekulargewicht Mw der so erhaltenen Komplexe betragt beispielsweise 30 kDa bis 500 kDa, bevorzugt 80 bis 350 kDa, besonders bevorzugt bis zu 300 kDa (bestimmt mittels

Gelpermeationschromatographie, beispielsweise wie von Geisser et al In Arzneim Forsch/Drug Res 42( 1 1 ), 1 2, 1 439- 1 452 ( 1 992), Absatz 2 2 5 beschrieben) Diesbezüglich kann beispielsweise auf die WO 2004037865 Al verwiesen werden, deren Offenbarungsgehalt vollumfanglich in vorliegender Anmeldung eingeschlossen sein soll

Bezuglich der Herstellung von Eisen-Komplexverbindungen mit hydrierten Dextrinen kann auf die WO 03/0871 64 verwiesen werden

Bezüglich der Herstellung von Eιsen(lll)-Pullulan-Komplexverbιndungen kann auf die WO 02/46241 verwiesen werden

Als redoxaktive Substanz(en) ist/sind erfmdungsgemaß Ascorbinsaure, Vitamin E, Cystein, physiologisch vertragliche Phenole/Polyphenole und Gluthathion verwendbar Als physiologisch vertragliche Phenole/Polyphenole

kommen z B Quercetin, Rutin, Flαvone, andere Flavonoide (z B Campherole) und Hydrochinone in Frage, insbesondere Quercetine, sowie Derivate der genannten Verbindungen Besonders bevorzugt ist Ascorbinsaure Es können eine oder mehrere dieser redoxaktiven Substanzen eingesetzt werden, besonders bevorzugt sind die Kombination von Vitamin E mit Ascorbinsaure und Ascorbinsaure allem

Im erfmdungsgemaßen Präparat liegen Eιsen(lll)-Komplexverbιndung und redoxaktive Substanz(en), insbesondere Ascorbinsaure, bevorzugt im Gewichtsverhaltnis 1 0,05 bis 1 20 vor, bevorzugt 1 0,3 bis 1 2, besonders bevorzugt 1 0,4 bis 1 1 ,8, am bevorzugtesten 1 1 ,5 (bezogen auf die Eιsen(lll)-Komplexverbιndung, nicht auf Eιsen(lll))

Das erfindungsgemaße Präparat kann ggf weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile enthalten, die aus der aus Vitaminen abgesehen von Ascorbinsaure, Spurenelementen, Mineralstoffen, Nährstoffen und Cofaktoren bestehenden Gruppe ausgewählt werden Der/die weiteren pharmakologisch wirksamen Bestandteile sind bevorzugt die Vitamine ß- Carotm, Thiamin (Vitamin B ₁ ), Riboflavin (Vitamin B ₂ ), Pyπdoxin (Vitamin B ₆ ), Cyanocobalamin (Vitamin B ₁₂ ), Cholecalciferol (Vitamin D ₃ ), a-Tocopherol (Vitamin E), Biotin (Vitamin H), die Cofaktoren Pantothensaure, Nicotmamid, Folsäure, die Spurenelemente/Mineralien Kupfer, Mangan, Zink, Calcium, Phosphor und/oder Magnesium und die Nährstoffe Aminosäuren, Oligopeptide, Kohlenhydrate und Fette, gegebenenfalls in Form physiologisch vertraglicher Salze Als physiologisch vertragliche Salze kommen alle üblichen physiologisch vertraglichen Salze in Frage, bevorzugt Salze anorganischer Sauren oder Basen wie Hydrochloπde, Sulfate, Chloride, Phosphate, Hydrogenphosphate, Dihydrogenphosphate, Hydroxide oder Salze organischer Sauren wie z B Acetate, Fumarate, Maleate, Citrate usw Die weiteren pharmakologische wirksamen Bestandteile können auch als Hydrate oder Solvate vorliegen Phosphor wird bevorzugt in Form von Phosphaten oder Hydrogenphosphaten zugesetzt

Da Ascorbinsaure bei neutralem pH mit Luftsauerstoff zu

Dehydroascorbinsaure oxidiert wird, sind Präparate in Form von üblichen, der Luft ausgesetzten Losungen erfmdungsgemaß wenig bis gar nicht geeignet

Präparate, die über einen längeren Zeitraum stabil sind, wie Tabletten (Kau-, Film-, Brausetableiten), Brausegranulate, Pulvermischungen, Kapseln, Sachets oder aber Kits, in denen der Eιsen(lll)-Komplex und ggf weitere

Bestandteile in Losung, z.B, in Portions-Vials oder -Haschen vorliegt und die Redoxaktlven Substanz(en), insbesondere Ascorbinsaure, bevorzugt in Pulveroder Granulatform, unmittelbar vor der Einnahme zugesetzt wird, sind jedoch gut geeignet. Als Losungsmittel für die letztgenannten Losungen dient ι,a , Wasser, es sind aber auch übliche Sirupgrundlagen oder Safte geeignet, Besonders bevorzugt sind erfindungsgemaß Single-Dose-Container (Monodosenbehalter), d.h. Gefäße, bevorzugt aus Glas, deren Deckel als Behalter für die redoxaktlven Substanzen ausgestaltet ist, die dann kurz vor der Einnahme durch Durchdrucken des Deckelbodens in das Gefäß eingebracht und mit dessen Inhalt gemischt wird, Derartige Single-Dose- Container sind bekannt und auf dem Markt erhaltlich .

Weiter ist es erfindungsgemaß vorgesehen, die Eisen(lll)- Komplexverbindung gleichzeitig oder zeitnah mit der/den redoxativen Substanzen, insbesondere Ascorbinsaure einzunehmen, wobei die redoxaktive(n) Substanz(en) bevorzugt in Form einer Losung, besonders bevorzugt als Fruchtsaft, insbesondere Orangensaft eingenommen wird,

Zeitnah bedeutet dabei, dass beide Komponenten im Abstand von höchstens 2 Stunden gegeben werden, bevorzugt höchstens 30 Minuten.

Dabei werden bevorzugt 40 mg bis 1 20 mg, bevorzugter 60 mg bis 1 00 mg Eisen(lll) (berechnet als Eisen (III), nicht als Eisen(lll)-Komplex) als Tablette, Kapsel, Tropfen, Saft, Dragees oder andere orale galenische Zubereitung mit 1 00 ml Orangensaft, entsprechend einem Ascorbinsaure- Gehalt von ca, 1 50 mg, eingenommen. Besonders bevorzugt sind Tabletten, die 60 mg oder 1 00 mg Eιsen(lll) enthalten, Ggf, können weitere pharmakologisch wirksame Bestandteile wie vorstehend erläutert entweder in der Zubereitung des Elsen(lll)-Komplexes oder in der Losung der redoxaktiven Substanz(en) oder in beiden enthalten sein.

Die Eisen(lll)-hydroxld-Komplex-Verbindungen und die redoxatιve(n) Substanz(en) sowie ggf. weitere Bestandteile können mit üblichen pharmazeutischen Trager- bzw, Hilfsstoffen in die geeignete Darreichungsform gebracht werden, Dazu können übliche Bindemittel bzw, Gleitmittel, Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Füllstoffe etc , verwendet werden. Tabletten können mit üblichen Filmbildnern beschichtet werden , Weiter können Aroma- , Geschmacks- und Farbstoffe zugesetzt werden, falls gewünscht,

Die erfindungsgemαß verwendeten Eisen(ll l)-hydroxιd-

Komplexverbindungen werden oral verabreicht, Die tagliche Dosis betragt beispielsweise zwischen 1 0 und 500 mg Eisen(ll l)/Tag der Anwendung , Patienten mit Eisenmangel oder Eisenmangel-Anamie nehmen z. B . 2 bis 3 mal taglich je 1 00 mg Eisen(l ll) ein, und Schwangere 1 bis 2 mal taglich 60 mg Eιsen(ll l) (jeweils berechnet als Eisen(l ll), nicht als Komplex) ,

Die tagliche Dosis redoxaktive Verbindung, insbesondere Ascorbinsaure, betragt beispielsweise 50 bis 300 mg taglich, bevorzugt ca , 1 50 mg entsprechend in etwa einem Glas Orangensaft,

Die Verabreichung kann bedenkenlos über einen Zeitraum von mehreren Monaten bis zur Verbesserung des Eisenstatus, reflektiert durch den Hamoglobin-Wert, die Transferrin-Sattigung und den Ferπtin-Wert der Patienten, oder zur gewünschten Verbesserung der Hirnleistung oder Immunantwort oder der Besserung der Symptome des Restless Legs-Syndrom erfolgen ,

Das erfindungsgemaße Präparat kann von Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen eingenommen werden ,

Die erfindungsgemaße Verwendung verlauft insbesondere mittels Verbesserung der Eisen-, Hämoglobin-, Ferritin- und Transferrinwerte , Einer Verbesserung im Kurzzeitgedachtnistests (STM), im Langzeitgedachtnistest (LTM), im Test der progressiven Matrices nach Raven, in der Welschers Erwachsenenintelhgenzskala (WAIS) und/oder im emotionalen Koeffizienten (Baron EQ-I, YV-Test; Jugendversion), oder einer Verbesserung der Neutrophilen-Niveaus, der Antikorperniveaus und/oder der Lymphozytenfunktion ,

Die Erfindung wird in ihrer Wirkungsweise durch die folgenden Beispiele erläutert und belegt,

BEISPI ELE Beispiel 1

Es wurden a uf übliche Weise beschichtete Filmtabletten hergestellt, die pro Stuck folgende Bestandteile enthielten : ß-Carotιn 7 , 2 mg

Vitamin B l (als Thiamin-Nitrat) 2,0 mg

Vitamin B2 1 , 8 mg

Vitamin B6 (als Pyπdoxin Hydrochiorid) 2, 7 mg

Vitamin B l 2 0, 0026 mg

Ascorbinsαure 95 mg

Vitamin D3 1 0 μg

Vitamin E 1 2 mg

Biotin 0, 1 mg

Calciumpantothenat 7,6 mg

Nlcotinamid 20 mg

Folsäure 0, 8 mg

Kupfersulfat, wasserfrei 5 mg

Manganchlorid-Tetrahydrat 1 1 mg

Zinksulfat-Monohydrat 52 mg

Calciumhydrogenphosphat, wasserfrei 439 mg

Magnesiumoxid 1 66 mg

Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex 226 mg (60 mg Fe(III)

Croscarmel lose- Natrium 41 mg

Kolloidales wasserfreies Siliziumoxid 7 mg

Magnesiumstearat 6 mg

Mikrokristalline Cellulose 1 1 6 mg

Opadry 85F2731 6 (Filmbildner) 50 mg

Beispiel 2

Es wurden auf übliche Weise beschichtete Filmtabletten hergestellt, die pro Stuck folgende Bestandteile enthielten:

Eisen (111 )-Polymaltose- Komplex 226 mg (60 mg Fe(I Ascorbinsaure 95 mg Croscarmel lose- Natrium 41 mg Kolloidales wasserfreies Siliziumoxid 7 mg Magnesiumstearat 6 mg Mikrokristalline Cellulose 1 1 6 mg Opadry 85F2731 6 (Fiimbildner) 50 mg

Beispiel 3

Bei der Untersuchung von Eisen(lll)-Polymaltose-Komplex mit Ascorbinsaure (Ascorbinsaure) bei pH 3,0, 5,5 und 8,0 wurde folgendes gemessen :

Die gepufferten Losungen (Puffer wie vorstehend beschrieben, s, Geisser, P. , Arneim , -Forsch , /Drug Res, 1 990, 40 (II), 7, 754-760) wurden In

einem molaren Verhältnis von Fe(III) Ascorbinsaure von 1 1 gemischt, wobei die Konzentration in der Mischung an Fe(III) und Ascorbinsaure je 5 x 1 0 ⁵ mol/l betrug, und mit einem üblichen UV-VIS Spektrophotometer untersucht Dabei wurde strikt unter Sauerstoffausschluss gearbeitet

Aus der Tabelle ergibt sich klar, dass Eιsen(lll)~Polymaltose-Komplex mit Ascorbinsaure innerhalb von 4 Stunden bei pH-Werten zwischen 3 und 8 nur langsam zu Dehydroascorbinsaure und Fe(II) reagiert

Beispiel 4 Klinische Studie

Es wurde die Wirkung von frisch gepresstem Orangensaft (Enhancer) und Tee (Inhibitor) auf die Aufnahme von markiertem ⁵⁹ Fe in Erythrocyten nach der oralen Gabe von Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex bei Personen mit und ohne Elsenmangel untersucht

Methodologie;

Es handelt sich um eine Eιn-Zentren-Kreuzstudιe Jede Testperson nahm an zwei Perioden teil, wahrend derer eine Einzeldose von 1 00 mg Eisen als mit ⁵⁹ Fe markierter Eιsen(lll)-Polymaltose-Komplex gegeben wurde (markiertes Maltofer ^® (Vιfor (International) AG, Schweiz)) Wahrend einer Periode fasteten die Testpersonen vor der Gabe des Präparats über Nacht, wahrend der anderen erhielten sie vor der Medikamentengabe definierte Nahrung (Gruppe A und Gruppe B) Als Alternative wurde die Medikation im gesattigten Zustand mit einem Eisenaufnahme-Enhancer (Orangensaft) oder einem Eisenaufnahme-Inhibitor (schwarzer Tee) gegeben (Gruppe C und Gruppe D) Insgesamt nahmen 32 Personen an der Studie teil Es handelt sich sowohl um gesunde Personen als auch um solche mit Elsenmangel Im Detail wurden die Gruppen wie folgt aufgeteilt

Gruppe A Personen mit Elsenmangel, die das Testmedikament aufeinanderfolgend jeweils im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme bzw nach Fasten über Nacht erhielten

Gruppe B Normale Testpersonen, die das Testmedikament aufeinanderfolgend jeweils im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme bzw nach Fasten über Nacht erhielten

Gruppe C Personen mit Eisenmαngel, die das Testmedikament aufeinanderfolgend im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme gemeinsam jeweils mit Orangensaft bzw mit schwarzem Tee erhielten

Gruppe D Normale Personen, die das Testmedikament aufeinanderfolgend im Zustand nach standardisierter Nahrungsaufnahme gemeinsam jeweils mit Orangensaft bzw mit schwarzem Tee erhielten

Das Testmedikament wurde in Gruppe A und B zusammen mit 1 00 ml Leitungswasser verabreicht, entweder auf nüchternen Magen (d h nach Fasten über Nacht) oder nach einem standardisierten Frühstück

In Gruppe C und D wurde das Testmedikament nach einem standardisierten Frühstück mit 1 00 ml frisch gepresstem Orangensaff (entsprechend einem nach üblichen Methoden bestimmten Ascorbinsaure- Gehalt von 1 50 mg) oder mit 1 00 ml schwarzem Tee gegeben

In allen Gruppen wurden für den Test jeweils 2 ml ⁵⁹ Fe-markιerte Maltofer ^® -Tropfen, entsprechend 1 00 mg Eisen, in jeweils 1 00 ml Wasser, Orangensaft bzw schwarzen Tee (Earl Grey, 1 Teebeutel auf 1 00 ml Wasser, 4 mm ziehen lassen) gegeben und damit zusammen eingenommen Die verwendete Tasse wurde sofort mit 1 00 ml Wasser gespult und dieses Wasser ebenfalls getrunken

Bei Gabe des Testmedikaments im Zustand nach Nahrungsaufnahme wurde das standardisierte Frühstück 30 Minuten vor der Gabe serviert und musste innerhalb von 30 Minuten beendet sein

Zusätzlich erhielten alle Testpersonen standardisierte Mittagessen, Nachmittags-Snacks und Abendessen ca 4, 6 bzw 9 Stunden nach der Gabe des Testmedikaments

Die Testpersonen erfüllten die folgenden Anforderungen

• Hämoglobin < 1 30 g/l (Elsenmangel) oder > 1 30 g/l (normal)

• Transferπn-Sattigung < 1 6 % oder Ferritm < 30 μg/l (Eisenmangel), Transferπnsattigung > 1 6 % oder Ferritin > 30 μg/l (normal)

• Keine weitere Ursache für Anämie (Thalassämie, maligne Tumore, chronische Infektionen usw )

Testprodukt

1 00 mg Eisen wurde oral als 2 ml ⁵⁹ Fe-markιerte Eιsen(lll)-Polymaltose- Komplex-Losung (Maltofer°Tropfen, Vifor (international) AG, Schweiz) in einer Konzentration von 50 mg elementarem Eisen/ml verabreicht Es handelt sich um einen makromolekularen Komplex (Molekulargewicht 53 200 Dalton) Die Markierung des vom Hersteller bezogenen Testmedikaments Maltofer ^® Tropfen erfolgte im GIN Laboratory, Uppsala University, Schweden nach einer eigenen Herstellungsvorschrift entsprechend GMP and GLP Es wurden jeweils zwei einzelne Dosen gegeben, unterbrochen durch eine Ausscheidungs- Periode von mindestens 21 Tagen Die verabreichte Radioaktivität in den beiden Perioden war

Periode 1 1 MBq ⁵⁹ Fe

Periode 2 2 MBq ⁵⁹ Fe

Pharmakokinetik und Effizienz

Die primäre Pharmakokinetik- und Effizienz-Variable war der ⁵⁹ Fe- Einbau in Erythrocyten Der sekundäre Endpunkt war die ⁵⁹ Fe-Aktιvιtat in Plasma Proben zur Bestimmung von ⁵⁹ Fe in Plasma und Erythrocyten wurden 96 Stunden nach Medikamentengabe und am Tag 7, 1 4 und 21 nach der Medikamentengabe entnommen Die Proben wurden in EDTA-Rohrchen gegeben und innerhalb von 60 Minuten zentπfugiert, Proben von Plasma und Erythrocyten wurden bis zur Analyse gekühlt gelagert

Es wurden folgende Parameter gemessen

• Hamatologie Blut-Hamoglobin, Blut-Hamatokπt, Blut-Leukozytenzahl, Blut-RBC, Blut-WBC, Erythrozyten-MCV, MCH, MCHC, Blutplättchen, Serum-TIBC, Serum-Fe, Serum-Transferπnsattigung, Serum-Ferπtin

• Klinische Chemie Serum-Cyanocobalamin (B ₁₂ ), Serum-Folat, RBC- Folat

Em Plateau in der Erythrozyten-Aufnahme-Kurve wurde bei ca 20 Tagen/3 Wochen nach der Gabe des Testmedikaments erwartet Das Blutvolumen wurde aus der Große und dem Gewicht der Testpersonen nach Nadler et al (Nadler, S B , Surgery, 1 962, 224-232) bestimmt Die

gemessene Blut-Rαdioαktivitαtskonzentrαtion wurde zur Ermittlung der Gesamtmenge an im Blut zirkulierenden ⁵⁹ Fe mit dem Blutvolumen multipliziert Dieser Wert wurde durch die Menge an verabreichtem ⁵⁹ Fe dividiert, um den primären Etfizienz-Endpunkt zu ermitteln, d h den eingebauten Prozentsatz der verabreichten Dosis

Die Aufnahme-Werte nach 3 Wochen wurden dann für die statistische Auswertung verwendet In der zweiten Behandlungspeπode wurden 2 MBq gegeben, und es konnte ein Restrauschen von der Gabe von 1 MBq wahrend der ersten Studienperiode erwartet werden Der 3-Wochen- Aufnahmewert nach Gabe von 2 MBq in der zweiten Periode wurde daher durch Subtraktion des 3-Wochen-Aufnahmewerts nach Gabe von 1 MBq in der ersten Periode korrigiert

Weiterhin erfolgte ein Vergleich der Aufnahme von ⁵⁹ Fe zwischen anamischen und normalen Testpersonen und die Beurteilung der ⁵⁹ Fe- Aktivitat im Plasma nach oraler Gabe von Eιsen(ll)-Polymaltose-Kompiex durch deskriptive Plasma-Zeit-Aktivitats-Profile,

Die Auswertung der Daten erfolgte mit üblichen statistischen Verfahren

Zusammenfassung der Ergebnisse

Ausgedruckt als relativen Einbau von Eisen in Erythrocyten, profitierten sowohl Testpersonen mit Eisenmangel als solche ohne Eisenmangel von der gleichzeitigen Gabe des Orangensaft-Enhancers mit Maltofer ^® -Tropfen

Der Vergleich der Eisenaufnahme in Erythrocyten zwischen anamischen und normalen Testpersonen erfolgte mit dem Student-Test im 5 % Niveau (einseitig)

Die Ergebnisse der Erythrocyten-Aufnahme nach der Behandlung mit Maltofer ^® -Tropfen nach Fasten und nach Nahrungsaufnahme sind wie folgt

Tabelle 2:

Die Ergebnisse der Erythrocyten-Aufnahme nach Gabe von Maltofer ^® -Tropfen mit Orangensaft (Enhancer) oder schwarzem Tee (Inhibitor) sind wie folgt:

Tabelle 3:

Die Punkt-Schätzung und das 90%-Konfidenzintervall des Verhältnisses der geometrischen Mittelwerte für den relativen Einbau von Eisen in Erythrocyten

zwischen Zustand nach Fasten und nach Nahrungsaufnahem und zwischen Inhibitor und Enhancer (PP Set) sind wie folgt

Die Punkt-Schätzung, der p-Wert und das 90%-Konfιdenzιntervall des Verhältnisses des geometrischen Mittelwerts für den relativen Einbau von Eisen in Erythrocyten zwischen anamischen und normalen Personen nach Fasten, nach Nahrungsaufnahme, mit einem Inhibitor und mit einem Enhancer sind wie folgt

Tabelle 5:

ID = Elsenmangel, ND = kein Elsenmangel

Die in den obigen Tabellen 2 und 3 angegebenen Mittelwerte der Eisenaufnahme in Erythrocyten bei Personen mit Elsenmangel und solchen

ohne Eisenmαngel nach Fasten, nach Nahrungsaufnahme und mit Orangensaft sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst Tabelle 6:

Die Ergebnisse zeigen, dass die Eisenaufnahme (relativer Einbau von Eisen in Erythrocyten) bei Personen mit Elsenmangel verbessert wurde, wenn Maltofer ^® mit Nahrung oder Orangensaft gegeben wurde, wobei der Effekt von Orangensaft auf die Eisenaufnahme deutlich hoher ist als der von Nahrung Ein Effekt des Inhibitors verglichen mit Nahrung ist nicht erkennbar Auch normale Testpersonen profitierten von Orangensaft verglichen mit der Behandlung mit Maltofer ^® zusammen mit einem Inhibitor, wobei der Effekt allerdings kleiner ist als bei Personen mit Elsenmangel Bei normalen Testpersonen war die Eisenaufnahme nach Fasten großer als bei Gabe zusammen mit Nahrung, umgekehrt wie bei Personen mit Elsenmangel

Es wurde weiter bestätigt, dass bei Personen mit Elsenmangel die Eisenaufnahme bei Gabe von Maltofer ^® zusammen mit Nahrung, einem Enhancer oder Inhibitor großer war als bei normalen Personen Eine größere Aufnahme wurde bei normalen Personen beobachtet, wenn Maltofer ^® nach Fasten gegeben wurde

Wahrend der Studie zeigten sich keine schweren Nebenwirkungen von Maltofer ^® -Tropfen Die häufigsten Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen, Diarrhoe und Bauchschmerzen in milder oder moderater Form, es wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet