说

背景技术 替卡格雷 (Ticagrelor, 亦称替格瑞洛)是由阿斯利康公司研发的一种� �型的、具有选择性的 小分子抗凝血药， 也是第一个可逆的结合型口服 P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂， 对 ADP引 书

起的血小板聚集有明显的抑制作用， 能有效改善急性冠心病患者的症状。 该药于 2010 年和 2011 年分别通过欧盟药品管理局 (EMEA)和美国食品药品管理局 (FDA)的审批在欧盟及美国 上市， 其进口制剂替格瑞洛片 2012年已获中国食品药品监督管理总局 (CFDA)批准在我国上 市。 替卡格雷的化学名为： （1 S,2S，3R,5S) [7 [(1R,2S) 2 (3,4二氟苯基)环丙胺基 ]-5 (丙巯 基)- 3H- [1,2,3]三唑 [4,5- d]嘧啶- 3基 5- (2-羟基乙氧基)环戊垸 -1,2-二醇。

替卡格雷（Ticagrelor, I) 替卡格雷的合成路线和制备方法已有很多报道 ， 分析巳公开的合成路线和制备方法后发 现, 尽管路线不同, 但其过程大多通过以下三个中间体 A、 B及 C的不同化学反应、 不同反 应次序、 和不同链接方式来制备得到替卡格雷的。

A (嘯啶环） B (三元环) G (五元环） 专利 WO9703084、 WO99/05142, WO2000/34283和 WO2012/138981的合成路线为;

专利 WO2001/36421、 WO2001/36438 WO2011/017108和 WO2001/92263的合成方法与上 述路线的主要不同点是先完成五元环中的 2-乙醇官能团的引入以及先将嘧啶环中的硝基� ��原 生成氨基。 另外专利 WO2012/139455和 CN102675321考虑到 2-乙醇官能团在后续反应中可 能存在的副反应， 因而先将其羟基进行保护， 再进行胺取代反应， 最终再通过脱保护而生成 替卡格雷。 、 儿

ό、 ,b

■ , ό·

替卡橹雷 rneagrelor, Ιϊ 专利 WO2012/172426则选择先在五元环上保留乙酸甲酯� �能团， 在完成三个中间体的链 接后， 最后将酯基还原成醇。

专利 WO13/037942、 WO 12/085665和 EP2570405报导了另一种中间体 B与嘧啶环缩合的 方法， 通过环丙胺上的氨基保护， 增加了縮合反应的选择性。

专利 CN102311437针对五元环 (中间体 C)与嘧啶环并三氮唑 (中间体 A)的链接方法上提出 了另-一种思路， 通过五元环上的羟基和三氮唑上的氮原子在三 苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的 作用下实现耦合。 但由于 氮唑环的方向性， 使得耦合位置较难控制。

另夕卜， 专利 CN103130726、 CN102250097、 WO201.1/101.740、 US2011/071290

WO2010/03224. WO2007093368和 WO2005/095358等研究了替卡格雷嘧啶环（中间体 A)的制 备方法； 专利 WO2012/001531、 WO20 :1 1/132083、 CN 1431992, CN1334816、 CN l 01495444, CN 101495442 > CN 102796007和 CN 102249929等研究了替卡格雷.三元环 (；中间体 B)的制备方 法； 专利 WO2010/030224、 US2010/069408和 CN102659815等则重点研究了替卡格雷五元环 (中间体 C)的合成及制备方法。

综 . --匕所述， 迄今为止已公开的替卡格雷的制备文献均是围 绕三个重要中间体 (A、 B和 C) 的制备、 保护、 链接和反应而进行的。 如何寻求新的中间体和合成路线以便能够更加 简洁方 便且经济环保地制得替卡格雷， 对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的主要目的在于克服现有技术的缺陷， 按照绿色化学的合成理念， 提供一种改进 的替卡格雷的制备方法， 该制备方法简便、 经济和环保， 有利于该药品的工业化生产， 并能 促进该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的， 本发明所提供的主要技术方案如下： 一种替卡格雷 (I)的制备方法，

替卡格雷（Ticagrelor, I)

该制备方法包括如下歩骤： 用 5-氨基 -1,4-二取代基- 1,2,3-三氮唑 (II)和碳酸二烷基酯 (III) 发生环化反应得到 9-取代- 2,6-二羟基 氮杂嘌呤 (IV), 9-取代- 2,6-二羟基 氮杂嘌呤 (IV)经过 氯化反应得到 9取代 -2,6-二氯各氮杂嘌呤 (V) , 9取代 -2,6-二氯 8氮杂嘌呤 (V)与反式 -(1R,2S>2- (3,4 氟苯基)环丙胺 (VI)发生胺化反应生成 9-取代 氨基取代物- 2-氯 氮杂嘌吟 (VII) , 9-取代 -6-氨基取代物- 2-氯 -8氮杂嘌呤 (VII)和丙硫醇 (VIII)发生丙巯化反应得到替卡格 雷 (1)。

此外， 本发明还提供如下附属技术方案:

所述原料 5-氨基 -1,4-二取代基- 1,2,3三氮唑如式 (II)所示 ΝΗ ₂

其中， R为氢 (Η；)、 乙酸垸基酯 (- C bCOOR^i 2烷氧基乙基 (- CH ₂ CH ₂ OR ₂ );

其中， R ₃ 为甲酰胺基 (-C0N:H 、 甲酸基 ( C00H)、 腈基 ( CN)或甲酸垸基酯基 (-C00R ₄ )。 所述原料 5-氨基- 1,4 -二取代基- 1,2,3 三氮唑 (II)中取代基基团 和 R ₄ 独立选自甲基、乙基、 丙基、 丁基、 烯丙基、 苯基、 取代苯基、 苄基或取代苄基； 取代基基团 R ₂ 为氢 (:H)、 1-6个碳 原子的垸基、 2-6个碳原子的链烯基和 2- 6个碳原子的链炔基、 苄基或取代苄基、 甲基硅垸 基、 二苯基甲基或取代的三苯基甲基、 四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或垸氧羰基。 所述原料碳酸二烷基酯如式 (ΠΙ)所示，

ο

R ₅ 0 OR ₆ 其中垸基 R ₅ 和 独立选自甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 烯丙基、 叔丁基、 正丁基、 苯 基、 取代苯基、 苄基或取代苄基， 优选甲基或乙基。 所述环化反应所使用的碱促进剂为钠、 氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 氢氧化钾或氢氧化钠， 优选叔丁醇钾或乙醇钠。

所述氯化反应的氯化剂为三氯氧磷、 三氯化磷、 五氯化磷、 草酰氯、 氯化硫酰、 苯甲酰 氯、 邻苯二甲酰氯、 特戊酰氯或二氯亚砜， 优选三氯氧磷或二氯亚砜。

所述氯化反应的缚酸剂为三乙胺、 吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 N-甲基吗啉、 N-乙基吗啉、 二异丙基乙胺、 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]壬 5烯、 1,8二氮杂双环 [5.4.0]- --卜一 7- 烯或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛烷， 优选 2,6-二甲基吡啶或吡啶。

所述胺化反应的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 正丁醇、 异丁醇、 叔丁醇、 四氢呋喃、 1,2 二氧六环、 二甲亚砜、 乙腈或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 优选乙腈或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺。

所述丙巯化反应的两个 ¾要原料即中间体 (VI)和丙硫醇的投料摩尔比为 1 : 1-2.0, 优选 1 : 1.2:1.5。

所述丙巯化反应的碱促进剂为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氨基钠、 双 (三甲基硅垸基)氨基钠 (NaHMDS；)、 双 (三甲基硅烷基)氨基 钾 (KHM:DS)、 双 (三甲基硅烷基)氨基锂 (LiHMDS)或二异丙基氨基锂 (LDA)， 优选氢氧化钾或 双 (三甲基硅烷基)氨基钠 (NaHMDS)。

此外， 本发明的目的之二在于提供一种新的替卡格雷 中间体及其制备方法， 该中间体的 制备方法简单， 反应条件温和易控， 原料廉价易得， 产品收率及产品纯度高， 有利于简化替 卡格雷的整个合成工艺， 适合大规模工业化生产。

为了实现上述发明目的之二， 本发明提供的另一技术方案如下： 一种替卡格雷中间体的 制备方法， 该中间体为如式 (Π)所示的 5-氨基 -1,4-二取代基- 1,2,3-≡氮唑：

其制备方法包括如下歩骤： 通过叠氮化合物 (IX)与氰基衍生物 (X)发生环合反应， 得到 氨基— 1,4-二取代基- 1 ,2,3-三氮唑 (1)。

此外， . --匕述替卡格雷中间体 (II)的制备还包括如下附属技术方案：

所述原料氰基衍生物 (X)为 2氰基乙酰胺 (Xa)、 2-腈基乙酸 (Xb)、 丙二腈 (Xc)或 2腈基乙 酸垸基酯 (Xd)。

所述环化反应的原料叠氮化合物 (IX)和腈基衍生物 (X)的投料摩尔比为 1 : 1 -5 , 优选 1 : 1.1:1.3。

所述环化反应所使用的碱促进剂为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳 酸钾、 三乙胺 (TEA)、 吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶 (DMA:P)、 N-甲基吗琳 (NMM；)、 _N-乙基吗琳 (N_EM)、 二异丙基乙胺 (DIEA)、 1,5二氮杂二环 [4.3.0]壬 5烯 (DBN)、 1,8二氮杂 双环 [5.4.0] --卜一 7-烯 (DBU)或 1,4二氮杂二环 [2.2.2]辛垸 (DABCO), 优选叔丁醇钾或乙醇钠。

所述环化反应的所使用的溶剂为二氯甲烷、 三氯甲垸、 1,2-二氯乙烷、 甲苯、 乙腈、 四氢 呋喃、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 1 二氧六环或四氢呋喃， 优选乙醇或四氢呋喃。

此外， 本发明的目的之 在于提供-一种可用于替卡格雷中间体制备的� �氮化合物及其制 备方法， 该叠氮化合物的制备方法简单， 反应条件温和易控， 原料廉价易得， 产品收率及手 性纯度高， 有利子简化替卡格雷的整个合成工艺， 适合大规模工业化生产。

为了实现上述发明目的之三， 本发明还提供另一技术方案如下： 一种叠氮化合物的制备 方法， 该叠氮化合物为如式 (IX)所示的 1 -垸氧取代基 -2,3-叉丙酮保护邻二羟基 -4-叠氮基环戊 焼：

其制备方法包括如下歩骤： 通过氨基化合物 (XI)与叠氮化试剂 (XII)发生叠氮化反应，得到 叠氮化合物 (IX)。

此外， . --匕述叠氮化合物 (IX)的制备还包括如下附属技术方案：

所述叠氮化合物 (IX)中的四个潜手性碳原子可以分别为单一 R构型、 单一 S构型或其消 旋体。

所述叠氮化反应的原料氨基化合物 (XI)和叠氮化试剂 (XII)的投料摩尔比为 1 : 1-5， 优选 1 : 1.2:1.8。

所述叠氮化试剂 (XII)为叠氮钠、叠氮酸、咪唑磺酰叠氮 (taS0 ₂ N ₃ )、三氟甲磺酰叠氮 (TfN ₃ )、 对甲苯磺酰叠氮 (TsN ₃ )、 甲基磺酰叠氮 (MsN ₃ )或三甲基硅叠氮 (TMSN ₃ )。

所述叠氮化反应所使用的碱促进剂为氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、三乙胺 (TEA；)、吡淀、 2,6二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP；)、 N-甲基吗啉 ( MM；)、 N-乙基吗啉 (NEM)、 二异丙基乙胺 (DiEA)、 1，5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5-烯 (DBN)、 1 ,8-二氮杂 双环 [5.4.0]十-一 7烯 (DBU)或 1,4二氮杂二环 [2.2.2]辛烷 (:DABCO)。

所述叠氮化反应可选择使用的催化剂为氯化铜 、 氯化镍、 氯化亚钴 (11)、 氯化锌、硫酸铜、 硫酸镍、 硫酸亚钴 (II)或硫酸锌。 所述叠氮化反应所使用的溶剂为二氯甲垸、 三氯甲烷、 1,2二氯乙垸、 甲苯、 乙腈、 四氢 呋喃、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 1 ,2-二氧六环或四氢呋喃。

本发明所涉及的替卡格雷及其中间体的制备方 法， 通过新的中间体和新的合成路线， 使 其制备快捷方便、 经济环保， 产品收率及产品纯度高， 适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作 进一歩非限制性的详细说明。

实施例一：

千燥和氮气氛下， 于反应瓶中加入 l-[3aR (3aa,4a,6a，6aa) [[2，2二甲基-四氢- 4H环戊二烯 并- 1,3-二氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] -6-基]- 5-氨基- 4-甲酰胺基- 1,2,3-三氮唑 (II)(3.27g, 10mmol)、 乙 醇钠 (2.72g， 40mmol)和绝对乙醇 lOOmL, 缓慢加热至回流， 反应 3小时。 半小时内滴加碳酸 二甲酯 (n:I)(2.7g, 30mmol), 并继续回流 6小时。 常压蒸馏除去乙醇， 并用新鲜的乙醇重复蒸 馏一次。 降至室温， 加入水 50mL， 搅拌下用稀酸调节 pH=6， 缓慢结晶 2小时， 过滤， 滤饼 用 50%的甲醇重结晶，得类白色固体 9 [3aR- (3aa,4a，6a，6aa;K[2 二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并 — 1 二氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] 6-基] 2,6二羟基各氮杂嘌呤 (IV)2.55g， 收率 72.5%。

实施例二：

于反应瓶中加入 9- [3aR- (3aa，4a，6a，6aa;K[2,2-二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊 — 4氧基]乙醇] - 6基] 2,6二羟基各氮杂嘌呤 (IV)(1.77g, 5mmol)、 三氯氧磷 15mL， 开动搅拌， 降温至 0°C下， 滴加 2,6-二甲基吡啶 3.5mL。 缓慢升温至 100°C, 并保持该温度搅拌反应 9小 时。 减压回收三氯氧磷， 剩余物降至室温后， 用冰水淬灭反应。 用二氯甲烷萃取 3次， 合并 有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂， 得油状物 9- p _a R-(3 _aa ,4 _a ,6a,6 _aa )-[[2,2-二甲基-四 氢 4H环戊二烯并 1,3-二氧杂环戊 -4-氧基]乙醇 6基] -2,6-二氯 氮杂嘌呤 (V)1.7g， 收率 87.5%。

实施例: :：

于反应瓶中加入 9 [3aR- (3 α,4α,6αΧ[[2，2二甲基四氢 4H环戊二烯并 1 ,3二氧杂环戊 - 4-氧基]乙醇 6-基] 2,6-二氯各氮杂嘌呤 (V)(l .95g, 5mmol)、 反式 -(1R,2S)- 2- (3,4-二氟苯基)环 丙胺 (VI)(1.0g, 6mmol)和乙腈 25mL， 室温搅拌― F， 加入三乙胺 1.5mL。 保持室温― F搅拌反应 12小时， TLC检测反应完成。 减压浓缩， 剩余物加入乙酸乙酯和水， 并用稀酸调节 pH=4。 分离有机相， 水相用乙酸乙酯萃取 3次。 合并有机相， 有机相依次用纯水和盐水洗涤， 千燥， 减压蒸馏回收溶剂， 得油状物 9 [3aR (3 _aa ,4 _a ,6a,6 _aa )- [[2，2二甲基—四氢—4H-环戊二烯并- 1,3 二氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] -6-基]- 6- [[(1R，2S)- 2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] -2-氯- 8-氮杂嘌呤 (或 命名为： 2- {[(3aR,4S，6R,6aS)- 6 {7 [[(lR，2S 2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] - 5-氯- 3H- [1,2,3]三唑 并 [4,5- d]嘧啶- 3-基 2,2-二甲基 -四氢 - 3aH-环戊二烯并 [d][l ,3]-二氧杂环戊- 4基]氧基 1-乙 醇) (VII) 2.25g, 收率 86.2%。

实施例四：

于反应瓶中加入 9- [3aR- (3aa,4a,6a，6aa;K[2,2二甲基四氢 - 4H-环戊二烯并 1,3二氧杂环戊 - 4-氧基]乙醇] 6-基]-6-[[(111,28)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基 2-氯-8-氮杂嘌呤0 11)(2.61 5mmol)、 丙硫醇 (0.46g, 6mmol)、 氢氧化钾 (0.34, 6mmol)和乙醇 25mL, 室温搅拌 F反应 4小 时， TLC检测反应完成。 减压浓缩剩余物， 加入二氯甲烷和水， 并用稀酸调节 pH=6。 分离 有机相， 水相用二氯甲垸萃取 3 次。 合并有机相， 干燥， 减压蒸馏回收溶剂， 得油状物 9- [3aR (3aa,4a,6a,6aa) [[2,2二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并 1,3 二氧杂环戊- 4氧基]乙醇] 6- 基]- 6- [[(1 R,2S 2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] -2-丙巯基各氮杂嘌呤 (或命名为： 2 {[ ?aR，4S,6R， 6aS 6 {7 [[(1R，2S) 2(3,4二氟苯基)环丙基]氨基 ] 5丙巯基 - 3H [1，2，3]三唑并 [4,5- d]嘧啶 3 基 2,2-二甲基 -四氢 -3aH-环戊二烯并 [d][l，3]-二氧杂环戊- 4-基]氧基 乙醇) (VIII) 2.54g, 收 率 90.4%。

实施例五：

室温下， 丁'反应瓶中加入 9- [3aR- (3aa,4a,6a,6aa)-[[2,2-二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1 ,3-二 氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] -6-基]- 6- [[(1R，2S>2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] -2-丙巯基 -8-氮杂嘌呤 (VIII)(1.41g, 2.5mmol), 并用 20mL甲醇溶解， 加入盐酸 (3N， 10mL), 室温搅拌反应 24小时。 用 30%氢氧化钠溶液调节 pH=7.0- 7.5。 减压浓缩去除甲醇， 用乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机 相， 千燥， 减压蒸馏回收溶剂， 所得粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶得白色固 体替卡格雷 (I)0.85g， 收率 65.4%。

实施例六：

0-5°C和氮气氛下，于反应瓶中加入 2-腈基乙酰胺 (Xa)(1.0g, 12mmol)、乙醇钠 (1 .Og, 1 5mmol) 和绝对乙醇 20mL， 反应 30分钟后， 滴加 [3aR (3aa,4a,6a,6aa)] 6叠氮基 2,2二甲基 -四氢 - 4H 环戊二烯并- 1 ,3-二氧杂环戊- 4-醇 (IX)p.Og, lOmmol)的 20mL乙醇溶液。 缓慢升温至回流， 并 保持回流反应 5小时， TLC检测反应完成。 降至室温， 过滤除去固体。 剩余物加水后有沉淀 析出， 过滤， 固体用乙醇和乙酸乙酯重结晶， 得 1 - [3aR- (3aa，4 _a ，6ct,6ao - [2,2-二甲基四氢 - 4H- 环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊 -4-醇]- 6-基]- 5-氨基- 4-甲酰胺基- 1,2,3-二氮唑 (II)2.4g， 收率 84.8%。 实施例七：

0-5°C和氮气氛下，于反应瓶中加入 2-腈基乙酰胺 (Xa)(1 .0g, 12mmol)、甲醇钠 (0.8g， 15mmol) 和无水甲醇 20mL,反应 30分钟后，滴加 [3aR- (3aa，4a，6a，6aa)]- [6-叠氮基2，2二甲基 -四氢 - 4H- 环戊二烯并- 1 ,3-二氧杂环戊4-氧基]乙醇 (IX)(2.4g, lOmmol)的 20mL甲醇溶液。缓慢升至室温， 并保持室温反应 24小时， TLC检测反应完成。 过滤除去固体， 剩余物加水后有沉淀析出， 过 滤，粗品用异丙醇和乙酸乙酯重结晶，得 1- [3aR- (3 _aa ,4 _a ,6a,6aa)- [[2,2-二甲基四氢 - 4H环戊二 烯并- 1,3-二氧杂环戊 -4-氧基]乙醇] -6-基]- 5-氨基- 4-甲酰胺基- 1 ,2,3-三氮唑 (II)2.6g,收率 79.5%。 实施例八：

0-5°C和氮气氛下， T反应瓶中加入丙二腈 (Xc)(0.8g, 12mmol)、叔丁醇钾 (1.8g， 15mmol) 和千燥的四氢呋喃溶剂 25mL， 反应 30分钟后，滴加 [3aR- (3aa,4a,6a,6aa);K6-叠氮基 - 2,2-二甲 基四氢- 4H-环戊二烯并 1,3二氧杂环戊- 4-氧基]乙酸甲酯 (DQ(2.7g， lOmmol)的四氢呋喃 30mL 溶。 缓慢升至回流， 并保持回流反应 6小时， TLC检测反应完成。 过滤除去固体， 剩余物加 水后有沉淀析出， 过滤， 粗品用乙醇和乙酸乙酯重结晶， 得 1- [3aR (3aa,4 _a ,6a,6 _aa ;K[2，2二甲 基—四氢— 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊- 4-氧基]乙酸甲酯]- 6-基]- 5-氨基- 4-腈基- 1,2,3-三氮唑 (II)2.9g, 收率 86. 1 %。

实施例九：

于反应瓶中加入 [3aR- (3aa,4a,6a,6aa)] 6-氨基2,2二甲基 -四氢 4H-环戊二烯并 1,3二氧杂 环戊— ₄ —醇 (XI)(】 ,73g, 10mmol)、碳酸钾 (2.76g， 20mmol)、硫酸铜 (32mg， 2%eq)和无水甲醇 25mL, 0°C和氮气氛下加入咪唑磺酰叠氮 (XII)(2.1g， 12mmol)的甲醇溶液， 室温搅拌， 反应 5小时， TLC检测反应完成。减压浓缩，残留物用正己烷 和乙酸乙酯重结晶，得 [3 _a R-(3 _aa ，4 _a ,6a,6aa)]- 6- 叠氮基 -2,2-二甲基-四氢- 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊- 4-醇 (IX)1.8g， 收率 90.4%。

实施例 -卜：

于反应瓶中加入 [3aR- (3aa,4a，6a，6aa)]- [6-氨基- 2,2-二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧 杂环戊 4氧基]乙醇 (XI)(2.17g, lOmmol) 、 碳酸钾 (2.76g， 20mmol)、 硫酸铜 (32mg， 2%eq)和 乙腈 25mL, 0°C和氮气氛下加入 氟甲磺酰叠氮 (Xil)(2.1g, 12mmol)的乙腈溶液， 室温搅拌， 反应 3 小时， TLC 检测反应完成。 减压浓缩， 残留物用正己烷和乙酸乙酯重结晶， 得 [3aR- (3aa，4a,6 _a ,6 _aa );K6叠氮基 - 2,2-二甲基四氢 - 4H环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊- 4氧基]乙醇 (IX)2.25g, 收率 92.6%。

实施例十-一：

于反应瓶中加入 [3aR- (3aa,4a，6a，6aa)]-[6-氨基 - 2 二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧 杂环戊 - 4-氧基]乙酸甲酯 (XI)(2.45g, lOmmol)和千燥的四氢呋喃 30mL,冷却至 0°C和氮气氛下 依次滴加氢化钠 (6g， 60%矿物油)的四氢呋喃溶液和对甲苯磺酰叠氮 (XII)(3.0g, 15mmol)的四 氢呋喃溶液。 滴加完毕后， 升温至室温， 搅拌反应 30小时， TLC检测反应完成。 冰浴 F用甲 醇淬灭反应， 倾入水中， 盐酸调节 pH至弱酸性， 乙酸乙酯萃取 3次， 无水硫酸钠千燥。 减 压浓缩至千， 正己垸 /乙酸乙酯重结晶， 得类白色固体 [3aR- (3 _aa ，4 _a ，6a，6aa)]- [6-叠氮基- 2,2-二 甲基-四氢- 4H环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊 -4氧基]乙酸甲酯 (IX)2.3g， 收率 85.2%。

需要指出的是， 上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及 特点， 其目的在于让熟悉 此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以 实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。 凡 根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。