说

背景技术 替格瑞洛 (Ticagrelor, 亦称替卡格雷)是由阿斯利康公司研发的一种� �型的、具有选择性的 小分子抗凝血药， 也是第一个可逆的结合型口服 P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂， 对 ADP引 书

起的血小板聚集有明显的抑制作用， 能有效改善急性冠心病患者的症状。 该药于 2010 年和 2011 年分别通过欧盟药品管理局 (EMEA)和美国食品药品管理局 (FDA)的审批在欧盟及美国 上市， 商品名为 Brilint _a 。 其进口制剂替格瑞洛片 2012 年已获中国食品药品监督管理总局 (SFDA)批准在我国上市， 中文商品名为侪林 ½。 基于替格瑞洛与噻吩并吡啶类药物是一种不同 化学分类的药物， 因此中文名"替卡格雷" 更换为"替格瑞洛"。 替格瑞洛的化学名为： （1S,2S，3R，5S)- 3- [7- [(1R,2S)- 2- (3,4-二氟苯基)环丙胺基]- 5- (丙巯 基)- 3H- [1,2,3]三唑 [4,5 d]嘧啶- 3基]- 5 (2-羟基乙氧基)环戊烷 -1 二醇。

替格瑞洛 (Ticagrelor, \) 替格瑞洛的合成路线和制备方法已有很多报道 ， 分析巳公开的合成路线和制备方法后发 现， 尽管路线不同， 但其过程大多通过以下三个中间体 A、 B及 C的不同化学反应、 不同反 应次序、 和不同链接方式来制备得到替格瑞洛的 S

环） B (三元环） C (五元环） 专利 WO97/03084、 WO99/05142、 WO2000/34283禾 U WO2012/138981的合成路线为 _:

专利 WO2001/36421、 WO2001/36438 WO2001/92263和 WO2011/017108的合成方法与上 述路线的主要不同点是先完成五元环中的 2-乙醇官能团的引入以及先将嘧啶环中的硝基� ��原 生成氨基。 另外专利 WO2012/139455和 CN102675321考虑到 2-乙醇官能团在后续反应中可 能存在的副反应， 因而先将其羟基进行保护， 再进行胺取代反应， 最终再通过脱保护而生成 替格瑞洛。 、

0、；

■

0、

替辖麵 "HcagreSor, I)

专利 WO2012/172426则选择先在五元环上保留乙酸甲酯� �能团， 在完成 个中间体的链 接后， 最后将酯基还原成醇

专利 WO2013/037942、 WO2012/085665和 EP2570405报导了另一种中间体 B与嘧啶环縮 合的方法， 通过环丙胺上的氨基保护， 增加了縮合反应的选择性。

^: i¾ CN102311437针对五元环 (中间体 C)与嘧啶环并三氮唑 (中间体 A)的链接方法上提出 一种思路， 通过五元环上的羟基和 氮唑上的氮原子在 苯基膦和偶氮二羧酸二乙酯的 下实现耦合。 但由于三氮唑环的芳香性， 使得耦合位置较难控制。

I)

另夕卜， 专利 CN 103130726 CN 102250097 、 WO2011/101740、 US2011/071290 WO2010/03224, WO2007/093368和 WO2005/095358等研究了替格瑞洛嘧啶环（中间体 A)的 制备方法；专利 WO2012/001531、 WO2011/132083, CNl 431992 > C 1334816, C画 1495444、 CNl 01495442, CNl 02796007和 CN102249929等研究了替格瑞洛三元环（中间体 B)的制备方 法； 专利 WO2010/030224、 US2010/069408和 CN102659815等则重点研究了替格瑞洛五元环 (中间体 C)的合成及制备方法。

综上所述， 迄今为止已公开的替格瑞洛的制备文献均是围 绕三个重要中间体 (A、 B和 C) 的制备、 保护、 链接和反应而进行的。 如何寻求新的中间体和合成路线以便能够更加 简洁方 便且经济环保地制得替格瑞洛， 对于该原料药的经济技术发展至关重要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺陷， 按照绿色化学的合成理念， 提供一种改进的替 格瑞洛的制备方法， 该制备方法简便、 经济和环保， 有利于该药品的工业化生产， 并能促进 该原料药的经济技术的发展。

为了实现上述目的， 本发明所提供的主要技术方案如下： ·____·种替格瑞洛 (I)的制备方法，

替格瑞 ¾(Tieagreio『， 1)

该制备方法包括如下歩骤： 用 5-氨基 -1,4-二取代基- 1, 3-ΞΞ氮唑 (II)和含硫环化剂 (III)发 生环化反应得到 9-取代 -2硫代6氧代 -8氮杂嘌呤 (IV；)， 9取代 -2-硫代6-氧代 -8-氮杂嘌呤 (IV) 与卤代丙烷 (V)发生取代反应生成 9-取代 -2-丙巯基 -6-氧代- ^氮杂嘌吟 (VI), 9-取代- 2 -丙巯基 - 6-氧代各氮杂嘌呤 (VI)经氯化反应并与反式 - (lR,2S 2-(3，4-二氟苯基)环丙胺 (VII)发生胺化反 应生成 ^取代 -6-氨基取代物 -2-丙巯基 -8-氮杂嘌呤 (VIII), 9-取代- 6-氨基取代物- 2-丙巯基 -8-氮 杂嘌呤 (VIII)通过脱去叉丙酮保护基得到替格瑞洛 (I); 其中， 所述 9-取代 -2-丙巯基 -6-氧代 -8- 氮杂嘌呤 (VI)也可与所述反式- (1 R,2S>2 3,4-二氟苯基)环丙胺 (VII)直接进行缩合反应生成所 述 9取代 -6-氨基取代物 -2-丙巯基 -8-氮杂嘌呤 (VIII)。

(VIII) 替格纏 (Ticagrelor, I)

此外， 本发明还提供如下附属技术方案：

所述原料 5-氨基 -1,4-二取代基 -1,2,3-三氮唑如式 (Π)所示，

其中， R为氢 (H)、 乙酸垸基酯 ( CitCOORO或 2垸氧基乙基 (- CH ₂ CH ₂ OR ₂ );

其中， R ₃ 为甲酰胺基 (- CON¾)、 甲羧酸基 (- COOH)、腈基 (- CN)或甲酸烷基酯基 (- COOR ₄ )。 所述原料 5-氨基- 1,4-二取代基- 1,2,3-三氮唑 (II)中取代基基团 R,和 独立选自甲基、乙基、 丙基、 丁基、 烯丙基、 苯基、 取代苯基、 苄基或取代苄基； 取代基基团 R ₂ 为氢 (H)、 1 6个碳 原子的烷基、 2- 6个碳原子的链烯基和 2- 6个碳原子的链炔基、 苄基或取代苄基、 三甲基硅烷 基、 三苯基甲基或取代的三苯基甲基、 四氢吡喃基或取代四氢吡喃基或烷氧羰基。

所述原料含硫环化剂 (III)为二硫化碳、 硫氰化钾、 硫氰酸、 异硫氰酸酯、 二氯硫化碳、 硫 脲或取代硫脲， 优选异硫氰酸酯或二氯硫化碳。 所述环化反应所使用的碱促进剂为钠、 氢化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 叔丁醇钠、 叔丁醇钾、 碳酸钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 三乙胺、 吡啶、 2,6-二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶、 N-甲基吗 啉、 N-乙基吗琳、二异丙基乙胺、 1,5二氮杂二环 [4.3.0]壬- 5烯 (DBN)、 1,8二氮杂双环 [5.4.0] 十 - 7-烯 (DBU)或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛垸 (DABCO), 优选氢氧化钾或叔丁醇钾。

所述环化反应的溶剂为甲醇、 乙醇、 异丙醇、 二氯甲垸、 1,2-二氯乙垸、 氯仿、 二甲亚砜、 四氢呋喃、 1,2-二氧六环、 乙腈、 丙酮、 吡啶、 二苯醚或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 优选二甲亚砜 或乙醇。

所述原料卤代丙烷中的卤素为氯、 溴或碘， 优选溴或碘。

所述取代反应的缚酸剂为碳酸钾、 叔丁醇钾、 氢氧化钾、 氢氧化钠、 甲醇钠、 乙醇钠、 三乙胺或吡啶， 优选碳酸钾、 氢氧化钾或吡啶。

所述取代反应的溶剂为甲醇、 乙醇、 二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 氯仿、 二甲亚砜、 四氢呋 喃、 1,2二氧六环、 乙腈或 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， 优选乙腈或 Ν，Ν二甲基甲酰胺。

所述氯化反应的氯化剂为三氯氧磷、 -三氯化磷、 五氯化磷、 草酰氯、 氯化硫酰、 苯甲酰 氯、 邻苯二甲酰氯、 二氯氧苯或二氯亚砜， 优选二氯亚砜或三氯氧磷。

所述缩合反应的缩合剂为 Ν,Ν,-二环己基碳二亚胺 (DCC)、羰基二咪唑 (CDI)、 Ν,Ν'-二异丙 基碳二亚胺 (DIC)、 1-羟基-苯并三氮唑 (HOBt)、 0-苯并三氮唑- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲四氟硼酸酯 (TBTU)、 0-(7-偶氮苯并三氮唑 )- Ν,Ν,Ν',Ν'-四甲基脲六氟磷酸酯 (HATU)、 苯并三氮唑 - Ν,Ν,Ν',Ν ¹ -四甲基脲六氟磷酸酯 (HBTU)或苯并三氮唑 -1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鑰六氟磷酸 盐 (ΒΟΡ) , 优选苯并三氮唑- Ν,Ν,Ν',Ν'四甲基脲六氟磷酸酯 (HBTU)或苯并三氮唑 -1-基氧基三 (二甲基氨基)磷鎿六氟磷酸盐 (ΒΟΡ)。

所述缩合反应的碱促进剂为三乙胺 (ΤΕΑ)、 吡啶、 2,6二甲基吡啶、 4-二甲氨基吡啶 (DMAP), N-甲基吗琳 (NMM：)、 N-乙基吗啉 (NEM)、 二异丙基乙胺 (DIEA；)、 1,5-二氮杂二环 [4.3.0]-壬- 5-烯 (:DBN)、 1 ,8-二氮杂双环 [5.4.0]-十-一 7-烯 (DBU)或 1 ,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛垸 ( DABCO) ,优选 1,8二氮杂双环 [5.4.0]-十一- 7烯 (DBU)或 1,5二氮杂二环 [4.3.0]壬 5-烯 (DBN) 或 1,4-二氮杂二环 [2.2.2]辛垸 (DABCO)。

所述缩合反应的溶剂为甲苯、 二甲苯、 乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、 乙酸丁酯、 氯仿、 二甲 亚砜、 N，N二甲基甲酰胺或乙腈， 优选乙腈。

本发明所涉及的替格瑞洛的制备方法， 通过新的中间体和新的合成路线， 使其制备过程 快捷方便、 经济环保， 产品收率及产品纯度高。 尤其是直接缩合反应， 省去了氯化过程， 避 免三氯氧磷等危化品的使用， 适于大规模工业化生产。

具体实施方式

以下结合数个较佳实施例对本发明技术方案作 进- 歩非限制性的详细说明。

实施例一 (环合

于反应瓶中加入 l-[3aR 3aa,4a,6a,6aa;K[2,2-二甲基四氢 - 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊 - 4氧基]乙醇] - 6基] 5-氨基- 4-甲酰胺基- 1,2,3三氮唑 (II)(3.27g， lOmmol) , 碳酸钾 (4.14g , 30mmol), 水 2m:L和二氯甲烷 50mL。 降温至 0°C， 缓慢滴加二氯硫化碳 (:Ill)(3.45g， 30mmol) 的二氯甲垸 25mL的溶液， 反应 2小时。 将反应液倾入冰水中淬灭反应， 分出有机相。 水相 用二氯甲烷萃取 2次， 合并有机相， 千燥， 减压除去溶剂。 粗品用乙酸乙酯重结晶， 得类白 色固体 9- [3aR- (3aa,4a,6a,6aaH[2,2-二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1 ,3-二氧杂环戊- 4-氧基]乙 醇]— 6基]- 2-硫代 6-氧代 氮杂嘌呤 (IV)3.14g， 收率 85.1%。

实施例二 (取代)：

于反应瓶中加入 9 [3alM3aa,4a,6a，6aa;K[2，2二甲基四氢 - 4H环戊二烯并 1,3二氧杂环 戊— 4氧基]乙醇] 6-基] 2-硫代 6-氧代 8-氮杂嘌吟 (IV)(1 ,85g, 5mmol)、 氢氧化钾溶液 (0.1M， 10mL)和乙腈 25mL， 室温滴加溴丙垸 (V)(1.53g， 12.5mmol)的乙腈溶液。 室温搅拌反应 15小 时。 减压回收溶剂， 剩余物用二氯甲烷萃取 3 次， 合并有机相， 干燥， 减压蒸馏得油状物 9-[3aR-(3 aa,4a,6a,6aa)-[[2,2-二甲基—四氢 4H-环戊二烯并— 1，3 二氧杂环戊 -4-氧基]乙醇] -6- 基]- 2-丙巯基 - 6-氧代- 8-氮杂嘌吟( 1)1.83 ₈ , 收率 89.1%。

实施例三 (氯化 /胺化)：

于反应瓶中加入 9- [3aR- (3a a，6a，6aa;)-[[2,2-二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1,3-二氧杂环戊 — 4氧基]乙醇] - 6基] 2丙巯基 6氧代 8-氮杂嘌呤 (VI)(1.95g， 5mmol), 三氯氧磷 7.5mL， 开动 搅拌， 降温至 0°C下， 滴加 2,6-二甲基吡啶 3.5mL。 缓慢升温至 100°C， 并保持该温度搅拌反 应 9小时。 减压回收三氯氧磷， 剩余物降至室温后， 用冰水淬灭反应。 用二氯甲垸萃取 3次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 减压回收溶剂， 所得油状物用乙腈 25mL溶解并转入反应瓶 中，加入反式- (1R，2S) 2 (3，4二氟苯基)环丙胺 (VII)(1.0g， 6mmol)和吡啶 1.5mL。保持室温下搅 拌反应 12小时， TLC检测反应完成。 减压浓缩， 剩余物加入乙酸乙酯和水， 并用稀酸调节 pH=4。分离有机相， 水相用乙酸乙酯萃取 3次。合并有机相， 有机相依次用纯水和盐水洗涤， 干燥， 减压蒸馏回收溶剂，得油状物 9- [3 _a R-(3 _aa ,4 _a ,6a,6 _aa )-[[2,2二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并 — 1,3-二氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] -6-基]- 6- [[(1R,2S 2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] -2-丙巯基 -8-氮 杂嘌呤 (或命名为： 2^[X3aR,4S，6R,6aSHK7 [[XlR，2S) 2 (;3，4二氟苯基)环丙基]氨基] 5丙巯基 - 3H-[1，2,3]:三唑并 [4,5 d]嘧啶- 3基}- 2,2-二甲基 -四氢 - 3aH-环戊二烯并 [d][l,3]二氧杂环戊- 4-基: 氧基 1-乙醇) (VIII) 2.20g， 收率 78.3%。

实施例四 (缩合)：

氮气保护下， 于反应瓶中加入 9 [3aR<3aa,4 _a ,6 _a ，6 _aa ;K[2，2二甲基四氢 4H环戊二烯并 — 1,3二氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] 6基] 2-丙巯基 6氧代- 8-氮杂噤呤 (VI)(1.95g， 5m動 1)、 苯并三 氮唑„μ基氧基三 (二甲基氨基)磷鎿六氟磷酸盐 (BO:P)(3.32g， 7.5mmol)和乙腈 25m:L。 搅拌下， 滴加 1,8二氮杂双环 [5.4.0]十-一 -7烯 (DBU)(1.14g, 7.5mmol), 滴毕， 室温反应 12小时。 升 温至 60°C, 继续反应 12小时。 减压蒸馏除去溶剂， 加入乙酸乙酯 l OOmL溶解， 并用 2M:氢 氧化钠 20mL洗涤。 分出有机相， 千燥， 减压浓缩。 残余物用 50mL四氢呋喃溶解， 加入加 入反式 - (1R，2S)- 2 (3,4二氟苯基)环丙胺 (VII)(1.0g， 6mmol)和氢化钠 (0.16g, 6.5mmol)， 升温至 50°C，搅拌反应 5小时， TLC监测反应结束。用饱和食盐水淬灭反应，并 用稀酸调节 pH=4-5。 减压浓縮， 剩余物加入乙酸乙酯和水， 分离有机相， 水相用乙酸乙酯萃取 3次。 合并有机相， 依次用纯水和盐水洗涤， 干燥， 减压蒸馏回收溶剂， 得油状物 9- [3aR- (3aa,4 _a ,6a,6aa)- [[2，2- 二甲基 -四氢 -4H-环戊二烯并 1,3-二氧杂环戊 4-氧基]乙醇] -6基] 6- [[(1R，2S) 2- (3,4-二氟苯基) 环丙基]氨基 2-丙巯基 8-氮杂嘌呤 (或命名为： 2K3aR,4S，6R,6aS>"6- {7- [[(1R，2S)- 2- (3,4-二氟 苯基)环丙基]氨基] 5丙巯基 3H [1,2,3]三唑并 [4,5 d]嘧啶 3基 2,2二甲基 -四氢 3aH环戊二 烯并 [d][l，3]-二氧杂环戊4-基]氧基 乙醇) (VIII)2.35g， 收率 83.6%。

实施例五 (水解脱保护)：

室温下， 于反应瓶中加入 9- [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)-[[2,2-二甲基 -四氢 - 4H-环戊二烯并- 1,3-二 氧杂环戊- 4-氧基]乙醇] -6-基]- 6- [[(1R，2S)- 2- (3,4-二氟苯基)环丙基]氨基] -2-丙巯基 -8-氮杂嘌呤 (VIII)(1.41g, 2.5mmol), 并用 20mL甲醇溶解， 加入盐酸 (3N， lOmL), 室温搅拌反应 24小时。 用 30%氢氧化钠溶液调节 pH=7.0- 7.5。减压浓缩去除甲醇， 剩余的水相用乙酸乙酯萃取 3次， 合并有机相， 干燥， 减压蒸馏回收溶剂， 所得粗品用乙酸乙酯和正己烷重结晶得类白色 固体 替格瑞洛 (I) 0.85g， 收率 65.4%。

需要指出的是， 上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及 特点， 其目的在于让熟悉 此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以 实施， 并不能以此限制本发明的保护范围。 凡 根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰， 都应涵盖在本发明的保护范围之内。