本发明涉及一种中药微滴丸制备工艺以及由所 述方法制备得到的中药微滴丸， 特别是涉及 一种载药量高、 制备工序简单、 生产速率高的微滴丸制备方法以及由所述方法 制得的微滴丸。 该方法可用于制备高载药量的素丸微滴丸、 包衣微滴丸以及微滴丸胶囊。

背景技术

滴丸作为一种重要的传统中药制剂已经得到广 泛应用， 它的优点在于： 生产周期短、 无粉 尘污染、 生物利用度高、 起效迅速、 局部给药有长效作用、 能减小药物挥发、 增加药物稳定性 且便于携带贮存。

但是， 传统滴丸的制备工艺采用将熔融药液滴到与其 不相混溶的冷却介质 （多数情况下采 用冷凝液作为冷却介质） 中来获得， 由于主要依靠下落重力、 药液表面张力及内应力的作用成 形， 所以单位载药量小 （主药载药量一般仅在 25m%&右）、 基质的使用量大， 不符合国际市 场对聚乙二醇 （PEG) 类辅料每日最高服用剂量不超过 700mg的限制， 无法满足国际市场的要 求。 而且， 传统滴丸工艺很难做到小于 2.5mm粒径的滴丸， 病人每次需要服用大量不易吞咽的 药丸， 不适应现代快节奏的要求， 也容易出现剂量不准等问题， 不易为国际市场消费者普遍接 受。 此外， 传统滴丸的滴制频次较低， 圆整度不够， 丸重及滴丸大小差异较大； 使用冷凝液凝 固滴丸， 后期需加入除去冷凝液的工序， 且会有冷凝液无法除尽所带来的有机溶剂残留 问题。 并且， 采用传统滴丸干燥方法耗时长、 干燥不均匀、 容易造成含挥发油产品的挥发或含冰片产 品在干燥过程中析出冰片等问题。

因此， 如何找到一种能够有效提高生产速率、 降低基质使用量、 提高载药量并能制备小粒 径的微滴丸， 是现代滴丸制备工艺需要发展和探索的重要课 题。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单高速制备高载药 量、 基质使用量小的微滴丸的制备方法。 本 发明所述的微滴丸的制备方法包括如下步骤：

化料步骤： 药物与滴丸基质加热熔融， 得到熔融药液；

滴制步骤： 将所述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 通过振动滴制法使所述熔融药 液滴出；

冷凝步骤： 滴出的药滴经过冷却气体冷却， 得到微滴丸。

本发明的另一目的是提供一种中药微滴丸， 在所述微滴丸中， 药物与基质的重量比为 1 :5-5: 1 , 微滴丸的粒径为 0.2mm~4mm， 并且， 所述微滴丸根据本发明所述的微滴丸制备方法 制造， 无滴丸冷凝液残留。

本发明所述的 "微滴丸" 是指与现有的滴丸相比， 体积更小的滴丸。 具体而言， 是指粒径 为 0.2mm~4mm的滴丸， 特别是指粒径为 0.2mm~2mm、 优选粒径为 lmm~2mm的滴丸。

本发明中所述的 "滴丸冷凝液" 是指在制造传统滴丸中常用的冷凝液， 例如， 液体石蜡、 甲基硅油、 植物油 （豆油、 蓖麻油等）， 但不限于此。

本发明所述的药物包括任何适合可制备成滴丸 的中药和化学药。 如果是中药， 优选采用其 提取物， 如： 银杏、 柴胡、 丹参、 穿心莲的提取物， 也可以是芪参益气、 藿香正气、 复方丹参 配方的提取物， 这些提取物可以从市场上购买， 也可以通过现有技术制备。 本发明的微滴丸包 括： 复方丹参微滴丸、 芪参益气微滴丸、 丹参微滴丸、 藿香正气微滴丸、 穿心莲内酯微滴丸、 复方银杏微滴丸、 冠心丹参微滴丸、 血塞通微滴丸等， 但不限于此。 本发明优选的药物为复方 丹参活性成分和芪参益气活性成分。 本发明的另一目的是提供一种由本发明的方法 制备得到的复方丹参微滴丸， 其特征在于： 所述复方丹参微滴丸是由重量比为 1 :5~5: 1 的复方丹参活性成分与滴丸基质制成， 所述复方丹 参微滴丸的粒径为 0.2mm~4mm， 优选粒径为 0.2mm~2mm， 更优选为 lmm~2mm， 所述复方 丹参活性成分是由原药材按如下重量份制成： 丹参 75.0~90.0份、 三七 10.0~25.0份、 冰片 0.1~4.0份， 并且， 根据本发明所述的微滴丸制备方法制造， 无滴丸冷凝液残留。

本发明的又一目的是提供一种由本发明的方法 制备得到的芪参益气微滴丸， 其特征在于： 所述芪参益气微滴丸是由重量比为 1 :5~5: 1 的活性成分与滴丸基质制成， 所述芪参益气微滴丸 的粒径为 0.2mm~4mm， 优选粒径为 0.2mm~2mm， 更优选为 lmm~2mm， 所述活性成分是由 原药材按如下重量份制成： 黄芪 100~200份、 丹参 50~100份、 三七 10~20份、 降香挥发油 0.5~2份， 并且， 根据本发明所述的微滴丸制备方法制造， 无滴丸冷凝液残留。

具体而言， 作为第一方面， 本发明包括如下技术方案：

1.一种微滴丸的制备方法， 所述方法包括如下步骤：

( 1 ) 化料步骤： 药物与滴丸基质加热熔融， 得到熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将所述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 并通过振动滴制法使所述熔 融药液滴出；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴经过冷却气体冷却， 得到微滴丸。

2.如段落 1所述的制备方法， 所述方法包括如下步骤：

( 1 ) 化料步骤： 将所述药物与所述滴丸基质在 40~120°C的温度下加热熔融， 均质成均匀 的熔融药液， 均质时间 0.5~4h， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :5~5: 1；

(2) 滴制步骤： 将所述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 在滴头温度为 40~200°C、 滴 制振动频率为 20~300Hz、 滴制压力 0.5~4.0Bar、 熔融药液的粘度为 300~1500cp进行滴制；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中冷却， 使其凝固成型， 得到粒径为 0.2mm~4mm 的滴丸， 所述冷却气体的温度为 0°C以下。

3. 如段落 1或 2所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （1 ) 中， 所述滴丸基质包括 PEG类、 山梨醇、 木糖醇、 乳糖醇、 麦芽糖、 淀粉、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维 素、 阿拉伯胶、 海藻酸、 糊精、 环糊精、 琼脂、 乳糖中的一种或多种组合； 优选的滴丸基质为 固体 PEG , 例如 PEG-1000、 PEG-2000、 PEG-3000、 PEG-4000、 PEG-5000、 PEG-6000、 PEG-7000、 PEG-8000 , 进一步优选 PEG- 1000、 PEG-2000、 PEG-3000、 PEG-4000、 PEG- 6000、 PEG-8000中的一种或多种组合， 最优选为 PEG-6000、 PEG-4000或 PEG-4000和 PEG- 6000的组合。

4. 如段落 1~3任一项所述的制备方法， 上述步骤 （1 ) 中， 加热熔融温度为 60~100°C， 更 优选 65~90°C， 进一步优选为 75~85°C。

5. 如段落 2~4任一项所述的制备方法， 上述步骤 （1 ) 中， 均质时间优选为 l~3h、 进一步 优选为 2h。

6. 如段落 1~5 任一项所述的制备方法， 上述步骤 （1 ) 中， 所述药物与所述滴丸基质的重 量比为 1 :3~3: 1， 优选为 1 :(1~3)。

7. 如段落 1~6任一项所述的制备方法， 上述步骤 （2 ) 中， 所述的滴头温度为 40~120°C， 优选 40~100 °C ; 所述滴制振动频率优选为 20~300Hz、 更优选为 50~300Hz、 更优选为 20~200Hz, 更优选为 20~150 Hz、 最优选 50~150Hz; 所述振动的方式包括磁力 /电动振动的方 式或气动振动的方式。

8. 如段落 1~7任一项所述的制备方法， 上述步骤 （3 ) 中， 所述的冷却气体的温度为 0°C— 150°C、 优选-10 ~-140°〇、 进一步优选 -40°C ~-140°C、 进一步优选 -60°C ~-140°C、 更优选 -80°C -120 °C , 所述冷却气体为空气、 氮气或惰性气体。

9. 如段落 1~8 任一项所述的制备方法， 上述步骤 （3 ) 中， 所述滴丸的粒径为 1.0mm~2.0mm, 优选为 0.5mm~2mm。

10.如段落 2所述的制备方法， 其中， 所述方法包括如下步骤：

( 1 ) 化料步骤： 将所述药物与所述滴丸基质在 60~100°C的温度下加热熔融， 均质成均匀 的熔融药液， 均质时间 l~3h， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :3~3: 1；

(2) 滴制步骤： 将所述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 在滴头温度为 60~120°C、 滴 制振动频率为 20~200Hz、 滴制压力 0.5~4.0Bar、 熔融药液粘度 700~1000cp下滴制；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中冷却， 使其凝固成型， 得到粒径为 0.5mm~2mm 的滴丸， 所述冷却气体的温度 0°C ~-150°C。

11.如段落 2所述的制备方法， 其中， 所述方法包括如下步骤：

( 1 ) 化料步骤： 将所述药物与所述滴丸基质投入均质机中， 以 1000~5000rpm均质混合， 时间 l~200min， 然后， 以 3000~10000rpm均质化料， 时间 l~100min， 在化料过程中， 温度保 持在 60~100°C， 得熔融药液， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :5~5: 1；

(2) 滴制步骤： 将所述熔融药液通过加压方式输送至滴头， 在滴头温度 40~200°C、 滴制 振动频率 20~300Hz、 滴制压力 0.5~4.0Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1 ) 化料速度匹配；。

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm固态滴 丸， 所述冷却气体的温度为 0~-150°C。

12. 如段落 11 所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （1 ) 中， 所述药物与所述滴丸基质的重 量比为 1 :3~3: 1， 以 3000~5000rpm均质混合， 时间 10~60min， 然后， 以 4000~9000rpm均质 化料， 时间 5~30min， 在化料过程中， 温度保持在 70~90°C。

13. 如段落 11 所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （1 ) 中， 所述药物与所述滴丸基质的重 量比为 1 :(1~3)， 以 3000~4000rpm均质混合， 时间 10-30min， 然后， 以 4000~6000rpm均质化 料， 时间 6~30min， 在化料过程中， 温度保持在 75~85°C。

14. 如段落 11所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （2 ) 中， 滴头温度为 70~100°C， 滴制振 动频率为 90~200Hz， 滴制压力为 1.0~3.0Bar; 优选地， 振动频率 137Hz、 加速度 4G、 滴制压 力 1.8Bar、 滴头温度 75~85°C。

15. 如段落 11 所述的制备方法， 其中， 上述步骤 （2 ) 中， 滴制速度为 10~40Kg/h， 优选

12~30Kg/h, 进一步优选 15~25Kg/h。

16. 如段落 1~15任一项所述的制备方法， 其中， 所述制备方法还包括作为步骤 （4) 的干 燥步骤， 经步骤 （3 ) 完成滴制后的低温滴丸， 经过温度 40~150°C、 优选温度 40~60°C的流化 床干燥， 干燥时间 l~4h、 优选 l~3h、 最优选为 2h， 得素丸。

17. 如段落 16所述的制备方法， 其中， 所述步骤 （4 ) 采用梯度升温干燥法： 于 -20~30°C 形成流化态， 于 15~35 °C干燥 10~120min， 于 35~55 °C干燥 10~60min， 于 55~100 °C干燥 0~60min , 优选地， 所述梯度升温干燥法如下进行： 于 0~20 °C形成流化态， 于 25 °C干燥 60min， 于 45°C干燥 30min， 于 55°C干燥 0~30min。

18. 如段落 1~17任一项所述的制备方法， 其中， 所述制备方法还包括作为步骤 （5 ) 的包 衣步骤， 所述步骤是在所述步骤 （4 ) 得到的素丸处于流化状态下， 对所述素丸进行包衣； 包 衣液浓度为 15~25wt%， 优选 18~20wt%， 其中， 包衣材料选自： 虫胶、 苯二甲酸醋酸纤维 素、 丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸甲酯或欧巴代； 所述包衣材料与素丸的重量比为 1 :50~1 :25。

19. 如段落 1~18任一项所述的制备方法， 其中， 所述制备方法在步骤 （1 ) 前， 还可以具 有物料预混步骤， 将所述药物浸膏或粉末加水后， 于 30~80°C搅拌 lOmin以上， 得到药物预混 料。

作为第二方面， 本发明包括如下技术方案：

20. 一种中药微滴丸， 其中， 在所述微滴丸中， 药物与基质的重量比为 1 :5~5: 1， 微滴丸的 粒径为 0.2mm~4mm， 并且， 所述微滴丸根据段落 1~19任一项所述的方法制造， 无滴丸冷凝液 残留。

21.如段落 20所述的中药微滴丸， 其特征在于， 所述微滴丸的粒径为 0.2mm~2mm。

22.如段落 21所述的中药微滴丸， 其特征在于， 所述微滴丸的粒径为 lmm~2mm。

23. —种复方丹参微滴丸， 其中， 所述的复方丹参微滴丸由重量比为 1 :5~5: 1的复方丹参活 性成分与滴丸基质制成， 所述复方丹参微滴丸的粒径为 0.2mm~4mm， 所述复方丹参活性成分 是由原药材按如下重量份制成： 丹参 75.0~90.0份、 三七 10.0~25.0份、 冰片 0.1~4.0份， 并 且， 所述的微滴丸根据段落 1~19任一项所述的方法制造， 无滴丸冷凝液残留。

24. 如段落 23所述的复方丹参微滴丸， 其中， 所述复方丹参微滴丸由重量比为 1 :3~3: 1 的 复方丹参活性成分与滴丸基质制成。

25. 如段落 24所述的复方丹参微滴丸， 其中， 所述复方丹参微滴丸由重量比为 1 :(1~3) 的 复方丹参活性成分与滴丸基质制成。

26. 如段落 23~25 任一项所述的复方丹参微滴丸， 其特征在于， 所述微滴丸的粒径为 0.2mm〜2mm。

27.如段落 26所述的复方丹参微滴丸， 其特征在于， 所述微滴丸的粒径为 lmm~2mm。

28. 如段落 23~27任一项所述的复方丹参微滴丸， 其中， 所述复方丹参活性成分是由原药 材按如下重量份制成： 丹参 80.0~86.0份、 三七 15.0~18.0份、 冰片 0.2~2.0份。

29. 如段落 23~28任一项所述的复方丹参微滴丸， 其中， 所述复方丹参活性成分是由原药 材按如下重量份制成： 丹参 82.0~84.0份、 三七 16.0~17.0份、 冰片 0.4~1.2份。

30. 一种芪参益气微滴丸， 其特征在于： 所述芪参益气微滴丸是由重量比为 1 :5~5: 1的活性 成分与滴丸基质制成， 所述芪参益气微滴丸的粒径为 0.2mm~4mm， 所述活性成分是由原药材 按如下重量份制成： 黄芪 100~200份、 丹参 50~100份、 三七 10~20份、 降香挥发油 0.5~2份 并且， 所述的微滴丸根据段落 1~19任一项所述的方法制造， 无滴丸冷凝液残留。

31. 如段落 30所述的芪参益气微滴丸， 其中， 所述芪参益气微滴丸由重量比为 1 :3~3: 1 的 活性成分与滴丸基质制成。

32.如段落 31所述的芪参益气微滴丸， 其中， 所述芪参益气微滴丸由重量比为 1 :(1~3)的活 性成分与滴丸基质制成。

33. 如段落 30~32 任一项所述的芪参益气微滴丸， 其特征在于， 所述微滴丸的粒径为 0.2mm〜2mm。

34.如段落 33所述的芪参益气微滴丸， 其特征在于， 所述微滴丸的粒径为 lmm~2mm。

35. 如段落 30~34任一项所述的芪参益气微滴丸， 其中， 所述活性成分是由原药材按如下 重量份制成： 黄芪 150~180份、 丹参 75~85份、 三七 13~18份、 降香挥发油 0.5~1份。

36. 如段落 30~35任一项所述的芪参益气微滴丸， 其中， 所述活性成分是由原药材按如下 重量份制成： 黄芪 150份、 丹参 75份、 三七 15份、 降香挥发油 1份。 具体实施方式

作为本发明的一种实施方式， 本发明的微滴丸的制备方法包括如下步骤：

( 1 ) 化料步骤： 将药物与滴丸基质在 40~120°C的温度下加热熔融， 均质成均匀的熔融药 液， 均质时间 0.5~4h， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :5~5: 1；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 在滴头温度为 40~200°C、 滴 制振动频率为 2~2000Hz、 滴制压力 0.5~4.0Bar、 熔融药液的粘度为 300~1500cp下进行滴制；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中冷却， 使其凝固成型， 得到粒径为 0.2mm~4mm 的滴丸， 所述冷却气体的温度 0°C以下。

上述步骤 （1 ) 中， 所述滴丸基质包括 PEG类、 山梨醇、 木糖醇、 乳糖醇、 麦芽糖、 淀 粉、 甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、 羟丙基甲基纤维素、 阿拉伯胶、 海藻酸、 糊精、 环糊精、 琼脂、 乳糖中的一种或多种组合； 优选的滴丸基质为固体 PEG, 例如 PEG- 1000、 PEG-2000, PEG-3000、 PEG-4000、 PEG-5000、 PEG-6000、 PEG-7000、 PEG- 8000 , 进一步优选 PEG- 1000、 PEG-2000、 PEG-3000、 PEG-4000、 PEG-6000、 PEG- 8000 中的一种或多种组合， 最优 选为 PEG-6000、 PEG-4000或 PEG-4000和 PEG-6000的组合。

上述步骤 （1 ) 中， 加热熔融温度优选为 60~100 °C， 更优选 65~90 °C， 进一步优选为

75~85°C。

上述步骤 （1 ) 中， 均质时间优选为 l~3h、 进一步优选为 2h。

上述步骤 （1 ) 中， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :3~3: 1， 优选为 1 :(1~3)。

上述步骤 （2) 中， 所述的滴头温度优选为 60~120°C， 优选 60~100°C ; 所述滴制振动频率 优选为 20~300Hz、 更优选为 50~300Hz、 更优选为 20~200Hz， 更优选为 20~150 Hz、 最优选 50~150Hz; 所述振动的方式包括磁力 /电动振动的方式或气动振动的方式。 其中， 气动振动的 方式振动频率和振幅较大。 当物料粘度超过 800cp， 电动方式无法将物料有效切割， 造成滴头 堵塞， 此时若影响滴丸制备时， 可采用气动振动的方式。 本发明优选的振动方式为电动振动的 方式， 熔融药液的粘度优选为 500~1000cp、 更优选为 700~1000cp。

在滴制过程中， 利用振动波形作为过程分析技术 （PAT ) 的监测指标， 可测定滴丸的粒径 分布情况， 并可通过频闪装置对滴丸的流化状态进行实时 监控。

上述步骤 （3 ) 中， 所述的冷却气体冷却是指将利用低温冷阱对下 落药滴进行冷却， 使其 凝固成形。 冷却气体的温度优选为 0 °C ~-150 °C、 更优选 -10 °C— 140 °C、 进一步优选 -40°C— 140°C、 进一步优选 -60°C ~-140°C、 更优选 -80°C ~-120°C， 所述冷却气体为空气、 氮气或惰性气 体； 所述滴丸的粒径为 1.0mm~2.0mm， 优选为 0.5mm~2mm。

作为一种优选的实施方式， 本发明的微滴丸的制备方法包括如下步骤：

( 1 ) 化料步骤： 将药物与滴丸基质在 60~100°C的温度下加热熔融， 均质成均匀的熔融药 液， 均质时间 l~3h， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :3~3: 1；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 在滴头温度为 60~120°C、 滴 制振动频率为 20~200Hz、 滴制压力 0.5~4.0Bar、 熔融药液粘度 700~1000cp下滴制；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中冷却， 使其凝固成型， 得到粒径为 0.5mm~2mm 的滴丸， 所述冷却气体的温度 0°C ~-150°C。

作为另一优选的实施方式， 本发明的微滴丸的制备方法包括如下步骤：

( 1 ) 化料步骤： 将药物与滴丸基质投入均质机中， 以 1000~5000rpm均质混合， 时间 l~200min, 然后， 以 3000~10000rpm均质化料， 时间 l~100min， 在化料过程中， 温度保持在 60~100°C , 得熔融药液， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1 :5~5: 1； (2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 40~200°C、 滴制振动频率 20-300HZ, 滴制压力 0.5~4.0Bar 的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1) 化料速度 匹配；。

(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm固态滴 丸， 所述冷却气体的温度为 0~-150°C。

其中， 优选地， 上述步骤 （1) 中， 所述药物与所述滴丸基质的重量比为 1:3~3:1， 以 3000~5000rpm 均质混合， 时间 10~60min， 然后， 以 4000~9000rpm 均质化料， 时间 5~30min, 在化料过程中， 温度保持在 70~90°C； 最优选地， 所述药物与所述滴丸基质的重量 比为 1:(1~3)， 以 3000~4000rpm均质混合， 时间 10-30min， 然后， 以 4000~6000rpm均质化 料， 时间 6~30min， 在化料过程中， 温度保持在 75~85°C。

其中， 优选地， 上述步骤 （2) 中， 优选滴头温度为 70~100°C， 滴制振动频率为 90~200Hz , 滴制压力为 1.0~3.0Bar; 最优选为振动频率 137Hz、 加速度 4G、 滴制压力 1.8Bar、 滴头温度 75~85°C; 优选的滴制速度为 10~40Kg/h， 优选 12~30 Kg/h， 进一步优选 15-25 Kg/h。

进一步地， 本发明的微滴丸的制备方法还包括作为步骤 （4) 的干燥步骤， 经步骤 （3) 完 成滴制后的低温滴丸， 经过温度 40~150°C、 优选温度 40~60°C的流化床干燥， 干燥时间 l~4h、 优选 l~3h、 最优选为 2h， 得素丸。

上述步骤 （4) 中， 优选如下的梯度升温干燥法： 于 -20~30°C形成流化态， 于 15~35°C干燥

10~120min, 于 35~55°C干燥 10~60min， 于 55~100°C干燥 0~60min; 进一步优选如下的梯度升 温干燥法： 于 0~20°C形成流化态， 于 25°C干燥 60min， 于 45°C干燥 30min， 于 55°C干燥

0~30min。

上述步骤 （4) 中， 发明人经过从大量的干燥方法中进行筛选， 结果是， 步骤 （3) 所述素 丸采用低湿度环境下晾晒法、 包衣锅干燥法、 真空干燥箱烘干法、 热风循环干燥箱烘干法、 履 带式微波干燥机干燥法、 流化干燥包衣机干燥法中一种。 从成品率及产能方面考虑， 优选包衣 锅干燥法、 履带式微波干燥机干燥法和流化干燥包衣机干 燥法。 从产业化的角度考虑， 优选流 化床干燥法， 更优选流化干燥包衣机干燥法。 表 1示出了不同干燥方法的优劣。

表 1

序号 干燥方式 优点 缺点

1 低湿度环 成品率较高， 若不考虑滴 (1) 对晾晒环境要求苛刻， 要求晾晒间为洁净 境下晾晒 制因素的影响， 成品率一 厂房， 相对湿度低于 30%， 温度 20°C以上， 空气 般在 95%左右。 流通； （2) 干燥周期长， 在滴丸厚度 2cm左右的 情况下， 至少需要 48h; (3) 占用大面积的厂房；

(4) 需要定期翻动； （5) 长期暴露操作， 容易 造成产品的污染。

2 包衣锅干 (1) 成品率较高， 若不 ( 1 ) 要求进风具有较低的湿度， 一般不超过 燥 考虑滴制因素的影响， 成 5g/kg； (2) 干燥效率较低， 至少需要 6h/锅； 品率一般在 95%左右； (3) 设备需单独订制； （4) 容易造成滴丸的粘

(2) 可以同机实现干燥 连而将整锅产品报废。

和包衣。

3 真空干燥 无 ( 1 ) 干燥效率较低， 要求长时间低温真空干 箱烘干 燥， 至少需要 30h/箱； （3) 设备产能低， 每平方 米干燥箱的产能难以超过 0.2kg/h _; (4) 容易造成 滴丸的粘连变形， 滴丸的外观不圆整。

4 热风循环 无 (1) 干燥效率较低， 要求长时间低温干燥， 至 干燥箱烘 少需要 40h/箱； （3) 设备产能低， 每平方米干燥 干 箱的产能难以超过 O.lkg/h; (4) 容易造成滴丸的 粘连变形， 滴丸的外观不圆整； （5 ) 干燥房间的 相对湿度应低于 30%。

5 履带式微 干燥效率较高， 产能达 ( 1 ) 干燥过程很难控制， 非常容易造成滴丸的 波干燥机 20Kg/h 粘连变形， 滴丸的外观不圆整， 或干燥炭化导致 干燥 产品报废； （2 ) 干燥房间的相对湿度应低于

30%； ( 3 ) 产品的微波残留无法解决。

6 流化干燥 ( 1 ) 干燥效率较高， 产 进风湿度需要控制， 一般不超过 7.5g/kg。

包衣机干 能达 30kg/h ; ( 2 ) 可以

燥 同机实现干燥和包衣；

( 3 ) 滴丸外观圆整；

( 4 ) 成品率高， 不考虑

滴制因素的影响， 成品率

可达 98%以上； （5 ) 干

燥过程易于控制， 实时显

示滴丸水分。

进一步地， 本发明的微滴丸的制备方法还包括作为步骤 （5 ) 的包衣步骤。 该步骤是在所 述步骤 （4 ) 得到的素丸处于流化状态下， 对所述素丸进行包衣； 包衣液浓度为 15~25wt%， 优 选 18~20wt%， 其中， 包衣材料选自： 虫胶、 苯二甲酸醋酸纤维素、 丙烯酸甲酯、 甲基丙烯酸 甲酯或欧巴代。 所述包衣材料与素丸的重量比优选为 1 :50~1 :25。

为了更好地实施本发明的微滴丸的制备方法， 优选在步骤 （1 ) 前， 还可以具有物料预混 步骤， 将药物浸膏或粉末加水后， 于 30~80°C搅拌 lOmin以上， 得到药物预混料， 以保证水分 均一。 该步骤可以弥补干粉投料的缺点。

由本发明的方法制得的滴丸可以直接包装， 也可以装入胶囊壳后制成胶囊剂。 在制成胶囊 剂后， 还可增加逐粒胶囊称重的步骤， 灌装后的胶囊在包装之前进行高速逐粒称重， 以剔除可 能存在的不合格胶囊。

本发明的上述方法的特点在于： 首次将振动滴制、 气体冷却与流化干燥包衣处理的工艺创 造性地结合在一起， 并应用于滴丸制剂和滴丸胶囊制剂， 由此提升了滴丸的生产速率和成形质 量， 更简化了药品生产工序， 本发明的方法的具体优点如下：

1.将传统滴丸制备 （自然滴制 /压力滴制 +冷却液冷却） 改变为振动滴制 +气体冷却 气体冷却的工艺满足了滴丸制备中对高速滴制 、 制备滴丸能力 （粒径 2.5mm以下） 以及提 高载药量的要求， 成倍地提高滴丸的载药量， 大幅降低了滴丸基质的用量和服用剂量。 另外， 从产能方面考虑， 从传统滴制的 1~2丸 /秒提升到 1000~1250丸 /秒， 极大地提高了产能； 滴制 丸径的范围从 2mm~4mm扩大到 0.2mm~4mm的滴丸， 可生产出能更好地满足胶囊灌装要求的 微滴丸； 通过调节振动参数和流化载药包衣， 可将传统滴丸的载药量从 25wt%左右提高至 50wt%以上， 滴丸基质的用量也大幅减少。

2. 由于采用低温空气、 氮气或惰性气体进行冷却， 避免了传统的采用液体石蜡、 硅油等液 体冷凝方式的后续残留溶剂处理工序 （如后续脱油处理步骤）， 因而简化了操作工序， 完全无 有机溶剂残留， 并降低了滴丸制备的成本；

3. 增加流化干燥包衣工艺， 不仅解决了空气冷却方法制备滴丸在存放过程 中可能出现的粘 连及成分析出、 挥发油成分降低等问题， 还能够缩短干燥时间 （从 4~24h缩短到仅需 2h)。 使 用流化包衣技术， 喷射熔融药液进行载药包衣， 可进一步提高滴丸的载药量。 也可使用该工序 喷射进行滴丸包衣， 以满足不同工艺要求 （如缓释包衣、 薄膜包衣、 糖包衣等）。 由于流化处 理方式较温和， 不仅可确保滴丸水分达到稳定值， 也提高了载药及包衣的均匀性， 不会出现传 统滴丸发生裂丸和出现白点的现象， 同时提高了产品收率。 本发明的微滴丸与现有的微滴丸在理化参数方 面的比较汇总与下表 2中。

实施例

以下通过实施例对本发明的工艺进一步加以详 细说明。 该实施例仅用于说明本发明， 而没 有意图对本发明构成限制。

实施例 1复方丹参微滴丸

复方丹参滴丸为天津天士力制药股份有限公司 开发的活血化瘀、 理气止痛中药， 用于胸中 憋闷、 心绞痛， 其主要成分为丹参、 三七、 冰片， 其药理作用包括增加冠脉血流量， 增加心肌 耐缺氧保护缺血心肌， 抗血小板聚集防止血栓形成以及改善微循环等 。

现有的复方丹参滴丸的制备方法如下： 将丹参、 三七水煮提取得到提取液， 将提取液浓缩 得到浸膏， 将浸膏和滴丸基质混合， 放入滴丸机中， 加入冰片混匀， 化料， 以液体石蜡为冷凝 剂， 经过滴制得到复方丹参滴丸。 尽管现有技术对于复方丹参滴丸的制备已经非 常成熟， 但在 制备过程中仍然面临上文提到的基质使用量大 、 单位载药量小等问题。

本发明所述的复方丹参微滴丸是由重量比为 1 :5~5: 1 的复方丹参活性成分与滴丸基质制 成； 优选地， 本发明的复方丹参微滴丸是由重量比为 1 :3~3: 1 复方丹参活性成分与滴丸基质制 成； 最优选地， 本发明的复方丹参微滴丸是由重量比为 1 :(1~3)复方丹参活性成分与滴丸基质组 成。

本发明所述的复方丹参活性成分是由原药材按 如下重量份制成：

丹参 75.0~90.0份

三七 10.0~25.0份

冰片 0.1~4.0份。

优选地， 本发明所述的复方丹参活性成分是由原药材按 如下重量份制成：

丹参 80.0~86.0份

三七 15.0~18.0份

冰片 0.2~2.0份。

最优选地， 本发明的复方丹参活性成分是由原药材按如下 重量份制成：

丹参 82.0~84.0份

三七 16.0~17.0份 冰片 0.4~1.2份。

本发明所述的复方丹参活性成分是复方丹参滴 丸制剂中的药物活性成分， 它是通过采用丹 参、 三七经过提取加工得到丹参三七提取物， 然后再加上冰片得到， 该活性成分的制备属于现 有技术， 可以是采用本发明的药材比例、 按照现有技术制备得到， 或者购买市售的丹参提取 物、 三七提取物以及冰片得到。 为了更好地实现本发明， 所述的复方丹参活性成分优选通过下 述方法制备得到：

( 1 ) 丹参、 三七在碱性条件下用水煎煮， 煎煮液过滤， 滤液浓缩醇沉， 取上清液滤过， 回收乙醇并浓缩， 干燥得丹参三七提取物；

(2) 加入冰片混匀即可。

优选地， 所述步骤 （1 ) 中， 在碱性条件下， 将丹参、 三七用水煎煮 1~3 次， 每次煎煮 l~3h, 过滤， 滤液 I备用， 药渣加水煎煮 1~3次， 每次煎煮 l~3h， 滤过， 滤液 II备用， 滤液 I、 II合并浓缩， 浓缩液醇沉， 静置， 取上清液， 过滤， 回收乙醇， 浓缩干燥得丹参三七提取 物。

所述的碱性条件不限于碳酸氢钠、 碳酸钠、 磷酸氢钠、 磷酸二氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化 钾、 氢氧化镁中一种或几种， 优选控制 pH为 7.5~9.0， 以保证丹参素钠完全得到提取。

优选地， 优选加入 50~100% (v/v) 乙醇溶液 （最优选 95% (v/v) 的乙醇溶液） 醇沉， 醇 沉至醇的浓度优选为 60~75% (v/v

本发明的复方丹参微滴丸的制备方法， 包括如下步骤：

( 1 ) 化料步骤： 将重量比为 1 :5~5: 1 的复方丹参活性成分与滴丸基质投入均质机中 ， 以 1000~5000rpm 均质混合， 时间 l~200min， 然后， 以 3000~10000rpm 均质化料， 时间 l~100min, 在化料过程中， 物料的温度保持在 60~100°C， 得熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70~200°C、 滴制振动频率为 50~300Hz、 滴制压力为 0.5~4.0Bar 的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1 ) 化料速 度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm的滴丸 素丸， 所述冷却气体的温度为 0~-150°C。

经过上述步骤 （2) 和 （3 ) 后， 滴丸的丸重由传统滴丸的 23.5~27.5mg减小至 3~4mg， 可 用于胶囊灌装， 气体冷凝步骤解决了现有滴丸产品中残留液状 石蜡等冷凝液的问题。

为了更好地证明本发明的微滴丸的有益效果， 通过下述试验来说明：

试验例 1两种复方丹参滴丸样品对大鼠急性心肌梗死� �响的比较试验

1 . 实验动物：

SD 大鼠， 雄性， 体重 340~360g， 购自北京维通利华实验动物技术有限公司， 动物合格证 号： SCXK (京） 2007-0001。

2.药物、 试剂和仪器：

本发明的复方丹参微滴丸按照复方丹参微滴丸 制备例 1进行制备。

对比药物： 国内已经上市的复方丹参滴丸， 天津天士力制药股份有限公司。

麻醉用水合氯醛、 氯化三苯基四氮唑 （TTC )。

实验仪器： MedLab-U/8 _C 生物信号采集处理系统， 南京美易公司。

3. 实验方法

动物分组： 将试验大鼠按照体重随机分为 S组 （假手术组）、 M组 （模型组）、 Y组 （阳性 药组， 酒石酸美托洛尔， 批号： 1201039 )、 F组 （本发明的复方丹参微滴丸）、 G组 （国内产 品， 批号： 2011L16 ), 每组 10只。

造模及给药方法： 动物分组后， 灌胃给药 7d， 见表 3。 第 8d， 大鼠以 10%水合氯醛

( 3ml/kg ) 腹腔内麻醉。 麻醉后仰卧位固定于小木板上， 以大头针插入大鼠右前肢和双后肢皮 下， 连接 MedLab-U/8 _C 生物信号采集处理系统， 记录大鼠心电图。 左胸前壁剃毛， 经口腔气管 插管， 连接动物呼吸机， 呼吸频率 80次 /min， 潮气量 3 ml/100g, 吸呼比 1 : 1。 胸部以左前外 侧切口剪断第三肋进胸， 用镊子小心提起心包膜并撕开， 大部分动物在左心耳下缘与肺动脉圆 锥间可以看见左冠状静脉主干走行， LAD 与之伴行。 用 4-0 医用缝合丝线在距左心耳下缘约 l~2mm处， 左冠状静脉主干附近的室间沟内， 将 LAD连同少量心肌组织一起缝扎。 观察见心 电图有 J点升高 O. lmV以及左心室前壁变苍白者表示模型建立成功 。 然后逐层关胸， 待大鼠自 主呼吸恢复后拔除气管插管。 连续记录心电图 4h， 动物麻醉状态下剪取心脏， 切片染色， 计算 心肌梗死率； 取动物血清， 备用。

心肌梗死率 （％) =梗死区湿重 /全心湿重 X 100%

表 3分组及给药

组别 齐 11量 （mg/kg ) 给药量 预给药时间

S组 （假手术组） 110 lml/100g 7d

M组 （模型组） 223 lml/100g 7d

Y组 （阳性药组， 酒石酸美托洛尔） 4.5 lml/100g 7d

G组 （国内复方丹参滴丸） 115 lml/100g 7d

F组 （本发明药物） 84 lml/lOOg 7d

4.实验结果

4.1对心肌梗死率的影响

结果见表 4。 由表 4可见， 在预给药 7天后， M组 （模型组） 心肌梗死率显著高于 S 组 (假手术组）， 说明模型成功。 G组、 F组的心肌梗死率分别为 3.38%、 3.32% , 显著低于模型 组 （5.07% ) , 且有显著性差异 （p<0.01 )， 说明两样品均具有一定的抗急性心肌梗死作用 。 但 是， G组和 F组相比， 心肌梗死率无统计学上的差异 （p>0.05 )。

表 4复方丹参滴丸各组对大鼠心肌梗死率的影响

组别 动物数 全心平均湿重 （g ) 梗死区平均湿重 （g) 心肌梗死率 （％)

S组 8 0·8254±0·0294 0.0000+0.0000 0.00+0.00

M组 10 0·8207±0·0447 0·0414±0·0051 5·07±0·75

Y组 9 0.8783+0.0571 0.0233+0.0038 2·65±0·33*

G组 10 0.8493+0.0641 0·0288±0·0052 3·38±0·49*#

F组 10 0.8061+0.0668 0.0268+0.0054 3·32±0·59*# 注： 与 Μ组 （模型组） 相比， * : ρ<0.01 ; 与 Υ组 （阳性药组） 相比， #: ρ<0.01

4.2对心梗大鼠心率的影响

结果见表 5， 各组大鼠在观测时间内， 结扎 0~lh 内， 各组大鼠心率大小依次为 F组， G 组、 M组、 Y组、 S组， lh后， 各组心率均出现下降趋势。 在观察时间内， Y组、 S组的心率 变化较平稳。 各组大鼠间心率无显著性差异。

表 5复方丹参滴丸样品对大鼠心率的影响 （次 /min )

组别 动物数 Os 5s 10s 5 min lOmin 30min lh 2h 3h 4h

S组 8 390+50 390+52 400土 51 407+43 401土 57 386+69 394+58 417土 44 364土 42 358+36 M组 10 416+83447土 72436+67444+43 423土 39 423土 32 399±31 361+45 363+46 336+59

Y组 9 377土 48 423土 39 419土 41 424土 29 431+17 413土 34 421土 47 416土 33 380+66 395+52

G组 10 431土 43 452土 21 444土 24 445土 29 424土 27 422土 25 397+25 392土 40 347土 39 331+38

F组 10 449土 28 498土 7 468土 34 474土 35 466土 34 426土 40 412土 40 388±51 377土 60 365+56

5、 结论

在本实验设定的剂量下， 各组对冠状动脉结扎大鼠均具有一定的抗急性 心肌梗死作用， 尤 其是本发明的微滴丸在剂量 84mg/kg时的心肌梗死率 3.38±0.49%与国内的复方丹参滴丸产品在 剂量 115mg/kg 的心肌梗死率 3.32±0.59%的疗效相似。 由此可见， 本发明的微滴丸在剂量 84mg/kg就能达到国内复方丹参滴丸产品在剂量 115mg/kg 的药效作用， 本发明的微滴丸比现 有复方丹参滴丸的疗效好， 且具有生物利用度高、 患者服用药物剂量小、 依从性好等有益效 果。

复方丹参微滴丸制备例 1

取丹参三七提取物 75g、 冰片 7.5g、 PEG-6000 165g。

( 1 ) 预混步骤： 将复方丹参活性成分加水预混， 40±10°C保温罐内搅拌 60min以上， 使复 方丹参活性成分的含水量为 13.0wt%， 得到复方丹参活性成分预混料， 备用；

(2) 化料步骤： 先将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入复方丹 参活性成分预混料， 采用低速均质 （3200rpm ) 混合物料， 混合完成后， 提高均质速度至 5000rpm进行化料， 时间 6min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 80±5°C。 由此， 得到熔融 药液。

( 3 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 调节滴头的振动频率为 137Hz, 滴头温度 控制在 80°C， 药液通过加压方式 （滴制压力 1.8Bar) 流入滴头， 并从滴头底部振动滴出， 滴制 速度与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 4 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴到冷却管道中， 采用低温惰性气体冷却， 冷却温度- 115±5°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 5 ) 干燥步骤： 将所述滴丸进行流化干燥， 待物料在床体内形成较好的流态后， 升温至 25°C干燥 60min， 再升温至 45°C干燥 30min， 继续升温至 55°C干燥 30min， 然后降温至 30°C 以下出料。 将滴丸水分控制在 3.0~7.0wt%， 得到中间体素丸；

( 6 ) 包衣步骤： 按照包衣投料量和处方计算包衣粉用量， 取素丸重量的 4%的欧巴代配制 成浓度为 18wt%的包衣液， 搅拌 45min。 设定进风温度为 25°C， 将合格素丸投入流化床后， 提 高设定进风温度至 48 °C， 待物料温度达到 38 °C后， 开始包衣。 包衣过程中物料温度控制在 35-45 °C , 包衣完成后降温至 30°C以下出料， 筛丸， 得到中间体包衣丸。 将中间体包衣丸的增 重控制在 3.3±0.7wt%， 水分控制在 3.0~7.0wt% ;

(7 ) 制胶囊、 包装步骤： 将制成粒径为 1.0mm~2.0mm滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检 重机完成 100%在线检重， 然后包装成最终产品。

其中， 滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在 载药包衣后， 为提高滴丸粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。

其中， 复方丹参活性成分的制备方法如下：

( 1 ) 取丹参 83.0kg、 三七 16.0kg， 在碱性条件下用水煎煮， 煎煮液过滤， 滤液浓缩醇 沉， 取上清液滤过， 回收乙醇并浓缩， 干燥得丹参三七提取物；

(2) 加入冰片 0.8kg混匀即可。

其中， 步骤 （1 ) 中， 在碱性条件下 （pH 8.0 )， 丹参、 三七用水煎煮 2次， 每次煎煮 2h， 过滤， 滤液 I备用， 药渣加水煎煮 2次， 每次煎煮 2h， 滤过， 滤液 II备用， 将滤液 I、 II合并 浓缩， 浓缩液加入乙醇到醇浓度 70% (v/v), 静置， 取上清液， 过滤， 回收乙醇， 浓缩干燥得 丹参三七提取物。

另外， 冰片从市场上购买得到。

复方丹参微滴丸制备例 2

除丹参三七提取物是由丹参 75重量份、 三七 10重量份、 冰片 0.1重量份进行制备， 复方 丹参活性成分与 PEG-6000的重量比为 1:5夕卜， 其他与复方丹参微滴丸制备例 1相同， 制备复 方丹参微滴丸。

复方丹参微滴丸制备例 3

除丹参三七提取物是由丹参 90重量份、 三七 25重量份、 冰片 4重量份进行制备， 复方丹 参活性成分与 PEG-6000的重量比为 5:1夕卜， 其他与复方丹参微滴丸制备例 1相同， 制备复方 丹参微滴丸。

复方丹参微滴丸制备例 4

取丹参三七提取物 75g、 冰片 7.5g、 环糊精和琼脂 1:1的混合物 165g， 制备成复方丹参微 滴丸， 制备方法如下：

(1) 化料步骤： 将复方丹参活性成分与作为滴丸基质的环糊精 和琼脂 1:1的混合物投入到 均质机中， 以 lOOOrpm均质混合， 时间 lmin, 然后， 以 3000rpm均质化料， 时间 lmin, 在化 料过程中， 物料的温度保持在 60°C， 由此得到熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70°C、 滴制振动频率 50Hz、 滴 制压力为 0.5Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1) 化料速度匹配；

(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm 的滴丸素丸， 所述冷却气体的温度为 0°C。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。 复方丹参微滴丸制备例 5

取丹参三七提取物 75g、 冰片 7.5g、 阿拉伯胶和乳糖 1:1的混合物 165g， 制备成复方丹参 微滴丸， 制备方法如下：

(1) 化料步骤： 将复方丹参活性成分与作为滴丸基质的阿拉伯 胶和乳糖 1:1的混合物投入 到均质机中， 以 5000rpm均质混合， 时间 200min， 然后， 以 lOOOOrpm均质化料， 时间 lOOmin, 在化料过程中， 物料的温度保持在 100°C， 由此得到熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 300°C、 滴制振动频率为

300Hz, 滴制压力为 4.0Bar 的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1) 化料速度匹 配；

(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 4.0mm 的滴丸素丸， 所述冷却气体的温度为 -150°C。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。 复方丹参微滴丸制备例 6

取丹参三七提取物 75g、 冰片 7.5g、 乳糖醇 165g， 制备成复方丹参微滴丸， 制备方法如 下：

(1) 化料步骤： 将复方丹参活性成分与作为滴丸基质的乳糖醇 投入到均质机中， 以 2500rpm均质混合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 50min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 80°C， 由此得到熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 150°C、 滴制振动频率 150Hz、 滴制压力为 2Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -100°C。

(4) 干燥步骤： 将所述滴丸采用流化干燥设备进行流化干燥， 于 50°C干燥 2h， 得干燥滴 丸素丸。

( 5 ) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料与素丸重量比为 1 :25， 包 衣液浓度为 10wt%， 于温度 40°C进行包衣， 得包衣滴丸， 包衣材料为欧巴代。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。 复方丹参微滴丸制备例 7

取复方丹参活性成分粉末 （丹参三七提取物 75g、 冰片 7.5g )、 PEG-8000 165g， 制备成复 方丹参微滴丸， 制备方法如下：

将上述复方丹参活性成分粉末加水后， 于 60°C搅拌 lOmin以上， 得到复方丹参活性成分预 混料。

( 1 ) 化料步骤： 将上述复方丹参活性成分预混料与 PEG-8000 投入到均质机中， 以 2500rpm均质混合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 50min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 80°C， 得熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 150°C、 滴制振动频率 150Hz、 滴制压力为 2Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -100'C。

(4) 干燥步骤： 将所述滴丸采用流化干燥设备进行流化干燥， 于 50°C干燥 2h， 得干燥滴 丸素丸。

( 5 ) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料与素丸重量比为 1 :25， 包 衣液浓度为 10wt%， 于温度 40°C进行包衣， 得包衣滴丸， 包衣材料虫胶。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。 复方丹参微滴丸制备例 8

取复方丹参活性成分粉末 （丹参三七提取物 90g、 冰片 2g )、 PEG- 1000 270g, 制备成复方 丹参微滴丸， 制备方法如下：

将复方丹参活性成分粉末加水后， 于 30°C搅拌 lOmin以上， 得到药物预混料。

( 1 ) 化料步骤： 将上述复方丹参活性成分与 PEG-1000投入到均质机中， 以 2500rpm均 质混合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 20min， 在化料过程中， 物料的温 度保持在 ioo°c， 得熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70°C、 滴制振动频率 100Hz、 滴制压力为 1.0Bar、 加速度 1G, 滴制速度 10Kg/h的条件下， 经滴头振动滴制， 上述滴制速度 与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -80°C。

( 4 ) 干燥步骤： 将所述滴丸采用梯度升温干燥法干燥， -20°C形成流化态， 于 15 °C干燥 lOmin, 于 35°C干燥 10min， 于 55°C干燥 30min， 得干燥滴丸素丸。

( 5 ) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料与素丸重量比为 1 :25， 包 衣液浓度为 10wt%， 于温度 40°C进行包衣， 得包衣滴丸， 包衣材料为苯二甲酸醋酸纤维素。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

复方丹参微滴丸制备例 9

取复方丹参活性成分粉末 （丹参三七提取物 100g、 冰片 5g)， PEG-4000和 PEG-6000 1 : 1 的组合 35g， 制备成复方丹参微滴丸， 制备方法如下：

将复方丹参活性成分粉末加水后， 于 80°C搅拌 lOmin 以上， 得到复方丹参活性成分预混 料。

( 1 ) 化料步骤： 将复方丹参活性成分预混料与 PEG-4000和 PEG-6000 1 : 1的组合投入到 均质机中， 以 2500rpm均质混合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 80min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 80°C， 得熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 100°C、 滴制振动频率 200Hz、 滴制压力为 3.0Bar、 加速度 20G、 滴制速度 40Kg/h 的条件下， 经滴头振动滴制， 上述滴制速 度与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -120°C。

( 4 ) 干燥步骤： 将所述滴丸采用梯度升温干燥法干燥， 30°C形成流化态， 于 35 °C干燥 120min, 于 55°C干燥 60min， 于 100°C干燥 60min， 得干燥滴丸素丸。

( 5 ) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料与素丸重量比为 1 :25， 包 衣液浓度为 10wt%， 于温度 35°C进行包衣， 得包衣滴丸， 包衣材料是丙烯酸甲酯。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

复方丹参微滴丸制备例 10

取丹参三七提取物 600g、 冰片 5g以及滴丸基质木糖醇 600g。

( 1 ) 化料步骤： 先将木糖醇加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入复方丹参活 性成分， 混合均匀成熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 40°C、 滴制振动频率为 50Hz的条件下， 使所述熔融药液流入滴头， 并从滴头底部 滴出；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进 行冷却， 冷却温度 -20°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 4 ) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣 ， 干燥温度为 75 °C， 制成粒径为 0.2mm~1.0mm的包衣微滴丸；

( 5 ) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品， 滴丸粒径 0.2~1.0mm。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

其中， 在滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在载药包衣后， 为提高滴丸的粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。

复方丹参微滴丸制备例 11

取丹参三七提取物 600g、 冰片 5g以及 PEG-6000和 PEG-4000滴丸基质 3000g。 ( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG-6000和 PEG-4000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入复方丹参活性成分， 混合均匀成熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 80°C、 滴制振动频率为 20Hz的条件下， 使所述熔融药液流入滴头， 并从滴头底部 滴出；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进 行冷却， 冷却温度 -80°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 4 ) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣 ， 干燥温度为 150°C， 制成粒径为 0.5mm~1.0mm的包衣微滴丸；

( 5 ) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

其中， 在滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在载药包衣后， 为提高滴丸的粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。

复方丹参微滴丸制备例 12

取丹参三七提取物 600g、 冰片 5g以及 PEG-1000滴丸基质 120g。

( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG- 1000加入化料罐中， 加热至 40°C， 预先熔融， 再加入复方丹 参活性成分， 混合均匀成熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 40~60°C， 滴制振动频率为 200Hz的条件下， 使所述熔融药液流入滴头， 并从滴头 底部滴出；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进 行冷却， 冷却温度- 100°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 4 ) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣 ， 20 °C形成流化 态， 25°C干燥 60min， 45°C干燥 30min， 55°C干燥 30min， 制成粒径为 3.0mm~4.0mm的包衣 微滴丸；

( 5 ) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

其中， 在滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在载药包衣后， 为提高滴丸的粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。

复方丹参微滴丸制备例 13

取丹参三七提取物 600g、 冰片 5g以及 PEG-6000、 PEG-4000滴丸基质 3000g。

( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG-6000和 PEG-4000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入复方丹参活性成分， 投入均质机中， 以 lOOOrpm均质混合， 时间 lmin , 然后， 以

3000rpm均质化料， 时间 lmin, 在化料过程中， 物料的温度保持在 60°C， 得熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 70°C， 滴制振动频率为 50Hz、 滴制压力为 0.5Bar的条件下， 使所述熔融药液流入 滴头， 并从滴头底部滴出；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进 行冷却， 冷却温度 0°C， 使 滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 4 ) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣 ， 干燥温度为 150°C， 制成粒径为 0.2mm的包衣微滴丸；

( 5 ) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

复方丹参微滴丸制备例 14

取丹参三七提取物 600g、 冰片 5g以及 PEG-6000滴丸基质 1800g。

( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入复方丹 参活性成分， 投入均质机中， 以 5000rpm均质混合， 时间 200min， 然后， 以 lOOOOrpm均质化 料， 时间 lmin, 在化料过程中， 物料的温度保持在 100°C， 得熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 300°C， 滴制振动频率为 300Hz、 滴制压力为 4.0Bar的条件下， 使所述熔融药液流 入滴头， 并从滴头底部滴出；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进 行冷却， 冷却温度-

150°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 4 ) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣 ， 干燥温度为 150°C， 制成粒径为 4.0mm的包衣微滴丸；

( 5 ) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

复方丹参微滴丸制备例 15

取丹参三七提取物 600g、 冰片 5g以及 PEG-4000滴丸基质 2400g。

( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG-4000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入复方丹 参活性成分， 以 3000rpm均质混合， 时间 10min， 然后， 以 4000rpm均质化料， 时间 5min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 70~90°C， 得熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 70°C， 滴制振动频率为 90Hz、 滴制压力为 l.OBar的条件下， 使所述熔融药液流入 滴头， 并从滴头底部滴出；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进 行冷却， 冷却温度-

140°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 4 ) 干燥步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥， 干燥温度为 150°C， 制成粒径为 1.0mm的微滴丸素丸。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

复方丹参微滴丸制备例 16

取丹参三七提取物 600g、 冰片 5g以及 PEG-4000滴丸基质 2400g。

( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG-4000加入化料罐中， 加热至 120°C， 预先熔融， 再加入复方丹 参活性成分， 以 4000rpm均质混合， 时间 60min， 然后， 以 9000rpm均质化料， 时间 30min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 90°C， 得熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 100°C， 滴制振动频率为 200Hz、 滴制压力为 3.0Bar的条件下， 使所述熔融药液流 入滴头， 并从滴头底部滴出；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进 行冷却， 冷却温度- 140°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 4 ) 干燥步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥， 干燥温度为 150°C， 制成粒径为

2.0mm的微滴丸素丸。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

复方丹参微滴丸制备例 17

取丹参三七提取物 600g、 冰片 5g以及 PEG-6000滴丸基质 2000g。

( 1 ) 化料步骤： 先将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入复方丹 参活性成分， 混合均匀成熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液通过加压方式输送到滴头， 滴头采用蒸汽夹套保温， 在 滴头温度为 80°C， 滴制振动频率为 50Hz， 使所述熔融药液流入滴头， 并从滴头底部滴出；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却管道内采用低温惰性气体进 行冷却， 冷却温度 -20°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 4 ) 干燥、 包衣步骤： 将冷却后的固态滴丸进行流化干燥及载药包衣 ， 干燥温度为 75 °C， 制成粒径为 1.0~2.0mm的包衣微滴丸；

( 5 ) 包装步骤： 将所述包衣微滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检 重， 然后包装成最终产品。

该制备例中， 丹参三七提取物的制备方法与复方丹参微滴丸 制备例 1所记载的相同。

其中， 在滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在载药包衣后， 为提高滴丸的粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。

经过发明人的研究发现， 比现有复方丹参滴丸产品而言， 复方丹参微滴丸制备例 2-17得到 的微滴丸同样具有疗效好、 生物利用度高、 患者服用药物剂量小、 依从性好等类似的有益效 果。 同时， 复方丹参微滴丸制备例 2-17得到的微滴丸同样具有表 2所列的优点。

实施例 2芪参益气微滴丸

芪参益气滴丸为黄芪、 丹参、 三七、 降香制成的中药制剂， 能够显著改善心肌损伤、 心功 能减退等各种症状， 治疗慢性心功能不全、 心肌炎及后遗症、 心肌梗塞恢复期、 心肌纤维化。 现有的芪参益气滴丸具有剂量小、 服用方便、 溶出速度快、 可直接经粘膜吸收入血、 生物利用 度高、 疗效高及无胃肠剌激、 无明显毒副作用的特点。

现有技术中， 制备芪参益气滴丸主要采用以下方法： 取黄芪、 丹参、 三七、 降香、 PEG- 6000 ο 将丹参和三七用水煎煮， 乙醇沉淀， 回收乙醇， 浓缩得丹参三七浸膏； 用水煎煮黄芪、 乙醇沉淀， 得黄芪醇沉物； 用水提取降香中的挥发油， 得降香挥发油； 取上述丹参三七浸膏、 黄芪醇沉物及 PEG-6000, 水浴溶化， 化匀后， 加入上述降香挥发油， 混匀， 移至滴丸机中， 制成滴丸。 尽管现有技术对于芪参益气滴丸的制备也已经 非常成熟， 但在制备过程中也同样面 临上面提到的基质使用量大、 单位载药量小等问题。

本发明所述的芪参益气微滴丸是由重量比为 1 :5~5: 1 活性成分与滴丸基质组成， 所述活性 成分是由原药材按如下重量份制成：

黄芪 100~200份

丹参 50〜扇份 三七 10~20份

降香挥发油 0.5~2份

优选地， 所述活性成分是由原药材按如下重量份制成：

黄芪 150~180份

丹参 75~85份

三七 13~18份

降香挥发油 0.5~1份

最优选地， 所述活性成分是由原药材按如下重量份制成：

黄芪 150份

丹参 75份

三七 15份

降香挥发油 1份

优选本发明的微滴丸是由重量比为 1:3~3:1 的活性成分与滴丸基质制成。 最优选是由重量 比为 1:1~3的活性成分与滴丸基质制成。

本发明所述的芪参益气微滴丸活性成分是芪参 益气微滴丸制剂中的药物活性成分， 它是通 过用黄芪、 丹参、 三七经过提取加工得到提取物， 然后加上降香挥发油得到， 该活性成分的制 备属于现有技术， 可以是依据本发明所述的药材比例按照现有技 术制备得到， 或者购买市售的 黄芪、 丹参提取物、 三七提取物以及降香挥发油得到。 为了更好地实现本发明， 优选通过下述 方法制备得到：

(1) 在碱性条件下， 将丹参、 三七用水煎煮， 将煎煮液过滤， 滤液浓缩醇沉， 取上清液 滤过， 回收乙醇并浓缩得丹参三七浸膏；

(2) 在碱性条件下， 将黄芪煎煮， 滤过， 滤液浓缩醇沉， 滤过， 回收乙醇， 浓缩得黄芪 浸膏；

(3) 丹参三七浸膏和黄芪浸膏混合均匀， 加入降香挥发油， 得到所述活性成分。

优选地， 上述步骤 （1) 中， 在碱性条件下， 将丹参、 三七用水煎煮 1~3 次， 每次煎煮 l~3h, 过滤， 滤液浓缩， 得到浓缩液； 在浓缩液中加 70~100% (v/v) 乙醇， 使得含醇量为 50-70% (v/v), 静置， 分离上清液， 过滤， 浓缩乙醇， 得丹参三七浸膏。 最优选地， 将丹参、 三七加水和适量碱煎煮 2次， 每次煎煮 2h， 过滤， 合并滤液， 滤液浓缩至相对密度为 1.13〜 1.23 (80°C)， 加乙醇使得含醇量达 65~70% (v/v), 静置 12h以上， 滤过， 回收乙醇， 浓缩成 相对密度为 1.30〜1.38 (80°C) 的浸膏， 得丹参三七浸膏。

上述步骤 （2) 中， 将黄芪用碱性水溶液煎煮 1~3 次， 每次煎煮 l~3h， 滤过， 得滤液 I， 药渣加水提取 1~3次， 每次提取 l~3h， 滤过， 得滤液 II， 滤液 I、 II合并浓缩， 加 50~100% (v/v) 乙醇醇沉 1~3次， 醇沉至含醇量为 60~80% (v/v), 静置， 滤过得滤液 III， 回收滤液 III， 采用乙醇进行浓缩， 得黄芪浸膏。

最优选地， 上述步骤 （2) 中， 将黄芪加水及适量碳酸氢钠提取 2h， 提取液滤过， 得滤液

I； 药渣继续加水提取 lh， 提取液滤过， 得滤液 II， 滤液 I、 II合并浓缩至相对密度 1.05〜1.20 (75±5°C)， 浓缩液加乙醇至含醇量 60±1% (v/v), 静置 12h 以上， 分离上清液， 滤过， 上 清液减压回收乙醇至相对密度 1.18〜1.30 (60±5°C) 得浓缩液， 浓缩液加乙醇至含醇量 80士 1% (v/v), 静置 12h 以上， 分离上清液， 滤过上清液， 减压回收乙醇浓缩至相对密度 1.30〜 1.38 (70±5°C)， 得黄芪浸膏。

所述的碱性条件为 pH为 7.5~9.0的环境， 所使用的碱性物质可以是碳酸氢钠、 碳酸钠、 磷 酸氢钠、 磷酸二氢钠、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化镁中一种或几种， 但并不限于此。

本发明的芪参益气微滴丸的制备方法， 包括如下步骤：

( 1 ) 化料步骤： 将重量比为 1 :5~5: 1 的活性成分与滴丸基质投入到均质机中， 以 1000~5000rpm 均质混合， 时间 l~200min， 然后， 以 3000~10000rpm 均质化料， 时间 l~100min, 在化料过程中， 物料的温度保持在 60~100°C， 得熔融药液；

( 2 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70~300°C、 滴制振动频率为 50~300Hz、 滴制压力为 0.5~4.0Bar 的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1 ) 化料速 度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm~4.0mm的滴丸 素丸， 所述冷却气体的温度为 0~-150°C。

经过上述步骤 （2) 和 （3 ) 后， 滴丸的丸重由传统滴丸的 23.5~27.5mg减小至 3~5mg， 可 用于胶囊灌装， 气体冷凝步骤解决了现有滴丸产品中残留液状 石蜡等冷凝液的问题。

芪参益气微滴丸制备例 1

取芪参益气微滴丸活性成分 80g、 PEG-6000 165g

( 1 ) 预混步骤： 将芪参益气微滴丸活性成分加水预混， 40±10°C保温罐内搅拌 60min 以 上， 使活性成分的含水量 13.0wt%， 得到芪参益气微滴丸活性成分预混料， 备用；

(2) 化料步骤： 先将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入芪参益 气微滴丸活性成分预混料， 采用低速均质 （3200rpm) 混合物料， 混合完成后， 提高均质速度 至 5000rpm进行化料， 时间 6min。 在化料过程中， 物料温度保持在 80±5°C。 由此， 得到熔融 药液。

( 3 ) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 调节滴头的振动频率为 137Hz, 滴头温度 控制在 80°C， 药液通过加压方式 （滴制压力 0.18Bar) 流入滴头， 并从滴头底部振动滴出；

( 4 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴到冷却管道中， 采用低温惰性气体冷却， 冷却温度- 115±5°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸；

( 5 ) 干燥步骤： 将所述滴丸进行流化干燥， 待物料在床体内形成较好的流态后， 升温至

25°C干燥 60min， 再升温至 45°C干燥 30min， 继续升温至 55°C干燥 30min， 然后降温至 30°C 以下出料。 将滴丸水分控制在 3.0~7.0wt%， 得到中间体素丸；

( 6 ) 包衣步骤： 按照包衣投料量和处方计算包衣粉用量， 取素丸重量 4%的欧巴代配置成 浓度为 18^%包衣液， 搅拌 45min。 设定进风温度为 25°C， 将合格素丸投入流化床后， 提高设 定进风温度至 48 °C， 待物料温度达到 38 °C后， 开始包衣。 包衣过程中物料温度控制在 35-45 °C , 包衣完成后降温至 30°C以下出料， 筛丸， 得到中间体包衣丸。 将中间体包衣丸的增 重控制在 3.3±0.7wt%， 水分控制在 3.0~7.0wt% ;

(7 ) 制胶囊、 包装步骤： 将制成的粒径为 1.0mm~2.0mm滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊 检重机完成 100%在线检重， 然后包装成最终产品。

其中， 滴制过程中， 滴丸成形情况通过频闪照射加目测， 可进行实时在线监控及调整； 在 载药包衣后， 为提高滴丸粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。

其中， 芪参益气微滴丸活性成分的制备方法如下：

( 1 ) 取丹参 75重量份、 三七 15重量份， 在碱性条件下用水煎煮， 煎煮液过滤， 滤液浓 缩醇沉， 取上清液滤过， 回收乙醇并浓缩， 得丹参三七浸膏；

( 2 ) 取黄芪 150重量份， 在碱性水溶液中煎煮， 滤过， 滤液浓缩醇沉， 滤过， 回收乙 醇， 浓缩得黄芪浸膏；

(3) 丹参三七浸膏和黄芪浸膏混合均匀， 加入降香挥发油 1重量份即可。

其中， 上述步骤 （1) 中， 丹参、 三七加水及适量碱煎煮 2次， 每次煎煮 2h， 过滤， 合并 滤液， 滤液浓缩至相对密度为 1.13〜1.23 (80°C)， 加乙醇使含醇量达 65~70% (v/v), 静置 12h 以上， 滤过， 回收乙醇， 浓缩成相对密度为 1.30〜1.38 (80°C) 的浸膏， 得丹参三七浸 膏。

其中， 上述步骤 （2) 中， 将黄芪加水及适量碳酸氢钠提取 2h， 提取液滤过， 得滤液 I； 药渣继续加水提取 lh， 提取液滤过， 得滤液 II， 滤液 I、 II合并浓缩至相对密度 1.05〜1.20 (75±5°C)， 浓缩液加乙醇至含醇量 60±1% (v/v), 静置 12h 以上， 分离上清液， 滤过， 上 清液减压回收乙醇至相对密度 1.18〜1.30 (60±5°C) 得浓缩液， 浓缩液加乙醇至含醇量 80士 1% (v/v), 静置 12h 以上， 分离上清液， 滤过上清液， 减压回收乙醇浓缩至相对密度 1.30〜 1.38 (70±5°C)， 得黄芪浸膏。

其中， 降香挥发油为市场上购买的产品。

芪参益气微滴丸制备例 2

取丹参三七浸膏 100g、 黄芪浸膏 200g、 降香挥发油 10g以及 PEG-6000滴丸基质 900g。

(1) 化料步骤： 将将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 70~80°C， 预先熔融； 再加入混合 均匀的黄芪浸膏和丹参三七浸膏以及降香挥发 油， 混合， 均质成熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 80°C、 滴制振动频率为 50Hz 的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1) 化料速度匹配；

(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 所述冷却气体为低温氮气， 所述冷 却气体的温度为 -40°C， 凝固成固态滴丸；

(4) 然后进行流化 150°C干燥及载药包衣， 并通过筛丸及整粒， 最后包装成最终产品。 芪参益气微滴丸制备例 3

除芪参益气微滴丸活性成分是由黄芪 100重量份、 丹参 50重量份、 三七 10重量份、 降香 挥发油 0.5重量份进行制备， 芪参益气微滴丸活性成分与 PEG-6000的重量比为 1:5外， 其他与 芪参益气微滴丸制备例 1相同， 制备芪参益气微滴丸。

芪参益气微滴丸制备例 4

除芪参益气微滴丸活性成分是由黄芪 200重量份、 丹参 100重量份、 三七 20重量份、 降 香挥发油 2重量份进行制备， 芪参益气微滴丸活性成分与 PEG-6000的重量比为 5:1外， 其他 与芪参益气微滴丸制备例 1相同， 制备芪参益气微滴丸。

芪参益气微滴丸制备例 5

取芪参益气微滴丸活性成分 80g， 环糊精和琼脂 1:1 的混合物 165g， 制备成芪参益气微滴 丸， 制备方法如下：

(1) 化料步骤： 芪参益气微滴丸活性成分与环糊精和琼脂 1:1的混合物投入到均质机中， 以 lOOOrpm均质混合， 时间 lmin, 然后， 以 3000rpm均质化料， 时间 lmin, 在化料过程中， 物料的温度保持在 60°C， 得熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70°C、 滴制振动频率 50Hz、 滴 制压力为 0.5Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1) 化料速度匹配；

(3) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 0.2mm 的滴丸素丸， 所述的冷却气体温度为 0°C。 芪参益气微滴丸制备例 6

取芪参益气微滴丸活性成分 80g、 阿拉伯胶和乳糖 1 : 1 的混合物 165g， 制备成芪参益气微 滴丸， 制备方法如下：

( 1 ) 化料步骤： 将芪参益气微滴丸活性成分与阿拉伯胶和乳糖 1 : 1的混合物投入到均质机 中， 以 5000rpm均质混合， 时间 200min， 然后， 以 lOOOOrpm均质化料， 时间 lOOmin, 在化 料过程中， 物料的温度保持在 100°C， 得熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 300°C、 滴制振动频率 300Hz、 滴制压力为 4.0Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 4.0mm 的滴丸素丸， 所述冷却气体的温度为 -150°C。

芪参益气微滴丸制备例 7

取芪参益气微滴丸活性成分 80g、 乳糖醇 165g， 制备成芪参益气微滴丸， 制备方法如下：

( 1 ) 化料步骤： 将芪参益气微滴丸活性成分与乳糖醇投入到均 质机中， 以 2500rpm均质 混合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 50min， 在化料过程中， 物料的温度 保持在 80°C， 得熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 150°C、 滴制振动频率 150Hz、 滴制压力为 2Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 滴制速度与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的固态素丸， 所 述冷却气体的温度为 -100'C。

(4) 干燥步骤： 将所述滴丸采用流化干燥设备进行流化干燥， 于 50°C干燥 2h， 得干燥滴 丸素丸。

( 5 ) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料虫胶与素丸重量比为 1 :25， 包衣液浓度为 10wt%， 于温度 45 °C进行包衣， 得包衣滴丸。

芪参益气微滴丸制备例 8

取芪参益气微滴丸活性成分粉末 80g、 PEG- 8000 165g， 制备成芪参益气微滴丸， 制备方 法如下：

将芪参益气微滴丸活性成分粉末加水后， 于 60°C搅拌 lOmin以上， 得到药物预混料。

( 1 ) 化料步骤： 将上述预混料与 PEG-8000投入到均质机中， 以 2500rpm均质混合， 时 间 lOOmin , 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 50min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 80°C， 得熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 150°C、 滴制振动频率 150Hz、 滴制压力为 2.0Bar的条件下， 经滴头振动滴制， 上述滴制速度与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -100'C。

(4) 干燥步骤： 采用流化干燥设备干燥， 于 50°C干燥 2h， 得干燥滴丸素丸。

( 5 ) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料苯二甲酸醋酸纤维素与素 丸重量比为 1 :25， 包衣液浓度为 25wt%， 于温度 35°C进行包衣， 得包衣滴丸。

芪参益气微滴丸制备例 9

取芪参益气微滴丸活性成分粉末 90g、 PEG- 1000 270g, 制备成芪参益气微滴丸， 制备方 法如下： 将芪参益气微滴丸活性成分粉末加水后， 于 30°C搅拌 lOmin以上， 得到预混料。

( 1 ) 化料步骤： 将上述预混料与 PEG-1000投入到均质机中， 以 2500rpm均质混合， 时 间 lOOmin , 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 20min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 100°C , 得熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 70°C、 滴制振动频率 100Hz、 滴制压力为 1.0Bar、 加速度 1G, 滴制速度 10Kg/h的条件下， 经滴头振动滴制， 上述滴制速度 与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -80°C。

( 4 ) 干燥步骤： 将所述滴丸采用梯度升温干燥法干燥， -20°C形成流化态， 于 15 °C干燥 lOmin, 于 35°C干燥 lOmin, 于 55°C干燥 30min， 得干燥滴丸素丸。

( 5 ) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料欧巴代与素丸重量比为 1 :25， 包衣液浓度为 20wt%， 于温度 40°C进行包衣， 得包衣滴丸。

芪参益气微滴丸制备例 10

取芪参益气微滴丸活性成分粉末 105g， PEG-4000和 PEG-6000 1 : 1的组合 35g， 制备成芪 参益气微滴丸， 制备方法如下：

将芪参益气微滴丸活性成分粉末加水后， 于 80°C搅拌 lOmin以上， 得到预混料。

( 1 ) 化料步骤： 将上述预混料与 PEG-4000和 PEG-6000 1 : 1的组合投入到均质机中， 以 2500rpm均质混合， 时间 lOOmin, 然后， 以 6000rpm均质化料， 时间 80min， 在化料过程中， 物料的温度保持在 80°C， 得熔融药液；

(2) 滴制步骤： 将上述熔融药液输送至滴头， 在滴头温度 100°C、 滴制振动频率 200Hz、 滴制压力为 3.0Bar、 加速度 20G、 滴制速度 40Kg/h 的条件下， 经滴头振动滴制， 上述滴制速 度与步骤 （1 ) 化料速度匹配；

( 3 ) 冷凝步骤： 滴出的药滴在冷却气体中快速冷却， 凝固成粒径为 2mm的滴丸素丸， 所 述冷却气体的温度为 -120°C。

( 4 ) 干燥步骤： 将所述滴丸采用梯度升温干燥法干燥， 30°C形成流化态， 于 35 °C干燥 120min, 于 55°C干燥 60min， 于 100°C干燥 60min， 得干燥滴丸素丸。

( 5 ) 包衣步骤： 所述干燥滴丸素丸在流化床中包衣， 包衣材料丙烯酸甲酯与素丸重量比 为 1 :25， 包衣液浓度为 5wt%， 于温度 35°C进行包衣， 得包衣滴丸。

经过发明人的研究发现， 比现有芪参益气滴丸产品而言， 芪参益气微滴丸制备例 1-10得到 的微滴丸同样具有表 2所列的优点。

实施例 3丹参微滴丸

丹参微滴丸制备例 1

取丹参提取物 600g， 加水 60g， 加 PEG-6000 1500g， 放入化料罐中加热至 90°C， 使其完 全融化混合均匀成液体。 滴制振动频率为 20Hz， 采用红外加热保温， 滴头温度控制在 80°C， 药液加压输送至滴头。 采用低温氮气冷却， 冷却温度为 -10°C。 然后， 于 40°C进行流化床干燥 及载药包衣， 并通过筛丸及整粒， 最后包装成最终产品。

其中， 取丹参提取物可以采用现有的方法制备或者购 买市售品。

丹参微滴丸制备例 2

取丹参提取物 600g， 加水 60g， 加 PEG-6000 600g， 放入化料罐中加热至 90~100°C， 使其 完全融化混合均匀成液体。 滴制振动频率为 150Hz, 滴头温度控制在 80~100°C， 药液加压输送 至滴头。 采用低温氮气冷却， 冷却温度为 -140 °C。 然后， 于 150 °C进行流化床干燥， 并用 18~20wt%包衣液包衣， 并通过筛丸及整粒， 最后包装成最终产品。

其中， 取丹参提取物可以采用现有的方法制备或者购 买市售品。

实施例 4藿香正气微滴丸

藿香正气微滴丸制备例 1

取藿香正气浸膏 200g、 广藿香油 lml、 紫苏叶油 2ml、 PEG-6000 600g， 将上述原料同时 加入化料罐中， 加热至 65~85 °C， 熔融， 混合均匀成液体。 调节电动振动滴头的振动频率为 200Hz , , 滴头温度控制在 80°C， 药液通过加压方式流入滴头， 药液从滴头底部滴出到冷却管 道内， 冷却气体采用低温氮气冷却， 冷却温度为 -20°C， 得到固态滴丸。 然后， 于 60°C进行流 化干燥， 并用 15wt%包衣液包衣， 并通过筛丸及整粒， 最后包装成最终产品。

其中， 藿香正气浸膏可以采用公开号 CN100563635A、 CN 1745799A的方式制备， 广藿香 油、 紫苏叶油为市售购买。

藿香正气微滴丸制备例 2

取藿香正气浸膏 200g、 广藿香油 lml、 紫苏叶油 2ml、 PEG-6000 600g。 将全部藿香正气 浸膏和 550g PEG-6000加入到 1#化料罐中， 加热至 65~85°C， 熔融， 混合均匀成液体； 取广藿 香油 lml、 紫苏叶油 2ml、 PEG-6000 50g, 加入到 2#化料罐中， 加热至 65~85°C， 熔融， 混合 均匀成液体。 2#罐的药液通过双层滴头内层， 1#罐的药液通入双层滴头外层。 调节振动滴头的 振动频率为 200Hz, 滴头温度控制在 80°C， 药液通过加压方式流入滴头。 液滴通过低温空气进 行冷却， 冷却气体的温度为 -40°C， 得到固态滴丸。 然后， 与制备例 1同样， 进行流化干燥及载 药包衣， 并通过筛丸及整粒， 最后包装成最终产品。

其中， 藿香正气浸膏可以采用公开号 CN100563635A、 CN 1745799A方式制备， 广藿香 油、 紫苏叶油为市售产品。

实施例 5穿心莲内酯微滴丸

穿心莲内酯微滴丸制备例 1

取穿心莲内酯 400g与 PEG-6000 800g、 PEG-4000 800g。 先将 PEG-6000、 PEG-4000加入 化料罐中， 加热至 70~80°C， 预先熔融； 再加入穿心莲内酯， 混合均匀成液体。 调节气动振动 滴头的振动频率为 30Hz， 滴头温度控制在 80°C， 药液通过加压方式流入滴头， 药液从滴头底 部滴出到冷却管道内， 采用低温氮气冷却， 冷却温度为 -20 °C。 然后， 进行流化干燥并用 25\^%的包衣液包衣， 并通过筛丸及整粒， 最后包装成最终产品。

穿心莲内酯微滴丸制备例 2

取穿心莲内酯 400g与淀粉 400g。 先将淀粉加入化料罐中， 加热至 70~80°C， 预先熔融： 再加入穿心莲内酯， 混合均匀成液体。 调节气动振动滴头的振动频率为 30Hz， 滴头温度控制 在 80°C， 药液通过加压方式流入滴头， 药液从滴头底部滴出到冷却管道内， 采用低温氮气冷 却， 冷却温度为 -20°C。 然后， 进行流化干燥及载药包衣， 并通过筛丸及整粒， 最后包装成最终 产品， 滴丸粒径 0.5mm~lmm。

穿心莲内酯微滴丸制备例 3

取穿心莲内酯 1200g 与羧甲基纤维素 400g。 先将羧甲基纤维素加入化料罐中， 加热至

90-100 °C , 预先熔融； 再加入穿心莲内酯， 混合均匀成液体。 调节气动振动滴头的振动频率为 30Hz, 滴头温度控制在 80°C， 药液通过加压方式流入滴头， 药液从滴头底部滴出到冷却管道 内， 采用低温氮气冷却， 冷却温度为 -20°C。 然后， 进行流化干燥及载药包衣， 并通过筛丸及整 粒， 最后包装成最终产品， 滴丸粒径 1.5mm~2mm。

穿心莲内酯按照现有技术制备或市购。

实施例 6复方银杏微滴丸

复方银杏微滴丸制备例 1

取丹参银杏提取物 600g 以及 PEG-6000 2000g。 先将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入丹参银杏提取物， 混合均匀成液体。 调节气动振动滴头的振动频率为 50Hz , , 滴头温度控制在 80°C。 药液通过加压方式流入滴头， 并从滴头底部滴出到冷却管道 内。 采用低温惰性气体冷却， 冷却温度 -20°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸。 然后， 将所述固 态滴丸进行流化干燥及载药包衣， 干燥温度为 75 °C。 将制成的粒径为 1.0mm~2.0mm滴丸进行 胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检重， 然后包装成最终产品。

其中， 丹参银杏提取物按照 CN 1872099B的方法制备。

其中， 滴制过程中滴丸成形情况通过频闪照射加目测 ， 可进行实时在线监控及调整； 在载 药包衣后， 为提高滴丸粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。

复方银杏微滴丸制备例 2

取丹参银杏提取物 600g 以及 PEG-6000 2000g。 先将 PEG-6000加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入丹参银杏提取物， 混合均匀成液体。 调节气动振动滴头的振动频率为 50Hz , 滴头温度控制在 80 °C。 药液通过加压方式流入滴头， 并从滴头底部滴出到冷却管道 内， 采用低温惰性气体冷却， 冷却温度 -20°C， 使滴出的药液冷却成固态滴丸。 然后， 将上述固 态滴丸进行流化干燥及载药包衣， 干燥温度为 75 °C。 将制成的粒径为 1.0mm~2.0mm滴丸进行 胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检重， 然后包装成最终产品。

其中， 丹参银杏提取物按照 CN 101015527B的方法制备。

其中， 滴制过程中滴丸成形情况通过频闪照射加目测 ， 可进行实时在线监控及调整； 在载 药包衣后， 为提高滴丸粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。

实施例 Ί冠心丹参微滴丸

取丹参三七提取物 600g、 降香挥发油 5g以及 PEG-6000滴丸基质 2000g。 先将 PEG-6000 加入化料罐中， 加热至 90°C， 预先熔融， 再加入丹参三七提取物和降香挥发油， 混合均匀成液 体。 调节气动振动滴头的振动频率为 50Hz，， 滴头温度控制 80°C。 药液通过加压方式流入滴 头， 并从滴头底部滴出到冷却管道内。 采用低温惰性气体冷却， 冷却温度 -20°C， 使滴出的药液 冷却成固态滴丸。 然后将滴丸进行流化干燥及载药包衣， 干燥温度为 75 度。 将制成的粒径为 1.0~2.0mm滴丸进行胶囊装填， 并通过胶囊检重机完成 100%在线检重， 然后包装成最终产 品

其中， 丹参三七提取物和降香挥发油可以购买市售的 丹参提取物、 三七提取物以及降香挥 发油， 丹参三七提取物也可以采用制备复方丹参滴丸 或芪参益气微滴丸时制备丹参三七提取物 所采用的方法。

其中， 滴制过程中滴丸成形情况通过频闪照射加目测 ， 可进行实时在线监控及调整； 在载 药包衣后， 为提高滴丸粒径均匀度及圆整度， 还可加入筛丸整粒步骤。

实施例 8血塞通微滴丸

取三七总皂苷 400g与淀粉 400g。 先将淀粉加入化料罐中， 加热至 70~80°C， 预先熔融： 再加入三七总皂苷， 混合均匀成液体。 调节气动振动滴制振动频率为 30Hz， 滴头采用蒸汽夹 套保温， 滴头温度控制在 80°C， 药液通过加压方式流入滴头， 并从滴头底部滴出到冷却管道 内， 采用低温氮气冷却， 冷却温度为 -20°C。 然后， 进行流化干燥及载药包衣， 并通过筛丸及整 粒， 最后包装成最终产品， 滴丸粒径 0.5mm~lmm。

经过发明人的研究发现， 比现有的滴丸产品而言， 实施例 3-8得到的各种微滴丸同样具有 表 2所列的优点。