ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR E1 1- (2,4-dicloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a, d]- ciclohepten-5-il)-lH-imidazol, de fórmula (I) y CAS Registry Number 128326-82-9, es un agente antifúngico llamado eberconazol (Denominación Común Internacional). Normalmente se usa en terapia en forma de nitrato. E1 eberconazol (I) se describió por primera vez en la solicitud de patente europea EP 392.326-A y en sus patentes equivalentes. E1 eberconazol (I) es muy difícil de preparar a escala industrial.

Uno de los dos primeros procedimientos de preparación descritos en EP 392.326 (y referencias citadas) implicaba un total de once pasos de síntesis, a saber : siete pasos partiendo de la o-toluidina y dando el ácido 2- [2- (3,5-diclorofenil) etil] benzoico (V) como intermedio, más los siguientes cuatro pasos :

a) la ciclación intramolecular del ácido carboxilico (V) para dar 2,4-dicloro-10,11-dihidro-5H- dibenzo [a, d] ciclohepten-5-ona (IV);

b) la reducción de la cetona de fórmula (IV) para dar 2,4-dicloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten- 5-ol (III); c) la transformación del alcohol de fórmula (III) en un derivado halogenado o en un sulfonato de fórmula (II), donde Z es halógeno o sulfonato; y

d) la reacción del derivado halogenado o sulfonato (II) con imidazol o un reactivo nucleófilo equivalente, para dar eberconazol (I).

E1 otro de los dos primeros procedimientos de preparación descritos en EP 392.326 implicaba un total de nueve pasos, a saber : cinco pasos partiendo de la p-aminoacetofenona y dando el ácido carboxilico intermedio (V), y los mismos cuatro pasos (a)- (d) antes descritos.

E1 excesivo numero de pasos de los dos procedimientos de preparación antes mencionados pronto se reconoció como un problema técnico en la preparación de eberconazol a escala industrial.

Un intento de resolver ese problema fue el procedimiento de preparación descrito en la patente española ES 2.092.957, según el cual el ácido carboxilico intermedio (V) se prepara por reacción entre un haluro de 3,5-diclorobencilo de fórmula (VIII), donde X es Cl o Br, y el derivado dilitiado

(IX), formado en un paso previo a partir de ácido 2-metilbenzoico. Aunque el número de pasos en este procedimiento se ha reducido a seis, la preparación del ácido carboxilico intermedio (V) conlleva los problemas adicionales asociados al manejo de compuestos organolitiados, tales como la necesidad de operar continuamente bajo atmósfera inerte y el alto riesgo de inflamación. Asi pues, la preparación a escala industrial del eberconazol, particularmente la preparación del intermedio clave (V), es un problema que todavia no está resuelto adecuadamente.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN Un aspecto de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado de preparación de eberconazol (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Este procedimiento comprende los cuatro pasos (a)- (b) antes mencionados, precedidos de un nuevo paso caracterizado porque el ácido 2- [2- (3,5- diclorofenil) etil] benzoico (V) se prepara por reducción, preferiblemente por hidrogenación catalítica, del ácido 2- [2- (3,5-diclorofenil)- etenil] benzoico (VI), estando este compuesto bien en su forma E, bien en su forma Z, bien como mezcla de ambos isómeros. La isomeria yZ de (VI) es intrascendente puesto que desaparece cuando se reduce el doble enlace.

Cuando se desea una sal determinada (p. ej. el nitrato) de eberconazol, el procedimiento comprende además la adición final del ácido correspondiente (p. ej. el ácido nítrico).

En una realización particular, el procedimiento de la presente invención comprende la preparación del ácido 2- [2- (3,5-diclorofenil) etenil] benzoico (VI) por hydrólisis de cualquiera de sus esteres de fórmula (VII), donde R es (Cl-C4)-alquilo y preferiblemente R es metilo.

En otra realización, el procedimiento de la presente invención comprende además la preparación del éster de fórmula (VII) por una reacción de Wittig entre el 3,5-diclorobenzaldehido (X) y el iluro de fósforo obtenido por el tratamiento básico de un haluro de [[(2-alcoxicarbonil) fenil] metil] trifenilfosfonio de fórmula (XI), donde R es (C1-C4)-alquilo y Y es Cl, Br o I. Resulta preferido el procedimiento cuando R es metilo; e incluso más preferido, cuando Y es bromo.

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar compuestos intermedios químicamente nuevos que son cruciales para la preparación del eberconazol según el procedimiento descrito. Asi, forma parte de la presente invención el compuesto 2- [2- (3,5- diclorofenil) etenil] benzoato de alquilo de fórmula (VII), en cualquiera de sus isómeros E o Z, o como mezcla de ambos, donde R se selecciona del grupo (C1- C4)-alquilo. Especialmente preferido es el compuesto (VII) donde R es metilo. También es parte de la presente invención el compuesto intermedio ácido 2- [2- (3,5-diclorofenil) etenil] benzoico de fórmula (VI), en cualquiera de sus isómeros E o Z, o como mezcla de ambos.

E1 procedimiento de la presente invención usa los métodos sintéticos bien conocidos de la reacción de Wittig, la hidrólisis de esteres y la reducción de alquenos (particularmente, la hidrogenación catalítica). Los catalizadores, los disolventes y las condiciones de reacción pueden modificarse fácilmente sin cambiar las características esenciales del procedimiento. Asi, por ejemplo, la reacción de Wittig puede llevarse a cabo en un disolvente aprótico y polar como la dimetilformamida, con una base fuerte como el hidruro de sodio. La hidrólisis de esteres

puede realizarse con hidróxido sódico en un alcohol acuoso. La hidrogenación catalítica puede realizarse a presión atmosférica con Pd/C como catalizador.

La principal ventaja del procedimiento de la presente invención, comparado con los conocidos en la técnica, radica en que es fácil aumentar la escala de las reacciones implicadas. Esto es asi porque pueden realizarse a temperatura moderada, sin necesidad de una estricta atmósfera inerte, y sin el riesgo de inflamación. La disponibilidad de los materiales de partida, el número de pasos y los rendimientos de las reacciones también son buenos para su industrialización.

Los ejemplos que acompañan ilustran la presente invención.

EJEMPLOS <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Eiemplo 1 : Preparación del 2-r2- (3, 5-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> diclorofenil) etenillbenzoato de metilo (VII con R = metilo) En un matraz de tres bocas, acoplado a un refrigerante de reflujo, a un termómetro y a un embudo de adición de presión compensada, se generó atmósfera inerte mediante una suave corriente de nitrógeno. A continuación se cargó una disolución de 36.6 g (0.079 mol) de bromuro de [ [2- (metoxicarbonil) fenil]- metil] trifenilfosfonio (fórmula X con R = CH3 y Y = Br) en 325 mL de dimetiformamida. A esta disolución se le adicionaron 3.6 g (0.090 mol) de NaH al 60% y, después de agitar la mezcla durante dos horas a temperatura ambiente, se adicionó poco a poco una

disolución de 14.4 g (0.08 mol) de 3,5- diclorobenzaldehido (XI) en 36 mL de dimetilformamida.

La mezcla reactiva se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. Se eliminaron los disolventes a presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con 480 mL de tolueno. Se lavó con dos porciones de 420 mL de solución saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose 44.0 g del compuesto del titulo en la forma de mezcla de isómeros E y Z, como un sólido aceitoso que se utilizó sin purificación en el siguiente paso de sintesis.

Análisis : -Intervalo de fusión : 101-4 °C -IR (KBr, cmT) : 3422,3072,2950,1717,1582,1557, 1434,1295,1262,1078,964,855,799.

-1H-RMN (CDC13,5 en ppm) : 8.05-6.40 (compleja, 9H); 3.91 y 3.88 (dos singuletes, 3H conjuntamente).

Los productos de partida (X con R = CH3 y Y = Br) y (XI) son productos conocidos, descritos por ejemplo en M. J. Cerelli et al., J. Med. Chem. 1986, vol. 29, págs. 2347-2351, y en S. Lindfors, Arkiv fór Kemi 1958, vol. 12, pagus. 133-136, respectivamente.

Ejemplo 2 : Preparación del ácido 2-r2- (3,5- diclorofenil) etenillbenzoico (VI) En un matraz de una boca, provisto de agitación magnética y acoplado a un refrigerante de reflujo, se preparó una disolución de 44.0 de 2- [2- (3,5- diclorofenil) etenil] benzoato de metilo en 720 ml de una mezcla 2 : 1 de metanol y NaOH (aq) 2N. Se llevó la mezcla a reflujo durante 14 horas, y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se eliminaron los disolventes a

presión reducida y el residuo obtenido se diluyó con 400 mL de agua. Se añadió cloruro de metileno y se separó la fase orgánica. Se ajustó el pH de la fase acuosa a un intervalo de 2-3 con HCl (aq) 4N, y se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Se lavó el extracto orgánico con solución saturada de NaCl y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Se filtró y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniéndose un residuo que se disgregó con hexano. Finalmente se obtuvieron 14.0 g del compuesto del titulo en la forma de una mezcla de isómeros E y Z, como un sólido pulverulento de color blanco. Análisis : -Intervalo de fusión : 120-181 gC.

-IR (KBr, cm') : 3200-2600,1680,1558,1412,1258, 799,748.

-1H-RMN (CDC13,5 en ppm) : 12.3 (deuterable, 1H); 8.20-8.00 (compleja, 2H); 7.70-7.56 (compleja, 1H); 7.50-6.50 (compleja, 6H).

Ejemplo 3 : Preparación del ácido 2-r2- (3,5- diclorofenil) benzoico (V) En un matraz de tres bocas, acoplado a un aparato de hidrogenación a presión atmosférica y provisto de agitación magnética, se preparó una disolución de 14.0 g (0.048 mol) de ácido 2- [2- (3,5- diclorofenil) etenillbenzoico (VI) en 1000 mL de metanol. A continuación se añadieron 3.8 g de catalizador de Pd/C al 5% (con un 50% de humedad) y se hidrogenó la mezcla a temperatura ambiente durante 3.5 h. Se filtró el crudo de reacción a través de tierra de infusorios (Celite#), y se eliminó el disolvente a presión reducida. A continuación se trató el crudo resultante con acetato de etilo, se lavó con solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato

sódico anhidro, y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se obtuvieron 12.8 g del producto del titulo (V), como sólido blanco, con caracteristicas analíticas prácticamente idénticas a las del producto correspondiente tal como se describe en ES 2.092.957.

Ejemplo 4 : Preparación del eberconazol (I) E1 ácido 2- [2- (3,5-diclorofenil) etil] benzoico (V), preparado según el Ejemplo 3 anterior, se convirtió en 2,4-dicloro-10,11-dihidro-5H-dibenzo [a, d]- ciclohepten-5-ona (IV) según el Ejemplo 2 de ES 2.092.957. Siguiendo el Ejemplo 1 de EP 392.326, la cetona (IV) se convirtió en 2,4-dicloro-10,11- dihidro-5H-dibenzo [a, d] ciclohepten-5-ol (III); a continuación (III) se convirtió en su derivado clorado (II, con Z = Cl) ; finalmente, este derivado clorado se hizo reaccionar con imidazol para obtener eberconazol (I).