Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-α-Aminonitrilen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-α-aminonitrilen in Gegenwart eines organischen oder metallorganischen Katalysators. Die hergestellten Verbindungen können als Ausgangsprodukte für die Synthese von α-Aminosäuren verwendet werden.

Die α-Aminosäuren sind wichtige Bausteine der natürlich vorkommenden Proteine. Einige der Aminosäuren können Menschen und Tiere selbst produzieren andere müssen über die Nahrung aufgenommen werden, dabei stehen sowohl biotechnologische Verfahren als auch rein chemische Verfahren zur Verfügung. Als präparativ-chemische Verfahren sind vor allem die Bucherer-Reaktion, die Strecker-, die Knoop-, die Erlenmeyer- u. die Malonester- Synthese bekannt, ferner entstehen Aminosäuren auch bei der Umsetzung von Halogencarbonsäuren mit Ammoniak.

Die Strecker Reaktion zwischen Iminen (bzw. Carbonylverbindungen und Aminen) und Blausäure ist eine zentral wichtige Reaktion zur Synthese von α-Aminonitrilen sowie deren weitere Umsetzung zu α-Aminosäuren (Schema 1).

Schema 1. Die Strecker Reaktion

Es wurden daher bereits eine Reihe verschiedener asymmetrischer Varianten entwickelt. Hierbei kann man zum einen zwischen Strecker Reaktionen unterscheiden, die mit Hilfe eines chiralen Auxiliars asymmetrisch gesteuert werden und solchen, bei denen die Asymmetrie durch einen chiralen metallhaltigen- oder metallfreien Katalysator induziert wird. Zum anderen unterscheiden sich die verschiedenen asymmetrischen Stecker Varianten durch die verwendete Cyanidquelle. So werden typischerweise z.B. Blausäure selbst, Trimethylsilylcyanid, oder aber auch Metallcyanide eingesetzt. Als besonders geeignete Katalysatoren haben sich chirale (Thio)-Harnstoffe erwiesen, die in der WO99/51546 offenbart werden (Schema 2).

Schema 1, Jacobsen-Strecker Reaktion (TFAA= Trifluoressigsäureanhydrid, TMS=

Trimethylsilyl)

So katalysieren Harnstoffe 1a-d hochenantioselektive Strecker Reaktionen zwischen AIIyI- bzw. Benzylaldiminen und in situ aus Trimethylsilylcyanid und Methanol generierter Blausäure.

Im US-Patent 2,849,477 wird die Verwendung von Acylcyaniden in einer Strecker-artigen Reaktion mit Iminen beschriebben. Diese Reaktion liefert N-Acyl-α-aminonitrile die mittels Hydrolyse problemlos in die entsprechenden α-Aminosäuren überführt werden können. Als Katalysatoren wurden hierbei Basen, typischerweise Triethylamin verwendet. Erfindungsgemäß fallen die Produkte hierbei racemisch an (Eq. 2).

Schema 3. Die Acyl-Strecker Reaktion

In der WO2004/094374 wird eine weitere Anwendung der in der WO99/51546 beschriebenen Jacobsen-Katalysatoren offenbart. Zur Herstellung von (S)-Clopideogrel und verwandten Verbindungen dieser Verbindungen wird ein N-2-Ch!orbenzaldehydyliden-1- ethylamin-2-(2-thiothenyl)imin mit einer HCN-Quelle in Gegenwart eines Jacobsen-

Katalysators in Kontakt gebracht. Als HCN-Quelle wird HCN selbst eingesetzt, das aus der Reaktion von Trimethylsilylcyanid und einem Imin in einem inerten Lösungsmittel (Toluol) hinzugefügt wird.

Nachteilig an den aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren ist, dass Substanzen erhalten werden, deren enantiomeren Reinheit nicht den gewünschten Anforderungen entspricht. Auch der Einsatz von HCN selbst ist aus Gründen der Arbeitssicherheit unerwünscht.

Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, mit welchem Aminonitrile in hohe Ausbeuten und in hoher Enantiomerenreinheit erhalten werden können. Eine weitere Aufgabe bestand darin, ein Verfahren zur Verfügung zu stellen, in welchem Verbindungen mit einer CN-Gruppe eingesetzt werden, die eine möglichst geringe Toxizität aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist demgemäß ein Verfahren zur Herstellung von N- Acyl-α-aminonitrilen mit der Formel I

(D in der

R ¹ , R ² ' R ³ und R ⁴ unabhängig von einander für Wasserstoff, Alkyl-, Aryl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppen stehen können, die ggf. substituiert sein können, in welchem ein Imin mit der Formel Il oder Verbindungen, die in situ das Imin mit der Formel Il bilden,

(H) in der R ¹ , R ² und R ³ wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Katalysators mit einer Nitrilverbindung der Formel III

R ⁴ X O ^CN

(HO

in der R ⁴ für eine Alkyl-, Aryl-, Afkenyl- oder Alkinyl-Gruppe, die ggf. substituiert sein kann, oder für -OR ⁵ , -SR ⁶ oder -NR ⁷ R ⁸ steht, worin R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ und R ⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine ggf. substituierte Alkylgruppe, Aryl-, Alkenyl- oder Alkinyl-Gruppe stehen.

Durch das erfindungsgemäße Verfahren werden Aminonitrile in guten Ausbeuten und Enantiomerenreinheit erhalten. Die Verbindungen können auf einfache Weise in die entsprechenden Aminosäuren überführt werden können, so dass das erfindungsgemäße Verfahren eine Möglichkeit darstellt, wichtige Aminosäuren herzustellen.

Die Katalysatoren, d|e im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzt werden können, können ausgewählt werden aus Metallkatalysatoren, metallorganischen Katalysatoren und organischen Katalysatoren. Besonders bevorzugt sind organische Katalysatoren, insbesondere chirale Säuren und Basen. Beispiele für organische Katalysatoren sind chirale Amine, Phosphorverbindungen, Harnstoff- oder Thiohamstoffkatalysatoren, und chirale Metal I katalysatoren .

Geeignete chirale Phosphorverbindunge können von den so genannten

Binaphtholen abgeleitet sein, wobei diese vorzugsweise ausgewählt sind aus (A, B =)

R iL ^L 1 ¹ , R pL ^L 2 ² _ = H, Alkyl, Aryl, Sulfonyl R ^Lό - H, Alkyl, Aryl, Sulfonyl

R ^u , R ^L5 = H, Alkyl, Aryl, Sulfonyl R ^L6 = H, Alkyl, Aryl, Sulfonyl



Als Harnstoff- und Thiohamstoffkatalysatoren werden vorzugsweise die sog. Strecker- Katalysatoren mit der folgenden Formel V eingesetzt

worin

D eine monocyclische oder polycyclische Gruppe, d.h. ein Cycloalkyl, Heterocyclus, aromatischer oder heteroaromatischer Ring, ist; C ¹ , C ² und C ³ jeweils ein chirales Kohlenstoffatom sind; X = O, S oder NH ist;

J eine Linkergruppe mit mindestens einer funktionellen Gruppe ist, die als H-gebundener Donator fungiert, d.h. eine schwache Bronsted Säure darstellt; R ¹⁰¹ entweder ein H-gebundener Donator, eine Lewis Basen-Gruppe oder eine Gruppe, die beide Merkmale enthält, ist;

R ¹⁰² ein aliphatischer oder cycloaliphatischer Substituent mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 2 bis 10 Kohlenstoffatomen, der Gruppe mit der Lewis-Base sterisch behindert, so dass diese in der Nähe ¹ zum katalytisch aktiven Zentrum einschließlich des Imin-Stickstoffs und J bleibt, R ¹⁰³ nicht vorhanden ist oder aus einem oder mehreren zusätzlichen Substitüenten von B besteht, ausgewählt aus den Gruppen wie Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Acyl, Thioacyl, Alkylthio, Imin, Amid, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphin, Cärbonyl, Carboxyl, Carboxamid, Anhydrid, SiIyI, Thioalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Selenoalkyl, Keton, Aldehyd, Ester, Heteroalkyl, Amidin, Acetal, Ketal, Aryl, Heteroaryl, Aziridin, Carbamat, Epoxid, Hydroxylamin, Imid, Oxim, Sulfonamid, Thioamid, Thiocarbamat, Urea, Thiourea, oder -(CH ₂ ) _m -R ¹⁰⁸ ; und

R ¹⁰⁴ and R ¹⁰⁵ können beide unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Acyl, thioacyl, Alkylthio, Imin, Amid, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphin, Cärbonyl, Carboxyl, Carboxamid, Anhydrid, SiIyI, Thioalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Selenoalkyl, Keton, Aldehyd, Ester, Heteroalkyl, Amidin, Acetal, Ketal, Aryl, Heteroaryl, Aziridin, Carbamat, Epoxid, Hydroxylamin, Imid, Oxim, Sulfonamid, Thioamid, Thiocarbamat, Harnstoff, Thioharnstoff oder -(CH ₂ ) _m -R ¹⁰⁸ bedeuten, öder

R ¹⁰⁴ und R ¹⁰⁵ bilden zusammen mit C ² and C ³ einen Ring mit 4 bis 8 Atomen im Ring; . R ¹⁰⁶ und R ¹⁰⁷ können beide unabhängig voneinander Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Acyl, Thioacyl, Alkylthio, Imin, AmFd, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphin, Cärbonyl, Carboxyl, Carboxamid, Anhydrid, SiIyI, Thioalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Selenoalkyl, Keton, Aldehyd, Ester,

Heteroalkyl, Amidin, Acetal, Ketal, Aryl, Heteroaryl, Aziridin, Carbamat, Epoxid,_ Hydroxylamin, Imid, Oxim, Sulfonamid, Thioamid, Thiocarbamat, Harnstoff, Thioharnstoff , Thiourea, oder ~(CH ₂ ) _m -R ¹⁰⁸ bedeuten, wobei R ¹⁰⁶ und (C(X)R ¹⁰⁹ ) nicht identisch sind (die Bedingung beruht auf der Chiraliät von C ¹ ). R ¹⁰⁸ bedeutet ein unsubstituiertes oder substituiertes Aryl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclus oder ein Polycyclus und m ist eine Zahl von 0 bis 8.

X bedeutet vorzugsweis S oder O.

In bevorzugten Ausführungsformen steht R ¹⁰¹ für -NH ₂ , -OH, oder -SH oder eine substituierte niedrigere Alkylgruppe.

R ¹⁰² ist vorzugsweise an B in ortho-Position zu R ¹⁰¹ und in meta-Position zum Imin- Substituent gebunden und steht insbesondere für eine niedere Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe, beidspielsweise für eine verzweigte niedere Alkylgruppe wie für eine t-Butylgruppe.

In bevorzugten Ausführungsformen bestehen R ¹⁰⁴ und R ¹⁰⁵ aus C ₃ -C ₈ -Alkylgruppen oder bilden zusammen mit C ² und C ³ einen Ring, der 4 bis 8 Atome im Ring enthält. J steht vorzugsweise für -NH-Y-NH-, worin Y

bedeutet und für S oder O und R ¹⁰⁹ für H, ein niedrigeres Alkyl oder Aryl steht.

In weiteren möglichen Ausführungsformen ist Y eine Gruppe -C(=Q)-, in der Q für O oder S ^' steht.

In einer möglichen Ausführungsformen bedeutet R ¹⁰⁶ ein Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder eine Heteroarylgruppe. Vorzugsweise steht R ¹⁰⁶ für die Seitenkette einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure oder eines Analogon davon.

R ¹⁰⁷ kann eine Aminogruppe, z.B. eine primäre oder sekundäre Aminogruppe, vorzugsweise eine primäre Aminogruppe bedeuten, z. B. eine Gruppe mit der folgenden allgemeinen Formel

worin R ¹¹⁰ and R ¹¹¹ jeweils ein Hydrogen, ein Alkyl, ein Alkenyl, -(CH ₂ ) _m -R ¹⁰⁸ oder R ¹¹⁰ und R ¹¹¹ zusammen mit dem Stickstoffatom, über das sie vollständig an einen Heterocyclus von 4 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Ringstruktur gebunden sind, oder R ¹¹⁰ or R ¹¹¹ eine Linkergruppe und eine feste Trägermatrix sein können; und R ¹⁰⁸ und m wie oben definiert sind.

Die Gegenwart von einem oder mehreren Substituenten, ausgewählt aus R ¹⁰² , R ¹⁰³ , R ¹⁰⁴ , R ¹⁰⁵ und/oder R ¹⁰⁶ , kann einen deutlichen Effekt auf die Selektivität haben, und diese Gruppen können die stereochemische Kommunikation zwischen dem Substrat bzw. Substraten und dem Katalysator im übergangsstadium verbessern.

In bevorzugten Ausführungsformen wird als Strecker-Katalysator eine Verbindung mit der allgemeinen Formel VI eingesetzt

worin D, X, R, R ¹⁰¹ , R ¹⁰² , R ¹⁰³ , R ¹⁰⁶ und R ¹⁰⁷ wie oben definiert sind und E eine monocyclische oder polycyclische Gruppe, wie ein Cycloalkyl, ein Heterocyclus, äryl oder Heteroarylring, bedeutet, und

R ¹⁰¹ fehlt oder aus. einem oder mehreren zusätzlichen Subsituenten von D besteht, ausgewählt aus den Gruppen wie Alkyl, Alkenyl, Alkynyl, Acyl, Thioacyl, Alkylthio, Imin, Amid, Phosphoryl, Phosphonat, Phosphin, Carbonyl, Carboxyl, Carboxamid, Anhydrid, SiIyI, Thioalkyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Selenoalkyl, Keton, Aldehyd, Ester, Heteroalkyl, Amidin, Acetal, Ketal, Aryl, Heteroaryl, Aziridin, Carbamat, Epoxid, Hydroxylamin, Imid, Oxim, Sulfonamid, Thioamid, Thiocarbamat, Harnstoff, Thioharnstoff oder -(CH ₂ ) _m -R ¹⁰⁸ -

In bevorzugten Ausführungsformen ist E ein Cycloalkyl mit 3 - 10 Kohlenstoffatomen in seiner Ringstruktur, vorzugsweise 5, 6 oder 7 Kohlenstoffatome in der Ringstruktur.

Besonders bevorzugten Strecker-Katalysatoren sind Verbindungen mit der allgemeinen Formel VII

worin X ^7a , X ^7b und X ^7c jeweils unabhängig voneinander für O ₁ S oder R ¹²⁵ stehen, R ¹²⁰ , R ¹²¹ , R ¹²² und R ¹²³ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl bedeuten;

R ¹²⁴ für H, Alkyl, Heteroalkyl, Aryl, Heteroaryl, Formyl oder Acyl steht; R ¹²⁶ kann fehlen oder höchstens 4 mal vorhanden sein, und n ist eine Zahl von 0 bis 2.

Besonders bevorzugt stehen in der obigen Formel VII X ^7a , X ^7b und X ^7c jeweils unabhängig voneinander für O oder S, R ¹²⁰ TR ¹²¹ T R ^f22 und R ¹²³ unabhängig voneinander H, Alkyl, Aryl, Heteroalkyl oder Heteroaryl, R ¹²⁴ für Alkyl, Heteroalkyl, Aryl oder Heteroaryl; R ¹²⁶ fehlt und n ist eine ganze Zahl von 0 bis 2.

Beispiele für geeignete Harnstoff- und Thioharnstoffkatalysatoren sind

Der verwendete Begriff „Alkyl" bedeutet einen linearen, verzweigten oder cyclischen Kohlenwasserstoffrest, der üblicherweise 1 bis 30, vorzugsweise 1 bis 24 Kohlenstoffatome und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatome. aufweist, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, (sopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Octyl, Decyl usw., aber auch Cycloalkylgruppen wie Cyclopentyl, Cyclohexyi usw. Vorzugsweise weisen die Kohlenwasserstoffreste 1 bis 18, insbesondere 1 bis 12 Kohlenstoffatome auf,

„Alkenyl" bzw. „Alkinyl" bedeuten im Rahmen der vorliegenden Anmeldung jeweils einen linearen, verzweigten oder cyclischen einfach oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest mit C-C-Doppel- oder Dreifachbindungen, der üblicherweise 2 bis 30, vorzugsweise 2 bis 24 Kohlenstoffatome und insbesondere 2 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, wie Ethenyl, n-Propenyl, Isopropenyl, n-Butenyl, Isobutenyl, t-Butenyl, Octenyl, Decenyl usw. oder Ethinyl, n-Propinyl, Isopropinyl, n-Butinyl, Isobutinyl, t-Butinyl, Octinyl, Decinyl usw., aber auch Cycloalkenylgruppen wie Cyclopentenyl, Cyclohexenyl usw. Vorzugsweise weisen die Kohlenwasserstoffreste in den Alkenyl bzw. Alkinylresten 2 bis 18, insbesondere 2 bis 12 Kohlenstoffatome auf.

Als Arylgruppen werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung aromatische Ringsysteme mit 5 bis 30 Kohlenstoffatomen und ggf. Heteroatomen wie N, O, S, P, Si, im Ring verwendet, wobei die Ringe einfache oder mehrfache Ringsysteme, z. B. kondensierte Ringsysteme oder über einfache Bindungen oder Mehrfachbindungen aneinander gebundene Ringe sein können. Beispiele für aromatische Ringe sind Phenyl, Naphthyl, Biphenyl, Diphenylether, Diphenylamin, Benzophenon und dergleichen. Substituierte Arylgruppen weisen einen oder mehrere Substituenten auf. Beispiele für Heteroalkylgruppen sind Alkoxyaryl, Alkylsulfanyl-substituiertes Alkyl, N-alkyliertes Aminoalkyl und dergleichen. Beispiele für Heteroarylsubstituenten sind Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Pyridinyl, Chinolinyl, Indolyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, 1 ,2,4-Triazolyl, Tetrazolyl, und dergleichen. Als Beispiele für Heteroatom-enthaltende Alicyclische Gruppen können Pyrrolidino, Morpholino, Piperazino, Piperidino usw. genannt werden.

Als Substituenten, die die voranstehend genannten Gruppen aufweisen können, kommen OH, F, Cl, Br, J, CN, NO ₂ , NO, SO ₂ , SO ₃ ^" , Amino, -COOH, -COO(C ₁ -C ₆ -AIkVl), Mono- und Di-(C _r C ₂₄ -alkyl)-substituiertes Amino, Mono- und Di-(C ₅ -C ₂ o-aryl)-substi ^' tuiertes Amino, Imino in Betracht, die wiederum substituiert sein können, z.B. C _r C ₆ -Alkyl, Aryl, und Phenyl. Insbesondere die cyclischen Reste können auch CrC ₆ -Alkylgruppen als Substituenten aufweisen.

Als Quelle für die CN-Gruppe wird erfindungsgemäß eine Nitrilverbindung mit der oben dargestellten Formel III eingesetzt. Vorzugsweise ist die Nitrilverbindung ausgewählt aus

Acylnitrilen, in denen R ⁴ für einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlestoffatomen steht, insbesondere 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und bevorzugt für CH ₃ steht.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise bei Temperaturen unter O ⁰ C, vorzugsweise zwischen -78 und 3O ⁰ C durchgeführt. Weiterhin ist es bevorzugt die Reaktion unter Inertgasatmosphäre oder Feuchtigkeitsausschluss durchzuführen.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen solche in Betracht, die die Reaktion nicht nachteilig beeinflussen, wie Pentan, Hexan, Heptan, Octan, Petrolether, Toluol, XyIoIe, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Diethylether, Methyl-ferf-butylether, 1 ,4-Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid, Sulfolan, 1 ,2- Dichlorethan.

Als Reaktionsprodukt wird im erfindungsgemäßen Verfahren ein N-Acyl-α-aminonitril erhalten. Diese Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die entsprechenden α- Aminosäure überführt oder durch Reduktion in Diaminverbindugen umgewandelt werden.

Das Acylnitrii kann auch in situ generiert werden. Hierfür kann man zum Beispiel ein Anhydrid mit einer Cyanidquelle (NaCN, KCN oder HCN) umgesetzt werden.

Beispiele

Beispiel 1: Verwendung eines chiralen Phosphorsäurekatalysators.

Das yV-Benzylimin (19.5 mg, 0.1 mmol) wurde mit dem chiralen Phosphorsäurekatalysator (5.6 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)) versetzt, in Toluol (0.5 ml_) gelöst und unter Argon auf - 40 ⁰ C gekühlt. Nach zehn Minuten wurde Acetylcyanid (10 μl_, 1.5 equiv) hinzu gegeben und die Mischung für vier Tage bei - 40 ⁰ C gerührt. Umsatz und ee wurden mittels chiraler GCMS bestimmt (95%, 52% ee).

Beispiel 2: Verwendung eines chiralen Thioharnstoffkatalysators.

Das /V-Benzylimin (122.5 mg, 0.5 mmol) wurde mit dem chiralen Harnstoffkatalysator (2.9 mg, 0.005 mmol, 1 mol%)). versetzt, in Toluol (2.5 mL) gelöst und unter Argon auf - 40 ⁰ C. gekühlt. Nach zehn Minuten wurde Acetylcyanid (50 μl_, 1.5 equiv) hinzu gegeben und die Mischung für. 6,0h .bei - 40 ⁰ C gerührt. Das Produkt wurde ohne weitere' Aufarbeitung säulenchromatographisch (30 EtOAc/Hexan) in 92% Ausbeute und 97% ee isoliert.

Beispiel 3: Verwendung eines chiralen Thioharnstoffkatalysators.

Das /V-Benzylimin (80.5 mg, 0.5 mmol) wurde mit dem chiralen Harnstoffkatalysator (14. mg, 0.025 mmol, 5 mol%)) versetzt, in Toluol (2.5 mL) gelöst und unter Argon auf - 40 ⁰ C gekühlt. Nach zehn Minuten wurde Acetylcyanid (50 μl_, 1.5 equiv) hinzu gegeben und die Mischung für 24h bei - 40 ⁰ C gerührt. Das Produkt wurde ohne weitere Aufarbeitung säulenchromatographisch (30 EtOAc/Hexan) in 87% Ausbeute und 93% ee isoliert.

Beispiel 4: Drei-Komponenten Variante

PhCHO + PhCH ₂ NH ₂ + CH ₃ COCN

, - . .

(1.0 equiv.) (1.5 equiv)

Benzaldehyd (10.6 mg, 0.1 mmol) urid Benzylamin (10.7 mg, 0.1 mmol) wurden mit Molekularsieb (5A) und unter Argon mit DCM (0.5 mL) und mit dem chiralen Harnstoffkatalysator (2 mol%) versetzt. Nach zehn Minuten bei 0 ⁰ C wurde Acetylcyanid (10 μL, 1.5 equiv) hinzu gegeben und die Mischung für 20h bei 0 ⁰ C gerührt. Umsatz und ee wurden mittels chiraler GCMS bestimmt (80%, 33% ee).