MOYANO DE ITURRASPE NORA ADRIANA (AR)
NUNEZ JOSE LUCIO (AR)
ITURRASPE JOSE BERNARDO (AR)
MOYANO DE ITURRASPE NORA ADRIANA (AR)
NUNEZ JOSE LUCIO (AR)
| WO2007140804A1 | 2007-12-13 | |||
| WO2006108428A1 | 2006-10-19 |
| ES2183714A1 | 2003-03-16 | |||
| ES2281031T3 | 2007-09-16 |
| REIVINDICACIONES 1 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm caracterizado porque comprende los siguientes pasos: a. proveer una cantidad pesada de complejo cis-diiodo Pt (II), b. realizar Ia titulación de una muestra de dicho complejo cis-diiodo Pt (II) con una solución de plata para determinar Ia cantidad estequiométrica de plata necesaria para hacer reaccionar dicho complejo cis-diiodo Pt (II), c. agregar a dicho complejo cis-diiodo Pt (II) del paso "a" una cantidad estequiométrica de solución de plata, dejar reaccionar con agitación, y decantar, d. determinar Ia presencia de plata remanente en el sobrenadante del paso c e. opcionalmente agregar complejo cis-diiodo de Pt (II) para neutralizar los iones plata que pudieran quedar remanentes detectados en el paso d, f. filtrar eliminando ioduro de plata sólido y agregar al filtrado una solución acuosa de ligando. 2 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque Ia solución de plata de dicho paso c es Ia misma que Ia del paso b. 3 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicha solución de plata es solución de nitrato de plata. 4 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque Ia titulación de dicho paso b comprende suspender una muestra pesada de dicho complejo cis-düodo Pt (II), en una solución hidroalcohólica y agregar, en exceso y con agitación, dicha solución de plata. 5 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 4 caracterizado porque además comprende realizar una titulación por 22 HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) retorno de dicha solución de plata en exceso con una solución valorada de IK, determinando Ia cantidad necesaria de dicha solución de plata para una reacción estequiométrica con dicha cantidad pesada de complejo cis-düodo Pt (II). 6 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicho complejo cis-düodo de Pt (II) es impuro y comprende además otros cis dihalo Pt y restos de ioduros y cloruros de potasio. 7 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dichos derivados antineoplásicos neutros de platino (II) son seleccionados del conjunto comprendido por Cisplatino, Carboplatino, Oxalplatino, Lobaplatino, Picoplatino, Satraplatino, Platinos Azules 8 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicho complejo cis-diiodo de Pt (II) es seleccionado del conjunto que comprende: Cis-diiodo-Platino-trans-1-1 ,2- diaminociclohexano, Cis-düodo-Platino-trans-d-1 ,2-diaminociclohexano, Cis-diiodo- Platino-trans-d.l-1 ,2-diaminociclohexano, Cis-diiodo-Platino-diamino, Cis-diiodo-Platino- trans-1 ,2-c¡clobutanob¡s(met¡lam¡na), Cis-diiodo-Platino-amino-2-metilpiridina y Cis- diiodo-Platino-cichohexilamina. 9 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicho ligando es seleccionado del conjunto comprendido por oxalato, cloruro, ciclobutanodicarboxilata, lactato, adenina, citosina, uracilo, 5-fluorouracilo, timina y xantina. 10 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque dicho complejo cis-diiodo de Pt (II) es Cis-diiodo- 1 R,2R-d¡am¡nociclohexanoplat¡no obtenido por los siguientes pasos de proceso: a. una solución de tetracloro platinato de potasio se mezcla con ioduro de potasio, b. una solución de reactivo acomplejante [(R,R)-(+)-1 ,2-Diaminociclohexano- L-tartrato] se mezcla con una solución de bicarbonato de sodio, c. Ia solución de tetracloro platinato de potasio con ioduro de potasio del paso a se mezcla con Ia solución de (R,R)-(+)-1 ,2-Diaminociclohexano-L-tartrato con una solución de bicarbonato de sodio del paso b. 23 HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) 11 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 10 caracterizado porque dicho tetracloro platinato de potasio es obtenido por los siguientes pasos de proceso: a. una suspensión de hexacloroplatinato de potasio se mezcla con una solución de dihidrocloruro de hidrazina, b. se calienta a una temperatura de aproximadamente 1000C, c. se filtra, d. se enfría y precipita tetracloro platinato de potasio, e. se filtra, f. el licor madre se evapora y se vuelve a enfriar, g. se filtra, h. el tetracloro platinato de potasio sólido obtenido en los pasos e y g es lavado con etanol y etil éter y luego secado al vacío. 12 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 11 caracterizado porque dicho hexacloroplatinato de potasio es obtenido por los siguientes pasos de proceso: a. platino metálico es tratado con ácido clorhídrico y ácido nítrico a ebullición hasta que todo el platino se disuelve. b. se filtra el ácido hexacloroplatínico que resulta del paso a, para eliminar sólidos, c. se concentra por evaporación. d. se agrega ácido clorhídrico, e. se concentra por evaporación, f. los pasos d y e se repiten al menos 5 veces hasta que Ia evaporación es libre de vapores nitrosos, g. Ia solución que se obtiene en el paso f se filtra y se mezcla con una solución de cloruro de potasio y se obtiene dicho hexacloroplatinato de potasio. 24 HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) 13 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones anteriores caracterizado porque dicho derivado antineoplásico neutro de platino (II) grado farmacéutico es oxaliplatino. 14 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de 5 Ia reivindicación 1 caracterizado porque el producto obtenido en el paso f opcionalmente se disuelve en agua, se concentra por evaporación, se filtra y se lava el sólido con dimetilformamida. 15 Un proceso para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) como el de Ia reivindicación 1 caracterizado porque el producto obtenido en el paso f se disuelve I O en agua, se concentra por evaporación, se filtra y se lava el sólido con etanol y con éter etílico. 16 El derivado antineoplásico neutro de platino (II) grado farmacéutico con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm obtenible por cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 15 17 El oxaliplatino con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm obtenible por cualquiera de las reivindicaciones anteriores. 25 HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) |
MEMORIA DESCRIPTIVA
CAMPO DE LA TÉCNICA
La presente invención está comprendida en el campo tecnológico correspondiente a los procesos para elaborar complejos antineoplásicos de platino(ll). En particular complejos citotóxicos con bajo contenido de impurezas que muestran una acción especifica para el tratamiento de humanos que padecen diversos cánceres.
ESTADO DE LA TÉCNICA Los complejos de platino son muy utilizados en Ia práctica clínica para el tratamiento de tumores tales como, pulmón, cabeza, cuello, ovario, colon, testículos, vejiga entre otros, siendo en muchos casos Ia primera alternativa terapéutica. Entre los más reconocidos se encuentran el oxaliplatino, el carboplatino y el cisplatino, aunque se han realizado diversas pruebas clínicas exitosas con otros complejos tales como lobaplatino, picoplatino, satraplatino y platinos azules.
Estos complejos presentan como característica común un átomo de platino de estado de oxidación +11 y coordinado a dos grupos amino (cis-diaminoplatinos II) que pueden formar parte de una misma estructura alícíclica. mientras que los otros dos enlaces del platino se encuentran unidos a halógenos o a un mismo ligando como por ejemplo un oxalato. Algunas de las primeras propuestas de complejos de platino para el tratamiento oncológico que se patentaron fueron divulgadas en las patentes estadounidenses US3892790 y US3904663. Que proponen una molécula de un platino Il con dos enlaces con halógenos y los otros dos coordinados con aminas alicíclicas unidas por el N al platino. Existen diversas alternativas de síntesis de estos complejos, tales como las que utilizan como intermediario de partida el tetracloro Pt para obtener un cis-dicloro Pt(II) y hacerlo reaccionar con una solución de nitrato de plata y así lograr el cisdiacuo Pt (II), que en presencia de un ligando tal como el oxalato de potasio dan un complejo de Pt(II) útil para el tratamiento del cáncer. La patente US4169846 describe esta alternativa para producir, entre otros, oxaliplatino y propone como cis-dicloro Pt (II) al cis-dicloro-1 ,2 diaminociclohexano Pt (II). Siguiendo Ia tecnología descrita en dicha patente se obtiene
I
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) un oxaliplatino con una cantidad de plata no aceptada por Ia farmacopea y difícil de purificar, ya que el Kps del cloruro de plata permite que Ia concentración de plata en el producto final sea elevada.
El kps del CIAg es de 1,77x10 "10 , Io cuál representa una solubilidad de aproximadamente 1 ,43 mg Ag/I. Si se evaporan solo 6 litros de agua para obtener 500 g de oxaliplatino en el proceso, se encontrarán al menos contaminados con 8,58mg de Ag, equivalentes a 17.16 ppm.
La alta concentración de plata que acompaña los complejos de platino elaborados a partir de cis-dicloro Pt(II) dieron lugar a tecnologías como Ia divulgada en Ia patente US5290961 que propone hacer reaccionar un cis-dicloro-DACH Pt (II) con un exceso de plata para obtener el cis-diacuo Pt (II) para luego eliminar Ia plata con IK. El agregado de ioduro provoca que parte del cis-diacuo pase a cis-diiodo además de que se requiere de una purificación para extraer los ioduros y las impurezas generadas. Otras propuestas tecnológicas para mejorar el proceso en este paso crítico se hallan descritas en patentes tales como:
La solicitud WO2003004505 de Debiopharm SA que propone el uso de una cantidad menor a Ia estequimétrica de plata y un método de extracción del ácido oxálico. Vuab Pharma ha incorporado un par de alternativas para bajar el tenor de impurezas del proceso de producción de oxaliplatino. Una de ellas está descrita en el documento de patente WO 2006/108428 en el cual propone, una vez que se ha realizado Ia reacción de un cis-dihalo Pt(II) con una sal de plata, regular el pH entre 9,5 y 13 para formar cis- dihidroxo Pt (II), con Io que declara facilitar Ia eliminación de impurezas, en especial Ia plata. Por otra parte, en el documento WO 2007 /140804 se propone llevar a cabo Ia reacción entre el cis-dihalo Pt(II) y Ia solución de plata en presencia de un material sólido inerte que reduce el tiempo de reacción y una subsiguiente purificación en una resina polimérica de intercambio catiónico.
La solicitud WO2005051966 de PLATCO TECHNOLOGIES (ZA) que describe un proceso de síntesis en ausencia de plata. La solicitud WO2005035544 PLIVA LACHEMA A S (CZ) que propone el uso de plata en exceso y Ia eliminación de Ia misma con un ioduro de amonio cuaternario. La patente US7208616 de SICOR INC (US) describe un proceso para elaborar oxaliplatino que utiliza oxalato de plata como reactivo. La patente US7309796 que divulga el uso de plata en una cantidad subestequiométrica con respecto al cis-diiodo Pt (II) y una eliminación de plata mediante oxalato de amonio y carbón activado para eliminar el excedente de cis-diiodo DACH Pt (II). Las patentes ES2183714 de Desynth equivalente a Ia AR16411 utilizan una cantidad de plata subestequiométrica con respecto al cis-diiodo DACH R (II), sin embargo reporta una concentración de 10 ppm de Ag.
2
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) El problema técnico que subyace en este paso de síntesis es lograr una reacción estequiométrica, ya que Ia determinación de Ia concentración del complejo cisdiiodo presenta serias dificultades técnicas. Además, pequeños errores en Ia determinación de los reactivos arroja una cantidad de impurezas no aceptables por las autoridades sanitarias. Las soluciones que se han descrito en el estado de Ia técnica son básicamente el agregado por defecto o por exceso de solución de plata. El uso de un defecto de solución de plata, requiere de Ia eliminación posterior de cis-diiodo. Esta alternativa no sólo provoca un desperdicio de platino que es un reactivo costoso y difícil de obtener sino que requiere de pasos de purificación adicionales que tornan el proceso tedioso y costoso. Mientras que Ia alternativa del exceso de solución de plata incorpora cantidades de ion plata inaceptables para uso humano de derivados oncológicos de platino. En esta opción tecnológica se pierde plata, que también resulta en un reactivo de alto valor. Una vez que se agrega Ia plata en exceso no sólo es complejo extraerla, sino que requiere de diversos procesos de purificación. Un problema técnico que no ha sido resuelto hasta el momento es elaborar complejos antineoplásicos de Pt(II), tales como el oxaliplatino, mediante Ia utilización de cis-diiodo de Pt (II) como intermediario de reacción que no requiera de pasos de purificación luego del agregado de Ia sal de plata. Otro problema que no ha sido resuelto es encontrar un procedimiento que sea tan robusto que pueda procesar el intermediario cis-diiodo Pt(II) en presencia de contaminantes tales como ioduros y otros dihalógenos como impurezas. Por último un problema cuya solución no ha sido reportada en el estado de Ia técnica es lograr una reacción estequiométrica entre el intermediario cis-diiodo Pt (II) y Ia solución de plata mediante una determinación titulométrica confiable, repetitiva y suficientemente precisa como para obtener tenores de plata menores a los 3 ppm en el complejo de platino crudo antes de Ia purificación final.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
El proceso, objeto de Ia presente invención, para preparar derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico, preferentemente seleccionados del conjunto comprendido por Cisplatino, Carboplatino, Oxalplatino, Lobaplatino, Picoplatino, Satraplatino, Platinos Azules, preferentemente oxaliplatino, con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm comprende: a. proveer una cantidad pesada de complejo cis-diiodo Pt (II),
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) b. realizar Ia titulación de una muestra de dicho complejo cis-diiodo Pt (II) con una solución de plata, preferentemente de nitrato de plata, para determinar Ia cantidad estequiométrica de solución de plata necesaria para hacer reaccionar dicho complejo cis- diiodo Pt (II), c. agregar a dicho complejo cis-diiodo Pt (II) del paso "a" una cantidad estequiométrica de solución de plata, preferentemente Ia misma del paso b. dejar reaccionar con agitación, y decantar d. determinar Ia presencia de plata remanente en el sobrenadante del paso d e. opcionalmente agregar complejo cis-diiodo de Pt (II) para neutralizar los iones plata que pudieran quedar remanentes detectados en el paso e. f. filtrar eliminando ioduro de plata sólido y agregar al filtrado una solución acuosa de ligando.
Donde el producto obtenido en dicho paso f, opcionalmente, se disuelve en agua, se concentra por evaporación, se filtra y se lava el sólido con dimetilformamida. Donde el producto obtenido en el paso f se disuelve en agua, se concentra por evaporación, se filtra y se lava el sólido con etanol y con éter etílico. En una realización preferida de Ia presente invención Ia titulación de dicho paso b comprende suspender una muestra pesada de dicho complejo cis-diiodo Pt(II), en una solución hidroalcohólica y agregar, en exceso y con agitación, dicha solución de plata. Y además dicha titulación del paso b comprende realizar una titulación por retorno de dicha solución de plata en exceso con una solución valorada de IK. determinando Ia cantidad necesaria de dicha solución de plata para una reacción estequiométrica con dicha cantidad pesada de complejo cis-diiodo Pt (II). El proceso de Ia presente invención es tan robusto que permite el uso de complejo cis- diiodo Pt(II) impuro con otros cis di-halo Pt y restos de ioduros y cloruros de potasio.
Dicho complejo cis-diiodo de Pt(II) es seleccionado del conjunto que comprende: Cis- diiodo-Platino-trans-l-1 ,2-diaminociclohexano, Cis-diiodo-Platino-trans-d-1.2- diaminociclohexano, Cis-düodo-Platino-trans-d,l-1 ,2-diaminociclohexano, Cis-diiodo- Platino-diamino, Cis-diiodo-Platino-trans-1 ,2-ciclobutanobis(metilamina). Cis-düodo- Platino-amino-2-metilpiridina y Cis-düodo-Platino-cichohexilamina: preferentemente Cis- diiodo-1R,2R-diaminociclohexanoplatino.
Dicho ligando es seleccionado del conjunto comprendido por oxalato, cloruro, ciclobutanodicarboxilato, lactato. adenina, citosina, uracilo, 5-fluorouracilo, timina y xantina. Dicho complejo cis-diiodo de Pt(II) es Cis-di¡odo-1 R.2R-diaminociclohexanoplatino obtenido por los siguientes pasos de proceso: a. una solución de tetracloro platinato de potasio se mezcla con ioduro de potasio,
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) b. una solución de reactivo acomplejante [(R,R)-(+)-1 ,2-D¡aminoc¡clohexano-L- tartrato] se mezcla con una solución de bicarbonato de sodio, c. Ia solución de tetracloro platinato de potasio con ¡oduro de potasio del paso a se mezcla con Ia solución de (R,R)-(+)-1.2-Diaminoc¡clohexano-L-tartrato con una solución
5 de bicarbonato de sodio del paso b.
Donde dicho tetracloro platinato de potasio es obtenido por los siguientes pasos de proceso: a. una suspensión de hexacloroplatinato de potasio se mezcla con una solución de dihidrocloruro de hidrazina,
I O b. se calienta a una temperatura de aproximadamente 100°C, c. se filtra, d. se enfría y precipita tetracloro platinato de potasio, e. se filtra, f. el licor madre se evapora y se vuelve a enfriar, 15 g. se filtra, h. el tetracloro platinato de potasio sólido obtenido en los pasos e y g es lavado con etanol y etil éter y luego secado al vacío.
Donde dicho hexacloroplatinato de potasio es obtenido por los siguientes pasos de proceso:
20 a. platino metálico es tratado con ácido clorhídrico y ácido nítrico a ebullición hasta que todo el platino se disuelve, b. se filtra el ácido hexacloroplatínico que resulta del paso a, para eliminar sólidos, c. se concentra por evaporación, 25 d. se agrega ácido clorhídrico, e. se concentra por evaporación, f. los pasos d y e se repiten al menos 5 veces hasta que Ia evaporación es libre de vapores nitrosos, g. la solución que se obtiene en el paso f se filtra y se mezcla con una solución de 30 cloruro de potasio y se obtiene dicho hexacloroplatinato de potasio.
Otro objeto de Ia presente invención es el derivado antineoplásico neutro de platino (II) grado farmacéutico, preferentemente oxaliplatino, con un contenido de plata menor o igual a 3 ppm obtenible por cualquiera de los procedimientos de Ia presente descripción.
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Figura 1
Esta figura muestra Ia titulación potenciométrica que arroja resultados de plata requerida para reaccionar estequiométricamente con el Cis-düodo-1 R, 2R- diaminociclohexanoplatino en las titulaciones de este reactivo.
Figura 2
Este esquema representa el proceso de elaboración de oxaliplatino, según sus fórmulas estructurales, del ejemplo 1 de Ia presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
En este documento se entiende por complejos cis-diiodo Pt (II) a los comprendidos en el siguiente grupo de compuestos:
CiS-I 2 PtDACH
CiS-I 2 PtDACH*
CiS-I 2 Pt(NHa) 2
CiS-I 2 PtCBBMA cis-l 2 PtNH 3 (2-met¡lp¡πdina) cis-l2PtNH3(cichohexilamina)
Donde las abreviaturas utilizadas tienen los siguientes significados:
DACH: trans-l-1 ,2-diaminociclohexano
CBDCA: 1 ,1-ciclobutanodicarboxilato
CBBMA: trans-1 ,2-ciclobutanobis(metilamina) lactato: (S)-lactato-O 1 ,O 2
DACH * : comprende al trans-l-1 ,2-diam¡nociclohexano, al trans-d-1 ,2-diaminociclohexano, o al trans-d,l-1 ,2-diaminociclohexano.
Por otra parte los derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico de Ia presente descripción incluyen los siguientes compuestos:
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Tabla I Nombre químico Droga
DACHoxalatoplatino(ll) Oxaliplatino c¡s-d¡am¡nod¡cloroplatino(ll) Cisplatino c¡s-d¡am¡noCBDCAplat¡no(ll) Carboplatino c¡s-CBBMAIactatoplat¡no(l I) Lobaplatino c¡s-PtNH 3 (2-met¡lp¡πd¡na)d¡cloroplatino (II) Picoplatino cis-RNH 3 (c¡chohex¡lam¡na)d¡cloroplat¡no(ll) Intermediario Satraplatino cis-diaminoadeninaplatino (II) c¡s-d¡am¡noc¡tos¡naplat¡no (II) Platino azul de uracilo cis-diamino-5-fluorouraciloplatino (II) Platino azul de 5-fluorouracilo cis-diaminotiminaplatino (II) cis-diaminoxantinaplatino (II) DACHadeninaplatino (II) DACHcitosinaplatino (II) DACHuraciloplatino (II) DACH-5-fluorouraciloplatino (II) DACHtiminaplatino (II) DACHxantinaplatino (ll)
La correspondencia entre los complejos cis-diiodo de Pt(II) utilizados como intermediarios de síntesis y los derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico de Ia presente invención que son ingredientes activos farmacéuticos (API) obtenidos mediante Ia aplicación del procedimiento de Ia presente invención se detallan en Ia tabla Il
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Tabla
Intermediario Nombre químico del API Nombre nopropietario
Intermediario Nombre químico del API Nombre nopropietario
CiS-I 2 PtDACH DACHoxalatoplatino(ll) Oxaliplatino
CiS-I 2 Pt(NHs) 2 cis-d¡aminodicloroplat¡no(ll) Cisplatino c¡s-l 2 Pt(NH 3 ) 2 cis-d¡aminoCBDCAplat¡no(ll) Carboplatino
CiS-I 2 PtCBBMA cis-CBBMAIactatoplatino(ll) Lobaplatino
CiS-I 2 PtNH 3 cis-PtNH 3 (2-metilpiridina)
(2-metilpiridina) dicloroplatino (II) Picoplatino
CiS-I 2 PtNH 3 cis-PtNHs(cichohexilamina) Intermediario
(cichohexilamina) dicloroplatino (II) Satraplatino
CiS-I 2 P(NH 3 J 2 cis-diaminoadeninaplatino(l I)
CiS-I 2 Pt(NHs) 2 cis-diaminocitosinaplatino (II) cis-l 2 Pt(NH 3 ) 2 cis-d¡aminouraciloplatino(l I) Platino azul de uracilo cis-l 2 Pt(NH 3 ) 2 cis-diamino-5-fluoro Platino azul uraciloplatino(ll) de 5-fluorouracilo c¡s-l 2 Pt(NH 3 ) 2 cis-diaminotiminaplatino (II)
CiS-I 2 Pt(NHs) 2 cis-diaminoxantinaplatino (II)
CiS-I 2 PtDACH* DACHadeninaplatino (II)
CiS-I 2 PtDACH* DACHcitosinaplatino (II)
CiS-I 2 PtDACH* DACHuraciloplatino (II)
CiS-I 2 PtDACH * DACH-5-fluorouraciloplatino (II)
CiS-I 2 PtDACH* DACHtiminaplatino (II)
CiS-I 2 PtDACH* DACHxantinaplatino (II)
En este documento se utilizan como sinónimos: Cis-düodo-Platino-trans-1-1 ,2- diaminociclohexano, CJs-I 2 PtDACH, cis-diiodo-DACH- platino y cis-diiodo-1 R,2R- diaminocicIohexano-Platino II.
Los ligandos que son comprendidos en el procedimiento de Ia presente invención en Ia reacción final para Ia obtención de dichos derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico de Ia presente invención son los siguientes:
Para Ia producción del API Oxaliplatino se utiliza como ligando ácido oxálico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6.
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Para la producción de Carboplatino se utiliza como ligando ácido 1 ,1- ciclobutanodicarboxílico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH
4-6.
Para Ia producción de cisplatino se utiliza como ligando ácido clorhídrico disuelto en solución acuosa de pH 0-1.
Para Ia producción de lobaplatino se utiliza como ligando ácido láctico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6.
Para Ia producción de picoplatino se utiliza como ligando ácido clorhídrico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6. Para Ia obtención del intermediario de satraplatino se utiliza como ligando ácido clorhídrico disuelto en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6. Para Ia producción de compuestos Azules del Platino (derivados del cis-diaminoplatino Il y del DACHplatino II) se utilizan como ligandos adenina, o citosina, o uracilo, o 5- fluorouracilo, o timina o xantina disueltas o en suspensión en solución acuosa de hidróxido de sodio o potasio a pH 4-6.
Cabe destacar que de todos estos ligandos que se enlazan al platino (II) se usa una relación estequiométrica con un exceso de hasta un 2% molar, y en el caso específico del cisplatino este exceso puede ser hasta de un 200% molar. La reacción de los complejos cis-diiodo de Pt (II) con una solución de nitrato de plata es muy lenta. De manera que, si se pretende titular potenciométricamente esta reacción se obtiene una pendiente suave que imposibilita determinar de manera directa una reacción estequiométrica. Se ha desarrollado, luego de intensas investigaciones y numerosos ensayos de laboratorio, una manera de realizar esta reacción estequiométricamente tomando una muestra de dicho complejo, suspenderlo en una solución hidroaicohólica y agregarle una solución de nitrato de plata en exceso. La presencia de alcohol, aunque sea en pequeñas cantidades, acelera Ia reacción, por Io que se logra disminuir este tiempo para lograr resultados satisfactorios en una titulación potenciométrica. De esta manera se titula dicho exceso de plata con solución valorada de IK. En el caso de Ia producción de oxaiiplatino el cis-diiododo-DACH-Platino sólido, pesado, se hace reaccionar con una solución de Nitrato de plata en exceso y se titula en un Autotitulador TITRALAB modelo TIM900, con una bureta intercambiable de 20,0 mi con electrodo combinado de Ag marca Radiometer analytical, n° parte E34M004. utilizando una solución de loduro de potasio valorada. Este paso incorporado al proceso de elaboración de derivados antineoplásicos neutros de platino (II) grado farmacéutico no sólo permite una reacción estequiométrica, sino que evita purificaciones posteriores. Si se utiliza Ia misma solución de nitrato de plata para Ia
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) titulación por retorno descrita y para agregar como reactivo a dicho complejo cis-diiodo Pt(II) se disminuyen notablemente los errores propios de este tipo de determinaciones. Este procedimiento aplicado por ejemplo al oxaliplatino, permite procesar dicho complejo cis-diiodo Pt(II) DACH con un alto contenido de impurezas tanto de ioduros metálicos como de otros cis-dihalo Pt (N)DACH. Dichas impurezas provienen de los pasos de proceso anteriores. Esta robustez del procedimiento de Ia presente invención se debe a que Ia cantidad estequiométrica que se calcula de nitrato de plata, mediante dicha titulación, tomará todos los haluros presentes junto con dicho complejo cis-diiodo Pt(II) DACH, por Io que no queda remanente de plata. Además todos los cis-dihalo Pt(II)DACH se transforman en cis-diaquo R (H)DACH aumentando notablemente el rendimiento. Cabe destacar que las impurezas mencionadas cis-dihalo Pt(Il)DACH deben estar ligadas al mismo grupo de aminas, en este ejemplo de Ia elaboración de oxaliplatino las impurezas del cis-diiodoDACH Pt(II) deben ser cis-dihaloDACH Pt(II), pudiendo ser los halógenos Cloro, Bromo o mezclas de Yodo, Cloro y Bromo, que pudieran estar presentes en este tipo de reacciones.
Luego de dicha reacción estequiométrica es posible que existan pequeñas concentraciones de plata debidas a los errores normales en pesadas y titulaciones, que son menores de 1%, preferentemente menores de 0,1%. Por esta razón el método provee un paso de determinación de plata posterior a dicha reacción estequiométrica. En el caso de que Ia plata no sea detectada el cis-diacuo Pt(II) obtenido sigue el proceso para obtener un complejo antineoplásicos de platino (II) en ausencia de plata. En el caso que se detecten pequeñas cantidades de plata en el crudo de reacción, el procedimiento de Ia presente invención provee un paso de eliminación de plata mediante el agregado de una cantidad del mismo reactivo: dicho complejo cis-diiodo Pt(II). El uso de uno de los reactivos evita el uso de compuestos diferentes a los reactivos de dicha reacción, disminuyendo Ia posibilidad de incorporar impurezas al producto final. El procedimiento, objeto de Ia presente invención, resulta robusto y asegura Ia posibilidad de adaptarse a las normas más estrictas impuestas por las agencias de salud y medicamentos de distintos países como FDA y EMEA. El proceso de Ia presente invención permite asegurar Ia ausencia o concentraciones de plata menores de 3 ppm antes de realizar otros procesos de purificación como lavados y cristalizaciones.
A continuación se describe una serie de ejemplos de aplicación que tienen como objetivo brindar todos los elementos necesarios para que un técnico en Ia materia pueda reproducir Ia invención, mediante estas formas preferidas, siendo las mismas las mejores que conocen los inventores al presente.
K)
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) EJEMPLOS
Ejemplo 1: Síntesis de Oxaliplatino
Etapa 1: Síntesis de hexacloroplatinato de potasio
Se tratan 350 g de Platino metálico con cantidad suficiente de una mezcla de ácido clorhídrico y ácido nítrico (agua regia) y se calienta a ebullición hasta disolución completa del platino. La solución resultante de ácido hexacloroplatínico se concentra en un evaporador rotatorio con ácido clorhídrico hasta que no se observe desprendimiento de vapores marrones y se alcance una consistencia siruposa.
Esta solución se filtra lavando el material con agua para inyectables. El ácido hexacloroplatínico se trata con una solución de cloruro de potasio para precipitar el hexaclorplatinato de potasio que se filtra y el sólido obtenido se seca hasta peso constante para tener 836.95g equivalente a un rendimiento del 95,89%. Etapa 2: Síntesis de tetracloroplatinato de Potasio
El hexacloroplatinato de potasio obtenido en Ia etapa anterior se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se calienta mediante un baño hasta que Ia suspensión alcance los 8O 0 C. Se agrega lentamente una solución reductora de hidrazina. Una vez finalizado el agregado de hidracina se eleva Ia temperatura a 100 0 C hasta completa desaparición del hexacloroplatinato de potasio. La solución se filtra y se enfría para precipitar el tetracloroplatinato de potasio como agujas rojas y obtener 674,83g con un rendimiento del 94,42%.
Etapa 3: Síntesis de cis-di¡odo-1R,2R-diam¡noc¡clohexano-Piatino El tetracloroplatinato obtenido en Ia etapa anterior se suspende en agua para inyectables en un reactor con agitación mecánica y se agrega, lentamente y con agitación, una solución de 1612,47g de loduro de potasio. Se prepara una suspensión de (R,R)-(+)-1 ,2- DiaminocicIohexano-L-tartrato, 436, 29g, en 1300 mi de agua para inyectables que se trata con 277, 34g de bicarbonato de sodio. Esta mezcla se agrega al reactor y se deja reaccionar a temperatura ambiente y buena agitación. El sólido amarillo formado se filtra para secar al vacío hasta peso constante y tener 902,48g de cis-düodo-1 R,2R- diaminocidohexano-Platino Il (cis-diiodo-DACH-platino) con un rendimiento del 99,0%. Entre los análisis de caracterización se realiza una titulación potenciométrica con nitrato de plata. La titulación con nitrato de plata se realiza con el objeto conocer exactamente Ia cantidad de reactivo a utilizar en esta etapa crítica del proceso y el uso de una técnica de
I l
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) titulación con el mismo reactivo al utilizado en Ia etapa de producción tiene Ia ventaja de disminuir los errores debidos a diferentes técnicas analíticas aplicadas para Ia valoración de los reactivos. La titulación del cis-diiodo-DACH-platino con nitrato de plata asegura un título del mismo en las mismas condiciones de reacción, evitando toda interferencia o reacciones secundarias que puedan afectar Ia reacción por el uso de reactivos ajenos al procedimiento usado en Ia producción. La cantidad de nitrato utilizada en Ia titulación refleja exactamente Ia cantidad de nitrato de plata necesaria para producir Ia precipitación de haluro en cantidades estequiométricas independientemente de que el intermediario se encuentre contaminado por otras substancias que puedan reaccionar de alguna manera con el nitrato de plata o inertes como solventes residuales que pueden disminuir el título tal cual y llevar a un agregado de nitrato de plata mayor al estequiométrico deseado si no se contemplan estas contaminaciones normales, Io que resulta en un producto final que no puede cumplir con las especificaciones farmacéuticas de contenido de plata.
Titulo del cis-diiodo-DACH-platino:
Se determina el blanco de Ia titulación de 5 mi de nitrato de plata 0,1 M en 2ml de etanol y 20 mi de agua con solución de IK 0,0509 M consumiendo 10,1055 mi. Se toman para hacer titulaciones por duplicado 66,75mg y 67,39mg de cis-diiodo-DACH platino y se disuelven en 2 mi de Etanol y 20 mi de agua, se agregan 5 mi de solución de nitrato de plata 0,1 M y se titula con solución de IK 0,0509 M para consumir 5,521 mi y 5,477 mi respectivamente resultando un título de 98,4%.
Etapa 4: Síntesis de Nitrato de Cis-diacuo-1R,2R-diaminocíclohexanoplatino
El 99% de cis-diiodo-1 R,2R-diam¡nociclohexano-Platino obtenido en Ia etapa anterior, 893,48g, se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se agrega una solución de 529.04g de nitrato de plata en 720 mi de agua para inyectables que resulta Ia cantidad estequiométrica de Nitrato de plata calculada a partir del título del cis-diiodo-1 R,2R-diaminociclohexano-Platino y del título del Nitrato de plata. La reacción se calienta a 50 0 C y se deja alcanzar Ia temperatura ambiente durante 12 horas en reposo. Se toma una muestra para evaluar el contenido de plata en el medio de reacción resultando no detectable. Resultado de Ia titulación del sobrenadante:
Se determina el blanco de Ia titulación de 1 mi de nitrato de plata 0,1 M en 2ml de etanol y 20 mi de agua con solución de IK 0,0509 M consumiendo 2,014 mi. Se toman 20 mi de Ia solución sobrenadante de Ia reacción a los que se agregan 1 mi de solución de nitrato de plata y se titula con solución de IK 0,0509 M para consumir 1 ,972 mi, un volumen menor que el blanco que representa una presencia de plata no detectable.
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) El loduro de plata producido es eliminado por filtración y Ia solución limpia obtenida se utiliza directamente en Ia etapa siguiente.
Etapa 5: Síntesis de oxaliplatino
La solución de cis-diacuo-1 R,2R-diaminociclohexano-Platino obtenida anteriormente se hace reaccionar con una solución de 302, 05g de oxalato de potasio en agua para inyectables. Después de tres horas de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente para producir Ia precipitación del oxaliplatino que se filtra para separar de las aguas madres. Las aguas madres se concentran para recoger una segunda cosecha de oxaliplatino que se junta con Ia anterior. Este precipitado se lava con dimetilformamida y finalmente con agua para inyectables
Etapa 6: Purificación de Oxalipiatino El oxaliplatino crudo obtenido en Ia etapa anterior se purifica por cristalización en agua para inyectables que se evapora para tener las fracciones precipitadas de oxaliplatino. Finalmente las distintas fracciones recogidas se lavan en el filtro con agua para inyectables, alcohol y éter antes de secar al vacío hasta peso constante para obtener 510,14g de Oxaliplatino con un rendimiento de Ia etapa del 80,11%, un rendimiento global del 71 ,57% y un contenido de plata no detectable.
Ejemplo 2:
Síntesis de Oxaliplatino
Etapa 1: Síntesis de hexacloroplatinato de potasio
Se tratan 35Og de Platino metálico con cantidad suficiente de una mezcla de ácido clorhídrico y ácido nítrico (agua regia) y se calienta a ebullición hasta disolución completa del platino. La solución resultante de ácido hexacloroplatínico se concentra en un evaporador rotatorio con ácido clorhídrico hasta que no se observe desprendimiento de vapores marrones y se alcance una consistencia siruposa.
Esta solución se filtra lavando el material con agua para inyectables. El ácido hexacloroplatínico se trata con una solución de cloruro de potasio para precipitar el hexaclorplatinato de potasio que se filtra y se seca hasta peso constante para tener 811 ,1Og equivalente a un rendimiento del 93,0%.
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Etapa 2: Síntesis de tetracloroplatinato de Potasio
El hexacloroplatinato de potasio obtenido en Ia etapa anterior se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se calienta mediante un baño hasta que Ia suspensión alcance los 80 0 C. Se agrega lentamente una solución reductora de hidrazina. Una vez finalizado el agregado de hidracina se eleva Ia temperatura a 100 0 C hasta completa desaparición del hexacloroplatinato de potasio. La solución se filtra y se enfría para precipitar el tetracloroplatinato de potasio como agujas rojas y obtener 669, 62g con un rendimiento del 97,0%.
Etapa 3: Síntesis de cis-düodo-IR^R-diaminocicIohexano-Platino.
El tetracloroplatinato obtenido en Ia etapa anterior se suspende en agua para inyectables en un reactor con agitación mecánica y se agrega, lentamente, una solución de 1604, 04g de loduro de potasio. Se prepara una suspensión de (R,R)-(+)-1 ,2-Diaminociclohexano-L- tartrato, 434, 56g, en 1220 mi de agua para inyectables que se trata con 276, 25g de bicarbonato de sodio. Esta mezcla se agrega al reactor y se deja reaccionar a temperatura ambiente y buena agitación. El sólido Amarillo formado se filtra para secar al vacío hasta peso constante y tener 893, 73g de cis-düodo-1 R,2R-diam¡noc¡clohexano- Platino con un rendimiento del 98%. Entre los análisis de caracterización se realiza una titulación potenciométrica con nitrato de plata que da un título de 99.9% en base tal cual.
Título del cis-diiodo-DACH-platino:
Se determina el blanco de Ia titulación de 5 mi de nitrato de plata 0.1 M en 2ml de etanol y 20 mi de agua con solución de IK 0,0499 M consumiendo 10,154 mi. Se toman para hacer titulaciones por duplicado 66,82 mg y 77,51 mg de cis-diiodo-DACH platino y se disuelven en 2 mi de Etanol y 20 mi de agua, se agregan 5 mi de solución de nitrato de plata 0,1 M y se titula con solución de IK 0,0499 M para consumir 5.440 mi y 4,594 mi respectivamente resultando un título de 99,9%.
Etapa 4: Síntesis de Nitrato de C¡s-d¡acuo-1R,2R-diaminociclohexanoplatino El 99% de cis-diiodo-1R,2R-d¡aminociclohexano-Platino obtenido en Ia etapa anterior, 883, 23g, se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se agrega una solución de 532,78g de nitrato de plata en 720 mi de agua para inyectables que resulta Ia cantidad estequiométrica de Nitrato de plata calculada a partir del título del cis-diiodo-1 R,2R-diaminociclohexano-Platino y del título del Nitrato de plata. La reacción se calienta a 50 0 C y se deja alcanzar Ia temperatura ambiente durante 12 horas en reposo. Se toma una muestra para evaluar el contenido de plata en el medio de reacción resultando detectable.
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Resultado de Ia titulación del sobrenadante:
Se determina el blanco de Ia titulación de 1 mi de nitrato de plata 0,1 M en 2 mi de etanol y 20 mi de agua con solución de IK 0,0499 M consumiendo 2,014 mi. Se toman 20 mi de Ia solución sobrenadante de Ia reacción a los que se agregan 1 mi de solución de nitrato de plata y se titula con solución de IK 0,0499 M para consumir 2,040 mi. un volumen mayor que el blanco que representa una presencia de plata que debe ser neutralizada con agregado de cis-diiodo-DACH-platino para evitar su presencia en el oxaliplatino final.
Se agregan, entonces, 8,92g (1% remanente) de cis-diiodo-1 R,2R-diaminociclohexano- Platino, se calienta a 5O 0 C y se deja enfriar a 25 0 C. El loduro de plata producido es eliminado por filtración y Ia solución limpia obtenida se utiliza directamente en Ia etapa siguiente.
Etapa 5: Síntesis de oxaliplatino
La solución de cis-d¡acuo-1 R,2R-diam¡nociclohexano-Platino obtenida anteriormente se hace reaccionar con una solución de 306, 34g de oxalato de potasio en agua para inyectables. Después de tres horas de reacción, se deja enfriar a temperatura ambiente para producir Ia precipitación del oxaliplatino que se filtra para separar de las aguas madres. Las aguas madres se concentran para recoger una segunda cosecha de oxaliplatino que se junta con Ia anterior. Este precipitado se lava con dimetilformamida y finalmente con agua para inyectables
Etapa 6: Purificación de Oxaliplatino El oxaliplatino crudo obtenido en Ia etapa anterior se purifica por cristalización en agua para inyectables que se evapora para tener las fracciones precipitadas de oxaliplatino. Finalmente las distintas fracciones recogidas se lavan en el filtro con agua para inyectables, antes de secar al vacío hasta peso constante para obtener 495, 92g de Oxaliplatino con un rendimiento de Ia etapa del 78,64%, un rendimiento global del 69,57% y un contenido de plata de 2 ppm.
Ejemplo 3
Síntesis de Platino Azul de Uracilo
Se preparan 250 mi de solución de nitrato de plata (PM 169,87) al 0,2 N (de una densidad medida a temperatura ambiente, con un picnómetro de 5 mi, de 1 ,028 mg/ml), que se denomina solución de nitrato de plata 0,2 N.
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Se hace una pasta cremosa con 60,02mg del mismo cis-diiododiaminoplatino Il (0,1247 mmol: PM 481 ,33) que se usará para Ia síntesis del Platino Azul, con 2.0 mi de etanol absoluto, agitándolo con una varilla de vidrio y sonicándolo. que luego se hace reaccionar a temperatura ambiente, durante 100 segundos, con 2500 μl contenidos en una micropipeta automática Eppendorf de solución de nitrato de plata 0,2 N.
Se titula potenciométricamente el exceso de nitrato de plata sobrante en Ia reacción anterior (titulación por retorno) con un electrodo de plata selectivo, modelo MC6091AG-9 Radiometer, montado en un equipo Radiometer, modelo TIM900 Radiometer, con una bureta de 20 mi, modelo Autoburette ABU901 Radiometer, cargada con una solución de IK 0,0482 N (titulada con Ia misma solución de nitrato de plata al 0,2 N), que gasta 5,234 mi de IK 0,0482 N, o sea que los 60.02mg del cis-diiododiaminoplatino empleados reaccionan estequiometricamente con 1,232 mi de la solución de nitrato de plata al 0,2 N, o sea 1 ,267g/60,02mg del reactivo (1 ,028 mg/ml). Se pesan 4.855g (10,086 mmol; PM 481 ,33) del mismo cis-diiododiaminoplatino Il titulado y se agregan 99,66g de Ia solución de nitrato de plata al 0.2 N (concentración de platino aproximada 0,1 M) dentro de un frasco Schott de 250 mi con tapa, después de 2 horas de agitación a 4O 0 C y de 15 horas de enfriamiento en heladera a 11 ,4°C, se coloca el frasco en un baño de hielo con agitación magnética por 15 minutos a O 0 C para homogenizar temperatura y luego en reposo para que precipite en equilibrio a esa temperatura durante 9 hs, el IAg se elimina por filtración al vacio, en filtro Büchner, con placa filtrante Schott N 0 4.
Mediante técnica similar a Ia anterior se corrobora Ia ausencia de iones de plata; con una micropipeta automática Eppendorf se toman 2000 ul del filtrado de Ia reacción, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0.2 N 1 y se titula con Ia solución IK 0,0482 N y este valor se compara con un blanco que posee sólo 2000 ul de agua destilada, junto con 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N. y se titula con Ia misma solución IK 0.0482 N; dado que el blanco posee el mismo título de plata que Ia muestra, esto indica que no hay exceso de plata y que se cumple Ia estequiometría. Se mide en el filtrado un pH 3 con papel indicador. Se pesan 1 ,1307g (10,087 mM, PM 112,09) de uracilo, y se disuelven en 100 mi de agua destilada mediante su disolución a cerca de 100 0 C, con agitación magnética, sobre plancha eléctrica y se lleva a pH 8 medido con papel indicador, mediante Ia adición de 9 gotas solución NaOH de 8,5g en 100 mi; y se agrega gota a gota durante 1 minuto Ia solución de uracilo a 4O 0 C sobre Ia solución del nitrato del cis-diaminodiacuoplatino (II) agitada magnéticamente en un baño de agua a 40 0 C, manteniendo el pH entre 5-7 con NaOH 0,02 N durante 6 días hasta observar una solución azul oscuro que se transfiere a un balón de 500 mi y de evapora en evaporador Buchi a 6O 0 C baño, temperatura de
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) vapor 35-44 0 C, 200 rpm y bomba de aceite, hasta un tercio de su volumen; se lleva con NaHCO 3 el pH de 4 a 6 y se pone en estufa a 4O 0 C a Ia solución azui oscura límpida durante tres días hasta observa precipitado azul oscuro, se Io lleva a heladera durante un día y se filtra por filtro de vidrio sinterizado fino, se lava luego con tres porciones de 2Og de etanol absoluto c/u, luego se lava el precipitado con éter etílico destilado, se seca y se pesa 1 ,625g de sólido azul oscuro de Platino Azul de Uracilo, que posee por Adsorción Atómica un contenido de 1 ,2 ppm de Ag.
Ejemplo 4 Síntesis de Carboplatino
Se preparan 250 mi de solución de nitrato de plata (PM 169,87) al 0,2 N (de una densidad medida a temperatura ambiente, con un picnómetro de 5 mi, de 1 ,029mg/ml), que se denomina solución de nitrato de plata 0,2 N. Se hace una pasta cremosa con 61 ,52mg del mismo cis-diiododiaminoplatino Il (0,1278 mmol; PM 481.33) que se usará para Ia síntesis del carboplatino, con 2,0 mi de etanol. agitándolo con una varilla de vidrio y sonicándolo, que luego se hace reaccionar a temperatura ambiente, durante 100 segundos, con 2500 ul contenidos en una micropipeta automática Eppendorf de solución de nitrato de plata 0,2 N. Se titula potenciométricamente el exceso de nitrato de plata sobrante en Ia reacción anterior (titulación por retorno) con un electrodo de plata selectivo, modelo MC6091AG-9 Radiometer, montado en un equipo Radiometer, modelo TIM900 Radiometer, con una bureta de 20 mi, modelo Autoburette ABU901 Radiometer, cargada con una solución de IK 0,0497 N (titulada con Ia misma solución de nitrato de plata al 0,2 N), que gasta 5,020 mi de IK 0,0497 N, o sea que 61 ,52 mg del cis-diiododiaminoplatino empleado reacciona estequiométricamente con 1 ,259 mi de Ia solución de nitrato de plata al 0,2 N, o sea 1.296g/61.52mg del reactivo.
Se pesan 4,823g (10,020 mmol; PM 481 ,33) del mismo cis-diiododiaminoplatino Il titulado y se agregan 101 ,6Og de Ia solución de nitrato de plata al 0,2 N antes preparada (concentración de platino aproximada 0,1 M) dentro de un frasco Schott de 250 mi con tapa, después de 2 horas de agitación a 6O 0 C y de 15 horas de enfriamiento en heladera a 2-8°C, se coloca el frasco en un baño de hielo con agitación magnética por 15 minutos a O 0 C para homogenizar temperatura y luego en reposo para que precipite en equilibrio a esa temperatura durante 9 horas, el IAg se elimina por filtración al vacío en filtro Büchner con placa filtrante Schott N 0 4; mediante Ia anterior técnica se corrobora Ia ausencia de iones de plata; con una micropipeta automática Eppendorf se toman 2000 ul del filtrado de Ia reacción, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N, se titula con Ia misma
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) solución IK 0,0497 N y se compara con un blanco que posee 2000 ul de agua destilada, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N antes preparada, se titula con Ia misma solución IK 0,0497 N, dado que el blanco posee el mismo título de plata que Ia muestra, esto indica que no hay exceso de plata y que se cumple Ia estequiometría. El filtrado tiene un pH 3 medido con papel indicador.
Se pesan 1 ,449g (10,050 mM, PM 144,13) de ácido 1 ,1-ciclobutanodicarboxílico y se Io disuelve en una solución de KOH 0,25 M en c.s.p. obtener un pH 5 a temperatura ambiente, medido con un papel indicador, y se completa Ia solución a 100 mi con agua destilada. Esta solución de Ia sal del 1 ,1-ciclobutanodicarboxílico se agrega gota a gota durante 1 minuto a 4O 0 C, sobre Ia solución del el nitrato del cis-diaminodiacuoplatino (II) agitada magnéticamente en un baño de agua a 4O 0 C, durante un día hasta observar por TLC que Ia reacción se ha completado, se transfiere Ia solución a un balón de 500 mi (que puede contener carboplatino cristalizado) y se evapora en evaporador Buchi a 6O 0 C en el baño, temperatura de vapor 36-43 0 C, 200 rpm y bomba de aceite hasta un tercio de su volumen, y se Io lleva a heladera 2-8 0 C durante dos días y se filtra por vidrio sinterizado fino, se lava luego con tres porciones de 2Og de etanol absoluto c/u, luego se lava el precipitado con éter etílico destilado, se seca y se pesa 3,226g de un sólido cristalino incoloro, que posee por Adsorción Atómica un contenido de 2,2 ppm de Ag.
Ejemplo 5
Síntesis de Cisplatino
Se preparan 250 mi de solución de nitrato de plata (PM 169,87) al 0.2 N (de una densidad medida a temperatura ambiente, con un picnómetro de 5 mi, de 1 ,027 mg/ml), que se denomina solución de nitrato de plata 0,2 N.
Se hace una pasta cremosa con 59,45mg del mismo cis-diiododiaminoplatino Il (0,1235 mmol; PM 481 ,33) que se usará para Ia síntesis del cisplatino, con 2,0 mi de etanol, agitándolo con una varilla de vidrio y sonicándolo, que luego se hace reaccionar a temperatura ambiente, durante 100 segundos, con 2500 ul contenidos en una micropipeta automática Eppendorf de solución de nitrato de plata 0,2 N.
Se titula potenciométricamente el exceso de nitrato de plata sobrante en Ia reacción anterior (titulación por retorno) con un electrodo de plata selectivo, modelo MC6091AG-9 Radiometer, montado en un equipo Radiometer, modelo TIM900 Radiometer, con una bureta de 20 mi, modelo Autoburette ABU901 Radiometer, cargada con una solución de IK 0,0502 N (titulada con Ia misma solución de nitrato de plata al 0,2 N), que gasta 4,910 mi de IK 0,0502 N, o sea que 59,45mg del cis-diiododiaminoplatino empleado reaccionan
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) estequiometricamente con 1 ,236 mi de Ia solución de nitrato de plata al 0,2 N antes preparada, o sea 1 ,269 g/59,45 mg del reactivo.
Se pesan 4,837g (10,049 mmol; PM 481,33) del mismo cis-diiododiaminoplatino Il titulado y se agregan 103,25g de Ia solución de nitrato de plata al 0,2 N antes preparada (concentración de platino aproximada 0,1 M) dentro de un frasco Schott de 250 mi con tapa, después de 2 horas de agitación a 6O 0 C y de 15 horas de enfriamiento en heladera a 2-8°C, se coloca el frasco en un baño de hielo con agitación magnética por 15 minutos a O 0 C para homogenizar temperatura y luego en reposo para que precipite en equilibrio a esa temperatura durante 9 horas, el IAg se elimina por filtración al vacío en filtro Büchner con placa filtrante Schott N 0 4; mediante técnica similar a Ia anterior se corrobora Ia ausencia de iones de plata; con una micropipeta automática Eppendorf se toman 2000 ul del filtrado de Ia reacción, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N antes preparada, se titula con Ia misma solución IK 0,0502 N y se compara con un blanco que posee 2000 ul de agua destilada, se agregan 1000 ul de nitrato de plata 0,2 N antes preparada, se titula con Ia misma solución IK 0,0502 N, dado que el blanco posee el mismo título de plata que Ia muestra, esto indica que no hay exceso de plata y que se cumple Ia estequiometría.
El filtrado tiene un pH 3 medido con papel indicador. Se agregan 3,4 mi de ácido clorhídrico 12 M gota a gota, a temperatura ambiente, durante 1 minuto, sobre Ia solución del el nitrato del cis-diaminodiacuoplatino (II) agitada magnéticamente, y se deja reaccionar hasta observar por TLC que Ia reacción y precipitación se ha completado, se transfiere Ia suspensión a un balón de 500 mi (que contiene cisplatino cristalizado) y se evapora en evaporador Buchi a 6O 0 C en el baño, temperatura de vapor 36-43 0 C, 200 rpm y bomba de aceite hasta un tercio de su volumen, y se Io lleva a heladera 2-8 0 C durante dos días y se filtra por vidrio sinterizado fino, se lava luego con tres porciones de 30 g de etanol absoluto c/u, luego se lava el precipitado con tres porciones de 2Og éter etílico destilado, se seca y se pesa 2,903g de un sólido cristalino amarillo, que posee por Adsorción Atómica un contenido de 0,9 ppm de Ag.
Se deja constancia que Io descrito en estos ejemplos son maneras preferidas de llevar a Ia práctica Ia invención y se considerará comprendida dentro del espectro de protección, toda otra realización que no se aparte de las reivindicaciones que a continuación se reclaman como propias.
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Ejemplo 6:
Síntesis de Oxaliplatino lote G-OXP-164-08 producido según MBR-039-01
Etapa 3: Síntesis de cis-diiodo-IR.ΣR-diaminocicIohexano-Platino El tetracloroplatinato obtenido como en el ejemplo 1 (560, 79g) se suspende en agua para inyectables en un reactor con agitación mecánica y se agrega, lentamente y con agitación, una solución de 1345.87g de loduro de potasio. Se prepara una suspensión de (R,R)-(+)-1 ,2-Diaminociclohexano-L-tartrato, 364.16g, en 1020 mi de agua para inyectables que se trata con 231.49g de bicarbonato de sodio. Esta mezcla se agrega al reactor y se deja reaccionar a temperatura ambiente y buena agitación. El sólido amarillo formado se filtra para secar al vacío hasta peso constante y tener 741.72g de cis-diiodo- 1 R,2R-diaminociclohexano-Platino Il (cis-diiodo-DACH-platino) con un rendimiento del 97,0%. Entre los análisis de caracterización se realiza una titulación potenciométrica con nitrato de plata. Titulo del cis-diiodo-DACH-platino:98.4%
Etapa 4: Síntesis de Nitrato de C¡s-diacuo-1R,2R-d¡aminociclohexanoplatino
El 99% de cis-diiodo-1R.2R-d¡am¡noc¡clohexano-Platino obtenido en Ia etapa anterior, 734.25g, se suspende en agua para inyectables en un reactor agitado mecánicamente. Se agrega una solución de 436.68g de nitrato de plata en 600 mi de agua para inyectables que resulta Ia cantidad estequiométrica de Nitrato de plata calculada a partir del título del cis-diiodo-1 R,2R-diam¡nociclohexano-Platino y del título del Nitrato de plata. La reacción se calienta a 5O 0 C y se deja alcanzar Ia temperatura ambiente durante 12 horas en reposo. Se toma una muestra para evaluar el contenido de plata en el medio de reacción resultando no detectable.
El loduro de plata producido es eliminado por filtración y Ia solución limpia obtenida se utiliza directamente en Ia etapa siguiente.
Etapa 5: Síntesis de oxaliplatino La solución de cis-diacuo-1 R,2R-diaminociclohexano-Platino obtenida anteriormente se hace reaccionar con una solución de 248.32g de oxalato de potasio en agua para inyectables. Después de tres horas de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente para producir Ia precipitación del oxaliplatino que se filtra para separar de las aguas madres. Las aguas madres se concentran para recoger una segunda cosecha de oxaliplatino que se junta con Ia anterior. Este precipitado se lava con dimetilformamida y finalmente con agua para inyectables
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HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26) Etapa 6: Purificación de Oxaliplatino
El oxaliplatino crudo obtenido en Ia etapa anterior se purifica por cristalización en agua para inyectables que se evapora para tener las fracciones precipitadas de oxaliplatino. Finalmente las distintas fracciones recogidas se lavan en el filtro con agua para inyectables, alcohol y éter antes de secar al vacío hasta peso constante para obtener 433.78g de Oxaliplatino con un rendimiento de Ia etapa del 83.77% con un contenido de plata no detectable.
HOJA DE SUSTITUCIÓN (REGLA 26)