Salze und Komplexe mit 3-Acetyl-4-hydroxybicyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion-Deri- vaten und Verwendungen dieser Salze und Komplexe

[0001] Die Erfindung betrifft Salze und Komplexe mit 3-Acetyl-4-hydroxy- bicyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion-Derivaten, Verfahren zur Herstellung von Salzen und Komplexen dieser 3-Acetyl-4-hydroxybicyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion-Derivate und Verwendungen der Salze und Komplexe dieser 3-Acetyl-4-hydroxybicyclo[3.3.1]non- 3-en-2,9-dion-Derivate.

[0002] 3-Acetyl-4-hydroxybicyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion-Derivate weisen die in Formel GS gezeigte Grundstruktur auf

(Formel GS), worin A ¹ jeweils eine Bindung zu einem Substituenten kennzeichnet. Sie gehören zur Familie der polyzykli sehen polyprenylierten Acylphloroglucinole (die auch als PPAPs bezeichnet werden). Einzelheiten zu vorbekannten PPAPs können beispielsweise aus C. Guttroff, A. Baykal, H. Wang, P. Popella, F. Kraus, N. Biber, S. Krauss, F. Götz, B. Plietker, Polycyclic polyprenylated acylphloroglucinols - an emerging class of non- peptide-based MRSA- and VRE-active antibiotics, Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 15852-15855, und P. Popella, A. Baykal, C. Guttroff, P. Francois, P. Sass, B. Plietker, F. Götz, The Polycyclic polyprenylated acylphloroglucinol antibiotic PPAP 23 targets the membrane and iron Metabolism in Staphylococcus aureus, Front. Microbiol., 2019, 10, 14, entnommen werden. Die Bezeichnung „polyzyklische polyprenylierte Acylphloroglucinole“ geht auf die ursprünglich isolierten Naturstoffe zurück, die das polyzyklische Grundgerüst und das Acylphloroglucinol als eine Seitengruppe aufwei- sen. Zu den PPAPs werden auch Verbindungen gezählt, die diese Seitengruppe nicht besitzen. Das gilt beispielsweise für Phloroglucinole. Die ursprünglich isolierten Na- turstoffe, beispielsweise Hyperforin, sind außerdem polyprenyliert, während die syn- thetischen PPAPs heute nicht mehr unbedingt Isoprenylketten aufweisen müssen. Der Familienname ist aber unverändert geblieben. Die Verbindungen mit der in Formel GS gezeigten Grundstruktur sind somit PPAPs, und zwar PPAPs vom Typ B. Die Angabe „Typ B“ kennzeichnet dabei das Kohlenstoffatom des Bizyklus, an dem die exozykli- sche Acylgruppe sitzt: CI = Typ A, C3 = Typ B, C5 = Typ C.

[0003] Eine medizinische Verwendung von PPAPs setzt eine ausreichende Wasserlös- lichkeit voraus. Die Wasserlöslichkeit bekannter PPAPs ist jedoch gering. Es ist ver- sucht worden, die Wasserlöslichkeit von PPAPs vom Typ A zu verbessern, indem diese als Dicyclohexylammonium-Salze formuliert wurden. Es hat sich allerdings herausge- stellt, dass derartige Ammoniumsalze nicht langzeitstabil im wässrigen Medium sind. Außerdem besteht grundsätzlich die Gefahr, dass Substituenten, die die Wasserlöslich- keit verbesseren, gleichzeitig die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen beeinträchtigen. So hat sich herausgestellt, dass die Dicyclohexylammonium-Salze von Typ-A-PPAPs Dicyclohexylamin freisetzen, was sich ungünstig auf die biologische Aktivität auswirkt.

[0004] Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile nach dem Stand der Technik zu beseitigen. Es soll insbesondere eine Verbindung angegeben werden, die biologisch aktiv ist und eine höhere Löslichkeit und eine bessere Stabilität in wässerigen Medien besitzt.

[0005] Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1, 10, 12, 13, 14 und 15 gelöst. Zweckmäßige Ausgestaltungen der Erfindungen ergeben sich aus den Merk- malen der Unteransprüche.

[0006] Nach Maßgabe der Erfindung ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA oder IB vorgesehen

(Formel IA) (Formel IB), worin

A - (CH2)m- ist und m 0, 1 oder 2 ist; n 1, 2 oder 3 ist;

M ein Metallion ist;

R ¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Isoprenyl, Geranyl, Benzyl und Methyl besteht;

R ² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Allyl, Isoprenyl und Methyl besteht;

R ³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Allyl, Isoprenyl, Benzyl und Methyl besteht;

R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C1-C16-Alkyl, -C2-C16-Alke- nyl, -C2-C16-Alkinyl, Cycloalkyl, unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Aryl und unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Heteroaryl besteht;

R ⁵ Methyl oder Isoprenyl ist;

R ⁶ Methyl oder Isoprenyl ist; und

R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Amin, Azid, -C1-C16-AI- kyl, -O-C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Halogenalkyl und Aryl besteht.

[0007] In der Verbindung der allgemeinen Formel IA ist M ein positiv geladenes Me- tailion. Das Metailion trägt somit eine positive Ladung. Die Verbindung der allgemei- nen Formel IA ist ein neutrales Salz. [0008] Die Verbindung der allgemeinen Formel IA ist ein Metallsalz eines 3-Acetyl- 4-hydroxybicyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion-Derivats. Die Verbindung der allgemeinen

Formel IB ist ein Metallkomplex eines 3-Acetyl-4-hydroxybicyclo[3.3.1]non-3-en- 2,9-dion-Derivats. Die Verbindung der allgemeinen Formel IA oder IB weist die in Formel GS- A oder GS-B gezeigte Grundstruktur auf worin A ¹ jeweils eine Bindung zu einem Substituenten kennzeichnet und M jeweils ein Metailion ist.

[0009] Es hat sich herausgestellt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel IA und die Verbindungen der allgemeinen Formel IB eine deutlich höhere Wasserlöslich- keit als die aus dem Stand der Technik bekannten PPAPs aufweisen. Die stark erhöhte Wasserlöslichkeit ist nicht auf eine Transformation von Seitenketten vorbekannter PPAPs zurückzuführen. Eine solche Transformation könnte die biologische Aktivität der Verbindungen beeinflussen. Im Gegensatz dazu weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine amphiphile Struktur auf, deren hydrophobes Grundgerüst unverän- dert erhalten ist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen somit eine biologische Aktivität und eine hohe Wasserlöslichkeit. Sie sind darüber hinaus in wässerigen Me- dien stabil. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind außerdem lüft- und hydrolyse- stabil. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen katalytisch aktive Verbindungen. Die biologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen er- möglicht deren Verwendungen als Antibiotika. Sie können in der Antibiotikaforschung eingesetzt werden.

[0010] Es hat sich ferner herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine höhere Wasserlöslichkeit besitzen im Vergleich zu der Wasserlöslichkeit von Ver- bindungen, die nur aus der protonierten organischen Einheit der erfindungsgemäßen Verbindungen bestehen. Das heißt mit anderen Worten: Eine Verbindung der allgemei- nen Formel IA oder IB weist eine deutlich bessere Wasserlöslichkeit auf als eine Ver- gleichsverbindung, die die gleiche, allerdings protonierte organische Einheit aufweist. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher besser bioverfügbar bei gleichblei- bender Aktivität im Vergleich zu den genannten Vergleichsverbindungen. Die erfin- dungsgemäßen Verbindungen sind physikalisch auch Feststoffe, sprich Pulver, die bes- ser zu handhaben sind bezogen auf biologische Anwendungen. Die Vergleichsverbin- dungen sind Öle oder Harze. Dies erschwert das Abwiegen und Umfüllen der Ver- gleichsverbindungen erheblich.

[0011] Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen die Bluthirn- schranke passieren können. Die Erfinder konnten deutliche Wechselwirkungen der er- findungsgemäßen Verbindungen mit lonenkanälen nachweisen. Mittels der erfindungs- gemäßen Verbindungen konnte eine Aktivierung des TRPCö-Kalziumionenkanals in- duziert werden. Das gelang insbesondere mit der erfindungsgemäßen Verbindung El. Dadurch kam es zu einem TRPCö-dirigierten Kalziuminflux ins Zellinnere. PC 12 Zel- len, die TRPC6 exprimieren, wurden mit El in einem FLIPR-Calcium-4-Assay nach der Methode K. Leuner, V. Kazanski, M. Müller FASEB J. 2007;21(14):4101-4111 behandelt. Dadurch kam es zu einem Anstieg der Kalziumkonzentration im Zellinne- ren. Dieser Kalziumionenkanal wird in der Niere, aber auch im Gehirn exprimiert. Es findet eine Wechselwirkung zwischen den erfindungsgemäßen Verbindungen und lo- nenkanälen statt. Die Erfinder vermuten, dass eine Wechselwirkung der erfindungsge- mäßen Verbindungen auch mit lonenkanälen, die hinter der Bluthirnschranke liegen, stattfindet. Die starke Bindung zwischen dem Metallion M der erfindungsgemäßen Ver- bindungen und der organischen Einheit der erfindungsgemäßen Verbindungen ermög- licht nach den Erwartungen der Erfinder somit deren Nutzung als lonen-Carrier. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf diese Weise zum Kationentransport über Membranen, beispielsweise biologische Membranen wie Zellmembranen, oder andere Barrieren genutzt werden. Ein derartiger Kationentransport könnte in ähnlicher Weise erfolgen wie bei bakteriellen Siderophoren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IB könnten die Möglichkeit bieten, die bereits bekannte protono- phore Wirkungsweise von PPAPs für den Transport von Metallionen abzuändern.

[0012] Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen einerseits jeweils ein Metailion M und anderseits zumindest eine organische Einheit auf. Die organische Einheit ist im Fall der Verbindung der allgemeinen Formel IA ein Anion, das über eine ionische Bin- dung mit dem Metailion verbunden ist. Im Fall der Verbindung der allgemeinen For- mel IB ein Ligand, der gemeinsam mit dem als Zentralteichen dienenden Metailion ei- nen Komplex bildet. Die Verbindung der allgemeinen Formel IA unterscheidet sich von der Verbindung der allgemeinen Formel IB durch die Art der Bindung der organischen Einheit an das Metailion.

[0013] Erfmdungsgemäß ist vorgesehen, das n 1, 2 oder 3 ist. Ob n 1, 2 oder 3 ist, hängt von der Wertigkeit des Metallions M ab. Es kann vorgesehen sein, dass n gleich 1 ist, wenn das Metailion einwertig ist. Es kann vorgesehen sein, dass n gleich 2 ist, wenn das Metallionen zweiwertig ist. Es kann vorgesehen sein, dass n gleich 3 ist, wenn das Metallionen zweiwertig ist.

[0014] Die Verbindung der allgemeinen Formel I weist eine Acetylacetonat-Einheit der Formel

O O xM %/ww x II auf. An diese Einheit ist das Metallion M - im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel IA ionisch und im Fall der Verbindung der allgemeinen Formel IB koordinativ - gebunden. Es wird angenommen, dass die biologische und katalytische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Bindung zurückzuführen ist. Die katalyti- sche Aktivität ist außerdem auf die wasserstoffbrückenbindenden Eigenschaften der er- findungsgemäßen Verbindungen zurückzuführen.

[0015] Nachfolgend werden Einzelheiten der Verbindungen der allgemeinen For- mel IA und anschließend Einzelheiten der Verbindungen der allgemeinen Formel IB beschrieben.

Verbindung der allgemeinen Formel IA

[0016] Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel IA ist ein Salz eines Metallions M. Vorzugsweise handelt es bei dem Metallions M um ein Metallkation, besonders bevorzugt um ein Alkali- oder Erdalkalimetallion. Die Zahl n ist vorzugs- weise 1 oder 2. Es hat sich herausgestellt, dass Verbindungen der allgemeinen For- mel IA, in denen M ein Alkali- oder Erdalkalimetallion ist, eine starke Erhöhung der Wasserlöslichkeit gegenüber vorbekannten PPAPs aufweisen. Eine solche Erhöhung der Wasserlöslichkeit ist für eine Anwendung dieser Verbindungen im biologischen Kontext vor besonderem Vorteil.

[0017] Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IA sind biolo- gisch aktiv. Sie besitzen eine antibakterielle Aktivität. Es hat sich herausgestellt, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel IA eine höhere antibakterielle Aktivität be- sitzen als Verbindungen, deren organische Einheit protoniert ist.

[0018] Die Verbindungen der allgemeinen Formel IA sind biologisch aktiv, wasser- löslich und in wässeriger Lösung stabil.

[0019] Bevorzugt ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA

(Formel I A) vorgesehen, worin

A - (CH2)m- ist und m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist;

M ein Alkali- oder Erdalkalimetallen ist;

R ¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Isoprenyl, Geranyl, Benzyl und Methyl besteht;

R ² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Allyl, Isoprenyl und Methyl besteht;

R ³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Allyl, Isoprenyl, Benzyl und Methyl besteht;

R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C1-C16-Alkyl, -C2-C16-Alke- nyl, -C2-C16-Alkinyl, Cycloalkyl, unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Aryl und unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Heteroaryl besteht;

R ⁵ Methyl oder Isoprenyl ist;

R ⁶ Methyl oder Isoprenyl ist; und

R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Amin, Azid, -C1-C16-Al- kyl, -O-C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Halogenalkyl und Aryl besteht.

[0020] Vorzugsweise ist R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -C1-C16- Alkyl, -C2-C16- Alkenyl, -C2-C16-Alkinyl, Cycloalkyl, unsubstituiertem oder mitR ⁷ substituiertem Aryl und unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Heteroaryl besteht, wobei R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C1-C16-Alkyl, -O-C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Fluoralkyl, Azid und Aryl besteht. Besonders bevorzugt ist R ⁷ -C1-C16-Fluoralkyl, -O-C1-C18-Alkyl oder Azid.

[0021] Vorzugsweise ist R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -C1-C16- Alkyl, -C1-C16- Alkinyl, unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Aryl und unsubstituiertem Hete- roaryl besteht, wobei R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C1-C16-AI- kyl, -O-Ci-C 16-Alkyl, -C1-C16-Fluoralkyl, Azid und Aryl besteht. Besonders bevorzugt ist R ⁷ -C1-C16-Fluoralkyl, -O-C1-C18-Alkyl oder Azid.

[0022] Erfindungsgemäß kann M aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Lithium, Natrium, Kalium und Magnesium besteht. Vorzugsweise ist der Substituent R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Alkinyl, unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Aryl und unsubstituiertem Heteroaryl besteht. Besonders bevorzugt ist der Substituent R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methyl, Ethinyl, unsubstitu- iertem oder mit R ⁷ substituiertem Phenyl und Thienyl besteht. Vorzugsweise ist R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -C1-C16-Alkyl, -O-C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Fluoralkyl, Azid und Aryl besteht. Besonders bevorzugt ist R ⁷ -C1-C16-Fluoralkyl, -O-C1-C18-Alkyl oder Azid.

[0023] Vorzugsweise ist der Substituent R ¹ Isoprenyl. Vorzugsweise sind die Substi- tuenten R ² und R ³ jeweils Allyl. Vorzugsweise sind die Substituenten R ⁵ und R ⁶ jeweils Methyl.

Verbindung der allgemeinen Formel IB

[0024] Die erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel IB ist ein Komplex, dessen Zentralteilchen das Metallion M ist. Vorzugsweise handelt es bei dem Metailion M um ein Metallkation, besonders bevorzugt um ein zwei- oder dreiwertiges Metallka- tion. Das Metallkation kann jedoch auch ein einwertiges Metailion sein. Bei dem Me- tallkation handelt sich bevorzugt um ein Übergangsmetailion, besonders bevorzugt um ein zwei- oder dreiwertiges Übergangsmetallkation. Die Zahl n ist vorzugsweise 2 oder 3. Handelt es sich bei dem Übergangsmetailion um ein einwertiges Übergangsmetall- kation, so ist n vorzugsweise 1. [0025] In den Verbindungen der allgemeinen Formel IB sind die Metallionen chelati- siert. Die organische Einheit der Verbindungen der allgemeinen Formel IB bewirkt da- bei die Chelatisierung des Übergangsmetailions. Es kann vorgesehen sein, dass das Übergangsmetailion eine Oxidationsstufe von +1 (einwertiges Übergangsmetailion), +11 (zweiwertiges Übergangsmetailion) oder +III (dreiwertiges Übergangsmetailion vorliegt. Es hat sich herausgestellt, dass die organische Einheit der Verbindung der all- gemeinen Formel IB eine starke Chelatisierung des Metallions M bewirkt. Die starke Chetalisierung ermöglicht die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IB als lonen-Carrier. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel IB ermöglichen daher eine medizinische Anwendung durch Kati- onentransport über Membranen, beispielsweise biologische Membranen wie Zell- membranen, oder andere Barrieren.

[0026] Es hat sich ferner herausgestellt, dass die Chelatisierung des Metailions in den Verbindungen der allgemeinen Formel IB keine oder nur geringe Auswirkungen auf die biologische Aktivität der organischen Einheit aufweist. Weder die Bioaktivität noch die Zytotoxizität bezüglich humanen Zelllinien werden beeinträchtigt, obwohl die Ver- bindungen der allgemeinen Formel IB eine hohe Wasserlöslichkeit besitzen. Das steht insbesondere im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten Salzen von Typ-A-PPAPs, die Dicyclohexylamin freisetzen.

[0027] Die Verbindungen der allgemeinen Formel IB sind biologisch aktiv, wasserlös- lich und in wässeriger Lösung stabil. Sie besitzen insbesondere antiinfektive Eigen- schaften. Sie sind somit auch antibakteriell aktiv.

[0028] Bevorzugt ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IB

(Formel IB) vorgesehen, worin

A - (CH2)m- ist und m 0, 1 oder 2 ist; n 2 oder 3 ist;

M ein Übergangsmetailion ist;

R ¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Isoprenyl, Geranyl, Benzyl und Methyl besteht;

R ² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Allyl, Isoprenyl und Methyl besteht;

R ³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Allyl, Isoprenyl, Benzyl und Methyl besteht;

R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C1-C16-Alkyl, -C2-C16-Alke- nyl, -C2-C16-Alkinyl, Cycloalkyl, unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Aryl und unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Heteroaryl besteht;

R ⁵ Methyl oder Isoprenyl ist;

R ⁶ Methyl oder Isoprenyl ist; und

R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Amin, Azid, -C1-C16-Al- kyl, -O-C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Halogenalkyl und Aryl besteht.

[0029] Vorzugsweise ist R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -C1-C16- Alkyl, -C2-C16- Alkenyl, -C2-C16-Alkinyl, Cycloalkyl, unsubstituiertem oder mitR ⁷ substituiertem Aryl und unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Heteroaryl besteht, wobei R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C1-C16-Alkyl, -O-C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Fluoralkyl, Azid und Aryl besteht. Besonders bevorzugt ist R ⁷ -C1-C16-Fluoralkyl, -O-C1-C18-Alkyl oder Azid.

[0030] Vorzugsweise ist R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -C1-C16- Alkyl, -C1-C16- Alkinyl, unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Aryl und unsubstituiertem Hete- roaryl besteht, wobei R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C1-C16-AI- kyl, -O-Ci-C 16-Alkyl, -C1-C16-Fluoralkyl, Azid und Aryl besteht. Besonders bevorzugt ist R ⁷ -C1-C16-Fluoralkyl, -O-C1-C18-Alkyl oder Azid.

[0031] Erfindungsgemäß kann M aus der Gruppe ausgewählt sein, die aus Kupfer, Ni- ckel und Kobalt besteht. Vorzugsweise ist der Substituent R ⁴ aus der Gruppe ausge- wählt, die aus -C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Alkinyl, unsubstituiertem oder mit R ⁷ substitu- iertem Aryl und unsubstituiertem Heteroaryl besteht. Besonders bevorzugt ist der Sub- stituent R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt, die aus Methyl, Ethinyl, unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Phenyl und Thienyl besteht. Vorzugsweise ist R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt, die aus -C1-C16-Alkyl, -O-C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Fluoralkyl, Azid und Aryl besteht. Besonders bevorzugt ist R ⁷ -C1-C16-Fluoralkyl, -O-C1-C18-Alkyl oder Azid.

[0032] Vorzugsweise ist der Substituent R ¹ Isoprenyl oder Benzyl. Vorzugsweise ist der Substituent R ² Allyl. Vorzugsweise ist der Substituent R ³ Allyl oder Benzyl. Vor- zugsweise sind die Substituenten R ⁵ und R ⁶ jeweils Methyl.

Bevorzugte Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen

[0033] Bevorzugte Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel IA und der allgemeinen Formel IB sind in der nachstehenden Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1

[0034] Die Verbindung El ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 0 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0035] Die Verbindung E2 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 0 ist, n 1 ist; M Li ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind. [0036] Die Verbindung E3 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IB, in der m 0 ist, n 2 ist; M Cu ²⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind. [0037] Die Verbindung E4 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IB, in der m 0 ist, n 2 ist; M Ni ²⁺ ist; R ¹ Benzyl ist; R ² Allyl ist, R ³ Benzyl ist, R ⁴ Phenyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0038] Die Verbindung E5 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IB, in der m 0 ist, n 3 ist; M Co ³⁺ ist; R ¹ Benzyl ist; R ² Allyl ist, R ³ Benzyl ist, R ⁴ Phenyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0039] Die Verbindung E6 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 2 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Phenyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind und R ⁷ Trifluormethyl ist.

[0040] Die Verbindung E7 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 0 ist, n 1 ist; M K ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0041] Die Verbindung E8 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 0 ist, n 2 ist; M Mg ²⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0042] Die Verbindung E9 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 2 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Ethinyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0043] Die Verbindung E10 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 3 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Ethinyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0044] Die Verbindung Eil ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 2 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Phenyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind und R ⁷ Azid ist. [0045] Die Verbindung E12 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 2 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ dreifach mit R ⁷ substituiertes Phenyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind und R ⁷ Trifluormethyl ist.

[0046] Die Verbindung E13 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 2 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Thienyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind. Weitere bevorzugte Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen

[0046a] Bevorzugte Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel IA und der allgemeinen Formel IB sind in der nachstehenden Tabelle la angegeben.

Tabelle la

[0046b] Die Verbindung E164 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 2 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Phenyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind und R ⁷ Dimethylamino ist.

[0046c] Die Verbindung El 99 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 0 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Benzyl ist; R ² und R ³ Allyl sind, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind. [0046d] Die Verbindung E200 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 0 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Benzyl ist; R ² Allyl ist, R ³ Benzyl ist, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0046e] Die Verbindung E201 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 0 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Isoprenyl ist; R ² Allyl ist, R ³ Benzyl ist, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind. [0046f] Die Verbindung E210 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 0 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Benzyl ist; R ² Isoprenyl ist, R ³ Benzyl ist, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0046g] Die Verbindung E211 ist eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, in der m 0 ist, n 1 ist; M Na ⁺ ist; R ¹ Benzyl ist; R ² und R ³ Isoprenyl sind, R ⁴ Methyl ist, R ⁵ und R ⁶ Methyl sind.

[0047] Nach Maßgabe der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Ver- bindung der allgemeinen Formel IA oder IB vorgesehen,

(Formel IA) (Formel IB), worin

A - (CH2)m- ist und m 0, 1 oder 2 ist; n 1, 2 oder 3 ist;

M ein Metailion ist;

R ¹ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Isoprenyl, Geranyl, Benzyl und Methyl besteht;

R ² aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Allyl, Isoprenyl und Methyl besteht;

R ³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Allyl, Isoprenyl, Benzyl und Methyl besteht;

R ⁴ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus -C1-C16-Alkyl, -C2-C16-Alke- nyl, -C2-C16-Alkinyl, Cycloalkyl, unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Aryl und unsubstituiertem oder mit R ⁷ substituiertem Heteroaryl besteht; R ⁵ Methyl oder Isoprenyl ist;

R ⁶ Methyl oder Isoprenyl ist und

R ⁷ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Halogen, Amin, Azid, -C1-C16-AI- kyl, -O-C1-C16-Alkyl, -C1-C16-Halogenalkyl und Aryl besteht, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel II

(Formel II), worin A, m, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ und R ⁶ die im Zusammenhang mit der Verbindung der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel M-X, worin M ein Metailion ist und X aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus H, Halo- gen und einem organischen Rest besteht, umgesetzt wird.

Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA

[0048] Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA kann die Umset- zung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen For- mel M-X in einem organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei dem organi- schen Lösungsmittel kann es sich um ein aprotisches, polares Lösungsmittel wie bei- spielsweise Tetrahydrofuran (THF), MeOH oder n-Pentan handeln. Vorzugsweise wird Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet. Dabei wird die Verbindung der allge- meinen Formel II in dem organischen Lösungsmittel vorgelegt und die resultierende Lösung auf bevorzugt auf zwischen -100 °C und 10 °C, stärker bevorzugt zwischen -78 und 5 °C, besonders bevorzugt auf 0 °C gekühlt. Anschließend wird die Verbindung der allgemeinen Formel M-X zugegeben. Bevorzugt erfolgt die Umsetzung für einen Zeitraum von 1 h bis 8 h, stärker bevorzugt von 3 h bis 6 h und besonders bevorzugt 2 h. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die Um- setzung wird vorzugsweise unter Bewegung des Reaktionsgemisches, beispielsweise unter Rühren, durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel II und die Ver- bindung der allgemeinen Formel M-X liegen vorzugsweise in einem molaren Verhält- nis von 1,5 : 1 bis 1 : 1,5, bevorzugt von 1 : 1 vor.

[0049] Schema 1 A veranschaulicht die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen

Formel IA gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren:

Schema 1A.

Bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA, worin M ein Alka- limetallion ist, entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, worin n 1 ist. Bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA, worin M ein Erdalkali- metallion ist, entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel IA, worin n 2 ist.

Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IB

[0050] Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IB kann die Umset- zung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der allgemeinen For- mel M-X in einem organischen Lösungsmittel oder Wasser durchgeführt werden. Bei dem organischen Lösungsmittel kann es sich um ein aprotisches, polares Lösungsmittel wie beispielsweise Acetonitril handeln. Vorzugsweise wird Acetonitril verwendet. Da- bei wird die Verbindung der allgemeinen Formel II in dem Lösungsmittel gelöst und die Verbindung der allgemeinen Formel M-X zugegeben. Bevorzugt erfolgt die Um- setzung für einen Zeitraum von 10 min bis 4 h, stärker bevorzugt von 20 min bis 3 h und besonders bevorzugt 2 h. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei Umgebungsdruck durchgeführt. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Bewegung des Reaktionsgemi- sches, beispielsweise unter Rühren, durchgeführt. Die Verbindung der allgemeinen Formel II und die Verbindung der allgemeinen Formel M-X liegen vorzugsweise in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 0,5, bevorzugt von 1 : 0,6 vor.

[0051] Schema IB veranschaulicht die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IB gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren:

Schema 1B.

Bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IB, worin M ein zwei- wertiges Übergangsmetailion ist, entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel IB, worin n 2 ist. Bei der Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IB, worin M ein dreiwertiges Übergangsmetailion ist, entsteht eine Verbindung der allgemeinen Formel IB, worin n 3 ist.

Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel II

[0052] Schema 1 C veranschaulicht ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II

Schema IC

In der Verbindung der allgemeinen Formel III haben die Substituenten R ¹ , R ² , R ³ , R ⁵ und R ⁶ die im Zusammenhang mit der Verbindung der allgemeinen Formel II angege- benen Bedeutungen. In der Verbindung der allgemeinen Formel IV haben m und die Substituenten A und R ⁴ die im Zusammenhang mit der Verbindung der allgemeinen Formel II angegebenen Bedeutungen. Die Verbindung der allgemeinen Formel IV ist ein Carbonsäure-Derivat.

[0053] Zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel II kann beispiels- weise wie folgt vorgegangen werden: Zu einer Lösung aus der Verbindung der allge- meinen Formel III (1,0 mmol) in Dichlormethan (DCM) (3,0 mL) werden l-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (EDC-HC1) (1,2 mmol), 4-(Dimethyl- amino)pyridin (DMAP) (1,5 mmol) und eine Verbindung der allgemeinen Formel IV (1,2 mmol) gegeben und über Nacht bei 40 °C gerührt. Nach vollständiger Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel III, was mittels Dünnschichtchromatografie überprüft werden kann, wird das Reaktionsgemisch mit 2 M HCl Lösung (3 mL) ver- setzt und mit DCM (3 x 3 mL) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und einer wässerigen Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem MgSCU getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das Rohprodukt mittels Säulenchromatographie (Ethylacetat/zso-Hexan 1 : 8) unter Erhalt der Verbin- dung der allgemeinen Formel II aufgereinigt. Definitionen

[0054] Der Ausdruck „Alkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, insbe- sondere auf eine gesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Gruppe mit einer verzweig- ten oder unverzweigten Kohlenstoffkette mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen, vorzugs- weise 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele von Alkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Isobutyl, sec-Butyl, Zc/V-Butyl, Pentyl, //-Hexyl, Octyl, Dodecyl und dergleichen. Die Alkylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substi- tuenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Hydroxy, Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Aryl, Heteroaryl, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist, wenn nicht speziell anders angegeben.

[0055] Der Ausdruck „Alkoxy“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, ins- besondere auf eine Gruppe der Formel -OR, worin R eine Alkylgruppe ist, wie hierin definiert. Beispiele von Alkoxykomponenten umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Methoxy, Ethoxy, Isopropoxy und dergleichen. Die Alkoxy gruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unab- hängig Alkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Amino, Monoalkylamino oder Dial- kylamino ist.

[0056] Der Ausdruck „Cycloalkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, insbesondere auf gesättigte, carbocyclische Gruppen, die aus mono- oder bicyclischen Ringen bestehen und 3 bis 12 Ringatome aufweisen. Die Cycloalkylgruppe kann gege- benenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Sub- stituent unabhängig Alkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino ist. Bei- spiele von Cycloalkylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Die Cycloal- kylgruppe kann teil- oder perfluoriert sein. Die Cycloalkylgruppe kann gegebenenfalls ein oder mehrere Heteroatome enthalten, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus O, N und S besteht. [0057] Der Ausdruck „Heterocycloalkyl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf einen gesättigten cyclischen Ring mit 5 bis 13 Ringatomen, wobei 1 bis 4 der Ringatome Heteroatome, die aus einem oder mehreren von N, O und S ausgewählt sind, und die verbliebenen Ringatome Kohlenstoffatome sind. Beispiele von Heterocycloal- kylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf Piperi dinyl, Piperazinyl, Ho- mopiperazinyl, Azepinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, O- xazolidinyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiazolidinyl, Isothiazolidinyl, Chinuclidi- nyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydropyranyl, Thiomorpholinyl, Dihydrochinolinyl und 1,4- Diazepan. Die Heterocycloalkylgruppe kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert sein, wobei jeder Substituent unabhängig Alkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino oder Dialkylamino ist.

[0058] Der Ausdruck „Halogen“ bezieht sich auf Fluor, Chlor, Brom oder lod.

[0059] Der Ausdruck „Aryl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf eine cyclische, aromatische Kohlenwasserstoffgruppe, die aus einem mono- oder bicycli- schen aromatischen Ringsystem mit 5 bis 13 Ringatomen, bevorzugt 5 oder 6 Ringato- men, besteht oder ein solches Ringsystem aufweist. Die Arylgruppe kann gegebenen- falls eine substituierte Arylgruppe sein. Beispiele von Arylgruppen umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Phenyl, Naphthyl, Naphthalenyl, Fluorenyl, Indenyl, Pentalenyl, Azulenyl, Oxydiphenyl, Biphenyl, Methylendiphenyl, Aminodiphenyl, Diphenylsul- fidyl, Diphenyl sulfonyl, Diphenylisopropylidenyl, Benzodioxanyl, Benzofuranyl, Ben- zodioxylyl, Benzopyranyl, Benzoxazinyl, Benzoxazinonyl, Benzopiperadinyl, Ben- zopiperazinyl, Benzopyrrolidinyl, Benzomorpholinyl, Methylendioxyphenyl, Ethylen- dioxyphenyl und dergleichen, einschließlich teilweise hydrierte Derivate davon. Der Ausdruck „substituierte Arylgruppe“ bezieht sich insbesondere auf eine Arylgruppe, die gegebenenfalls unabhängig mit ein bis vier Substituenten, bevorzugt einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Alkyl, Cycloalkyl, Heteroalkyl, Halogen, Alkoxy, Amino, Acylamino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Halogenalkyl, Halogenalkoxy und Alkansulfonyl substituiert ist. [0060] Der Ausdruck „Heteroaryl“ bezieht sich, sofern nichts anderes angegeben ist, auf eine monocyclische, bicyclische oder tricyclische Gruppe mit 5 bis 13, stärker be- vorzugt 5 bis 6 Ringatomen mit mindestens einem aromatischen Ring und ferner ent- haltend ein, zwei, drei oder vier Ringheteroatome, ausgewählt aus N, O und S, wobei die verbleibenden Ringatome C sind. Das Heteroaryl kann gegebenenfalls mit einem, zwei, drei oder vier Substituenten substituiert sein. Beispiele von Heteroarylgruppen umfassen, sind jedoch nicht beschränkt auf gegebenenfalls substituiertes Imidazolyl, gegebenenfalls substituiertes Oxazolyl, gegebenenfalls substituiertes Thiazolyl, gege- benenfalls substituiertes Pyrazinyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrrolyl, gegebenen- falls substituiertes Pyridinyl, gegebenenfalls substituiertes Pyrimidinyl, gegebenenfalls substituiertes Indonyl, gegebenenfalls substituiertes Indolinyl, gegebenenfalls substitu- iertes Isochinolinyl, gegebenenfalls substituiertes Carbazol-9-yl, gegebenenfalls substi- tuiertes Furanyl, gegebenenfalls substituiertes Benzofuranyl, gegebenenfalls substitu- iertes Benzo[l,2,3]thiadiazolyl, gegebenenfalls substituiertes Benzo[b]thiophenyl, ge- gebenenfalls substituiertes 9H-Thioxanthenyl, gegebenenfalls substituiertes Thi- eno[2,3-c]pyridinyl und gegebenenfalls substituiertes 2,3,6,7-Tetrahydro-lH,5H-py- rido[3,2,l-ij]chinolin-9-yl.

[0061] Nach Maßgabe der Erfindung ist somit die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA oder IB als Medikament vorgesehen. Ferner ist die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel IA oder IB als Medikament zur Behandlung einer Infektionskrankheit, beispielsweise einer bakteriellen Erkrankung, vorgesehen. Das Medikament kann somit zur Diagnostik von Erkrankungen, beispielsweise zur Di- agnostik einer Infektionskrankheit, beispielsweise einer bakteriellen Erkrankung, ver- wendet werden. Das Medikament kann alternativ oder zusätzlich zur Therapie von Er- krankungen, beispielsweise zur Therapie einer Infektionskrankheit, beispielsweise ei- ner bakteriellen Erkrankung, verwendet werden.

[0062] Anstelle eines Medikaments, das eine erfindungsgemäße Verbindung der allge- meinen Formel IA oder IB ist oder enthält, kann ein pharmazeutisch akzeptables Salz dieser Verbindung eingesetzt werden. [0063] Eine Formulierung eines erfindungsgemäßen Medikaments kann durch Mi- schen einer Verbindung der allgemeinen Formel IA oder IB mit einem Träger oder Hilfsstoff hergestellt werden. Derartige Träger und Hilfsstoffe sind allgemein bekannt.

[0064] Die Erfindung wird nachstehend anhand von Ausführungsbeispielen, die die Er- findung nicht einschränken sollen, unter Bezugnahme auf die Zeichnung näher erläu- tert. Dabei zeigt

Fig. 1 eine Darstellung der Röntgenkristallstruktur der Verbindung E3.

Beispiele

Beispiel 1

Synthese von (lS,5S,7R)-3-Acetyl-L5-diallyl-8.8-dimethyl-7-(3-methylbut-2 -en- l-yl)-4V-dioxobicyclor3.3. l]non-2-en-2-olat-Natrium(F) (Verbindung El)

[0065] Zur Herstellung der Verbindung El wurde (lS,5S,7R)-3-Acetyl-l,5-diallyl- 4-hydroxy-6,6-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)bicyclo[3.3. 1]non-3-en-2,9-dion (76,9 mg, 200 μmol, 1,0 Äq.) in THF (2.0 mL) vorgelegt und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann wurde NaH (60 % in Mineralöl, 8,0 mg, 200 μmol, 1,0 Äq.) zugegeben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (4 mL) überschichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrierschrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Vakuum getrocknet. Dieser Vorgang wurde mit der Mutterlauge zweifach weiderholt und die Verbindung El (49,6 mg, 122 μmol, 61 %) als weißes Pulver erhalten.

[0066] ‘H-NMR (D ₂ O, 400 MHz): 5 (ppm) = 5,75 - 5,62 (m, 1H), 5,52 - 5,40 (m, 1H), 5,07 - 4,89 (m, 5H), 2,62 - 2,49 (m, 2H), 2,40 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 2,27 - 2,10 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,08 - 1,96 (m, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,52 - 1,44 (m, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,88 (s, 3H). [0067] ¹³ C-NMR (CDC1 ₃ , 75 MHz): 5 (ppm) = 216,4, 203,6, 193,0, 192,9, 135,3, 135,0, 133,7, 124,9, 122,1, 117,1, 116,7, 67,7, 60,7, 47,6, 45,7, 39,2, 36,0, 30,6, 30,5, 28,8, 26,1, 24,9, 22,2, 17,2.

[0068] IR (Film): v (cm’ ¹ ) = 2973 (w), 2924 (w), 2873 (w), 2055 (w), 2030 (w), 2009 (w), 1711 (w), 1641 (s), 1579 (s), 1533 (s), 1473 (w), 1454 (m), 1368 (s), 1341 (s), 1198 (m), 1136 (w), 1064 (w), 996 (w), 912 (s), 881 (w).

[0069] MS (ESI neg, 70 eV): m/z (%) = 1190 (4), 835 (4), 789 (49), 709 (5), 451 (10), 383 (74) [M-Na]', 341 (6), 280 (100).

[0070] HRMS (ESI, NaC24H ₃ iO ₄ ) berechnet ([M-Na]'): 383,2228; gefunden: 383,2234.

Beispiel 2

Synthese von (lS,5S,7R)-3-Acetyl-L5-diallyl-8.8-dimethyl-7-(3-methylbut-2 -en- l-yl)-4.9-dioxobicyclor3.3.11non-2-en-2-olat-Lithium(I) (Verbindung E2)

[0071] Zur Herstellung der Verbindung E2 wurden (lS,5S,7R)-3-Acetyl-l,5-diallyl- 4-hydroxy-6,6-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)bicyclo[3.3. 1]non-3-en-2,9-dion (19,2 mg, 50,0 μmol, 1,0 Äq.) in «-Pentan (0,5 mL) vorgelegt und die Lösung auf -78°C gekühlt. Dann wurde «-BuLi (2,5 M in «-Hexan, 20 μL, 50 μmol, 1,0 Äq.) zugegeben und die Reaktion für 5 min bei gleicher Temperatur gerührt, wobei ein weißer Feststoff ausflockte. Die Suspension wurde auf Raumtemperatur kommen gelassen, der Nieder- schlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Vakuum getrocknet. Das Pro- dukt E2 (11,6 mg, 29,7 μmol, 59 %) wurde als weißes Pulver erhalten.

[0072] ‘H-NMR (CD ₃ OD, 500 MHz): 5 (ppm) = 5,96 - 5,84 (m, 1H), 5,65 - 5,54 (m, 1H), 5,13 - 4,93 (m, 5H), 2,72 - 2,58 (m, 2H), 2,57 - 2,46 (m, 2H), 2,35 - 2,24 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 2H), 1,70 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), 1,48 - 1,41 (m, 1H), 1,27 (s, 3H), 0,98 (s, 3H). [ 104007,837], ¹³ 1C3-6N,3M9,R 1 (3105,1 MHz, CDCl ₃ ) δ (pp 2m9) =216,38,201.20,198,17,197,64, 141,03, 42,12,41,68,36,92,2366,,8182,33,731,7,61,2322,5,777, 122,25, 71,86,65,64,51,36,50,99,42,96, 23,87, 22,80, 19,34, 19,3 , 31,80, 30,97, 30,84, 30,53, 28,19, 27,56, (w), 1977 (w), 1725 (m-) ¹ 0,19,09. [0074] IR (Film): ^^ (cm,) 1 =626937 (4m ()m,) 1,6239826 (s) (,m 1)5,72687 (7s) (m), 2179 (w), 2152 (w), 2039 1132 (m), 1072 (m), 1000 (m), 915 (s), 839 (m), 680 (w),, 1653360 (m (s)),, 5164830 (w (s)),, 511367 (2m (s), - ). 10 [0075] MS (ESI neg, 70 eV): m/z (%) = 383 (100) [M 2 ₄₃₁₄ [M+H] ⁺ -Li], 280 (70). [0076] HRMS (ESI, LiCHO) berechnet ( ): 383,2228; gefunden: 383,2233. 15 B S 1-ye ynis ltp )hi -4eesl ,9e 3 -d viooxnob Biicsy((c1loS[,35.S3,.71R]n)o-3n--a2c-eetny-l2--1o,5la-td)i- aKlluypl-8,8-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en- [0077] Zur Herstellung der fer(II) (Verbindung E3) 0,5 Verbindung E3 wurden CuCl ₂ · 2 H ₂ O (6.1 mg, 46 μmol, meth Äyql.-)7- in(3 H-m ₂ Oeth (1y mL) gelöst und (1S,5S,7R)-3-Acetyl-1,5-diallyl-4-hydroxy-6,6-di-20 35,0 mg, 91 μmol,l 1b,u0t- Ä2-qe.n)- h1i-nyzl)ubgiecyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion (in 500 μL MeOH, temperatur gerührt und anschließendf NügaOt.A Dcie (1 M8.i7sc mhugn,g 22 w8u μrmdeol f,ür 10 min bei Raum- weißen Suspension zugegeben. D 2,5 Äq.) zu der blau- erwärm ie Reaktionsmischung wurde für 20 min auf 80 °C tallisiertte u dnide d Kanonm apulefx Rvaeurbmintemperatur kommen gelassen. Nach mehreren Tagen kris- 25 schen Lösung aus. dung E3 als blaue Plättchen aus der wässrig-methanoli- [ b0e0ll7e82] a Rnögnetggeebnesntr.ukturanalyse: Die Ergebnisse der Röntgenstrukturanalyse sind in Ta- M 234415 Anmeldetext.docx Tabelle 2

Beispiel 4

Synthese von Bis((lS,5R.7R)-5-allyl-3-benzoyl-1.7-dibenzyl-6.6-dimethyl-4 .9-diox- obicyclor3.3.11non-2-en-2-olate)-Nickel(II) (Verbindung E4) [0079] Zur Herstellung der Verbindung E4 wurde (lR,5S,7R)-l-Allyl-3-benzoyl- 5,7-dibenzyl-4-hydroxy-8,8-dimethylbicyclo[3.3.1]non-3-en-2, 9-dion (15,6 mg, 30,0 μmol, 1,0 Äq.) in Acetonitril (1,0 mL) gelöst und Nickel(II)-acetylacetonat (4,6 mg, 18 μmol, 0,6 Äq.) zugegeben. Die mintgrüne Lösung wurde für 3 h bei Raum- temperatur gerührt, wobei sich ein Niederschlag bildete. Die Suspension wurde filtriert und der Filterkuchen mit DCM nachgewaschen. Das Rohprodukt wurde über Nacht im Vakuum getrocknet und die Komplexverbindung E4 (6,6 mg, 6,0 μmol, 40 %) als grün- liches Pulver erhalten.

[0080] IR (Film): v (cm ⁴ ) = 2976 (w), 1723 (w), 1632 (w), 1563 (s), 1507 (m), 1494 (m), 1475 (w), 1454 (w), 1420 (w), 1375 (s), 1316 (w), 1295 (w), 918 (w), 740 (w), 698 (s), 637 (w).

[0081] MS (ESI neg, 70 eV): m/z (%) = 1103 (1), 1093 (1) [M+H] ⁺ , 663 (2), 563 (67), 541 (100), 519 (51), 450 (5), 393 (6), 373 (45), 283 (1).

[0082] HRMS (ESI, C7oH ₆₆ Ni0 ₈ ) berechnet ([M+H] ⁺ ): 1093,4184; gefunden: 1093,4186.

Beispiel 5

Synthese von Tris((lS,5R.7R)-5-allyl-3-benzoyl-L7-dibenzyl-6.6-dimethyl-4 .9-diox- obicyclor3.3.1]non-2-en-2-olate)-Cobalt (Verbindung E5)

[0083] Zur Herstellung der Verbindung E5 wurde (lR,5S,7R)-l-Allyl-3-benzoyl- 5,7-dibenzyl-4-hydroxy-8,8-dimethylbicyclo[3.3.1]non-3-en-2, 9-dion (15,6 mg, 30,0 μmol, 1,0 Äq.) in Acetonitril (1,0 mL) gelöst und Cobalt(II)-acetylacetonat (4,6 mg, 18 μmol, 0,6 Äq.) zugegeben. Die orangene Lösung wurde für 1 h bei Raum- temperatur gerührt, wobei sich eine pinkfarbene Suspension bildete. Anschließend wurde THF (1 mL) und eine Lösung von H2O2 (30 Gew.-% in H2O, 100 pL) in H2O (100 pL) zugegeben und die Reaktionsmischung für 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Natriumthiosulfat-Lösung (5 mL) zugegeben und die grüne Suspension mit DCM extrahiert (2 x 10 mL). Die vereinigten organischen Phasen wurden über Na2SÜ4 getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels Säulenchromatografie (DCM 100 % bis DCM/MeOH 9: 1) aufgereinigt und die Komplexverbindung E5 (11,9 mg, 7,38 μmol, 74 %) als grünes Öl erhalten.

[0084] IR (Film): v (cm ⁴ ) = 2979 (w), 1727 (m), 1699 (w), 1662 (m), 1546 (s), 1519 (s), 1495 (s), 1453 (m), 1420 (m), 1377 (s), 1266 (w), 921 (w), 735 (m), 698 (s), 637 (w).

[0085] MS (ESI neg, 70 eV): m/z (%) = 1612 (1) [M+H] ⁺ , 1573 (1), 1193 (3), 797 (32), 775 (47), 676 (35), 563 (49), 541 (100), 373 (52), 257 (37).

[0086] HRMS (ESI, C105H99C0O12) berechnet ([M+H] ⁺ ): 1612,6575; gefunden: 1612,6347.

Beispiel 6

Synthese von (lS,5S,7R)-L5-Diallyl-8.8-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl) -4.9-di- oxo-3-(3-(4-(trifluoromethyl)phenyl)propanoyl)bicyclor3.3.1] non-2-en-2-olat-Nat- rium(F) (Verbindung E6)

[0087] Zur Herstellung der Verbindung E6 wurde (lS,5S,7R)-l,5-Diallyl-4-hydroxy- 6,6-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(3-(4-(trifluoromet hyl)phenyl)propano- yl)bicyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion (38,0 mg, 70 μmol, 1,0 Äq.) in THF (1,5 mL) vor- gelegt und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann wurde NaH (60 % in Mineralöl, 3,4 mg, 84 μmol, 1,2 Äq.) zugegeben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (4 mL) überschichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrierschrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Vakuum getrocknet. Die Mutterlauge wurde verdampft, der Rückstand mit Pentan im Ultraschallbad behandelt und anschließend abfiltriert. Die Verbin- dung E6 (33 mg, 58 μmol, 884 %) wurde als weißes Pulver erhalten.

[0088] ‘H-NMR (CDCh + 5% DMSO-d ₆ , 600 MHz) 5 (ppm) = 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,67 (dq, J = 9,8, 7,6 Hz, 1H), 5,30 (ddt, J = 17,0, 10,1, 6,6 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 17,2 Hz, 2H), 4,68 (dd, J = 15,9, 8,6 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,87 - 2,73 (m, 2H), 2,68 - 2,60 (m, 2H), 2,37 (dd, J = 13,0, 7,2 Hz, 1H), 2,27 (ddd, J = 20,0, 13,5, 6,0 Hz, 2H), 2,19 (dd, J = 13,9, 7,9 Hz, 1H), 1,96 (dd, J = 21,3, 12,0 Hz, 1H), 1,86 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,73 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,07 (dd, J = 9,3, 5,1 Hz, 1H), 0,94 (s, 3H), 0,64 (s, 3H).

[0089] ¹³ C-NMR (CDCh + 5% DMSO-d ₆ , 151 MHz): 5 (ppm) = 212,22, 198,24, 193,00, 192,22, 183,18, 147,04, 135,98, 135,94, 131,03, 128,37, 124,90, 124,88, 124,85, 124,34, 124,31, 123,10, 118,55, 116,39, 115,84, 77,37, 77,16, 76,95, 66,64, 60,53, 46,08, 45,76, 43,55, 40,03, 39,89, 39,75, 39,61, 39,48, 39,34, 39,20, 37,66, 36,33, 31,80, 31,14, 28,50, 26,50, 25,36, 22,25, 17,35, 17,33.

[0090] IR (Film): v (cm ⁴ ) = 3071 (w), 2967 (w), 2933 (w), 2874 (w), 1711 (m), 1662 (s), 1584 (s), 1551 (s), 1446 (w), 1379 (s), 1323 (s), 1159 (m), 1122 (s), 1066 (s), 1018 (m), 1003 (m), 913 (m), 828 (m).

[0091] HRMS (ESI, C32H36F ₃ NaO ₄ ) berechnet ([M+H] ⁺ ): 565,2536, gefunden: 565,2536; berechnet ([M+Na] ⁺ ): 587,2355, gefunden: 587,2374.

Beispiel 7

Synthese von (lS,5S,7R)-3-Acetyl-L5-diallyl-8.8-dimethyl-7-(3-methylbut-2 -en- l-yl)-4.9-dioxobicyclor3.3.11non-2-en-2-olat-Kalium(B (Verbindung E7)

[0092] Zur Herstellung der Verbindung E7 wurde (lS,5S,7R)-3-Acetyl-l,5-diallyl- 4-hydroxy-6,6-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)bicyclo[3.3. 1]non-3-en-2,9-dion (26,9 mg, 70 μmol, 1,0 Äq.) in THF (3,0 mL) vorgelegt und die Lösung auf 0 °C ge- kühlt. Dann wurde KH (2,8 mg, 70 μmol, 1,0 Äq.) zugegeben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (3 mL) über- schichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrierschrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Vakuum getrocknet und die Verbin- dung E7 (20,8 mg, 49 μmol, 71 %) als weißes Pulver erhalten. [0093] ‘H-NMR (CD ₃ OD, 300 MHz): 5 (ppm) = 5,87 (ddt, J = 17,1, 10,2, 7,0 Hz, 1H), 5,56 (ddt, J = 17,1, 10,2, 6,7 Hz, 1H), 5,05 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,98 - 4,89 (m, 2H), 4,83 (s, 1H), 2,58 (ddd, J = 19,0, 13,0, 6,5 Hz, 2H), 2,49 - 2,36 (m, 2H), 2,36 - 2,25 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,17 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,06 - 1,90 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 1,37 (dt, J = 9,6, 3,6 Hz, 1H), 1,20 (s, 3H), 0,90 (s, 3H).

[0094] ¹³ C-NMR (CD3OD, 126 MHz): 5 (ppm) = 214,53, 200,72, 194,58, 194,48, 193,71, 137,21, 137,08, 132,88, 126,60, 121,74, 117,50, 117,25, 68,50, 62,12, 48,20, 47,54, 39,61, 37,89, 33,08, 31,89, 30,37, 27,54, 26,05, 23,39, 18,18.

Beispiel 8

Synthese von Bis((lS,5S,7R)-3-acetyl-L5-diallyl-8.8-dimethyl-7-(3-methylb ut-2-en- l-yl)-4.9-dioxobicyclor3,3.11non-2-en-2-olat)-Magnesium(ID (Verbindung E8)

[0095] Zur Herstellung der Verbindung E8 wurde (lS,5S,7R)-3-Acetyl-l,5-diallyl- 4-hydroxy-6,6-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)bicyclo[3.3. 1]non-3-en-2,9-dion (21,1 mg, 55 μmol, 1,0 Äq.) in MeOH (1,5 mL) gelöst und Mg(OMe)2 (2,4 mg, 27,5 μmol, 0,5 Äq.) hinzugefügt. Die Mischung wurde für 3h bei Raumtemperatur ge- rührt und anschließend bis zur Trockenheit einrotiert. Die Verbindung E8 (20,1 mg, 25,4 μmol, 92 %) wurde als weißes Pulver erhalten.

[0096] ‘H-NMR (CD3OD, 700 MHz): 5 (ppm) = 6,00 - 5,70 (m, 1H), 5,55 (s, 1H), 5,12 - 4,77 (m, 5H), 2,62 (s, 2H), 2,48 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,23 - 2,00 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,43 - 1,33 (m, 1H), 1,18 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).

Beispiel 9

Synthese von (lS,5S,7R)-L5-Diallyl-8.8-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl) -4.9-di- oxo-3-(pent-4-inoyl)bicyclor3.3.11non-2-en-2-olat-Natrium(D (Verbindung E9) [0097] Zur Herstellung der Verbindung E9 wurde (lS,5S,7R)-l,5-Diallyl-4-hydroxy- 6,6-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(pent-4-inoyl)bicyc lo[3.3.1]non-3-en-2,9- di on (42 mg, 100 μmol, 1,0 Äq.) in THF (1,0 mL) vorgelegt und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann wurde NaH (60 % in Mineralöl, 4,0 mg, 100 μmol, 1,0 Äq.) zugegeben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (2 mL) überschichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrier schrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Vakuum getrocknet. Dieser Vorgang wurde mit der Mutterlauge zweifach wiederholt und die Verbindung E9 (40,6 mg, 100 μmol, 99 %) als weißes Pulver erhalten.

[0098] 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) 8 (ppm) = 5,85 - 5,72 (m, 1H), 5,52 - 5,30 (m, 1H), 5,14 - 4,84 (m, 4H), 4,83 - 4,72 (m, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H, 2,45 (dd, J = 14,0, 7,4 Hz, 1H), 2,21 (ddd, J = 9,7, 6,9, 2,9 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 17,4, 8,6 Hz, 1H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,99 (ddd, J = 15,7, 12,3, 8,0 Hz, 2H), 1,91 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,72 (m, 3H), 1,58 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,42 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,35 (m, 1H), 1,21 - 1, 12 (m, 2H), 1,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 0,95 (s, 2H), 0,90 (s, 1H).

[0099] ¹³ C-NMR (DMSO-de, 126 MHz): ö (ppm) = 214,53, 200,72, 194,58, 194,48, 193,71, 137,21, 137,08, 132,88, 126,60, 121,74, 117,50, 117,25, 68,50, 62,12, 48,20, 47,54, 39,61, 37,89, 33,08, 31,89, 30,37, 27,54, 26,05, 23,39, 18,18.

[0100] IR (Film): v (cm ⁴ ) = 3291 (w), 2978 (w), 2928 (w), 2128 (w), 2035 (w), 2020 (w), 1978 (w), 1730 (s), 1666 (s), 1553 (s), 1431 (s), 1375 (w), 1360 (w), 1226 (w), 1134 (w), 1001 (w), 922 (m), 642 (w).

[0101] HRMS (ESI, C ₂ 7H ₃ 3O ₄ Na) berechnet ([M+Na]'): 422,2457; gefunden: 422,2462.

Beispiel 10

Synthese von (lS,5S.7R)-L5-Diallyl-3-(hex-5-inoyl)-8.8-dimethyl-7-(3-meth ylbut- 2-en-l-yl)-4.9-dioxobicyclor3.3.11non-2-en-2-olat-Natrium(H (Verbindung E10)

[0102] Zur Herstellung der Verbindung E10 wurde (lS,5S,7R)-l,5-Diallyl-3-(hex- 5-inoyl)-4-hydroxy-6,6-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)bic yclo[3.3.1]non-3-en- 2,9-dion (43,6 mg, 100 μmol, 1,0 Äq.) in THF (1,0 mL) vorgelegt und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann wurde NaH (60 % in Mineralöl, 4,0 mg, 100 μmol, 1,0 Äq.) zuge- geben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (2 mL) überschichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrier- schrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Va- kuum getrocknet. Dieser Vorgang wurde mit der Mutterlauge zweifach wiederholt und die Verbindung E10 (44,0 mg, 92 μmol, 98 %) als weißes Pulver erhalten.

[0103] 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) 5 (ppm) = 5,85 - 5,72 (m, 1H), 5,52 - 5,30 (m, 1H), 5,14 - 4,84 (m, 4H), 4,83 - 4,72 (m, 1H), 3,17 - 3,04 (m, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 1H), 2,73 (dd, J = 13,2, 5,6 Hz, 1H, 2,45 (dd, J = 14,0, 7,4 Hz, 1H), 2,21 (ddd, J = 9,7, 6,9, 2,9 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 17,4, 8,6 Hz, 1H), 2,09 - 2,03 (m, 1H), 1,99 (ddd, J = 15,7, 12,3, 8,0 Hz, 2H), 1,91 - 1,89 (m, 1H), 1,89 - 1,72 (m, 3H), 1,58 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 1,42 - 1,38 (m, 2H), 1,38 - 1,35 (m, 1H), 1,21 - 1, 12 (m, 2H), 1,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 0,95 (s, 2H), 0,90 (s, 1H).

[0104] ¹³ C-NMR (DMSO-d6, 126 MHz): 5 (ppm) = 214,53, 200,72, 194,58, 194,48, 193,71, 137,21, 137,08, 132,88, 126,60, 121,74, 117,50, 117,25, 68,50, 62,12, 48,20, 47,54, 39,61, 37,89, 33,08, 31,89, 30,37, 27,54, 26,05, 23,39, 18,18.

[0105] IR (Film): v (cm ⁴ ) = 3294 (w), 2970 (w), 2922 (w), 2121 (w), 2035 (w), 2020 (w), 1978 (w), 1732 (s), 1665 (s), 1558 (s), 1431 (s), 1372 (w), 1226 (w), 1134 (w), 989 (w), 962 (m), 652 (w).

[0106] HRMS (ESI, C28H ₃ 5O ₄ Na) berechnet ([M+Na]'): 436,2614; gefunden: 436,2653.

Beispiel 11

Synthese von (lS,5S.7R)-L5-Diallyl-3-(3-(4-azidophenyl)propanoyl)-8.8-dim ethyl- 7-(3-methylbut-2-en-l-yl)-4.9-dioxobicyclor3.3.11non-2-en-2- olat-Natrium(I) (Ver- bindung Eil) [0107] Zur Herstellung der Verbindung Eil wurde (lS,5S,7R)-l,5-Diallyl-3-(3-(4- azidophenyl)propanoyl)-4-hydroxy-6,6-dimethyl-7-(3-methylbut -2-en-l-yl)bi- cyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion (20,0 mg, 39 μmol, 1,0 Äq.) in THF (1,0 mL) vorgelegt und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann wurde NaH (60 % in Mineralöl, 2,3 mg, 58 μmol, 1,5 Äq.) zugegeben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (3 mL) überschichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrier schrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und die Verbin- dung Eil (9,9 mg, 18 μmol, 47 %) über Nacht im Vakuum getrocknet und als weißes Pulver erhalten.

[0108] ‘H-NMR (600 MHz, D ₂ O) 5 (ppm) = 7,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 5,52 (tt, J = 12,6, 6,4 Hz, 1H), 5,19 (tt, J = 12,1, 6,2 Hz, 1H), 5,04 - 4,83 (m, 5H), 2,85 - 2,73 (m, 4H), 2,54 - 2,46 (m, 2H), 2,34 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 2,13 (dd, J = 17,5, 8,5 Hz, 2H), 1,97 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 1,92 (dd, J = 14,2, 6,7 Hz, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,41 - 1,38 (m, 1H), 1,08 (s, 3H), 0,82 (s, 3H).

Beispiel 12

Synthese von (lS,5S,7R)-L5-Diallyl-8.8-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl) -4.9-di- oxo-3-(3- trimethoxyphenyl)propanoyl)bicyclor3.3.1]non-2-en-2-olat-Nat - riumfD (Verbindung E12)

[0109] Zur Herstellung der Verbindung E12 wurde (lS,5S,7R)-l,5-Diallyl-4-hydroxy- 6,6-dimethyl-7-(3 -methylbut-2-en- 1 -y 1 ) -3 -(3 -(3 ,4, 5 -trimethoxyphenyl)propanoyl)bi- cyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion (28 mg, 50 μmol, 1,0 Äq.) wurde in THF (10 mL) vor- gelegt und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann wurde NaH (60 % in Mineralöl, 2,0 mg, 50 μmol, 1,0 Äq.) zugegeben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (2 mL) überschichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrierschrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Vakuum getrocknet. Dieser Vorgang wurde mit der Mutterlauge zwei- fach weiderholt und die Verbindung E12 (29,0 mg, 48 μmol, 98 %) als weißes Pulver erhalten. [0110] ’H-NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (ppm) = 5,83 (ddt, J = 17,1, 10,1, 7,1 Hz, 1H), 5,46 (ddt, J = 17,0, 10,3, 6,6 Hz, 1H), 5,04 - 4,84 (m, 4H), 4,77 (d, J = 10,2 Hz,

1H), 3,72 (d, J = 9,2 Hz, 7H), 3,59 (s, 3H), 3,41 - 3,28 (m, 7H), 2,87 - 2,74 (m, 2H),

2,56 - 2,46 (m, 6H), 2,37 (dd, J = 12,9, 6,2 Hz, 1H), 2,34 - 2,29 (m, 2H), 2,29 - 1,97

(m, 3H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,59 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,33 - 1,23 (m, 1H), 1,12 (s,

3H), 0,82 (d, J = 21,4 Hz, 3H).

[0111] ¹³ C-NMR (151 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (ppm) = 211,98, 198,30, 190,97, 189,79, 152,56, 138,61, 136,53, 136,47, 135,23, 130,90, 125,55, 118,54, 116,86, 116,17, 105,22, 79,24, 66,16, 60,07, 59,91, 55,63, 46,07, 45,44, 44,43, 40,03, 39,91, 39,77, 39,63, 39,49, 39,35, 39,21, 39,08, 37,16, 36,63, 31,76, 31,52, 28,62, 26,74, 25,65, 22,54, 17,65.

[0112] IR (Film): v (cm ⁴ ) = 2971 (w), 2920 (w), 2356 (w) 1729 (w), 1663 (m), 1614 (m) 1591 (m),1505 (m), 1479 (s), 1457 (s), 1408 (m), 1350 (w), 1325 (w), 1259 (s), , 1125 (m), 1035 (m), 1010 (w), 928 (w), 854 (w), 820 (w), 730 (s). 670 (w).

[0113] HRMS (ESI, C28H ₃ 5O ₄ Na) berechnet ([M+Na]'): 564,3087; gefunden: 564,3095.

Beispiel 13

Synthese von -E5-Diallyl-8.8-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)-4.9-di- oxo-3-(3-(thiophen-2-yl)propanoyl)bicyclor3.3.11non-2-en-2-o lat-Natrium(I) (Verbin- dung E13)

[0114] Zur Herstellung der Verbindung E13 wurde (lS,5S,7R)-l,5-Diallyl-4-hydroxy- 6,6-dimethyl-7-(3-methylbut-2-en-l-yl)-3-(3-(thiophen-2-yl)p ropanoyl)bi- cyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-dion (29,0 mg, 60 μmol, 1,0 Äq.) in THF (1.0 mL) vorgelegt und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann wurde NaH (60 % in Mineralöl, 3,0 mg, 60 μmol, 1,0 Äq.) zugegeben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (2 mL) überschichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrierschrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Vakuum getrocknet. Dieser Vorgang wurde mit der Mutterlauge zwei- fach wiederholt und die Verbindung E13 (28 mg, 51 μmol, 91 %) als hellgelbes Pulver erhalten.

[0115] 'H-NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) 8 (ppm) = 7,24 (dd, J = 5,1, 1,2 Hz, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 3,3, 0,9 Hz, 1H), 5,87 - 5,77 (m, 1H), 5,51 - 5,41 (m, 1H), 5,05 - 4,90 (m, 3H), 4,90 - 4,85 (m, 1H), 4,80 - 4,75 (m, 1H), 3,00 - 2,80 (m, 3H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,32 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 2H), 2,27 - 2,20 (m, 1H), 2,05 - 1,98 (m, 1H), 1,91 - 1,75 (m, 2H), 1,61 - 1,56 (m, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,32 - 1,21 (m, 2H), 1,10 (d, J = 15,2 Hz, 3H), 0,85 - 0,76 (m, 3H).

[0116] ¹³ C-NMR (151 MHz, DMSO-d ₆ ) δ (ppm) = 211,91, 197,08, 191,22, 190,19, 145,46, 136,44, 136,33, 130,96, 126,72, 125,50, 123,97, 123,11, 118,34, 116,94, 116,36, 66,30, 60,17, 45,99, 45,55, 44,73, 40,03, 39,91, 39,77, 39,64, 39,50, 39,36, 39,22, 39,08, 37,20, 36,62, 31,76, 28,61, 26,73, 25,66, 25,45, 22,55, 17,66.

[0117] IR (Film): v (cm ⁴ ) = 2974 (m), 2926 (m), 2179 (w), 1977 (w), 1725 (m), 1663 (m), 1638 (s), 1576 (s), 1530 (s), 1430 (s), 1372 (s), 1132 (m), 1072 (m), 1000 (m), 915 (s), 839 (m), 680 (w), 636 (m), 568 (w), 516 (m).

[0118] HRMS (ESI, C28H ₃ 5O ₄ Na) berechnet ([M+Na]'): 480,2334; gefunden: 480,2341.

Beispiel 13a

Synthese von (lS,5S.7R)-3-Acetyl-L5-diallyl-7-benzyl-8.8-dimethyl-4.9-dio xo- bicyclor3.3.11non-2-en-2-olat-Natrium(D (Verbindung E199)

[0118a] Zur Herstellung der Verbindung E199 wurde (1 S,5S,7R)-3-Acetyl-l,5-diallyl- 7-benzyl-4-hydroxy-6,6-dimethylbicyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-di on (22 mg, 48 pmol, 1,0 Äq.) in THF (1,0 mL) vorgelegt und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann wurde NaH (60 % in Mineralöl, 2,0 mg, 53 μmol, 1,1 Äq.) zugegeben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (2 mL) über- schichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrierschrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Vakuum getrocknet. Dieser Vorgang wurde mit der Mutterlauge zweifach wiederholt und das Produkt (18 mg, 40 pmol, 80 %) als weißes Pulver erhalten.

[0118b] ’H-NMR (600 MHz, D ₂ O) 5 (ppm) = 7,29 - 7,22 (m, 2H), 7,18 (tdd, J = 7,4, 4,1, 1,3 Hz, 1H), 7,00 - 6,91 (m, 2H), 5,83 - 5,65 (m, 1H), 5,58 - 5,43 (m, 1H), 5,17 - 5,06 (m, 1H), 5,00 - 4,92 (m, 2H), 4,85 - 4,79 (m, 1H), 2,88 - 2,80 (m, 2H), 2,74 - 2,58 (m, 4H), 2,55 - 2,39 (m, 2H), 2,30 (ddd, J = 38,2, 13,7, 11,7 Hz, 1H), 2,09 - 2,01 (m, 1H), 1,96 (dd, J = 14,5, 5,9 Hz, 1H), 1,69 (ddtd, J = 43,4, 11,5, 5,9, 3,4 Hz, 1H), 1,31 (d, J = 7,9 Hz, 3H), 1,09 (s, 2H), 1,03 (s, 1H).

[0118c] ¹³ C-NMR (151 MHz, D ₂ O) 5 (ppm) = 207,61, 207,25, 201,07, 200,21, 199,46, 199,17, 194,56, 193,88, 140,74, 140,57, 133,96, 133,62, 133,32, 133,28, 129,23, 128,71, 128,62, 126,41, 119,59, 119,27, 119,09, 118,75, 116,28, 115,42, 77,37, 77,16, 76,95, 69,41, 66,40, 63,48, 59,35, 48,83, 48,34, 48,24, 47,91, 38,76, 38,20, 36,75, 36,73, 35,33, 32,11, 32,00, 27,95, 27,14, 26,81, 26,69, 22,55.

[0118d] HRMS (ESI, C ₂₆ H3o0 ₄ ) berechnet ([M-Na ⁺ +H] ⁺ ): 407,2144; gefunden: 407,2146.

Beispiel 13b

Synthese von (lS,5R.7R)-3-Acetyl-l-allyl-5.7-dibenzyl-8.8-dimethyl-4.9-di oxo- bicyclor3.3.1]non-2-en-2-olat-Natrium(D (Verbindung E200)

[0118e] Zur Herstellung der Verbindung E200 wurde (lR,5S,7R)-3-Acetyl-5-allyl-l,7- dibenzyl-4-hydroxy-6,6-dimethylbicyclo[3.3.1]non-3-en-2,9-di on (29 mg, 60 pmol, 1,0 Äq.) in THF (1,0 mL) vorgelegt und die Lösung auf 0 °C gekühlt. Dann wurde NaH (60 % in Mineralöl, 3,0 mg, 66 μmol, 1,1 Äq.) zugegeben und die Reaktion bis zum Abklingen der Gasentwicklung gerührt. Die Lösung wurde mit n-Pentan (2 mL) über- schichtet und zur Präzipitation für 2 h in den Gefrierschrank gestellt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und das Produkt über Nacht im Vakuum getrocknet. Dieser Vorgang wurde mit der Mutterlauge zweifach wiederholt und das Produkt (51 mg, 50 pmol, 83 %) als weißes Pulver erhalten.

[0118f] 'H-NMR (600 MHz, D ₂ O) 5 (ppm) = 7,31 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,18 (m, 1H), 7,21 - 7,14 (m, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,97 - 6,90 (m, 2H), 5,59 - 5,44 (m, 1H), 5,12 (ddq, J = 19,7, 15,8, 1,2 Hz, 1H), 4,99 (dddt, J = 9,4, 6,2, 2,2, 1,0 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 25,2, 14,3 Hz, 1H), 2,91 - 2,72 (m, 2H), 2,74 - 2,63 (m, 1H), 2,59 (d, J = 22,4 Hz, 3H), 2,32 (ddd, J = 16,4, 13,7, 11,6 Hz, 1H), 2,18 - 2,04 (m, 1H), 1,99 (dd, J = 14,4, 6,3 Hz, 1H), 1,72 - 1,59 (m, 1H), 1,31 (d, J = 19,7 Hz, 3H), 1,04 (s, 2H), 0,97 (s, 1H).

[0118g] ¹³ C-NMR (151 MHz, D ₂ O) 5 (ppm) = 207,75, 207,49, 201,04, 199,97, 199,41, 198,60, 194,27, 194,23, 140,75, 140,71, 137,58, 137,05, 133,99, 133,30, 131,14, 131,12, 129,21, 128,78, 128,74, 128,43, 128,04, 127,93, 126,41, 126,37, 126,23, 126,01, 119,61, 119,12, 116,39, 116,33, 113,85, 77,37, 77,16, 76,95, 69,73, 66,68, 64,83, 61,04, 49,22, 48,64, 48,44, 47,97, 39,60, 39,05, 36,85, 36,73, 36,69, 36,05, 35,78, 32,09, 31,75, 27,89, 27,09, 26,96, 26,85, 22,97, 22,65.

[0118h] HRMS (ESI, CWEoCU) berechnet ([M-Na ⁺ +H] ⁺ ): 456,2301; gefunden: 456,2306.

Beispiel 14

Bestimmung der biologischen Aktivitäten von Verbindungen El bis E13. E164. E199.

E200, E20L E210 und E211

[0119] Zum Nachweis der biologischen Aktivitäten erfindungsgemäßer Verbindungen wurden ICso-Werte und MIC -Werte bestimmt. Die Bestimmung der ICso-Werte wurde wie in G.R. Nakayama et al., J. Immunol. Methods 1997, 204, 205-208, beschrieben an humanen Leukämiezellen der Zelllinie HL-60 und an humanen Lungenkrebszellen der Zelllinie A-549 durchgeführt. Die Bestimmung der MIC-Werte wurde wie in CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 31st ed. (CLSI supp- lement Ml 00) Clinical and Laboratory Standards Institute; 2021 beschrieben an Staphylococcus aureus USA 300 durchgeführt. Tabelle 3

[0119a] Durch den Vergleich der Toxizität gegenüber HL-60 und der Aktivität gegen- über s. aureus kann das therapeutische Fenster berechnet werden. Dieses zeigt die Größe der Konzentrationsspanne an, die für eine mögliche Behandlung von s. aureus verwendet werden kann, bevor die Verbindung zu starke Toxizität gegenüber anderen humanen Zellen aufweist. Je größer das therapeutische Fenster, umso besser. Hierbei sind besonders die Verbindungen E7, E8, E9 und E201 mit den höchsten Werten für das therapeutische Fenster von deutlich über 10 herauszustellen. Beispiel 15

Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen als TRPC-Kanal-Aktivator

[0119b] Da Ca-Ionenkanäle bekanntermaßen eine signifikante Rolle bei neurodegene- rativen Erkrankungen wie Parkinson oder Alzheimer spielen, wurden die erfindungs- gemäßen Verbindungen El, E2, E7 und E8 hinsichtlich der Ca-Ionenkanal-Aktivierung im Vergleich zu dem in derzeitigen Therapien eingesetzten, natürlich vorkommenden PPAP Hyperforin untersucht, welches aufgrund von Photostabilitätsproblemen und schneller Verstoffwechslung keine optimale Behandlung mit potenziell starken Neben- wirkungen darstellt. Für die erfindungsgemäßen Verbindungen El, E2, E7 und E8 konnte gezeigt werden, dass diese, analog zu Hyperforin, selektiv den Ca ²⁺ -Ionenkanal TRPC6 aktivieren. Gemessen wurde hierbei der Calcium-Influx in human-TRPCö ex- primierenden HEK293-Zellen nach Behandlung mit den genannten Verbindungen. Zu- dem sind diese Verbindungen äußerst gut wasserlöslich. El konnte beispielsweise zu Konzentrationen über 200 pM in PBS (+ 1% DMSO) gelöst werden. Dies verbessert eine mögliche intravenöse Applikation eines potenziellen Medikamentes, welches Ver- bindung El in wässriger Lösung beinhaltet. Dementsprechend stellen die genannten Verbindungen eine mögliche Behandlungsoption in diesem Feld der Medizin dar.