La présente invention concerne un procédé de préparation de molécules fluorées chirales, notamment des molécules fluorées possédant un atome de fluor porté par un carbone asymétrique de configuration (R) ou (S), situé en α (alpha) d'un groupe ester ou cétone. Elle concerne en particulier la préparation du (R)-2- fluoropropionate de méthyle (R2F).

Ces composés sont des produits intéressants industriellement notamment comme intermédiaires pour la synthèse d'agents de protection des plantes ou d'insecticides.

Le brevet US 3 100 225 décrit un procédé de production de composés organiques contenant du fluor, par décomposition thermique du composé fluorosulfite correspondant en présence d'une aminé tertiaire. Ce document n'enseigne pas un procédé stéréosélectif.

Le brevet DE 4131242 décrit une voie de synthèse stéréosélective du R2F, qui fait intervenir les deux étapes suivantes :

- étape de sulfométhylation

HCI

- étape d'échange par KF :

Cette voie d'accès au R2F fonctionne bien d'un point de vue chimique mais présente un inconvénient majeur : génération de quantités d'effluents importantes avec un coût de retraitement très élevé

Les auteurs de la présente invention se sont donc assignés pour objectif de mettre au point un nouveau procédé d'accès stéréosélectif à ces molécules fluorées, d'un rendement satisfaisant à partir de réactifs peu chers et peu générateur d'effluents.

Les auteurs ont réussi à mettre au point un procédé qui remplit cet objectif et qui permet de conduire à des produits optiquement actifs, de configuration déterminée, ayant notamment une pureté optique égale ou supérieure à 95 %

L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation stéréosélectif d'une molécule fluorée chirale, dans lequel :

(i) on introduit dans un réacteur une molécule comprenant un motif C*-OSOF (ci- après dénommé composé fluorosulfite) ;

(2i) on réalise une décomposition thermique de cette molécule, en présence d'un catalyseur nucléophile ; (3i) on récupère la molécule fluorée produite, comprenant un motif C*-F de configuration inverse par rapport au motif C*-OSOF de départ.

Par nucléophile on entend un catalyseur présentant un atome susceptible de donner un doublet électronique. Conviennent bien les composés comprenant un atome d'azote tertiaire, les sources d'anion fluorure, et les mélanges ou complexes de ceux-ci.

Le catalyseur peut être une aminé tertiaire, e.g. le catalyseur peut être choisi parmi : la triéthylamine, la diisopropyléthylamine, la tri-n-propylamine, la tri-n- butylamine, la méthyldibutylamine, la méthyldicyclohexylamine, l'éthyldiisopropylamine, la N,N-diéthyIcyclohexylannine, la pyridine, la diméthylamino-4 pyridine, la N-méthylpipéridine, Ia N-éthylpipéridine, la N-n-

butylpipéridine, la 1 ,2-diméthylpipéridine, la N-méthylpyrrolidine, la 1 ,2- diméthylpyrrolidine, la diméthylaniline, la picoline, et leurs mélanges.

On peut également utiliser des amides ou des formamides comprenant un azote tertiaire, comme par exemple le diméthylformamide, le diméthylacétamide.

Peuvent aussi être utilisés les dérivés de l'urée tels que les urées substituées par des groupes alkyles, par exemple la tétraméthylurée.

Comme source d'anion fluorure, on peut citer les fluorures basiques tels que KF, les fluorures d'ammonium quaternaire, par exemple fluorure de tétrabutyl ammonium, les fluorures de phosphonium, par exemple fluorure de tétrabutyl phosphonium, et leurs mélanges.

Peuvent aussi être employés les complexes de type HF/amine tertiaire, tels que pyridine/(HF) _n ou Et ₃ N/(HF) _n , n étant compris entre 1 et 10.

Dans un mode de réalisation préféré, le catalyseur est la pyridine.

Notamment, on réalise la réaction suivante (I) -» (II) :

OSOF F

R ¹ ' ^C ^R ⁴ ~ R ¹ ^R ⁴

( ^R > ^ou < ^S > (S) ou (R)

étant précisé que, dans les formules ci-dessus, - R ¹ , R ² et R ⁴ représentent chacun soit un atome d'hydrogène, soit un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, ces groupes pouvant être linéaires ou ramifiés, un groupe aryle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle,

-CO ₂ R ⁵ , -(CH ₂ )n-CO ₂ R ⁵ , -COR ⁵ , -SOR ⁵ , -SO ₂ R ⁵ , n étant un nombre entier de préférence compris entre 1 et 12,

R ⁵ étant l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, ces groupes pouvant être linéaires ou ramifiés, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, aryle notamment aryle substitué ;

R ¹ pouvant en outre former un hétérocycle aromatique ou non comprenant en remplacement d'un ou plusieurs atomes de carbone un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote ; - R ¹ , R ² et R ⁴ étant tous différents.

On réalise soit la réaction suivante (la) -> (lia) :

soit la réaction suivante (Ib) -> (Mb)

Suivant un mode de réalisation préféré, l'invention a pour objet un procédé de préparation d'une molécule fluorée, possédant un atome de fluor porté par un carbone asymétrique de configuration donnée, situé en a d'un groupe cétone ou ester, procédé dans lequel : (i) on introduit dans un réacteur un composé comprenant un groupe fluorosulfite de configuration donnée sur le C* portant le groupe fluorosulfite, de formule (III)

(2i) on réalise la décomposition thermique du composé fluorosulfite en présence d'un catalyseur nucléophile, de préférence un catalyseur comprenant un atome d'azote tertiaire,

(3i) on récupère la molécule fluorée produite, de configuration inverse, de formule (IV)

étant précisé que :

- R ¹ représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, ces groupes pouvant être linéaires ou ramifiés, un groupe aryle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, -CO ₂ R ⁵ , -(CH ₂ ) _n -CO ₂ R ⁵ , -COR ⁵ , -SOR ⁵ , -SO ₂ R ⁵ , n étant un nombre entier compris de préférence entre 1 et 12

R ⁵ étant l'hydrogène ou un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, ces groupes pouvant être linéaires ou ramifiés, cycloalkyle, alkylcycloalkyle, aryle notamment aryle substitué ; R ¹ pouvant en outre former un hétérocycle aromatique ou non comprenant en remplacement d'un ou plusieurs atomes de carbone un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'oxygène, le soufre ou l'azote ;

- R ² représente l'hydrogène ou un groupe répondant à la définition donnée pour R ¹ ;

- R ¹ et R ² sont différents ; - R ³ représente l'hydrogène ou un groupe R ⁶ ou -OR ⁶ , avec un R ⁶ choisi dans la liste donnée pour R ⁵ ; R ⁶ et R ¹ pouvant être identiques ou différents.

Dans l'invention, les groupes alkyle, alcényle et alcynyle peuvent comprendre de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone. Les groupes aryle, cycloalkyle, alkylcycloalkyle peuvent comprendre de 3 à 8 atomes de carbone, de préférence de 5 à 6 atomes de carbone. Les hétérocycles peuvent comprendre de 3 à 8 atomes dans le cycle, de préférence de 5 à 6. R ² peut notamment représenter l'hydrogène. R ³ peut notamment représenter -OR ⁶ .

R ¹ peut notamment être un groupe alkyle en C ₁ -C ₁ 2, de préférence en Ci-C ₆ , e.g. méthyle.

R ⁶ peut notamment être un groupe alkyle en C ₁ -C ₁₂ , de préférence en Ci-C ₆ , e.g. méthyle.

Suivant un aspect particulier de l'invention, le procédé est appliqué aux composés de formule (III), de type lactate, dans lesquels R ¹ est méthyle, R ² est l'hydrogène et R ³ est -Oalkyle.

Suivant une modalité particulière de l'invention, R ¹ est méthyle, R ² est l'hydrogène et R ³ est -OMe, et la configuration de la molécule fluorée est la configuration (R).

De manière particulièrement préférée, la masse de composé fluorosulfite (I), de préférence de formule (III), engagée est substantiellement ou totalement dépourvue de HF et HCI.

Dans les conditions de l'invention, la décomposition du composé fluorosulfite se fait avec inversion de configuration sur le carbone asymétrique (réaction stéréosélective).

La décomposition peut être conduite soit en augmentant progressivement la température du milieu, soit en opérant à une température fixée.

Ainsi, le catalyseur peut être introduit dans le composé fluorosulfite (I), de préférence de formule (III), puis la température peut être augmentée à une valeur suffisante pour initier la décomposition, e.g. entre 60 et 180° C, de préférence entre 100 et 150° C. Le catalyseur est donc ajouté dans le composé fluorosulfite qui se trouve à une température inférieure à la température de décomposition conduisant à l'élimination de SO ₂ . Le composé fluorosulfite peut ainsi être mis en œuvre par exemple à la température ambiante (environ 20-25 °C). Un solvant peut être employé lors de cette réaction, le composé fluorosulfite étant introduit dans le solvant, ainsi que le catalyseur, puis la température est augmentée (définition du solvant donnée plus loin).

Dans un procédé à température fixe, on ajoute progressivement le composé fluorosulfite (I), de préférence de formule (III), à décomposer, dans un pied de réaction porté et maintenu à une température adaptée à la décomposition, e.g. comprise entre 60 et 180 ⁰ C, de préférence entre 100 et 150 ⁰ C, le catalyseur étant présent dans le pied ou ajouté avec ou après le fluorosulfite. Ce pied peut comprendre un solvant ou être formé à partir d'une partie du composé fluorosulfite, de préférence de formule (III), ou de la masse réactionnelle ayant produit le fluorosulfite dans une étape précédente. Ce mode de réalisation permet de conduire cette étape en continu, en ajustant l'admission de composé fluorosulfite à décomposer et le soutirage de la masse réactionnelle.

Comme solvant utilisable dans ces deux modes de réalisation, on peut citer :

- les hydrocarbures aliphatiques et plus particulièrement les paraffines tels que notamment, le pentane, l'hexane, l'heptane, l'octane, l'isooctane, le nonane, le décane, l'undécane, le tétradécane, Péther de pétrole et le cyclohexane ; les hydrocarbures aromatiques comme notamment le benzène, le toluène, les xylènes, l'éthylbenzène, les diéthylbenzènes, les triméthyl benzènes, le cumène, le pseudocumène, les coupes pétrolières constituées de mélange d'alkylbenzènes notamment les coupes de type Solvesso®.

- les hydrocarbures halogènes aliphatiques ou aromatiques, et l'on peut mentionner : le difluorobenzène, le trifluorométhylbenzène, le fluorobenzène, Ie

monochlorobenzène, le 1 ,2-dichlorobenzène, le 1 ,3-dichlorobenzène, le 1 ,4- dichlorobenzène ou des mélanges,

- les éther-oxydes aliphatiques, cycloaliphatiques ou aromatiques et, plus particulièrement, le méthyl-tert-butyléther, l'oxyde de dipentyle, l'oxyde de diisopentyle, le diméthyléther de l'éthylèneglycol (ou 1 ,2-diméthoxyéthane), le diméthyléther du diéthylèneglycol (ou 1 ,5-diméthoxy-3-oxapentane) ou les éthers cycliques, par exemple, le dioxane, le tétrahydrofurane,

- les nitriles aliphatiques ou aromatiques comme l'acétonitrile, le propionitrile, le butanenitrile, l'isobutanenitrile, le benzonitrile, le cyanure de benzyle, - la N-méthylpyrrolidone.

Dans un procédé continu, le mode de réalisation dans lequel le composé fluorosulfite est alimenté dans un milieu maintenu à la température souhaitée est le mode préféré.

La quantité de catalyseur mise en œuvre est avantageusement comprise entre 0,1 et 10 % molaire par rapport au composé fluorosulfite, de préférence entre 0,1 et 2 % molaire. On opère de préférence sous une pression comprise entre 50 mbar et 10 bar, plus préférentiellement entre 1 et 10 bars.

Lorsque la décomposition est achevée (il faut typiquement compter de plusieurs dizaines de minutes à plusieurs heures, e.g. de 1 à 5 heures), le milieu peut être refroidi. On peut ensuite procéder à un ou plusieurs lavages à l'eau, puis purifier le brut lavé, par exemple, par distillation sous vide, avant de récupérer le produit pur.

Le composé fluorosulfite (III) peut être obtenu en faisant réagir HF sur le composé chlorosulfite (par définition, composé comprenant un groupe chlorosulfite) correspondant de formule (V), comprenant un groupement OSOCI à la place du groupement OSOF à la formule (III) :

R ¹ , R ² et R ³ ayant les mêmes significations que pour les formules (III) et (IV).

La réaction est menée en milieu HF liquide.

Suivant ce mode de mise en œuvre, on engage généralement de 1 à 10 équivalents de HF par rapport au composé chlorosulfite, de préférence de 1 à 5 équivalents. On préfère ajouter HF sur le composé chlorosulfite. On préfère également opérer sous atmosphère inerte, de préférence azote. La pression absolue est avantageusement suffisante pour maintenir HF à l'état liquide dans les conditions de température. Cette pression peut être par exemple comprise entre la pression atmosphérique et 10 bars. On opère ainsi avantageusement à une température comprise entre - 30 et + 50 °C, de préférence entre - 10 et + 20 ⁰ C.

Après introduction de THF liquide, le milieu est avantageusement laissé sous agitation à la température souhaitée, pendant un temps suffisant pour conduire la réaction à son terme, ce temps pouvant varier typiquement de 1 à 10 heures selon la température de réaction.

En vue de l'étape de décomposition subséquente, il est préférable d'éliminer HF résiduel et HCI formé. Ceci peut être obtenu, par exemple, en opérant sous balayage d'azote (ou autre gaz inerte) en cours de réaction. HF et HCI sont de préférence éliminés en fin de réaction, par exemple par balayage à l'aide d'un gaz inerte (e.g. azote), combiné de préférence à un chauffage du milieu à une température favorisant l'élimination de HF et HCl dissous (température par exemple comprise entre 20 et 80 ⁰ C, e.g. de l'ordre de 50 ⁰ C), pendant plusieurs heures. HF et HCI peuvent également être éliminés sous pression réduite

L'emploi d'un solvant (e.g. tel que décrit supra) lors de cette étape n'est pas exclu, étant entendu que l'on préfère opérer sans solvant.

Le composé chlorosulfite peut être obtenu en faisant réagir SOCI ₂ sur le précurseur hydroxylé (Vl) correspondant, comprenant un groupement OH à la place du groupement OSOCI du composé chlorosulfite :

R ¹ , R ² et R ³ ayant les mêmes significations que pour les formules (III) et (IV).

On opère avantageusement avec une quantité de SOCI ₂ comprise entre 1 et 10 équivalents de SOCI ₂ par rapport au précurseur hydroxylé, de préférence entre 1 et 2 équivalents. La température est avantageusement comprise entre - 30 et + 50 ⁰ C, de préférence entre - 10 et + 20 ⁰ C. En pratique, on préfère couler progressivement (typiquement en 1 à 1Oh) le précurseur sur un pied de SOCI ₂ . On préfère aussi opérer sous balayage d'azote. Le pied de chlorure de thionyle est de préférence agité lors de l'ajout du précurseur, puis cette agitation est avantageusement maintenue pendant la durée de finition (typiquement de 1 à 10 heures).

L'emploi d'un solvant (e.g. tel que décrit supra) lors de cette étape n'est pas exclu, étant entendu que l'on préfère opérer sans solvant.

Ces procédés de production du fluorosulfite d'une part et du chlorosulfite d'autre part peuvent être employés dans le but d'obtenir l'ensemble des composés fluorosulfites de formule (I), en partant du chlorosulfite ou du précurseur hydroxylé correspondant au composé de formule (I) retenu.

Suivant un mode de réalisation particulier, on réalise l'enchaînement de réactions suivant, permettant de produire le (R)-2-fluoropropionate de méthyle :

pyridine (catalytique) chauffage

L'enchaînement de réactions peut être réalisé dans le même réacteur ou dans des réacteurs différents.

Différentes voies d'accès aux composés fluorosulfite et en particulier aux composés fluorosulfite (III) peuvent être envisagées. Parmi elles, on peut mentionner la voie comprenant les étapes suivantes : .

(i) sur un composé de formule (Vl) tel que défini supra faire réagir un composé de formule (VII) SOX ₂ , les X représentant des atomes d'halogène identiques ou différents, de préférence choisis parmi CI, Br et F, pour obtenir un composé halogénosulfite de formule (VIII) de même configuration

(2i) lorsque un ou les X sont différents de F, faire réagir le composé (VIII) avec HF pour obtenir le composé fluorosulfite de formule (III).

Lorsque les X sont Cl dans la formule (VII), on reconnaît les étapes successives précurseur hydroxylé -> composé chlorosulfite -> composé fluorosulfite décrites en détail supra.

Lorsque les X sont F dans la formule (VII), le composé fluorosulfite est obtenu en une seule étape à partir du précurseur hydroxylé (Vl).

Avec SOFCI, on obtient essentiellement et directement le composé fluorosulfite.

Dans le mode de réalisation d'obtention de composé fluorosulfite (III) faisant intervenir SOX ₂ avec X représentant un halogène autre que F ou Cl, on peut préciser que l'on emploie les mêmes conditions opératoires que par la voie utilisant SOCI ₂ , puis HF.

L'invention va être maintenant décrite plus en détails à l'aide de la description de modes de réalisation pris à titre d'exemples non limitatifs.

Etape 1 : Formation du composé chlorosulfite

ch Io m sulfite

sulfite

100 g de SOCb (2 équivalents) sont placés en pied de réacteur à 20 ⁰ C. 43,8 g de (S)-lactate de méthyle sont coulés en 1 heure sous agitation et sous balayage d'azote. LΗCI dégazé est piégé dans une solution aqueuse de soude.

6 h après la fin de la coulée le milieu présente la composition molaire suivante déterminée par RMN (le SOCI ₂ résiduel n'a pas été dosé) : - lactate de méthyle résiduel : 0,1 % (TT=99,9 %) - chlorosulfite :89,5 % (rendement=80,9%) - sulfite : 10,5 %

Etape 2 : obtention du composé fluorosulfite

Etape 3 : décomposition du composé fluorosulfite

pyridine (catalytique) + SO ₂ chauffage

Les étapes 2 et 3 sont enchaînées à partir de la solution de composé chlorosulfite préparée à l'étape 1

La fluoration est réalisée à 1O ⁰ C en 6h avec 1 ,5 équivalents d'HF par rapport au composé chlorosulfite introduit. Après stripping à 50 ⁰ C pendant 15 h sous balayage d'azote, une quantité de pyridine représentant 1 ,5% molaire par rapport au chlorosulfite initial est introduite. La température du réacteur est ensuite portée à 140 ⁰ C et maintenue à ce niveau pendant 3 h. Pendant la durée de la décomposition, la pression dans le réacteur est régulée à 2 bar. Le milieu est ensuite refroidi, du dichlorométhane est ajouté puis 2 lavages à l'eau sont réalisés. L'analyse quantitative et l'analyse chirale est faite par chromatographie en phase gazeuse.

Dans ces conditions le rendement en fluoropropionate de méthyle est de 47 % par rapport au composé chlorosulfite engagé.

La pureté optique en énantiomère (R) est de 96,3 %.

Il doit être bien compris que l'invention définie par les revendications annexées n'est pas limitée aux modes de réalisation particuliers indiqués dans la description ci-dessus, mais en englobe les variantes qui ne sortent ni du cadre ni de l'esprit de la présente invention.