ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR Las cisteinil proteasas son una subclase de enzimas proteolíticos que pueden encontrarse en virus, bacterias, protozoos, hongos, plantas y mamíferos. El espectro de actividad biológica de estos enzimas es muy amplio : están implicados en el recambio celular de los mamíferos y en la apoptosis, en el proceso de replicación del rinovirus humano y en el ciclo vital de muchos parásitos. La inhibición de las cisteinil proteasas constituye por tanto una estrategia importante para el desarrollo de nuevos fármacos para el tratamiento de tumores, de enfermedades inflamatorias, de infecciones víricas (por ejemplo, el resfriado común) y de infecciones por protozoos y bacterias (por ejemplo, la malaria, la enfermedad de Chagas o la leishmaniasis). En 1995, investigadores de"Khepri Pharmaceuticals" describieron por primera vez la utilización de determinadas peptidil vinil sulfonas como inhibidores potentes y selectivos de las cisteinil proteasas (cfr. e. g. J. T. Palmer et al., J. Med. Chem. 1995, vol 38, pp. 3193-3196; D.

Bramme et al, Biochem. J. 1996, vol. 315, pp. 85-89). Investigaciones posteriores condujeron al desarrollo de una peptidil vinil sulfona inhibidora de la falcipaína cuya evaluación in vivo demostró que retrasaba claramente la progresión de la malaria en múridos (cfr. e. g. J. E. Olson et al., Bioorg. Med.

Chem. 1999, vol. 7, pp. 633-638; K. A Scheidt et al., Bioorg. Med. Chem.

1998, vol. 6, pp. 2477-2494). Se ha establecido también que las peptidil vinil sulfonas son útiles como inhibidores de proteasoma y de su homólogo bacteriano HsIVU. Los siguientes compuestos son ejemplos representativos de inhibidores del tipo peptidil vinil sulfona.

A pesar de su relevancia biomédica, los procedimientos de preparación de las necesarias y-amino vinil sulfonas en forma enantioméricamente pura son muy limitados, y se basan sin excepción en transformaciones estereoespecíficas de a-amino ácidos quirales no racémicos (cfr. e. g. J. T.

Palmer et al., J. Med. Chem. 1995, vol 38, pp. 3193-3196; S. Sengupta et al., Tetrahedron Asymmetry 1998, vol. 9, pp. 2311-2316). En concreto, estos procedimientos implican la preparación bien de a-amino aldehidos (un tipo de compuestos que generalmente racemiza con facilidad) o bien de a-amino diazocetonas (cuya manipulación a escala industrial es difícil). Por todo ello, los procedimientos de preparación de y-amino vinil sulfonas conocidos en el estado de la técnica son difíciles de escalar y están seriamente limitados en lo que respecta a la estructura de los productos finales. Por tanto, la aportación de un procedimiento alternativo para la preparación de y-amino vinil sulfonas en forma N-protegida, que sea corto y eficiente (es decir, que tenga lugar con rendimientos elevados y que conduzca a productos de elevada pureza óptica), es interesante de cara a la fabricación industrial de fármacos basados en peptidil vinil sulfonas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Según un aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento estereoselectivo para la fabricación de un enantiómero sustancialmente puro de una y-amino vinilsulfona de fórmula (I), alternativamente (I'), que comprende un paso de deshidratación de una ß-hidroxi-γ-amino sulfona de fórmula (II), alternativamente (II'), donde : en las fórmulas (II) y (II'), las líneas onduladas significan cualquiera de las dos posibles configuraciones del carbono quiral al que están unidas; Ri es un radical seleccionado entre el grupo formado por : (C1-C6)-alquilo, (C3-C6)-cicloalquilo, [(C1-C6)-alquildifenilsililoxi]-(C1-C6)-alquilo, [(C1-C6)-trialquilsililoxi]-(C1-C6)-alquilo, (C1-C4)-alcoxilo, GP-O-(CH2) n-, 1- naftilo, 2-naftilo, fenilo, Ph- (CH2) n-, R-COO- (CH2) n- con R = (C1-C6)-alquilo o fenilo, y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos a través de una mono-, una di-o una tri-sustitución en sus anillos

bencénicos, siendo los sustituyentes un radical independientemente seleccionado entre el grupo formado por : halógeno, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)- alcoxilo, trifluorometilo, fenilo, un grupo amino protegido y un hidroxilo protegido; R2 es un radical seleccionado entre el mismo grupo que Ri, incluyendo además el fenilcarbonilo ; n es un entero seleccionado entre 1 y 10; y GP representa un grupo protector de aminas; GP'representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de aminas igual o diferente a GP; o alternativamente, GP y GP'tomados conjuntamente forman un grupo ftalimido.

En una realización preferida de la invención, los compuestos de fórmula (II), alternativamente (II'), son aquéllos donde el grupo protector GP se selecciona entre el grupo formado por carbamatos, amidas y sulfonamidas, y GP'es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de aminas seleccionado del mismo grupo que GP, incluyendo además un alilo, un bencilo y un bencilo mono o di- sustituido. En una realización más preferida de la invención, el grupo protector GP se selecciona entre el grupo formado por t-butoxicarbonilo (BOC), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y benciloxicarbonilo (Cbz), y GP'es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de aminas seleccionado entre el grupo formado por t-butoxicarbonilo (BOC), 9-fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), alilo, 4-metoxibencilo, 2, 4-dimetoxibencilo y N-bencilamina. Todavía es más preferida la realización en la que el grupo protector de aminas GP es el t-butoxicarbonilo (BOC) y GP'es un átomo de hidrógeno. En otra realización preferida de la invención, GP y GP'tomados conjuntamente forman un grupo ftalimido.

En una realización también preferida de la invención, los compuestos de fórmula (II), alternativamente (II'), son aquéllos en los que Ri y R2 son independientemente seleccionados entre el grupo formado por metilo, isobutilo, fenilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2,4, 6-trimetilfenilo, 4-fenilfenilo, t-butildifenilsililoxipropilo y t-butildimetilsililoxipropilo. En una realización más preferida, los compuestos de fórmula (II), alternativamente (II'), son aquéllos donde Ri se selecciona entre metilo, isobutilo, fenilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2,4, 6-trimetilfenilo, 4-fenilfenilo,

t-butildifenilsíliloxipropilo y t-butildimetilsililoxipropilo, y R2 se selecciona entre metilo, fenilo y 2-naftilo.

En las fórmulas (II) y (II'), las líneas onduladas significan cualquiera de las dos configuraciones posibles del carbono quiral al que están unidas. En el contexto de esta invención, el término"enantiómero sustancialmente puro" significa un compuesto con suficiente exceso enantiómerico para su preparación a escala industrial, lo cual depende de cada caso concreto como decidirá el experto en la materia. En la mayoría de los casos, un exceso enantiomérico superior al 95% es suficiente.

La deshidratación puede llevarse a cabo usando una carbodiimida como agente deshidratante en presencia de una cantidad catalítica de cloruro de cobre (II) anhidro. Preferiblemente la carbodiimida es el p-toluensulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil)-carbodiimida. Alternativamente, la deshidratación se lleva a cabo por reacción con un cloruro de alquilsulfonilo y una amina, excepto cuando Ri es fenilo, fenilo sustituido o naftilo. En una realización preferida el cloruro de alquilsulfonilo es el cloruro de mesílo y la amina es la 4- (dimetilamino) piridina. Las reacciones de deshidratación se lievan a cabo en un solvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuado para que la transformación se produzca. Cuando el agente deshidratante es una carbodiimida, un ejemplo de solvente adecuado es acetonitrilo y la reacción se realiza a una temperatura comprendida entre 20 °C y 70 °C. Cuando el agente deshidratante es un cloruro de alquilsulfonilo, ejemplos de solvents orgánicos adecuados incluyen hidrocarburos clorados tal como el diclorometano, éteres tal como el tetrahidrofurano, y hidrocarburos aromáticos tal como el tolueno.

Generalmente, las reacciones se llevan a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y 40 °C.

El compuesto de fórmula (II), alternativamente (II'), se prepara por reacción de compuesto de fórmula (III), alternativamente (III'), con un agente oxidante.

Preferiblemente el agente oxidante es el ácido m-cloroperbenzoico, que por lo general se usa en exceso y en un solvente apropiado, como por ejemplo hidrocarburos clorados tal como el dicforometano o éteres tal como el tetrahidrofurano. Generalmente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 0 °C y la temperatura ambiente.

(111) (111') El compuesto de fórmula (III), alternativamente (III'), puede ser preparado por tratamiento del compuesto de fórmula (IV), alternativamente (IV'), con un tiol de fórmula R2-SH en presencia de una base, y en un solvente inerte, teniendo R2 el mismo significado que se ha definido anteriormente. Por lo general, la reacción se lleva a cabo con un equivalente del tiol. La base puede ser una amina terciaria como la trietilamina o una base inorgánica tal como un hidróxido de metal alcalino, siendo preferiblemente el metal alcalino sodio o potasio. En una realización preferida el tiol se selecciona entre el tiofenol y el 2-naftiltiol, y la base es la trietilamina. Alternativamente, el grupo tiol también puede ser convenientemente introducido por tratamiento de un compuesto de fórmula (IV), alternativamente (IV'), con una sal de metal alcalino del tiol, por lo general utilizada en exceso y en un solvente apropiado, por ejemplo alcohols inferiores teniendo de 1 a 4 átomos de carbono y sus mezclas con agua. Preferiblemente, el solvente es el metanol, opcionalmente mezclado con agua. La temperatura no es un parámetro crítico y, generalmente, está comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del solvente empleado. En una realización preferida la sal de metal alcalino es el metanotiolato sódico.

(IV) (IV') El epóxido como material de partida, de fórmula (IV), alternativamente (IV'), puede ser preparado según un procedimiento conocido resumido en el

Esquema 1 (cfr. e. g. P. Castejón et al., Tetrahedron letters 1995, vol. 36, pp.

3019-3022). Esencialmente, el 3-amino-1, 2-diol de fórmula (V), alternativamente (V'), se somete a las condiciones de ciclación de Mitsunobu que comprenden la reacción con trifenilfosfina y el azodicarboxilato de dietilo o de diisopropilo para obtener, después de una purificación cromatográfica, el anti- (1-aminoalquil) epóxido N-protegido correspondiente. Por otro lado, el 3- amino-1, 2-diol de fórmula (V), alternativamente (V'), puede ser convertido en el sin- (l-aminoalquil) epóxido N-protegido correspondiente, a través de un procedimiento simple de tres pasos que comprende : a) protección selectiva de alcohol primario del compuesto (V), alternativamente (V') ; b) mesilación de) alcohol secundario; y c) desprotección/ciclación llevada a cabo por tratamiento sucesivo de mesilato obtenido, con fluoruro de tetrabutilamonio y metóxido sódico.

El compuesto de fórmula (V), alternativamente (V'), puede obtenerse, de modo muy enantioselectivo, mediante un procedimiento que incluye la epoxidación asimétrica catalítica de Sharpless de alcoholes alílicos que son fácilmente accesibles, seguido de una apertura regio y estereoselectiva de anillo de oxirano, con un equivalente de amoníaco (ion azida o benzidrilamina) (cfr. e. g, M. Canas et al., Tetrahedron Lett. 1991, vol. 32, pp.

6931-6934; M. Pastó et al., Tetrahedron Assimmetrv 1996, vol. 7, pp. 243- 262; M. Alcón et al., Tetrahedron Assimmetrv 1997, vol. 8, pp. 2967-2974; P.

Castejón et al., Tetrahedron Lett. 1995, vol. 17, pp. 3019-3022).

Esquema 1 : Proceso general de preparación de compuestos de fórmula (IV), alternativamente (IV').

Como se ha comentado anteriormente, el compuesto de fórmula (i), alternativamente (I'), preparado según el procedimiento de la presente invención, es útil como intermedio para la preparación de peptidil vinil sulfonas. Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención es el uso de un compuesto de fórmula (1), alternativamente (I'), preparado según la presente invención, para la preparación de dichas peptidil vinil sulfonas. El compuesto de fórmula (I), alternativamente (I'), puede ser tratado utilizando técnicas conocidas que permiten eliminar el grupo protector de la amina y, seguidamente el grupo amina libre, puede acoplarse con un grupo carboxilo terminal de un aminoácido natural o de un péptido para obtener una peptidil vinil sulfona de fórmula (VI), alternativamente (VI'), donde GP, Ri y R2 tienen el significado anteriormente mencionado; R3 representa un radical de cadena lateral o un radical de cadena terminal de un aminoácido natural o un péptido; m es un entero igual o mayor que uno y, cuando m es mayor que uno, R3 puede ser igual o diferente (cfr. e. g. J. Kong et al. J. Med. Chem. 1998, vol.

41, pp. 2579-2587; H. S. Overkieeft. et al., Tetrahedron Letters 2000, vol. 41, pp. 6005-6009).

Otro aspecto de la presente invención es proporcionar un nuevo compuesto estereoisomérico seleccionado de las dos fórmulas enantioméricas (II), alternativamente (II'), donde : Ri es un radical seleccionado entre el grupo formado por : (C1-C6)-alquilo, (C3- C6)-cicloalquilo, [(C1-C6)-alquildifenilsililoxi]-(C1-C6)-alquilo, [(C1-C6)- trialquilsililoxi]- (C1-C6)-alquilo, (C1-C4)-alcoxilo, GP-O- (CH2) n-, 1-naftilo, 2- naftilo, fenilo, Ph- (CH2) n-, R-COO- (CH2) n- con R = (C1-C6)-alquilo o fenilo, y un radical derivado de los anteriomente mencionados con anillos bencénicos a través de una mono-, una di-o una tri-sustitución en sus anillos bencénicos, siendo los sustituyentes un radical independientemente seleccionado entre el grupo formado por halógeno, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)-alcoxilo, trifluorometilo, fenilo, un grupo amino protegido y un hidroxilo protegido; R2 es un radical seleccionado del mismo grupo que Ri, incluyendo además el fenilcarbonilo ; n es un entero seleccionado entre 1 y 10; y GP representa un grupo protector de aminas; GP'representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de aminas igual o diferente a GP; o alternativamente, GP y GP'tomados conjuntamente forman un grupo ftalimido ; con la condición de que Ri no sea isobutilo.

(11) (il') Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula (II), alternativamente (II'), donde el grupo protector de aminas GP se selecciona entre el grupo formado por carbamatos, amidas y sulfonamidas, y GP'es un átomo de hidrógeno o un grupo protector seleccionado de mismo grupo que GP, incluyendo además un alilo, un bencilo y un bencilo mono o di-sustituido.

Aún más preferidos son los compuestos de fórmula (11), alternativamente (II'), donde el grupo protector GP se selecciona de t-butoxicarbonilo (BOC), 9- fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) y benciloxicarbonilo (Cbz) y, GP'es un átomo de hidrógeno o un grupo protector de aminas igual o diferente a GP, seleccionado entre el grupo formado por t-butoxicarbonilo (BOC), 9- fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz), alílo, 4- metoxibencilo, 2, 4-dimetoxibencilo y N-bencilamina y, aquéllos donde el grupo protector GP y GP'tomados conjuntamente forman un grupo ftalimido.

Los más preferidos son aquéllos donde el grupo protector GP es t- butoxicarbonilo (BOC) y GP'es un átomo de hidrógeno.

Compuestos también preferidos de fórmula (II), alternativamente (II'), son aquéllos donde : Ri y R2 se seleccionan independientemente entre el grupo formado por : metilo, fenilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2,4, 6- trimetilfenilo, 4-fenilfenilo, t-butildifenilsililoxipropilo y t-butildimetilsililoxipropilo.

Más preferidos son aquéllos compuestos de fórmula (I ), alternativamente (II'), donde Ri se selecciona entre el grupo formado por metilo, fenilo, fenilmetilo, 2-feniletilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2,4, 6-timetilfenilo, 4-fenilfenilo, t- butildifenilsililoxipropilo y t-butildimetilsililoxipropilo, y R2 se selecciona entre el grupo formado por metilo, fenilo y 2-naftilo.

Esta invención proporciona también nuevos compuestos estereoisoméricos seleccionados entre aquéllos de fórmula (I), alternativamente (I'), donde Ri se selecciona entre el grupo formado (C3-C6)-cicloalquilo, [(C1-C6)- alquildifenilsililoxi]-(C1-C6)-alquilo, [(C1-C6)-trialquilsililoxi]-(C1-C6)-alquilo, 1- naftilo, 2-naftilo, fenilo, R-COO-(CH2) n-con R = (C1-C6)-alquílo o fenilo, y un radical derivado de los mencionados anteriormente con anillos bencénicos a través de una mono-, una di-o una tri-sustitución en sus anillos bencénicos, siendo los sustituyentes un radical independientemente seleccionado entre el grupo formado por halógeno, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)-alcoxilo, trifluorometilo, fenilo, un grupo amino protegido y un hidroxilo protegido; R2 se selecciona entre el grupo formado por (C1-C6)-alquilo, (C3-C6)-cicloalquilo, [(C1-C6)- <BR> <BR> <BR> alquildifenilsililoxi]- (C1-C6)-alquilo, [ (C1-C6)-trialquilsililoxi]- (C1-C6)-alquilo, (C1- C4)-alcoxilo, GP-O- (CH2) n-, 1-naftilo, 2-naftilo, fenilo, Ph- (CH2) n-, R-COO- (CH2) n- con R = (C1-C6)-alquilo o fenilo, y un radical derivado de los anteriormente mencionados con anillos bencénicos a través de una mono-, una di-o una tri-sustitución en sus anillos bencénicos, siendo los sustituyentes un radical independientemente seleccionado entre el grupo formado por : halógeno, (C1-C4)-alquilo, (C1-C4)-alcoxilo, trifluorometilo, fenilo, un grupo amino protegido y un hidroxilo protegido; y GP representa un grupo protector de aminas; GP'representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de aminas igual o diferente a GP; o alternativamente GP y GP' tomados conjuntamente forman un grupo ftalimido. Especialmente preferidos son los compuestos de formula (I), alternativamente (I'), donde el grupo protector de aminas es un t-butoxicarbonilo (BOC) y GP'es un átomo de hidrógeno.

O (I') También especialmente preferidos son aquéllos compuestos de fórmula (I), alternativamente (I'), donde Ri se selecciona de grupo formado por fenilo, 1- naftilo, 2-naftilo, 2,4, 6-trimetilfenilo, 4-fenilfenilo, t-butildifenilsililoxipropilo, t-

butildimetilsililoxipropilo ; y R2 se selecciona entre el grupo formado por metilo, fenilo y 2-naftilo. Aún más preferidos son aquéllos compuestos donde Ri se selecciona entre el grupo formado por fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2,4, 6- trimetilfenilo, 4-fenilfenilo, t-butildifenilsililoxipropilo y t- butildimetillsililoxipropilo ; y R2 es fenilo.

Una ventaja de la presente invención radica en el hecho de que este procedimiento estereoselectivo de preparación de y-amino vinil sulfonas no depende de la disponibilidad de un a-aminoácido adecuado. Otra ventaja de la presente invención radica en el hecho de que el procedimiento estereoselectivo de preparación de y-amino vinil sulfonas puede proporcionar con igual facilidad ambos enantiómeros de una y-amino vinil sulfona dada.

Además la presente invención proporciona un procedimiento estereoselectivo corto y eficiente de preparación de y-amino vinil sulfonas, con altos rendimientos y elevada pureza óptica.

Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra"comprende"y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Las descripciones en el resumen de esta solicitud, y en la solicitud que se reivindica como prioritaria, se incorporan aquí como referencia. Los siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.

EJEMPLOS Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la invención para una determinada configuración estereoisomérica. Cuando se requiere otra configuración de los estereoisómeros, la invención puede llevarse a cabo de manera similar partiendo de compuestos de configuración adecuada, como sería obvio para la persona experta en la materia.

Ejemplo 1 : Preparación de (S)-[(S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-3- fenilPropil] oxirano (IV, R1k22

A una solución de (2S, 3S)-N-Boc-3-amino-5-fenilpentan-1, 2-diol (0.10 g, 0.34 mmol) y de trifenilfosfina (95 mg, 0.36 mmol) en cloroformo anhidro (2 ml) se le añadió una solución de azodicarboxilato de diisopropilo (71 µl, 0.36 mmol) en 1 ml de cloroformo anhidro. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 20 h, tiempo en el que el análisis por CCF mostró la desaparición de producto de partida. Se evaporó el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna de sílice con mezclas de hexano-acetato de etilo como eluyentes y se obtuvieron 86 mg (92% de rendimiento) del producto del título en forma de un sólido incoloro. P.F.: 68-70°C. [α]D23=-8.5 (c = 1.02, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 2979,1696, 1522,1427, 1366,1248, 1171. MS (Cl-NH3, m/e) : 295 (M+18,45%), 278 (M+1,46%), 240 (M-37, 100%).

Ejemplo 2 : Preparación de (S)- (S1- terc-butoxicarbonilamino)-4- (terc- butildimetilsililoxi)butil]oxirano (IV, R1=TMDMSO(CH2)3) De manera similar se obtuvo el producto de título con un 81 % de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de N-Boc-3- amino-3-(terc-butildimetilsililoxi) propan-1, 2-diol (0.29 g, 0. 80 mmol), azodicarboxilato de diisopropilo (0.17 ml, 0.86 mmol) y trifenilfosfina (0.22 g, 0. 86 mmol) en cloroformo a reflujo (4 ml, 7 h) en forma de un aceite incoloro.

[α]D23=-5. 15 (c = 1.04, CHCI3). IR (NaCI film, v max, cm-1) : 2930,2859, 1702,1522, 1254,1173, 1100,836. MS (FAB+, NBA, m/e) : 346 (M+1,100%), 468 (M+23, 61%).

Ejemplo 3 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil-1- feniltio-2-propanol III, Ri= Ph. R2= Ph) A una solución de (S)-[(S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilmetil] oxirano (0.10 g, 0.40 mmol) en metanol anhidro (4 ml), se le añadieron secuencialmente trietilamina (57 µl, 0.40 mmol) y tiofenol (41 pI, 0.40 mmol).

La mezcla resultante se calentó a reflujo hasta que el análisis mediante CCF mostró la desaparición del producto de partida (1 h). Se eliminó el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna (sílice previamente tratada con trietilamina, 2.5% v/v) con mezclas de hexano-acetato de etilo como eluyentes, y se obtuvieron 143 mg (100% de rendimiento) de

compuesto del título en forma de un sólido incoloro. P. f. 119-120 °C.

[α]D23= +6. 4 (c = 1.02, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 1684,1497, 1457, 1368,1167. MS (CI-NH3, m/e) : 360 (M+1,22%), 359 (M, 100%), 321 (M-38, 56%), 304 (M-55,43%).

Ejemplo 4 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fenil-1- feniltio-2-butanol (III, R1 = PhCH2, R2 = Ph) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 100% de rendimiento (0.8 mmol). P. f. 148-149 °C. lazzi =-26.6 (c = 1.0, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 3747,3359, 1686,1654, 1559,1522, 1457,1173, 741.

Ejemplo 5 : Preparación de (2S, 2S,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenil-1- feniltio-2-pentanol (III; R1= Ph CH2)2, R2= Ph) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 78% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de (S)- [ (S)-1- (terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropil] oxirano (0.50 g, 1.8 mmol), tiofenol (184 lil, 1.8 mmol) y trietilamina (255 µl, 1.8 mmol) en metanol a reflujo (18 ml, 4 h). P. f. 118-119 °C. [α]D23= -11. 6 (c = 0.7, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm~1) : 3347,1681, 1528,1299, 1248,1169, 1017. MS (CI-NH3, m/e) : 388 (M+1,100%), 349 (M-38,55%), 332 (M-55,34%).

Ejemplo 6 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metil-1- feniltio-2-hexanol (III, R1 = (CH3)2CHCH2, R1= Ph) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 84% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de epóxido IV, Ri= (CH3) 2CHCH2 (0.30 g, 1.3 mmol), tiofenol (135 p41, 1.3 mmol) y trietilamina (185 1ll, 1.3 mmol) en metanol a reflujo (10 ml, 1 h). P. f. 83-85 °C.

[α]D23 = -25. 3 (c = 1.02, CHCl3). IR (CaCl film, v max, cm-1) : 1684,1654, 1559,1507, 1368,1167, 737,668. MS (CI-NH3, m/e) : 340 (M+1,6%), 339 (M, 32%), 284 (M-55,100%).

Ejemplo 7 : Preparación de (2S, 3S)-3- (terc-butoxicarbonilamino)-6- (terc butildimetilsiloxi)-1-feniltio-2-hexanol (III, R1= TBDMSO(CH2)3, R1= Ph)

De manera similarn, se obtuvo el producto del título con un 89% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de (S)- [ (S)-1- (terc-butoxicarbonilamino)-4-(terc-butildimetilsililoxi) butil] oxirano (0.17 g, 0.50 mmol), tiofenol (51 µl, 0.50 mmol) y trietilamina (71 µl, 0.51 mmol) en metanol a reflujo (5 ml, 1.5 h) en forma de un aceite incoloro. [α]D23= -10.0 (c = 1. 1, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 2931,1696, 1654,1507, 1252,1169, 1100,836. MS (FAB+, NBA, m/e) : 456 (M+1,100%), 478 (M+23,39%).

Eiemplo 8 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenil-2- naftiltio-2-pentanol (I11, Ri= Ph (CH2 R = naftilo) A una solución de (S)-[(S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropil] oxirano (0.50 g, 1.80 mmol) en metanol anhidro (18 ml), se le añadieron secuencialmente trietilamina (255 0, 1.82 mmol) y 2-naftiltiol (0.29 g, 1.80 mmol). La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h, tiempo en el que el análisis por CCF mostró la desaparición de epóxido de partida. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo por cromatografía en columna (sílice previamente tratada con trietilamina, 2.5% v/v) con mezclas de hexano- acetato de etilo como eluyentes, y se obtuvieron 143 mg (87% de rendimiento) de compuesto de título en forma de un sólido incoloro. P. f. 125- 127 °C. [a] D23= -23. 0 (c = 1.01, CHCl3). IR (NaCl filmv max, cm-1) : 3357, 1683,1524, 1297,1248, 1173,1021. MS (CI-NH3) m/e : 455 (M+18,69%), 438 (M+1,36%), 437 (M, 100%).

Ejemplo 9 : Preparación de 2S, 3S)-3- (terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil-1- metiltio-2-propanol (III, R1= Ph, R2= CH3) Se calentó a reflujo una solución de (S)-[(S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-3- fenilmetil] oxirano (0.10 g, 0.40 mmol) y de metanotiolato de sodio (34 mg, 0.50 mmol) en metanol anhidro (5 ml) hasta que el análisis por CCF mostró la desaparición del epóxido de partida (4 h). Se eliminó el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna (sílice previamente tratada con trietilamina, 2.5% v/v) con mezclas de hexano-acetato de etilo como eluyentes y se obtuvieron 100 mg (84% de rendimiento) del compuesto de título en forma de un sólido incoloro. P. f. 129-130°C. [α]D23 = +29.2 (c = 1.05, CHC13). IR (NaCI film, v max, cm-1) : 3377,1684, 1654, 1522,1457, 1246,1171, 1015. MS (Cl-NH3, m/e) : 315 (M+18,9%), 298 (M+1,100%), 259 (M-38,75%), 242 (M-55,23%).

Ejemplo 10 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fenil-1- metiltio-2-butanol (III, R1= PhCH2, R1= CH3) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 92% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de (S)-[(S)-1- (terc-butoxicarbonilamino)-3-feniletil] oxirano (0.20 g, 0.76 mmol) y metanotiolato de sodio (60 mg, 0.84 mmol) en metanol a reflujo (10 ml, 0.5 h).

P. f. 134.5-135. 5 °C. [a] D23= -7.0 (c = 1.0, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm- 1): 3357,1685, 1527,1316, 1250,1171, 1015,702 cm-1. MS (Cl-NH3, m/e) : 312 (M+1, 76%), 273 (M-38,100%), 256 (M-55,99%).

Ejemplo 11 : Preparación de (2S,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenil-1- metiltio-2-pentanol (III, R1= Ph(CH2)2, R2= CH2) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 78% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de (S)- [ (S)-1- (terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropil] oxirano (0.50 g, 1.8 mmol) y metanotiolato de sodio (150 mg, 2. 2 mmol) en metanol a reflujo (20 ml, 4 h).

P. f. 108-109 °C. [a] D23=-7. 6 (c = 1.02, CHCl3). IR (NaCI film, v max, cm-1) : 3357,1685, 1522,1248, 1173,1019, 699. MS (Cl-NH3, m/e) : 343 (M+18, 100%), 326 (M+1, 15%), 325 (M, 83%), 287 (M-38,32%).

Ejemplo 12 : Preparación de (2S,3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metil-1- metiltio-2-hexanol (III, R1= (CH3)2CHCH2, R2= CH3) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 86% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de epóxido (IV, Ri= (CH3) 2CHCH2), (0.30 g, 1.31 mmol) y metanotiolato de sodio (101 mg, 1.44 mmol) en metanol a reflujo (20 ml, 1 h). P. f. 109-110 °C. [α]D23= - 24.4 (c = 1.0, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 3359,2952, 1679,1530, 1329,1254, 1171. MS (Cl-NH3, m/e) : 295 (M+18,8%), 278 (M+1,100%), 239 (M-38,23%), 223 (M-54,58%).

Ejemplo 13 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil-1- fenilsulfonil-2-propanol (II, R1= Ph, R2= Ph) A una solución de sulfuro preparado en el Ejemplo 3 (0.107 g, 0.30 mmol) en diclorometano anhidro (6 ml), se le añadió, gota a gota, una solución de ácido m-cloroperbenzoico (0.130 g, 0.75 mmol) en diclorometano anhidro (6 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente (t. a. ) hasta que el análisis por CCF mostró la desaparición del producto de partida (3 h); se enfríó a 0 °C y se trató con una solución de sulfito de sodio al 10% (4 ml).

Después de 15 min de agitación, se separó la fase acuosa. La fase orgánica se lavó con una solución saturada de bicarbonato de sodio (5 ml) y con una solución saturada de cloruro de sodio (5 ml), y se secó con sulfato de magnesio anhidro. Se eliminó el disolvente, se purificó el residuo por cromatografía en columna (sílice previamente tratada con trietilamina, 2.5% v/v) con mezclas de hexano-acetato de etilo como eluyentes y se obtuvieron 115 mg (100% de rendimiento) de compuesto del título en forma de un sólido incoloro. P. f. 158-160 °C. la] D 23= +3.2 (c = 1.1, CHCl3). IR (NaCI film, v max, cm~1) : 3504, 1702,1497, 1366,1308, 1153. MS (Cl-NH3, m/e) : 409 (M+18, 100%), 354 (M-37,74%), 335 (M-55,82%).

Ejemplo 14 : Preparación de (2S. 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino !-3-fenil-1- metilsulfonil-2-propanol (II, R1= Ph, R2= CH3) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 100% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de) sulfuro preparado en el Ejemplo 9 (55 mg, 0.3 mmol). IR (NaCI film, v max, cm''') : 1719,1685, 1507,1366, 1283,1121, 1071. MS (CI-NH3, m/e) : 347 (M+18, 9%), 330 (M+1, 88%), 291 (M-38,18%), 274 (M-55,100%).

Ejemplo 15 : Preparación de (2S. 3S)-3- (terc-butoxicarbonilamino)-4-fenil-1- fenilsulfonil-2-butanol (II, R1= PhCH2, R2= Ph) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 81 % de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir del sulfuro preparado en el Ejemplo 4 (0.20 g, 0.55 mmol). P. f. 154-155 °C. [a] D23= +3.0 (c = 1. 04, CHCl3). IR (NaCl film,, v max, cm-1) : 3355,1692, 1526,1316, 1148,1013, 739. MS (CI-NH3, m/e) : 423 (M+18, 7%), 406 (M+1,5%), 405 (M, 19%), 366 (M-39, 100%), 349 (M-56, 41%).

Ejemplo 16 : Preparación de (2S, 3S)-3- (terc-butoxicarbonilamino)-4-fenil-1- metilsulfonil-2-butanol (II, R1= PhCH2, R2= CH3) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 80% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir del su2furo preparado en el Ejemplo 10 (0.20 g, 0.64 mmol). P. f. 155-156 °C. [α]D = - 23.1 (c = 0. 9, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 3359,1686, 1521,1301, 1254,1169, 1129,1013. MS (CI-NH3) m/e : 344 (M+1,2%), 343 (M, 11 %), 305 (M-38,100%), 288 (M-55,19%).

Ejemplo 17 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenil-1- fenilsulfonil-2-pentanol (II, R1= Ph(CH2)2, R2= Ph) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 100% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de sulfuro preparado en el Ejemplo 5 (0.155 g, 0.40 mmol). P. f. 129-130°C. [α] D23=- 13.5 (c = 1.0, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 2362,2341, 1717,1507, 1289,1144. MS (Cl-NH3, m/e) : 437 (M+18,16%), 420 (M+1,15%), 381 (M- 38,22%), 380 (M-39,100%).

Ejemplo 18 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenil-1- metilsulfonil-2-pentanol (II, R1= Ph(CH2)2, R2= CH3) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 80% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir del sulfuro preparado en el Ejemplo 11 (0.20 g, 0.62 mmol). P. f. 125-127 °C. [a] D =- 11.6 (c = 1.0, CHCl3). IR (NaCl film v max, cm-1) : 1685,1522, 1457,1299, 1129,473. MS (Cl-NH3, m/e) : 374 (M+18,100%).

Ejemplo 19 : Preparación de (2S, 3S -3- (terc-butoxicarbonilamino)-5-fenil-1- (2- naftilsulfonil)-2-pentanol (II, R1= Ph(CH2)2, R2= naftilo) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 87% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de sulfuro

preparado en el Ejemplo 8 (0.30 g, 0.69 mmol). P. f. 158-159 °C. [α]D23= - 17.7 (c = 1.03, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 1696,1507, 1368, 1304, 1246,1144, 1127,1019, 749. MS (Cl-NH3, m/e) : 487 (M+18, 100%), 431 (M- 38,5%).

Ejemplo 20 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-metil-1- fenilsulfonil-2-hexanol (II, R1= (CH3)2CHCH2, R2= Ph) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 97% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de sulfuro preparado en el Ejemplo 6 (0.20 g, 0.60 mmol). P. f. 106-107 °C [α]D23= - 16.2 (c = 1.03, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 2960,1962, 1521,1449, 1368,1304, 1144.. MS (Cl-NH3, m/e) : 372 (M+1,18%), 371 (M, 86%), 316 (M-55,100%).

Ejemplo 21 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino »-5-metil-1- metilsulfonil-2-hexanol (t). Ri= (CH3)2CHCH2, R2= CH3) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 86% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de sulfuro preparado en el Ejemplo 12 (0.10 g, 0.36 mmol). P. f. 137-138 °C. [a] D =- 22. 8 (c = 1.0, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 2960,1686, 1522,1393, 1368,1295, 1167,1133. MS (Ct-NHs, m/e) : 327 (M+18, 29%), 310 (M+1, 23%), 271 (M-38,100%), 254 (M-55,15%).

Ejemplo 22 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-6-(terc- butildimetilsililoxi)-1-fenilsulfonil-2-hexanol (II, R1= TBDMSO(CH2)3, R2= Ph) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 85% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de sulfuro preparado en el Ejemplo 7 (80 mg, 0.18 mmol) en forma de un aceite incoloro. [a] D23= -4. 1 (c = 1.7, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 2931, 1685,1507, 1366,1306, 1252,1146, 1086,836. MS (FAB+, NBA, m/e) : 488 (M+1,47%), 510 (M+23,100%).

Ejemplo 23 : Preparación de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1'-naftil)- 1-fenilsulfonilDropan-2-ol (II, Ri= 1'-naftilo, R2= fenilo

De manera similar, se obtuvo el producto de) título con un 62% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir del sulfuro correspondiente (1.22 g, 2.98 mmol) como un sólido incoloro. P. f. 162-164 °C.

[α]D23= +6. 6 (c= 1.2, CHCl3). 1H-NMR (200 MHz, CDC13) 6 : 1.37 (s, 9H), 3.07-3. 38 (m, 2H), 3.51 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 5.28 (d, 1H), 5.53 (t, 1H), 7.47- 8.10 (m, 12H) ppm. 13C-NMR (50 MHz, CDCI3) 8 : 28.2, 53.2, 59.5, 68.6, 80.3, 122.6, 124.6, 125.2, 125.8, 126.7, 128.7, 128.9, 129.2, 131.2, 131.8, 133.8, 133.9, 138.9, 155.0 ppm. MS (CI-NH3, m/e) : 442 (M+1,100%), 459 (M+18, 26%).

Ejemplo 24 : Preparación de (2S. 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2'- naftilo)-1-fenilsulfonilpropan-2-ol (II, R1= 2'-naftilo, R2= fenilo De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 70% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir del sulfuro correspondiente (1.60 g, 3.92 mmol) como un sólido incoloro. P. f. 153-156 °C.

[α]D23= +8.2 (c= 0.4, CHCl3). 1H-NMR (200 MHz, Ceci3) 8 : 1.37 (s, 9H), 2.86-3. 27 (m, 2H), 3.51 (s, 1H), 4.55-4. 73 (m, 2H), 5.60 (d, 1H), 7.41-7. 89 (m, 12H) ppm. 13C- NMR (50 MHz, CECl3) # : 28.3, 59.8, 68.3, 80.2, 125.4, 126.2, 126. 3,127. 1,127. 5,127. 8,128. 5,129. 4,132. 9,134. 1,138. 9 ppm. MS (Cl- NH3, m/e) : 442 (M+1,10%), 386 (M-55,40%).

Ejemplo 25 : Preparación de (2SI3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4'- bifenil)-1-fenilsulfonilpropan-2-ol (II, R1= 4'-bifenilo, R2= fenilo De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 88% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir del sulfuro correspondiente (805 mg, 1.85 mmol) como un sólido incoloro. P. f. 168-169 °C. [α]D23= -7. 6 (c= 0.8, CHC13).'H-NMR (200 MHz, CDCl3) 8 : 1.39 (s, 9H), 2.98 (m, 2H), 3.49 (d, 1H), 4.47-4. 59 (m, 2H), 5.49 (d, 1H), 7.25-7. 90 (m, 14H) ppm. 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 8 : 28.1, 58.2, 59.8, 68.2, 80.0, 126.9, 127.3, 127. 4, 127. 9, 128. 3, 128. 7, 129. 4, 134. 1, 137. 0, 129. 0,140. 0,141. 0, 155. 0 ppm. MS (FAB+, NBA, m/e) : 468 (M+1,48%), 490 (M+23,39%).

Ejemplo 26 : Preparacion de (2S, 3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(mesitil)- 1-fenilsulfonilpropan-2-olfl, Ri= mesitilo.R2=fenilo) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 71 de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de sulfuro correspondiente (1.89 g, 4.71 mmol) como un sólido incoloro. P. f. 60-63 °C.

[α]D23= +20. 1 (c= 1.5, CHCl3). 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) b : 1.38 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 2.36 (s, 6H), 3.30-3. 60 (m, 2H), 4.55-4. 64 (m, 1H), 5.00-5. 20 (m, 2H), 6.84 (s, 2H), 7.50-7. 95 (m, 5H) ppm. 13C-NMR (50 MHz, CDC13) 8 : 20.7, 21.3, 28.3, 54.0, 60.4, 68.4, 127.9, 129.3, 130.3, 131.4, 133.9, 137.5, 155.0 ppm. MS (DEP-CI-NH3, m/e) : 434 (M+1,35%), 395 (M-38,100%), 378 (M-55, 61%).

Ejemplo 27 : Preparación de (3S, E)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fenil-1- fenilsulfonil-1-buteno (1, R1= PhCH2, R2= Ph A una solución fría (0°C) de la 2-hidroxi sulfona preparada en el Ejemplo 15 (85 mg, 0.21 mmol) y de 4-(N,N-dimetilamino) piridina (105 mg, 0. 86 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml), se le añadió una solución de cloruro de mesilo (33 ml, 0.43 mmol) en diclorometano anhidro (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, tiempo en el que el análisis por CCF mostró la desaparición del producto de partida. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (3 ml), y se lavó secuencialmente con una solución fría (0°C) de HCI al 10% (10 ml) y con una solución saturada de bicarbonato de sodio (2x5 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio anhidro y se eliminó el disolvente a presión reducida. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (sílice previamente tratada con trietilamina, 2.5% v/v) con mezclas de hexano-acetato de etilo como eluyentes y se obtuvieron 76 mg (94% de rendimiento) de compuesto de título en forma de un sólido incoloro. P. f. 139.0-140. 5 °C. [α]D23= +3.2 (c = 1.05, CHCl3). IR (NaCI film, v max, cm-1) : 1702,1507, 1447,1368, 1308, 1148,1086, 753. MS (CI-NH3, m/e) : 405 (M+18,100%), 348 (M-39,30%).

Eiemplo 28 : Preparación de (3S, E)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-4-fenil-1- metilsulfonil-1-buteno (I, R1= PhCH2, R2= CH3)

De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 100% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 16 (18 mg, 0.052 mmol). P. f. 145-146 °C. [α]D23= +8.4 (c = 0.83, CHCl3). Se determinó un ee del 95% por HPLC (Chiralpak columna AS, 80 : 20 hexano : alcohol isopropílico ; tR (R) = 25.3 min, tR (S) = 29.2 min).

Ejemplo 29 : Preparación de (3S,E)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenil-1- fenilsulfonil-1-penteno (1, Ri= PH (CH,.. Rp= Ph) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 100% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 17 (100 mg, 0.24 mmol). P. f. 78-80 °C. [α]D23= -1. 3 (c = 0.9, CHCl3). IR (NaCI film v max, cm-1) : 1702,1517, 1368,1308, 1250, 1148, 1086. MS (Cl-NH3, m/e) : 419 (M+18, 100%), 363 (M-38,33%), 345 (M- 56, 19%).

Ejemplo 30 : Preparación de (3S,E)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenil-1- metilsulfonil-1-penteno (1, R1= Ph(CH2)2, R2= CH3) De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 100% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 18 (100 mg, 0.28 mmol). P. f. 118-120 °C. [α]D23= +5.6 (c= 1.04, CHC13). IR (NaCI film, v max, cmr1) : 1700,1521, 1310,1248, 1167,1135, 1048,967, 668. MS (Cl-NH3, m/e) : 357 (M+18, 100%), 301 (M- 38,9%).

Ejemplo 31 : Preparación de (3S, E)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-fenil-1-(2- naftilsulfonil)-1-penteno (1, R1= Ph(CH2)2, R2= naftil De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 100% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 19 (100 mg, 0.28 mmol). P. f. 123-126 °C (descomp. ). [a] p23= +0. 6 (c = 1.02, CHCl3). IR (NaCI film, v max, cm-1) : 3855, 1702,1654, 1559,1507, 1457,1148, 1127,668. MS (CI-NH3, m/e) : 469 (M+18,100%).

Ejemplo 32 : Preparación de 3S E)-terc-butoxicarbonilamino)-5-metil-1- fenilsulfonil-1-hexeno (1, R1= (CH3)2CHCH2, R2= Ph) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 94% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 20 (100 mg, 0.28 mmol). P. f. 74-75 °C. [a] D23= -6. 0 (c = 1. 0, CHCl3). IR (NaCl film, v max, cm-1) : 3363,2959, 1702,1517, 1368, 1308,1148, 1086. MS (CI-NH3, m/e) : 371 (M+18, 100%), 315 (M-38,33%).

Ejemplo 33 : Preparación de (3S, E)-3- !-5-metil-1- metilsulfonil-1-hexeno (1, R1= (CH3)2CHCH2, R2= CH3) De manera similar se obtuvo el producto de título con un 88% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 21 (50 mg, 0.16 mmol). P. f. 69-70 °C. [a] D23= -20. 3 (c = 1.0, CHCl3). IR (NaCI film, V max, cm-1) : 3357,2960, 1702,1521, 1393, 1368,1310, 1252,1169, 1136. MS (Cl-NH3, m/e) : 309 (M+18,100%), 253 (M-38,97%).

Ejemplo 34 : Preparación de (3S, E)-3- (terc-butoxicarbonílamínoLó- (terc- butildimetilsililoxi)-1-fenilsulfonil-1-hexeno (1, R1= TBDMSO(CH2)3, R2= Ph) De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 100% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 22 (67 mg, 0.17 mmol) en forma de un aceite incoloro. [a] D23=-3. 0 (c = 1.2, CHCl3). IR (NaCl film v max, cm-1) : 2931,1702, 1507,1252, 1148,1086, 1017,836. MS (FAB+, NBA) m/e : 492 (M+23,46%).

Ejemplo 35 : Preparación de (3S, E)-3- (terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil-1- fenilsulfonil-1-propeno I, R = Ph, R2= Ph).

A una solución de la 2-hidroxi sulfona preparada en el Ejemplo 13 (50 mg, 0.13 mmol) en acetonitrilo anhidro (2 ml), se le añadieron secuencialmente p- toluensulfonato de 1-ciclohexil-3-(2-morfolinoetil) carbodiimida (110 mg, 0.26 mmol) y cloruro cúprico anhidro (2 mg), y la mezcla resultante se calentó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite y sílice lavando con diclorometano. Se eliminó el disolvente a presión reducida y se obtuvo el compuesto del título (48 mg, 100% rendimiento) en forma de un sólido incoloro. P. f. 88-89 °C. [α]D23= +31.5 (c = 1.04, CHCl3). IR (NaCI film v max, cm-1) : 1700, 1507,1320, 1148, 1086,753, 689. MS (O-NHs, m/e) : 391 (M+18, 99%), 374 (M+1,4%), 335 (M- 38,100%), 318 (M-55,9%).

Ejemplo 36 : Preparación de (3S. E)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-fenil-1- metilsulfonil-1-propeno (1, R1= Ph, R2= CH3).

De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 96% de rendimiento a partir de la 2-hidroxi sulfona preparada en el Ejemplo 14 (45 mg, 0.14 mmol). P. f. 128-130 °C. [a] D23= +50.3 (c = 0.30, CHCI3). IR (NaCl film v max, cm-1): 1702,1654, 1559,1507, 1457,1312, 1165,1135, 969,700.

MS (Cl-NH3) m/e : 329 (M+18, 100%), 274 (M-37,13%).

Eiemplo 37 : Preparación de (3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1'-naftil)-1- fenilsulfonil-1-propeno (I, R1= 1'-naftilo, R2= fenilo De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 100% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 23 (751 mg, 1.70 mmol) como un sólido amarillento.

P. f. 125.5-128 °C. [α] D23= +38.1 (c= 1.3, acetona). 1H-NMR (200 MHz, Ceci3) 5 : 1.39 (s, 9H), 4.88 (br, 1H), 6.24 (br, 1H), 6.64 (dd, 1H), 7.26-7. 64 (m, 8H), 7.83-7. 95 (m, 5H) ppm. 13C-NMR (50 MHz, CDCl3) 8 : 28.2, 51.6, 80.5, 122.9, 125.1, 125.4, 126.1, 126.9, 127.6, 128.9, 129.2, 129.4, 130.5, 131.3, 132.2, 133.4, 134.0, 140.1, 146.0, 154.5 ppm. MS (C !-NHs, m/e) : 441 (M+18,10%).

Ejemplo 38 : Preparación de (3S)-3(terc-butoxicarbonilamino)-3- (2'-naftil)-1- fenilsulfonil-1-propeno 1 R1= 2'-naftilo, R2= fenilo De manera similar, se obtuvo el producto del título con un 91% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 24 (400 mg, 0.91 mmol) como un sólido amarillento.

P. f.. 149-153 °C. la] D 23= +45.1 (c= 1.4, acetona). 1H-NMR (200 MHz, CDC13) 8 : 1.39 (s, 9H), 4.95 (br, 1H), 5.63 (br, 1H), 6.54 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 7.31 (dd, 1 H), 7.52-7. 65 (m, 4H), 7.70-7. 80 (m, 2H), 7.82-7. 90 (m, 5H) ppm. 13C-

NMR (50 MHz, CDCl3) 8 : 28.2, 55.1, 124.6, 126.5, 126.6, 127.6, 127.9, 129.1, 129.2, 131.3, 132.9, 138.1, 133.4, 135.2, 140. 0, 145.1, 154.5 ppm. MS (Cl- NH3, m/e) : 441 (M+18, 4%), 384 (M-39,5%).

Ejemplo 39 : Preparación de (3S)-3-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(4'-bifenil)-1- fenilsulfonil-1-propeno (ls Ri= 4'-bifenilo, R2= fenilo De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 90% de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 25 (712 mg, 1.52 mmol) como un sólido incoloro.

P. f. 176-177 °C. [α]D23= +54.9 (c= 15, CHCl3). 1H-NMR (200 MHz, CDCl3) 8 : 1.39 (s, 9H), 4.87 (br, 1H), 5.51 (br, 1H), 6.53 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.27- 7.61 (m, 12H), 7.9 (m, 2H) ppm. 13C- NMR (50 MHz, CDCl3) 8 : 28.2, 54.7, 80.5, 127.0, 127.5, 127.6, 127.8, 128.8, 129.3, 131.1, 133.4, 136.1, 140.1, 141.5, 145.1 ppm. MS (Cl-CH4, m/e) : 478 (M+29,7%), 450 (M+1,6%), 411 (M-38,27%), 394 (M-55,23%).

Esemplo 40 : Preparación de (3S)-3- (terc-butoxicarbonilamino)-3- (mesitil)-1- fenilsulfonil-1-propeno (1, R1= mesitilo, R2= fenilo De manera similar, se obtuvo el producto de título con un 99 de rendimiento, después de su purificación cromatográfica, a partir de la sulfona preparada en el Ejemplo 26 (1.00 mg, 2.31 mmol) como un sólido amarillo. P. f. 121-123 °C. [α]D23= +30.9 (c= 1.6, CHCl3). 1H-NMR (200 MHz, CDCI3) 8 : 1.40 (s, 9H), 2.25 (s, 9H), 4.95 (br, 1H), 5.93 (br, 1H), 6.32 (dd, 1H), 6.83 (s, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.53-7. 88 (m, 5H) ppm. 13C- NMR (50 MHz, CDCl3) 8 : 20.8, 28.2, 50.9, 127. 5, 127. 8, 129. 2, 130. 0, 130. 1, 133. 3, 136. 0, 137. 9,140. 2,147. 7, 155. 0 ppm. MS (Cl-NH3, m/e) : 433 (M+18,22%).