Die Behandlung von Schmerz hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunter die erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide, wie beispielsweise das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam. Als unerwünschte Begleiterscheinungen weisen sie jedoch unter anderem Atemdepression, Erbrechen, Sedierung, Obstipation sowie Toleranzentwicklung auf. Sie sind außerdem bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, wie sie insbesondere bei Tumorpatienten häufig auftreten, weniger wirksam.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln, vorzugsweise als pharmazeutische Wirkstoffe zur Schmerzbekämpfung, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, eignen und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch

erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette- Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhoe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie eingesetzt werden können.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Bereitstellung der substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel I und deren Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihrer Diastereomeren, reinen Enantiomeren, Racematen, nichtracemischen Gemischen der Enantiomeren oder Diastereomeren sowie jeweils ggf. in Form entsprechender Basen, Salze und Solvate, gelöst, wobei diese Verbindungen insbesondere eine ausgeprägte analgetische Wirkung aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R', R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 10-Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3 7-Rest, wobei jeder der vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Etherbrücke gebunden sein kann, oder Wasserstoff, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe stehen, A für eine Brücke mit einer der folgenden Formeln steht :- (CH2) n+2-,

- (CH2)n-CH=CH-, -(CH2)nCOO-, -(CH2)NCONH-, -(CH2)n+1O (CH2) pCO-, -(CH2) n+10-,-(CH2) n+1NR1,-NH-(CH2) r-steht, worin n für 0,1, 2 oder 3, p für 0 oder 1 und r für 0,1 oder 2 steht, R1 die nachstehend angegebene Bedeutung hat und die Bindung zum Rest X immer zuletzt genannt ist und wobei die Bindung der Reste X17 und X18 nur über die drei zuerst genannten Brücken möglich und die Bindung des Restes X7 über eine Amidbrücke ausgenommen ist, und X für einen der folgenden Reste der allgemeinen Formeln X'bis X18 steht, worin der freie Strich die Bindung zur Brücke A symbolisiert und

worin R1 für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1-10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3 7-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest steht, R2' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten

cycloaliphatischen C3 7-Rest oder einen Aryl-oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether-oder S02-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano-oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2F,-CHF2,-CF3 oder-NR1 2 steht, wobei die beiden Reste R1 gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3 7-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxygruppe steht, R4 für Wasserstoff, einen Aryl-oder Heteroarylrest steht, wobei der Aryl-oder Heteroarylrest mindestens einen Substituenten R2 mit der vorstehenden Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff aufweisen kann, R5 für einen Rest der Formel-NR62 steht, wobei die beiden Reste R6 gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen 3-7- gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann, wobei der Stickstoff einen Substituenten R10 mit der nachstehenden Bedeutung aufweisen kann, R6 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 6-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3 7-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest steht, R7 für einen Cyano-, Amid-oder Carbonsäure-Rest steht, R3 für einen Rest der Formel-NR92 steht, wobei die beiden Reste R9 gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder

gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen 3-7- gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann, R9 für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten aliphatischen C1 10-Rest steht, R10 für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 10-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest steht und Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht, sowie q für 0,1, 2 oder 3 steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R2 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 3-Rest oder ein Halogen und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 3-Rest oder ein Halogen und Rl, R und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R1 und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 3-Rest oder ein Halogen und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Besonders bevorzugt sind substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R2 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Besonders bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Tautomere, worin R3 für eine Methylgruppe oder ein Chlor und Rl, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Besonders bevorzugt sind auch substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin R1 und R3 jeweils für eine Methylgruppe oder ein Chlor und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind ferner substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere, worin A für eine Brücke einer der folgenden Formeln steht :-CH2-,-CH2-CH2-,-COO-,- (CH2) nCONH-, wobei n für 0,1 oder 2 steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. Bevorzugt sind ferner substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Tautomere, worin X für einen Rest der folgenden Formel steht

gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden substituierten 1 H-Chinoxalin-2- on-Verbindungen und deren Tautomere : 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)-cyclohexyl] amid, 6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)-cyclohexyl] amid, 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)-cyclohexyl] ester,

6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)-cyclohexyl] ester, 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)- cyclohexyl] propionamid, 6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)- cyclohexyl] propionamid, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, deren Tautomeren oder entsprechenden Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man A) ein gegebenenfalls substituiertes o-Phenylendiamin der allgemeinen Formel (1), worin R1, R2, R3 und R4 die vorstehend genannte Bedeutung haben,

mit einer 2-Ketodicarbonsäure oder einem entsprechenden Mono-oder Dialkylester der allgemeinen Formel (2), worin R für ein Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe, steht und n die vorstehend genannte Bedeutung hat, in Gegenwart einer anorganischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 90-100°C, umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel Y-COOR, worin R die vorstehend genannte Bedeutung hat und Y für einen Rest der allgemeinen Formel Y steht, worin der freie Strich die Bindung zum Rest-COOR symbolisiert und

worin Rl, R2, R3, R4 und n vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt, B) gegebenenfalls einen gegebenenfalls vorhandenen Ester der Formel Y- COOR, worin R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-oder Ethylgruppe, steht, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natrium- oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol/Wassergemisch, besonders bevorzugt in einem Methanol oder Ethanol/Wassergemisch, verseift und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Carbonsäure der Formel Y-COOH reinigt, C) gegebenenfalls eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester der Formel Y-COOR, worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat und R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-oder Ethylgruppe, steht, derivatisiert, dadurch daß man a) eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester der Formel Y- COOR mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel Y-CH2-OH reduziert, b) eine Carbonsäure oder einen Carbonsäureester der Formel Y- COOR mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Diisobutylaluminiumhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Hexan, zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel Y-CHO reduziert,

c) einen Alkohol der Formel Y-CH2-OH gemäß a) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PBr3 oder Ph3PBr2, zu dem entsprechenden Bromid der Formel Y-CH2-Br umsetzt oder d) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH, wobei in der vorstehend genannten Formel Y n für 0 steht, zunächst mit (Ph0) 2-P (O)-N3 in einem geeigneten Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur und anschließend mit Wasser zu dem entsprechenden Amin der Formel Y-NH2 umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, D) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X-R', worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat und R'für eine funktionelle Gruppe steht, derivatisiert, dadurch daß man a) ein Keton der Formel X=O 1) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me3S+BF4 zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X- CHO umsetzt, b) einen Aldehyd der Formel X-CHO gemäß a) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanol/Wasser- Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol X-CH2-OH umsetzt, c) einen Alkohol X-CH2-OH gemäß b) oder der Formel X-OH mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X-CH2-Br bzw. X-Br umsetzt, d) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphin der Formel PR'-'3- ;-worin R"für einen organischen Rest steht, vorzugsweise für einen Phenylrest, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Ether, Tetrahydrofuran oder

Aceton, unter Kühlung und Schutzgas zu dem entsprechenden Phosphoniumsalz R"3P+-CHX umsetzt, e) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphit der Formel HP (O) (OR"') 2, worin R"'für einen organischen Rest steht, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 200°C, zu dem entsprechenden Phosphonat (R"'0) 2P (O)-CH2-X umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, E) eine Verbindung aus dem Schritt A), B) oder C), worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung aus dem Schritt D) oder einer Verbindung der Formel X-R', worin X und R'die vorstehend genannte Bedeutung haben, umsetzt, dadurch daß man a) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Amin der Formel X-NH2 in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1- Hydroxybenzotriazol und N-Methylmorphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Amidbrücke umsetzt, b) eine Carbonsäure der Formel Y-COOH mit einem Alkohol der Formel X-OH in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Esterbrücke umsetzt, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Methylimidazol und 1- (Mesitylen-2'- sulfonyl)-3-nitro-1, 2, 4-triazol in Tetrahydrofuran oder in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N- Methylmorphin in Dimethylformamid, c) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einer Verbindung der Formel X-CO (CH2) p-OH, worin p die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Brücke der Formel-CO (CH2) p-O-CH2- umsetzt, d) einen Alkohol der Formel Y-CH2-OH mit einem Bromid der Formel X-Br unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten

Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, e) ein Bromid der Formel Y-CH2-Br mit einem Alkohol der Formel X- OH unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kalium- tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, f) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Amin der Formel X- NHR1 in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 1,2- Dichlorethan, unter Ausbildung einer Aminobrücke umsetzt, g) ein Amin der Formel Y-NH2, wobei in der vorstehend genannten Formel Y n für 0 steht, mit einem Bromid der Formel X- (CH2) r-Br in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Caesiumcarbonat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer-NH- (CH2) r-Brücke umsetzt, h) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphoniumsalz R"3P+-CHX-, worin R"die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethanolat in einem Gemisch aus Hexan, Diethylether und/oder Diisopropylether oder in Gegenwart von Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Ausbildung einer-CH=CH-Brücke umsetzt oder i) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphonat der -Formel (R"'O32P (-O)-GH2-X, worin R"'die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Natriummethanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-

butylat oder einem Lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsufoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran, unter Ausbildung einer-CH=CH- Brücke umsetzt und j) gegebenenfalls die-CH=CH-Brücke aus dem Schritt h) oder i) durch Wasserstoff, vorzugsweise bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zu 100 bar, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Übergangsmetallen oder Übergangsmetallverbindungen, vorzugsweise Palladium oder seine Salze, Rhodium oder seine Komplexe, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C unter Ausbildung einer-CH2-CH2-Brücke hydriert und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt.

Die zum Einsatz kommenden Lösungsmittel und Umsetzungsbedingungen entsprechen den für diese Typen von Reaktionen üblichen Lösungsmitteln und Umsetzungsbedingungen.

Die verwendeten Ausgangsverbindungen zum Aufbau des 1 H-Chinoxalin-2-on- Gerüstes 2-Ketodicarbonsäuren der allgemeinen Formel (2) und gegebenenfalls substituierte o-Phenylendiamine der allgemeinen Formel (1) sind am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gewonnen werden.

Die Umsetzung von o-Phenylendiaminen mit 2-Ketodicarbonsäuren zur Synthese des 1 H-Chinoxalin-2-on-Gerüstes ist aus E. Campaigne, A. R.

McLaughlin, Journal of Heterocyclic Chemistry, 20,623 (1983) ; Platt, Sharp, Journal of Chemical Society, 2129,2133 (1948) ; Gore, Hughes, Journal of the American Chemical Society, 77,5738 (1955) ; V. Colotta, D. Catarzi, F. Varano, L. Cecchi, G. Filacchioni, A. Gallo, C ; Gostagli, Arch. Pharm. Med. Chem., 330,-- 129 (1997) und der jeweils darin zitierten Literatur bekannt.

Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktionellen Gruppen zur Verknüpfung des 1 H-Chinoxalin-2-on-Gerüstes über

die Brücke A mit dem Rest X einführen. Die Verseifung von Estern erfolgt nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden. Die übrigen Umsetzungen sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt : die Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäureestern zu Alkoholen aus O.

Vogl, M. Pöhm, Monatsh. Chem. 83,541 (1952) ; A. K. Saund, N. K. Mathur ; Ind.

J. Chem. 9,936 (1971), die Reduktion von Carbonsäuren oder Carbonsäureestern zu Aldehyden aus A. Ito, R. Takahashi, Y. Baba ; Chem.

Pharm. Bull. 23, 3081 (1975) ; E. Winterfeld ; Synthesis (1975), 617 ; H. Khatri, C. H. Stammer ; J. Chem. Soc., Chem. Commun. (1979), 79 ; D. H. Rich, E. T. O.

Sun ; J. Med. Chem. 23,27 (1980), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48,1080 (1926) ; J. Chem. Soc. 636 (1943) ; Org. Synth.

Coll., Vol. 2,358 (1943) ; Liebigs Ann. Chem. 626,26 (1959) ; J. Am. Chem.

Soc. 86,964 (1964) ; J. Am. Chem. Soc. 99,1612 (1977) und die Umsetzung von Carbonsäuren zu Aminen aus J. Am. Chem. Soc. 94,6203 (1972), Tetrahedron, 30,2151 (1974), Org. React. 3,337 (1947) und Org. Synth. Coll.

5,273, (1973).

Verbindungen mit Resten, die unter die allgemeinen Reste x2-X18 fallen, sind aus der folgenden Literatur bekannt : X2 und X5 aus den deutschen Patentanmeldung P 3217639, X4 aus D. Lednicer, J. Med. Chem., 15,1235 (1972), X3 und X6 aus der deutschen Patentanmeldung P 19525137, X7 und X10 -X14 aus E. Friderichs, T. Christoph, H. Buschmann ; Analgesics and Antipyretics ; in : J. E. Bailey (Ed. ) ; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Edition, Wiley-VCH, Weinheim und A. F. Casy, R. T. Parfitt ; Opioid Analgesics, Plenum Press, New York, X8 aus Forsyth, J. Chem. Soc., 127, 1666 (1925) und P. A. Grieco, J. Org. Chem., 55,2271 (1990), X9 aus Shui, Synth. Commun., 27,175 (1997), Balsamo, Chim. Ind. (Milan), 58, 519 (1976), Iselin, Helv. Chim. Acta, 37,178 (1954), X16 aus den deutschen Patentanmeldungen P 101356366 und P 101356374, X17 aus S. -H. Zkao, Tetrahedron Letters, 37,4463 (1996) ; M. Nishiyama, Tetrahedron Letters, 39, 617 (1998) ; Jain, J. Med. Ghem. ~ 0, 812 (1967), X18=aus-derUS- amerikanischen Patentanmeldung US 3041344 und van de Westeringh, J. Med.

Chem., 7,619 (1964). X15 ist als Metamizol in der Literatur bekannt und am Markt erhältlich.

Aus der Literatur sind Verbindungen X-OH, X-NHR1, X-CO (CH2) pOH, X- (CH2) 2- Br und X=O bekannt oder sie können aus bekannten, am Markt erhältlichen Verbindungen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden oder nach Methoden, wie sie in der deutschen Patentanmeldung P100494811 beschrieben sind, hergestellt werden.

Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktionellen Gruppen zur Verknüpfung des Restes X mit dem 1 H-Chinoxalin-2- on-Gerüst über die Brücke A einführen. Diese Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt : die Umsetzung von Ketonen zu um ein Kohlenstoff verlängerten Aldehyden aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 ; J. Nat. Prod. 44,557 (1981) und Synth.

Commun. 12,613 (1982), die Reduktion von Aldehyden zu Alkoholen aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 und Chem. Commun. 535 (1975), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48,1080 (1926) ; J. Chem. Soc., 636 (1943) ; Org. Synth. Coll., Vol. 2,358 (1943) ; Liebigs Ann. Chem. 626,26 (1959) ; J. Am. Chem. Soc. 86,964 (1964) ; J. Am. Chem.

Soc. 99,1612 (1977), die Darstellung der Phosphonate und der Phosphoniumsalze ist aus M. Schlosser, Top. Stereochem. 5,1 (1970) ; R.

Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ. 55,813 (1978) ; G. Wittig, Angew. Chem. 92,671 (1980) ; H. J. Bestmann ; Pure Appl. Chem. 52,771 (1980) und L. Horner, H. Hoffmann, H. G. Wippel, G. Klahre ; Chem. Ber. 92, 2499 (1959) ; J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J.

Chem. Educ. 57,161 (1980) ; B. A. Arbusov ; Pure Appl. Chem. 9,307 (1964) ; A. K. Bhattacharya, G. Thyagarajan ; Chem. Rev. 81,415 (1981).

Die Verknüpfung des Restes X mit dem 1 H-Chinoxalin-2-on-Gerüst über die Brücke A kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und ist aus der folgenden Literatur-und der jeweils darin zitierten Literatur bekannt : die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen oder Aminen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber.

103, 788 (1970), die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen in Gegenwart

von 1- (Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1, 2, 4-triazol aus Tetrahedron 36,3075 (1980), die Veretherung aus Tetrahedron 35,2169 (1979), Tetrahedron Lett.

(1973), 21 ; Synthesis, 434 (1974) ; J. Org. Chem. 52,4665 (1987), die reduktive Aminierung aus Org. React. 3,174 (1948) ; J. Am. Chem. Soc. 91,3996 (1969) ; Org. Prep. Proced. Int. 11,201 (1979) ; Org. Prep. Proced. Int. 17,317 (1985), die Wittig-oder Wittig-Horner-Emmons-Reaktion aus G. Wittig, Angew. Chem.

92,671 (1980) ; H. J. Bestmann ; Pure Appl. Chem. 52,771 (1980) und L.

Horner, H. Hoffmann, H. G. Wippel, G. Klahre ; Chem. Ber. 92,2499 (1959) ; J.

Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang ; J. Chem. Educ. 57, 161 (1980) ; B. A. Arbusov ; Pure Appl. Chem. 9,307 (1964) ; A. K. Bhattacharya, G. Thyagarajan ; Chem. Rev. 81,415 (1981) und die Hydrierung aus Synthesis (1978), 329 ; J. Org. Chem. 34,3684 (1969) ; J. Am. Chem. Soc. 91,2579 (1969).

Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.

Die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und die vorstehend ausgenommenen Verbindungen, deren Tautomere sowie jeweils entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrer freien Basen als auch in Form entsprechender Salze isoliert werden.

Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der vorstehend ausgenommenen Verbindungen, ihrer Tautomere sowie jeweils entsprechender Stereoisomere können durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Citronensäure, Glutaminsäure-oder Asparaginsäure, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der vorstehend ausgenommenen Verbindungen, ihrer

Tautomere sowie jeweils entsprechender Stereoisomere können bevorzugt durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B.

Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. der vorstehend ausgenommenen Verbindungen, ihrer Tautomeren oder entsprechenden Stereoisomeren als freie Basen mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) in die entsprechenden Hydrochloride überführt werden.

Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und der vorstehend ausgenommenen Verbindungen, ihrer Tautomere und jeweils entsprechender Stereoisomere können mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z. B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und die vorstehend ausgenommenen Verbindungen, deren Tautomere und jeweils die entsprechenden Stereoisomeren können, ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise ihrer Hydrate erhalten werden.

Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I, die vorstehend ausgenommenen Verbindungen oder deren Tautomere nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form von Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLC-und-HPLC-Verfahren-,-sowie--Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+)-Weinsäure, (-) -Weinsäure oder (+)-10-

Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils deren Tautomere und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomeres und/oder wenigstens eine substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomeres, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch Mischungen aus zwei oder mehr der vorstehend genannten Verbindungen enthalten.

Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I oder die entsprechenden Verbindungen, in denen der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist oder deren Tautomere oder deren entsprechende Basen, Salze oder Solvate chiral sind, können sie-wie bereits aufgeführt-bevorzugt in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren,- ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorliegen.

Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Behandlung oder Prophylaxe von Hirnödem, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, Encephalomyelitis, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz, Diarrhoe oder zur Anxiolyse.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind ferner Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Tautomeres, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.

Selbstverständlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch Mischungen aus zwei oder mehr der vorstehend genannten Verbindungen enthalten.

Sofern die erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Tautomere oder deren entsprechende Basen, Salze oder Solvate chiral sind, können sie-wie bereits aufgeführt- bevorzugt in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren, ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorliegen. Vorzugsweise eignen sich diese erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder

neuropathischen Schmerzen, oder zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall, neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson, Morbus Huntington, oder zur Behandlung oder Prophylaxe von cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, perinataler Asphyxie oder zur Anästhesie.

Die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten 1 H- Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomeren und/oder wenigstens einer substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder deren Tautomeren, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, jeweils gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfall, Hirnödem, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Tourette-Syndrom, Encephalomyelitis, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz, Diarrhoe oder zur Anxiolyse ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung der allgemeinen Formel I oder deren Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere -Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch

verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson oder Morbus Huntington, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, perinataler Asphyxie oder zur Anästhesie.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aerosolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.

Neben wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on- Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder wenigstens einer substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, oder ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Farbstoffen, Konservierungsstoffen ;--Sprengmitteln ; Gleitrnitteln, Schmiermitteln, Aromen und-- Bindemitteln.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral,

subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen an der Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel I oder substituierte 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist bzw. deren Tautomere, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, in einem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die entsprechenden Verbindungen auch verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in A. R. Gennaro (Hrsg.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa.

(1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung der allgemeinen Formel I oder der substituierten 1 H-Chinoxalin-2-on-Verbindung

der allgemeinen Formel I, in welcher der Rest X7 über eine Amidbrücke gebunden ist, ihres Tautomeren, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patienten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung.

Üblicherweise werden 0.005 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer entsprechenden Verbindung appliziert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind substituierte 4-Aryl-und 4- Heteroarylcyclohexan-Verbindungen der allgemeinen Formel II, Rl für eine Keto-oder Aldehydgruppe oder eine Gruppe der Formel-NHR1,- CO- (CH2) p-OH,- (CH2) r-OH oder- (CH2) rBr steht, wobei R1 die nachstehend genannte Bedeutung hat und p für 0 oder 1 und r für 0,1 oder 2 steht,

R1 für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Ci-lo-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C37-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest steht, R2 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C110-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cyloaliphatischen C37-Rest oder einen Aryl-oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether-oder Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy-, Thiol-, Cyano-oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel -CH2F,-CHF2,-CF3 oder-NR1 2 steht, wobei die beiden Reste R1 gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R3 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Ci-lo-Rest', einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C37-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxygruppe steht und Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, mit Ausnahme von cis-4-Amino-1-phenylcyclohexanol, trans-4-Ethanoyl-1- phenylcyclohexan, trans-4-Butanoyl-1-phenylcyclohexan und Verbindungen der allgemeinen Formel Ila,

worin R"für einen über eine NH-Brücke gebundenen Phenyl-oder Naphthylrest steht, R2 für Wasserstoff, einen niederen Alkoxyrest, eine Amino-oder eine Nitrogruppe steht und R3 für Wasserstoff oder eine Hydroxygruppe steht.

Bevorzugt sind substituierte 4-Aryl-und 4-Heteroarylcyclohexan-Verbindungen der Formel X1-RI, dadurch gekennzeichnet, daß Rl für eine Keto-, Hydroxy-oder Aminogruppe, R2 für eine Hydroxygruppe oder Alkoxygruppe mit einem linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C13- Rest und R3 für eine Hydroxygruppe steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden substituierten 4-Aryl-und 4- Heteroarylcyclohexan-Verbindungen :

4-Hydroxy-4- (3'-methoxyphenyl) cyclohexan-1-on, 4-Hydroxy-4- (3'-methoxyphenyl) cyclohexan-1-ol, 4-Amino-4-(3'-methoxyphenyl) cyclohexan-1-ol und 4-Amino-4- (3'- hydroxyphenyl) cyclohexan-1-ol, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 4-Aryl-und 4-Heteroarylcyclohexan- Verbindungen der allgemeinen Formel 11 oder entsprechenden Stereoisomeren, in dem man a) 1, 4-Cyclohexandionmonoethylenketal, 4-Aminocyclohexan-1- onethylenketal oder 4-Oxocyclohexancarbonsäure mit Magnesium und einem bromierten oder chlorierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise trockenen Diethylether, bei erhöhter Temperatur zu dem entsprechenden Kupplungsprodukt umsetzt und anschließend gegebenenfalls das Ketal durch Umsetzung mit Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, spaltet, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel X1a=O, X'a-NHR' « oder Xia-CO2H, worin X"für einen Rest der Formel Xia steht und R", R2' und Z die vorstehend genannte Bedeutung-haben und der freie Strich die Bindung zum jeweiligen Rest =O,-NHR1 oder-C02H symbolisiert, reinigt,

b) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=O in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel Xia_OH umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, c) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=O unter Stickstoff in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zunächst mit Ammoniumtrifluoracetat und anschließend mit Eisessig und Natriumtriacetoxyborhydrid zu dem entsprechenden Amin der Formel X1a-NH2 umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, d) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel X1a-CO2H durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Überführen in das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid aktiviert, mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, umsetzt und anschließend mit Wasser behandelt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel Xa-CO-CH2-OH reinigt, e) gegebenenfalls eine Verbindung aus Schritt d) zunächst in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel Xa- (CH2) 2-OH und anschließend diese Verbindung mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PPh3/Br2, in einem geeigneten Lösungsmittel zu einer Verbindung der Formel X1a- (CH2) 2-Br umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, f) ein Keton der Formel Fla=0 gemäß a) 1) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2)

mit Me3S+BF4~ zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X1a-CHO umsetzt, anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, g) einen Aldehyd der Formel X1a-CHO gemäß mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanoi/Wasser-Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol X1a-CH2-OH umsetzt, anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, h) einen Alkohol der Formel Xa-CH2-OH gemäß g) oder der Formel X1a-OH gemäß b) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X1a-CH2-Br bzw. X1a-Br umsetzt, anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, i) gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes in dem Rest X1a in Wasserstoff, ein Halogen, eine Ether-, Ester-, Aryl-oder Heteroarylgruppe oder einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest umwandelt, dadurch daß man a) eine Verbindung aus einen der Schritt a)-h) zur Einführung einer Ethergruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Verbindung in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid oder in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid, oder mit einem Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung in Diethylether, oder mit einer Aryl-oder Heteroarylverbindung in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin umsetzt, ß) eine Verbindung aus einem der Schritt a) -h) zur Einführung eines Halogens mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit POCI3 in Dimethylformamid, mit PPh3/CI2, mit PPh3/Br2, mit Triphenylphosphin/n-Chlorsuccinimid oder mit HCI/ZnCl2, umsetzt,

y) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung eines Wasserstoffs mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, 8) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung eines aliphatischen oder cycloaliphatischen Restes oder Aryl-oder Heteroarylgruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Boronsäure bzw.

Boronsäureester oder einer Aryl-oder Heteroarylbordihydroxid- Verbindung in Gegenwart von Palladium (11) acetat und Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Dimethylformamid/Wasser-Gemisch, umsetzt oder s) eine Verbindung aus einem der Schritte a) -h) zur Einführung einer Estergruppe mit einem Carbonsäurechlorid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel X1-R', worin X'für die Formel X1 steht und Rl, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt.

Die Ausgangsverbindungen zur Synthese von Verbindungen mit dem Rest X', 1, 4-Cyclohexandionmonoethylenketal, 4-Oxocyclohexancarbonsäure und 4- Aminocyclohexan-1-onethylenketal, sind bekannt. 1,4- Cyclohexandionmonoethylenketal und 4-Oxocyclohexancarbonsäure sind am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten

Methoden gewonnen werden. 4-Aminocyclohexan-1-onethylenketal ist aus H.-J.

Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990) und M. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41,1971 (1993) bekannt.

Die Umsetzungen zur Synthese von Verbindungen X1-RI erfolgen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden. Die Umsetzung eines Cyclohexanons mit einen chlorierten oder bromierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten ist aus Chem. Ber. 68,1068 (1935), An. Quim. 64,607 (1968) und Indian J. Biochem. 5,79 (1968) bekannt.

Gegebenenfalls erfolgt eine Derivatisierung der funktionellen Gruppe Rl. Die Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt : die Umsetzung von Ketonen zu um ein Kohlenstoff verlängerten Aldehyden aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 ; J.

Nat. Prod. 44,557 (1981) und Synth. Commun. 12,613 (1982), die Reduktion von Aldehyden zu Alkoholen aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 und Chem. Commun. 535 (1975), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48,1080 (1926) ; J. Chem. Soc., 636 (1943) ; Org. Synth. Coll., Vol. 2,358 (1943) ; Liebigs Ann. Chem. 626,26 (1959) ; J. Am.

Chem. Soc. 86,964 (1964) ; J. Am. Chem. Soc. 99,1612 (1977).

Gegebenenfalls erfolgt eine Veränderung oder ein Austausch der Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes im Rest X1. Die Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt : die Alkylierung der Hydroxygruppe aus R. M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967) ; C. G. Neville et al, Journal of the Chemical Society, Perkin Trans. 1, 259 (1991) ; F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86,951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52,4665 (1987) und Tetrahedron 35,2169 (1979), die Arylierung oder Heteroarylierung der Hydroxygruppe aus Journal of the American Chemical Society, 107,3891 (1985), die Einführung eines Halogens aus Journal of the American Chemical Society, 76,6073 (1954) und Journal of the American Chemical Society, 86,

964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106, 3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954) und Synthesis, 746 (1980), die Einführung eines Alkyl-, Aryl-oder Heteroarylrestes aus A. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15,178 (1982) ; A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57,1749 (1985) ; A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63,419 (1991), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66,213 (1994), die Umwandlung von Chloriden zu Alkanen aus Journal of Organic Chemistry, 23,1938 (1958), die Veresterung der Hydroxygruppe aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103,788 (1970).

Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon- induzierten Writhing an der Maus (modifiziert nach 1. C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 125,237-240 (1959)) durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25 bis 30 g verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der getesteten Verbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02 % igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen ; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mittels eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung erhielten.

Die Verbindungen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die Hemmung der Writhingreaktionen durch eine Substanz wurde nach folgender Formel berechnet : Writhingreaktion behan. Tiere % Hemmung = 100-X 100 Writhingreaktion Kontrolle

Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele Die Ausbeuten der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen wurden nicht optimiert.

Beispiel 1 : Synthese von 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)- cyclohexyllamid-Hydrochlorid 1. Schritt : Darstellung von 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2- carbonsäureethylester 6.81 g (50 mmol) 1,2-Diamino-4, 5-dimethylbenzol wurden in 180 ml 2N HCI gelöst und mit 8.7 g (50 mmol) Mesoxalsäurediethylester versetzt. Nach 3h bei 100°C wurde der Ansatz weitere 12h bei 20°C gerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser und Diethylether gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute des Rohproduktes 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4- dihydrochinoxalin-2-carbonsäureethylester betrug 7.9 g (32 mmol).

2. Schritt Darstellung von 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure

7,9 g (32 mmol) 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2- carbonsäureethylester wurden mit 4.5 g (80 mmol) Kaliumhydroxid in 60 ml Ethanol und 50 mi Wasser 18 h bei 20°C gerührt. Anschließend wurde mit 2N HCI angesäuert und der Niederschlag mit Wasser gewaschen. Die Ausbeute von 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure betrug 6.87 g (98%). Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt von 276-285°C.

3. Schritt Darstellung von 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)-cyclohexyl] amid- Hydrochlorid 1.0 g (4.58 mmol) 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure wurden in 60 ml DMF mit 1.27 g (4. 58 mmol) 4-Amino-2- (N, N- dimethylaminomethyl)-1- (m-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol in Gegenwart von 1.89 g (9.16 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1.24 g (9.16 mmol) 1- Hydroxybenzotriazol (HOBT) und 1.0 mi (9.16 mmol) N-Methylmorpholin bei 0°C umgesetzt. Nach zwei Stunden wurde die Reaktionslösung auf 20°C erwärmt und 96h gerührt. Nach Abtrennung der Nebenprodukte wurde das Produkt 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N-

dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)-cyclohexyl] amid aus der mit Wasser versetzten und alkalisierten Reaktionslösung mit Essigsäureethylester extrahiert. Die Reinigung erfolgte über eine Fällung als Hydrochlorid in Methylethylketon mit Trimethylsilylchlorid. Die Ausbeute betrug 214 mg (69%). Der Schmelzbereich der Verbindung lag zwischen 245-250°C.

Beispiel 2 : Synthese von 6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dlhydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)- cyclohexyl] amid 6, 7-Dichloro-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure wurde analog zu Beispiel 1 dargestellt. 259 mg (1 mmol) dieser Carbonsäure wurden mit 278.4 mg (1 mmol) 4-Amino-2- (N, N-dimethylaminomethyl)-1- (m-methoxyphenyl)- cyclohexan-1-ol in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), 1- Hydroxybenzotriazol (HOBT) und N-Methylmorpholin mit einer Ausbeute von 203 mg (48%) zu 6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)-cyclohexyl] amid umgesetzt. Der Schmelzbereich der Verbindung lag zwischen 270-273°C.

Beispiel 3 : Synthese von 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)- cyclohexyl] ester 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure wurde analog Beispiel 1 dargestellt. 1.0 g (4,58 mmol) dieser Carbonsäure wurden mit 272 gul (3,44 mmol) 1-Methylimidazol in 30 mi THF suspendiert. Separat wurden 1,27 g (4.58 mmol) 2- (N, N-Dimethylaminomethyl)-1- (m-methoxyphenyl)-cyclohexan-1, 4-diol und 1,35 g 1- (Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1, 2, 4-triazol in 25 ml THF gelöst. Die Gemische wurden vereinigt und 72 h bei 20°C gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit Ether und THF gewaschen. Das Produkt wurde in einer

Ausbeute von 281 mg (43%) gewonnen. Der Schmelzbereich der Verbindung lag zwischen 114-118°C.

Beispiel 4 : Synthese von 6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyl] ester 6, 7-Dichloro-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure wurde analog zu Beispiel 1 dargestellt. 388.5 mg (1.5 mmol) der Säure wurden in 30 ml trockenem Dichlormethan gelöst und nacheinander mit 444.6 mg (1.5 mmol), 1- (Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1, 2, 4-triazol (MSNT), 92.4 mg (1.125 mmol) 1- Methylimidazol und 416.1 mg (1.5 mmol) 2- (N, N-Dimethylaminomethyl)-1- (m- methoxyphenyl)-cyclohexan-1, 4-diol versetzt. Der Ansatz wurde 72 h bei Raumtemperatur gerührt, der ausgefallene Feststoff abgesaugt und mit Dichlormethan gewaschen. Zur Beseitigung von nicht umgesetztem MSNT wurde 1 h mit Dichlormethan bei RT gerührt. Um ein unpolares Nebenprodukt abzutrennen, wurde der Feststoff mit einer Mischung aus Aceton/Ethylmethylketon (1 : 1) bei 55°C 30 min gerührt. Die Ausbeute an 6,7- Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)-cyclohexyl] ester betrug 820 mg (35 %). Das gereinigte Produkt schmolz bei 175-177 °C.

Beispiel 5 : Synthese von 6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(m-methoxyphenyl)- cyclohexyl] propionamid Schritt 1 : Darstellung von 3'- (6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-yl) propansäure

Zur Darstellung von 3'- (6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2- yl) propansäure wurden 8.85 g (50 mmol) 1,2-Diamino-4, 5-dichlorbenzol in 180 ml (20-fache Menge) 2N HCI aufgeschlämmt und teilweise gelöst. 7.3 g (50 mmol) 2-Oxoglutarsäure wurden portionsweise hinzugefügt. Die Suspension wurde bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb 1 h färbte sich das braune Gemisch hellrosa und es fiel neben dem noch sichtbaren 1,2-Diamino-4, 5- dichlorbenzol ein heller Feststoff aus. Nach 2 h bei Raumtemperatur waren im DC nur noch Spuren der Ausgangsstoffe nachweisbar. Zur Aufarbeitung wurde der Niederschlag abgesaugt, mit 2N HCI, Wasser und Ether auf der Fritte intensiv gewaschen und dann getrocknet. Das Rohprodukt war noch verunreinigt (unpolarer Fleck im DC). Die Reinigung war durch Umkristallisation aus Aceton möglich. Die Ausbeute betrug 11.99 g (84 %). Die gereinigte 3'- (6, 7- Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-yl) propansäure schmolz bei 286-289 °C und war weiß.

2. Schritt : Darstellung von 3"- (6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-yl) propansäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)- cyclohexyl] amid 287.1 mg (1 mmol) 3'- (6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-yl) propansäure wurden in 5 mi trockenem DMF gelöst und 270.3 mg (2 mmol) 1- Hydroxybenzotriazol, 278.4 mg (1 mmol) 4-Amino-2- (N, N- dimethylaminomethyl)-1- (m-methoxyphenyl)-cyclohexanol und 0.22 mi (2 mmol) N-Methylmorpholin hinzugefügt. Das klare Reaktionsgemisch wurde auf 0°C abgekühlt und dann wurden unter Rühren 412 mg (2 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid eingetragen. Bei Erwärmung auf Raumtemperatur fiel ein Niederschlag aus. Das Reaktionsgemisch färbte sich schwarzgrau und der

Niederschlag nahm langsam zu. Nach 4 Tagen wurde der Ansatz aufgearbeitet.

Dazu wurde das Reaktionsgemisch 2 h im Kühlschrank gekühlt, der Feststoff (Dicyclohexylharnstoff) abgesaugt und mit kaltem DMF gewaschen. Die Ausbeute betrug 321.0 mg (58 %). Das gereinigte 3"- (6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4- dihydrochinoxalin-2-yl) propansäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy- 4'- (m-methoxyphenyl) cyclohexyl] amid schmolz bei 204-207 °C und war beigebraun.

Beispiel 6 : Synthese von 6, 7-Dimethyl-3-oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-carbonsäure- [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (m-methoxyphenyl)- cyclohexyl] propionamid Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 5. Anstelle von 3'- (6, 7-Dimethyl-3- oxo-3, 4-dihydrochinoxalin-2-yl) propansäure wurde 3'-(6, 7-Dichlor-3-oxo-3, 4- dihydrochinoxalin-2-yl) propansäure verwendet, die nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 aus 1,2-Diamino-4, 5-dimethylbenzol und 2- Oxoglutarsäure hergestellt wurde. Die Verbindung hatte einem Schmelzbereich von 188-192°C.

Beispiel 7 : Synthese von 4-Hydroxy-4- (3'-methoxyphenyl) cyclohexan-l-on Magnesiumspäne (2,91 g, 0,12 mol) wurde mit trockenem Et20 (40 ml) überschichtet und mit ca. 1/3 des einzusetzenden m-Bromanisol (22,44 g, 15,06

ml, 0,12 mol) versetzt. Nach Anspringen der Grignard-Reaktion wurde das restliche m-Bromanisol gelöst in trockenem Et20 (40 ml) so hinzugetropft, daß der Ansatz gelinde siedete. Anschließend wurde noch 15 h unter Rückfluß gekocht. Zu der auf 0 °C abgekühlten Lösung wurde 1,4- Cyclohexandionmonoethylenketal (15,62 g, 0,1 mol) gelöst in Et20 (200 ml) getropft und 16 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung in 2N HCI (100 ml) gegossen, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Et20 (1 x 50 ml) extrahiert, der Extrakt mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels lag 4-Hydroxy-4- (3'-methoxyphenyl) cyclohexan-1- onethylenketal (25,4 g) vor. Zur Spaltung des Ketals wurde die Verbindung in THF (150 ml) gelöst, unter Eiskühlung 1 N HCI (150 ml) hinzugegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Et20 (100 ml) wurden die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Et2O (1 x 50 ml) extrahiert, die organische Phase mit Wasser (3 x 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das Rohprodukt wurde chromatographisch gereinigt (150 g Kieselgel, 3 x 1000 ml Hexan/Ethylacetat 2 : 1). Es konnten 13,89 g (63 %) des Produkts gewonnen werden. Die Verbindung hatte einen Schmelzpunkt bei 105-108 °C.

Beispiel 8 : Synthese von 4-Hydroxy4-(3'-methoxyphenyl) cyclohexan-1-ol 4-Hydroxy-4- (3'-methoxyphenyl) cyclohexan-l-on (3 g, 13,6 mmol) wurde in Methanol (70 ml) gelöst und portionsweise mit Natriumborhydrid (515 mg, 1,36 mmol) versetzt. Die Reaktionstemperatur sollte dabei 30 °C nicht übersteigen.

Es wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend mit Wasser (20 ml) versetzt. Methanol wurde abdestilliert, Wasser (20 ml) hinzugefügt, mit Dichlormethan (4 x 20 ml) extrahiert, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es konnten 3,0 g (100 %) des Produkts gewonnen werden. Es bleibt zunächst offen, ob ein Gemisch von Diastereoisomeren gebildet wurde und welche Konfiguration das gebildete Diol hat.

Beispiel 9 : Synthese von 4-Amino-1- (3'-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol 4-Hydroxy-4- (3'-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-on (34 mmol, 7,5 g) wurde unter Stickstoff in 225 mi THF vorgelegt und im Eisbad mit Ammoniumtrifluoracetat (47 mmol, 6,23 g) versetzt. Nach Zugabe von 3 mi Eisessig wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (47 mmol, 10,05 g) portionsweise zugegeben. Nach der vollständigen Zugabe wurde das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 150 ml 2N Natronlauge wurde dreimal mit Diethylether extrahiert, mit Wasser gewaschen und nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt.

Das Rohprodukt wurde über Kieselgel 60 mit einem Laufmittelgemisch aus Methanol und 5%-iger wäßriger NH40H-Lösung gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels fiel das Produkt in Form farbloser Kristalle an. Es wurden 3,1 g (41 % der Theorie) als Gemisch von cis/trans-Isomeren im Verhältnis 3/1 erhalten.

Zur Lagerung kann das erhaltene Amin als Hydrochlorid gefällt werden.

Beispiel 10 : Synthese von 4-Amino-1- (3'-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1-ol

4-Amino-1- (3'-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol (1,36 mmol, 300 mg) wurde in 6 ml Methansulfonsäure gelöst, Methionin (2 mmol, 303 mg) zugegeben und 26 Tage bei Raumtemperatur gerührt, wobei eine klare Lösung entstand. Unter Eiskühlung wurde mit Natriumcarbonat versetzt, mit Essigester extrahiert und nach Trocknen über Natriumsulfat eingeengt. Es wurde ein farbloser Feststoff gewonnen.

Zur Lagerung kann das erhaltene Amin als Hydrochlorid gefällt werden.

Pharmakologische Untersuchungen Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus : Die vertiefte Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde nach obenstehend beschriebenen Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus durchgeführt.

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung. Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle 1 : Beispiel % Hemmung der Writhing Reaktionen Nr. 10 mg/kg i. v.

1 72 2 55 3 90 4 84