Das Heptadekapeptid Nociceptin ist ein endogener Ligand des ORL1 (Opioid- <BR> <BR> <BR> Receptor-Like) -Rezeptors (Meunier et al., Nature 377,1995, S. 532-535), der zu der Familie der Opioid Rezeptoren gehört und in vielen Regionen des Gehirns und des Rückenmarks zu finden ist (Mollereau et al., FEBS Letters, 341,1994, S. 33-38, Darland et al., Trends in Neurosciences, 21,1998, S. 215-221). Das Peptid ist durch eine hohe Affinität, mit einem Kd-Wert von annähernd 56 pM (Ardati et al., Mol.

Pharmacol. 51, S. 816-824), und durch eine hohe Selektivität für den ORL1- Rezeptor gekennzeichnet. Der ORL1-Rezeptor ist homolog zu den u, K und 8 Opioid- Rezeptoren und die Aminosäuresequenz des Nociceptin-Peptids weist eine starke Ähnlichkeit mit denen der bekannten Opioidpeptide auf. Die durch das Nociceptin induzierte Aktivierung des Rezeptors führt über die Kopplung mit Gi/o-Proteinen zu einer Inhibierung der Adenylatcyclase (Meunier et al., Nature 377,1995, S. 532- 535). Auch auf der zellulären Ebene sind funktionelle Ähniichkeiten der, u, K und 8 Opioid-Rezeptoren mit dem ORL1-Rezeptor in Bezug auf die Aktivierung des Kalium-Kanals (Matthes et al., Mol. Pharmacol. 50,1996, S. 447-450 ; Vaughan et al., Br. J. Pharmacol. 117,1996, S. 1609-1611) und der Inhibierung der L-, N-und P/Q-Typ-Kalzium-Kanäle vorhanden (Conner et al., Br. J. Pharmacol. 118,1996, S.

205-207 ; Knoflach et al., J. Neuroscience 16,1996, S. 6657-6664).

Das Nociceptin-Peptid zeigt nach intercerebroventicularer Applikation eine pronociceptive und hyperalgetische Aktivität in verschiedenen Tiermodellen (Rein- scheid et al., Science 270,1995, S. 792-794 ; Hara et al,. Br. J. Pharmacol. 121, 1997, S. 401-408). Diese Befunde können als Hemmung der stressinduzierten Analgesie erklärt werden (Mogil et al., Neurosci. Letters 214,1996, S131-134 ; sowie Neuroscience 75,1996, S. 333-337). In diesem Zusammenhang konnte auch eine anxiolytische Aktivität des Nociceptin nachgewiesen werden (Jenck et al., Proc. Natl.

Acad. Sci. USA 94,1997, 14854-14858).

Auf der anderen Seite konnte in verschiedenen Tiermodellen, insbesondere nach intrathekaler Applikation, auch ein antinociceptiver Effekt von Nociceptin gezeigt werden. Nociceptin hemmt die Aktivität Kainat-oder Glutamat-stimulierter Hinterwurzelganglienneuronen (Shu et al., Neuropeptides, 32,1998, 567-571) oder Glutamat-stimulierter Rückenmarksneuronen (Faber et al., Br. J. Pharmacol., 119, 1996, S. 189-190) ; es wirkt antinociceptiv im Tail Flick-Test in der Maus (King et al., Neurosci. Lett., 223, 1997,113-116), im Flexor-Reflex-Modell in der Ratte (Xu et al., NeuroReport, 7,1996, 2092-2094) und im Formalin-Test an der Ratte (Yamamoto et al., Neuroscience, 81,1997, S. 249-254). In Modellen für neuropathische Schmerzen konnte ebenfalls eine antinociceptive Wirkung von Nociceptin nachgewiesen werden (Yamamoto und Nozaki-Taguchi, Anesthesiology, 87,1997), die insofern besonders interessant ist, als das die Wirksamkeit von Nociceptin nach Axotomie von Spinalnerven zunimmt. Dies steht im Gegensatz zu den klassischen Opioiden, deren Wirksamkeit unter diesen Bedingungen abnimmt (Abdulla und Smith, J. Neurosci., 18,1998, S. 9685-9694).

Der ORL1-Rezeptor ist außerdem noch an der Regulation weiterer physiologischer und pathophysiologischer Prozesse beteiligt. Hierzu gehören unter anderem Lernen und Gedächtnisbildung (Sandin et al., Eur. J. Neurosci., 9,1997, S. 194-197 ; Manabe et al., Nature, 394,1997, S. 577-581), Hörvermögen (Nishi et al., EMBO J., 16,1997, S. 1858-1864), Nahrungsaufnahme (Pomonis et al., NeuroReport, 8,1996, S. 369-371), Regulation des Blutdruckes (Gumusel et al., Life Sci., 60,1997, S. 141- 145 ; Campion und Kadowitz, Biochem. Biophys. Res. Comm., 234, 1997, S. 309- 312), Epilepsie (Gutierrez et al, Abstract 536.18, Society for Neuroscience, Vol 24, 28th Ann. Meeting, Los Angeles, November 7. -12, 1998) und Diurese (Kapista et al., Life Sciences, 60,1997, PL 15-21). In einem Übersichtsartikel von Calo et al. (Br. J.

Pharmacol., 129,2000, 1261-1283) wird ein Überblick über die Indikationen oder biologischen Vorgänge gegeben, in denen der ORL1-Rezeptor eine Rolle spielt oder mit hoher Wahrscheinlichkeit spielen könnte. Genannt werden u. a. : Analgesie, Stimulation und Regulation der Nahrungsaufnahme, Einfluß auf u-Agonisten wie Morphin, Behandlung von Entzugserscheinungen, Reduzierung des Suchtpotentials von Morphinen, Anxiolyse, Modulation der Bewegungsaktivität, Gedächtnis- Störungen, Epilepsie ; Modulation der Neurotransmitter-Ausschüttung, insbesondere von Glutamat, Serotonin und Dopamin, und damit neurodegenerative Erkrankungen ; Beeinflußung des cardiovaskulären Systems, Auslösung einer Erektion, Diurese, Antinatriurese, Elektrolyt-Haushalt, aterieller Blutdruck, Wasserspeicher-Krankheiten, intestinale Motilität (Diarrhoe), relaxierende Effekte auf die Atemwege, Mikturations Reflex (Harninkontinenz). Weiter wird die Verwendung von Agonisten und Antagonisten als Anoretika, Analgetika (auch in Coadministration mit Opioiden) oder Nootropika diskutiert.

Entsprechend vielfältig sind die Anwendungsmöglichkeiten von Verbindungen, die an den ORL1-Rezeptor binden und diesen aktivieren oder inhibieren.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, Wirkstoffe zur Verfügung zu stellen, die auf das Nociceptin/ORL1-Rezeptor-System wirken und damit für Arzneimittel insbesondere zur Behandlung der verschiedenen mit diesem System nach dem Stand der Technik in Verbindung stehenden Krankeiten bzw. zum Einsatz in den dort genannten Indikationen geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind daher (im folgenden Verbindungsgruppe A genannt) substituierte 4-Aminocyclohexanole gemäß der allgemeinen Formel 1, R1 ausgewählt ist aus H ; C 1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R2 ausgewählt ist aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, wobei die Alkylgruppen ein-oder mehrfach substituiert sein können, mit R5 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R3 ausgewählt ist aus C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 g-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R4 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;-CHR6R7,-CHR6-CH2R7,- CHR6-CH2-CH2R7, -CHR6-CH2-CH2-CH2R7 ; oder-R8-L-R9 mit R6 ausgewählt aus H ; Cl-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Cgg- Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O-R10 ; mit R10 ausgewählt aus C1 7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; mit R 7ausgewählt aus H ; C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R8 ausgewählt aus C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit L ausgewählt aus - C (0)-NH-,-NH-C (O)-,-C (0)-0-,-O-C (O)-,-O-,-S-oder-S (0) 2- mit R9 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8- Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, mit der Maßgabe, daß wenn die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden, R4 nicht CH3 ist oder wenn die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 5 bedeuten, R4 nicht-CH2-Phenyl ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind (im folgenden Verbindungsgruppe B genannt) substituierte 4-Aminocyclohexanole gemäß der allgemeinen Formel 1, , worin R1 ausgewählt ist aus H ; Cl-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R2 ausgewählt ist aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R3 ausgewählt ist aus Cl-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder Cg. g- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R4 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;-CHR6R7,-CHR6-CH2R7,- CHR6-CH2-CH2R7,-CHR6-CH2-CH2-CH2R7 ; oder-R8-L-R9 mit R6 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8- Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O-R10; mit R10 ausgewählt aus C1 7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; mit R7 ausgewählt aus H ; C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R8 ausgewählt aus C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit L ausgewählt aus - C (0)-NH-,-NH-C (O)-,-C (0)-0-,-O-C (O)-,-O-,-S-oder-S (0) 2- mit R9 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8- Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind (im folgenden Verbindungsgruppe C genannt) substituierte 4-Aminocyclohexanole gemäß der allgemeinen Formel 11, , worin R1 ausgewählt ist aus H ; C1 g-Alkyl gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 g-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R2 ausgewählt ist aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 g-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, wobei die Alkylgruppen ein-oder mehrfach substituiert sein können, mit R5 ausgewählt aus H ; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 g-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R3 ausgewählt ist aus Cl-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R11 ausgewähit ist aus C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;-CHR6R',-CHR6-CH2R',- CHR6-CH2-CH2R7 ; oder-R8-L-R9 mit R6 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8- Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O-R10 ; mit R10 ausgewählt aus C1 7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; mit R7 ausgewählt aus H ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R8 ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit L ausgewählt aus - C (O)-NH-,-NH-C (O)-,-C (O)-O-,-O-C (O)-,-O-,-S-oder-S (O) 2- mit R9 ausgewählt aus H ; CI-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Cgg- Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate, mit der Maßgabe, daß wenn die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 5 bedeuten, R nicht Phenyl ist.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind (im folgenden Verbindungsgruppe D genannt) substituierte 4-Aminocyclohexanole gemäß der allgemeinen Formel lil, , worin R1 ausgewählt ist aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R2 ausgewählt ist aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2) 3 6 bedeuten, wobei die Alkylgruppen ein-oder mehrfach substituiert sein können, mit R5 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R12 ausgewähit ist aus C -7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 2-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder Cgg- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder über eine C1-2-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R4 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ;-CHR6R',-CHR6-CH2R',- CHR6-CH2-CH2R7,-CHR6-CH2-CH2-CH2R7 ; oder-R8-L-R9 mit R6 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8- Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O-R10 ; mit R10 ausgewählt aus C1 7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; mit R ausgewählt aus H ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit R8 ausgewählt aus C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, mit L ausgewählt aus - C (O)-NH-,-NH-C (O)-,-C (O)-O-,-O-C (O)-,-O-,-S-oder-S (O) 2- mit R9 ausgewählt aus H ; Cl-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8- Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Alle diese erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Verbindungsgruppen zeigen hervorragende Bindung an den ORL1-Rezeptor und zeigen analgetische Wirksamkeit.

Im Sinne dieser Erfindung versteht man unter Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Resten gesättigte und ungesättigte (aber nicht aromatische), verzweigte, unverzweigte und cyclische Kohlenwasserstoffe, die unsubstituiert oder ein-oder mehrfach substituiert sein können. Dabei steht C12-Alkyl für C1-oder C2-Alkyl, C13-Alkyl für C1-, C2-oder C3-Alkyl, C-4-Alkyl für C1-, C2-, C3-oder C4-Alkyl, C15-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4- oder C5-Alkyl, C16-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-oder C6-Alkyl, C17-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-oder C7-Alkyl, Ci_8-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7- oder C8-Alkyl, C1-10-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8, -C9-oder C10- Alkyl und C118-Alkyl für C1-, C2-, C3-, C4-, C5-, C6-, C7-, C8,-C9-, C10-, C11-, C12- , C13-, C14-, C15-, C16-, C17-oder C18-Alkyl. Weiter steht C3-4-Cycloalkyl für C3- oder C4-Cycloalkyl, C3sCycloalkyi für C3-, C4-oder C5-Cycloalkyl, C36-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-oder C6-Cycloalkyl, C3-7-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-oder C7- Cycloalkyl, C3 s-Cycloalkyl für C3-, C4-, C5-, C6-, C7-oder C8-Cycloalkyl, C45- Cycloalkyl für C4-oder C5-Cycloalkyl, C4-6-Cycloalkyl für C4-, C5-oder C6- Cycloalkyl, C4-7-Cycloalkyl für C4-, C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl, C56-Cycloalkyl für C5-oder C6-Cycloalkyl und C57-Cycloalkyl für C5-, C6-oder C7-Cycloalkyl. In Bezug auf Cycloalkyl umfaßt der Begriff auch gesättigte Cycloalkyle, in denen ein oder 2 Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom, S, N oder O ersetzt sind. Unter den Begriff Cycloalkyl fallen aber insbesondere auch ein-oder mehrfach, vorzugsweise einfach, ungesättigte Cycloalkyle ohne Heteroatom im Ring, solange das Cycloalkyl kein aromatisches System darstellt. Vorzugsweise sind die Alkyl-bzw. Cykloalkyl-Reste Methyl, Ethyl, Vinyl (Ethenyl), Propyl, Allyl (2-Propenyl), 1-Propinyl, Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 2, 2-Dimethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, Cyclopropyl, 2- Methylcyclopropyl, Cyclopropylmethyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclopentylmethyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, aber auch Adamantyl, CHF2, CF3 oder CH2OH sowie Pyrazolinon, Oxopyrazolinon, [1,4] Dioxan oder Dioxolan.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Alkyl und Cycloalkyl-wenn nicht ausdrücklich anders definiert-unter dem Begriff substituiert im Sinne dieser Erfindung die Substitution eines Wasserstoffrestes durch F, Cl, Br, I, NH2, SH oder OH, wobei unter"mehrfach substituiert"Resten zu verstehen ist, daß die Substitution sowohl an verschiedenen als auch an gleichen Atomen mehrfach mit den gleichen oder verschiedenen Substituenten erfolgt, beispielsweise dreifach am gleichen C- Atom wie im Falle von CF3 oder an verschiedenen Stellen wie im Falle von-CH (OH)- CH=CH-CHCI2. Besonders bevorzugte Substituenten sind hier F, Ci und OH.

Unter dem Begriff (CH2) 36 ist-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2- CH2-CH2-und CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, unter (CH2) 14 ist-CH2-,- CH2-CH2-,-CH2-CH2-CH2-und-CH2-CH2-CH2-CH2-zu verstehen, etc.

Unter einem Aryl-Rest werden Ringsysteme mit mindestens einem armomatischen Ring aber ohne Heteroatome in auch nur einem der Ringe verstanden. Beispiele sind Phenyl-, Naphthyl-, Fluoranthenyl-, Fluorenyl-, Tetralinyl-oder Indanyl, insbesondere 9H-Fluorenyl-oder Anthracenyl-Reste, die unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert sein können.

Unter einem Heteroaryl-Rest werden heterocyclische Ringsysteme mit mindestens einem ungesättigten Ring verstanden, die ein oder mehrere Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel enthalten und auch einfach oder mehrfach substituiert sein können. Beispielhaft seien aus der Gruppe der Hetero- aryle Furan, Benzofuran, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyridin, Pyrimidin, Pyrazin, Chinolin, Isochinolin, Phthalazin, Benzo-1,2, 5 thiadiazol, Benzothiazol, Indol, Benzotriazol, Benzodioxolan, Benzodioxan, Carbazol, Indol und Chinazolin aufgeführt.

Dabei versteht man im Zusammenhang mit Aryl und Heteroaryl unter substituiert- wenn nicht ausdrücklich anders definiert-die Substitution des Aryls oder Heteroaryls mit R23, OR einem Halogen, vorzugsweise F und/oder Cl, einem CF3, einem CN, einem NO2, einem NR24R25, einem C1 6-Alkyl (gesättigt), einem C1-6-Alkoxy, einem C3 8-Cycloalkoxy, einem C3 8-Cycloalkyl oder einem C2 6-Alkylen.

Dabei steht der Rest R23 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-oder Heteroaryl-oder für einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, die Reste R24 und R25, gleich oder verschieden, für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, einen Heteroaryl-oder einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest bedeuten, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl-oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen, oder die Reste R24 und R25 bedeuten zusammen CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR26CH2CH2 oder (CH2) 3-6, und der Rest R26 für H, einen C1 10-Alkyl-, vorzugsweise einen C1 6-Alkyl-, einen Aryl-, oder Heteroaryl-Rest oder für einen über eine C1 3-Alkylen-Gruppe gebundenen Aryl-oder Heteroaryl-Rest, wobei diese Aryl und Heteroarylreste nicht selbst mit Aryl- oder Heteroaryl-Resten substituiert sein dürfen.

Unter dem Begriff Salz ist jegliche Form des erfindungsgemäßen Wirkstoffes zu verstehen, in dem dieser eine ionische Form annimmt bzw. geladen ist und mit einem Gegenion (einem Kation oder Anion) gekoppelt ist bzw. sich in Lösung befindet. Darunter sind auch Komplexe des Wirkstoffes mit anderen Molekülen und lonen zu verstehen, insbesondere Komplexe, die über ionische Wechselwirkungen komplexiert sind.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Kationen oder Basen versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist einer (deprotonierten) Säure-als Anion mit mindestens einem, vorzugsweise anorganischen, Kation, die physiologisch- insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind.

Besonders bevorzugt sind die Salze der Alkali-und Erdalkalimetalle aber auch mit NH4+, insbesondere aber (Mono-) oder (Di-) Natrium-, (Mono-) oder (Di-) Kalium-, Magnesium-oder Calzium-Salze.

Unter dem Begriff des physiologisch verträglichen Salzes mit Anionen oder Säuren versteht man im Sinne dieser Erfindung Salze mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen-meist, beispielsweise am Stickstoff, protoniert- als Kation mit mindestens einem Anion, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-veträglich sind. Insbesondere versteht man darunter im Sinne dieser Erfindung das mit einer physiologisch verträglichen Säure gebildete Salz, nämlich Salze des jeweiligen Wirkstoffes mit anorganischen bzw. organischen Säuren, die physiologisch-insbesondere bei Anwendung im Menschen und/oder Säugetier-verträglich sind. Beispiele für physiologisch verträgliche Salze bestimmter Säuren sind Salze der : Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Glutaminsäure, 1,1-Dioxo-1, 2-dihydro1b6- benzo [d] isothiazol-3-on (Saccharinsäure), Monomethylsebacinsäure, 5-Oxo-prolin, Hexan-1-sulfonsäure, Nicotinsäure, 2-, 3-oder 4-Aminobenzoesäure, 2,4, 6- Trimethyl-benzoesäure, a-Liponsäure, Acetylglycin, Acetylsalicylsäure, Hippursäure und/oder Asparaginsäure. Besonders bevorzugt ist das Hydrochlorid-Salz.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppen A, C oder D sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R1 ausgewählt ist aus C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder Cgg- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R2 ausgewählt ist aus H ; C1 g-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, wobei die Alkylgruppen ein-oder mehrfach substituiert sein können, mit R5 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 g-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 g-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.

Dabei ist es besonders (für die Verbindungsgruppen A, C oder D) bevorzugt, wenn R1 ausgewählt ist aus C1 8Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R2 ausgewählt ist aus H ; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert : oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R5 ausgewählt aus H ; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise R1 ausgewählt ist aus C1 4Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; wobei R'und R2 nicht beide H sein dürfen, R2 ausgewählt ist aus H ; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 4-5 bedeuten, insbesondere R1 und R2 Methyl bedeuten.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppe B sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R1 ausgewählt ist aus C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; und R2 ausgewählt ist aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; C3-8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8- Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über eine C1-3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.

Dabei ist es besonders (für die Verbindungsgruppe B) bevorzugt, wenn R1 ausgewählt ist aus C1 8Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R2 ausgewählt ist aus H ; C1 8Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert : vorzugsweise R1 ausgewählt ist aus C1 4Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen, R2 ausgewählt ist aus H ; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert insbesondere R1 und R2 Methyl bedeuten.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppen A, C oder D sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R1 ausgewählt ist aus H ; C1-48Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R2 ausgewählt ist aus H ; C1-7-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert : oder die Reste RI und R2 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR5CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten, mit R5 ausgewählt aus H ; C1 8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert, vorzugsweise R1 ausgewählt ist aus H ; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; wobei R'und R2 nicht beide H sein dürfen, R2 ausgewählt ist aus H ; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder die Reste R1 und R2 zusammen einen Ring bilden und (CH2) 4-5 bedeuten, insbesondere R1 und R2 Methyl bedeuten.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppe B sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R1 ausgewählt ist aus H ; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; R2 ausgewählt ist aus H ; C1-8-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert : vorzugsweise R1 ausgewählt ist aus H ; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; wobei R1 und R2 nicht beide H sein dürfen, R2 ausgewählt ist aus H ; C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert insbesondere R1 und R2 Methyl bedeuten.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppen A, B oder C sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R3 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder über eine C1 3-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise R3 ausgewählt ist aus C5 6-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder über eine gesättigte, unverzweigte C1 2-Alkyl-Gruppe gebundenem C5 6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R3 ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über eine gesättigte, unverzweigte C1 2-Alkyl-Gruppe gebundenem Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppe D sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R12 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; über eine C1 2-Alkyl Brücke gebundenem Aryl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert oder über eine C1 2-Alkyl Brücke gebundenem Heterocyclyl, gesättigt oder ungesättigt, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise RI 2 ausgewählt ist aus C5 6-Cycloalkyl, unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, oder über eine CH2-Gruppe gebundenem C5 6-Cycloalkyl, Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Thiophenyl, Benzothiophenyl, Pyridyl, Furyl, Benzofuranyl, Benzodioxolanyl, Indolyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R12 ausgewählt ist aus Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder über eine gesättigte, unverzweigte CH2-Gruppe gebundenem Phenyl, Pyridyl, Furyl oder Thiophenyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppen A, B oder D sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R4 ausgewählt ist aus C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder-R8-L-R9 vorzugsweise R4 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder-R8-L- R9 insbesondere R4 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder-R8-L-R9.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppe C sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R11 ausgewähit ist aus C3 8-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder-R8-L-R9 vorzugsweise Rl 1 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder-R8-L- R9 insbesondere R11 ausgewähit ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzothiazolyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; oder-R8-L-R9 Dabei ist es für beide vorangehend beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen (für Verbindungsgruppen A, B oder D bzw. C) vorteilhaft, wenn R8 ausgewählt ist aus Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, L ausgewählt aus - C (0)-NH-,-NH-C (O)-,-C (0)-0-,-O-C (O)-,-O-,-S-oder-S (0) 2-, und/oder R9 ausgewählt ist aus Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, vorzugsweise R8 ausgewählt ist aus Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert, L ausgewählt aus -C (O)-NH-,-NH-C (O)-,-C (O)-O-,-O-C (O)-oder-S (O) 2-, und/oder R9 ausgewählt ist aus Indolyl, Benzothiophenyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert insbesondere R8 ausgewählt ist aus Indolyl, unubstituiert, L ausgewählt aus - S (O) 2- und R9 ausgewählt ist aus Phenyl unsubstituiert.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppen A, B und D sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R4 ausgewählt ist aus-CHR6R7,-CHR6-CH2R7,-CHR6-CH2-CH2R7,- CHR6-CH2-CH2-CH2R7, vorzugsweise R4 ausgewählt ist aus-CHR6R7,-CHR6-CH2R7 oder-CHR6-CH2-CH2R7, insbesondere R4 ausgewählt ist aus -CHR6R7 oder -CHR6- CH2R7.

Besonders bevorzugt für die Verbindungsgruppe B sind substituierte 4- Aminocyclohexanole, bei denen R11 ausgewählt ist aus -CHR6R7, -CHR6- CH2R7 oder -CHR6-CH2-CH2R7, vorzugsweise Rl 1 ausgewählt ist aus-CHR6R7 oder-CHR6-CH2R', insbesondere R11 ausgewählt ist aus -CHR6R7.

Dabei ist es für beide vorangehend beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen (für Verbindungsgruppen A, B oder D bzw. C) vorteilhaft, wenn R6 ausgewählt ist aus H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder C (O) O R10 mit R10 ausgewählt aus C1 4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; vorzugsweise H, C1-4-Alkyl, gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; insbesondere H, CH3 und C2H5.

Dabei ist es für die drei vorangehend beschriebenen bevorzugten Ausführungsformen (für Verbindungsgruppen A, B oder D bzw. C) vorteilhaft, wenn R7ausgewählt ist aus C3 g-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; vorzugsweise R7 ausgewählt ist aus Cyclobutyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, Fluorenyl, Fluoranthenyl, Benzothiazolyl, Benzotriazolyl oder Benzo [1,2, 5] thiazolyl oder 1, 2-Dihydroacenaphtenyl, Pyridinyl, Furanyl, Benzofuranyl, Pyrazolinonyl, Oxopyrazolinonyl, Dioxolanyl, Adamantyl, Pyrimidinyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Phthalazinyl oder Chinazolinyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert ; insbesondere R7 ausgewählt ist aus Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Anthracenyl, Indolyl, Naphthyl, Benzofuranyl, Benzothiophenyl, Indanyl, Benzodioxanyl, Benzodioxolanyl, Acenaphthyl, Carbazolyl, Phenyl, Thiophenyl, Furyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl oder Pyrimidyl, jeweils unsubstituiert oder einfach oder mehrfach substituiert.

Besonders bevorzugt ist es, wenn die erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocyclohexanole ausgewählt sind aus der folgenden Gruppe : trans- (4-Benzyloxy-1-phenylcyclohexyl) dimethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> cis-(4-Benzyloxy-1-phenylcyclohexyl) dimethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> # trans-(1-Benzyl-4-benzyloxycyclohexyl)dimethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> cis-(1-Benzyl-4-benzyloxycyclohexyl) d imethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans- [4-Benzyloxy-1- (2-methylbenzyl) cyclohexyl] dimethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> cis- [4-Benzyloxy-1- (2-methylbenzyl) cyclohexyl] dimethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> * cis- [4- (2-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 0 cis- [l-Benzyl-4- (3-fluorbenzyloxy) cyclohexyl] dimethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> cis- [1-Benzyl-4- (2-fluorbenzyloxy) cyclohexyl] dimethylamin cis- [1-Benzyl-4- (4-fluorbenzyloxy) cyclohexyl] dimethylamin <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans- [4- (2-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans- [4- (3-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 0 trans- [4- (4-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin * trans- [4- (4-Fluorbenzyloxy)-1-phenethylcyclohexyl] dimethylamin * trans- [4- (3-Fluor-benzyloxy)-1-phenethylcyclohexyl] dimethylamin (1 H-Indol-3-yl)-essigsäure 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl ester gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Die erfindungsgemäßen Substanzen sind toxikologisch unbedenklich, so daß sie sich als pharmazeutischer Wirkstoff in Arzneimitteln eignen. Ein weiterer Gegenstand sind Arzneimittel enthaltend mindestens ein erfindungsgemäßes 4- Aminocyclohexanol gegebenenfalls in Form seines Racemats, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, sowie gegebenenfalls geeignete Zusatz-und/oder Hilfsstoffe und/oder gegebenenfalls weitere Wirkstoffe.

Dabei ist es bevorzugt, wenn das Arzneimittel neben wenigstens einem erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanol noch ein Opioid, vorzugsweise ein starkes Opioid, insbesondere Morphin, oder ein Anesthetikum, vorzugsweise Hexobarbital oder Halothan, enthält.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel enthalten neben mindestens eines erfindungsgemäßen 4-Aminocyclohexanois, gegebenenfalls geeignete Zusatz- und/oder Hilfsstoffe, so auch auch Trägermaterialien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Ver- dünnungsmittel, Farbstoffe und/oder Bindemittel und können als flüssige Arzneiformen in Form von Injektionslösungen, Tropfen oder Säfte, als halbfeste Arzneiformen in Form von Granulaten, Tabletten, Pellets, Patches, Kapseln, Pflaster oder Aerosolen verabreicht werden. Die Auswahl der Hilfsstoffe etc. sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängen davon ab, ob das Arzneimittel oral, peroral, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rektal oder örtlich, zum Beispiel auf die Haut, die Schleimhäute oder in die Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Erfindungsgemäße 4- Aminocyclohexanole in einem Depot, in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen 4-Aminocyclohexanole verzögert freisetzen. Prinzipiell können den erfindungsgemäßen Arzneimitteln andere dem Fachmann bekannte weitere Wirkstoffe zugesetzt werden.

Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0,005 bis 1000 mg/kg, bevorzugt 0,05 bis 5 mg/kg wenigstens eines erfindungsgemäßen 4-Aminocyclohexanols appliziert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanols gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerz, insbesondere von akutem neuropathischem oder chronischem Schmerz.

Ebenfalls ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanols gegebenenfalls in Form seiner Racemate, seiner reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis ; in dargestellter Form oder in Form seiner Säuren oder seiner Basen oder in Form seiner Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form seiner Solvate, insbesondere der Hydrate, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Angstzuständen, von Stress und mit Stress verbundenen Syndromen, Depressionen, Epilepsie, Alzheimer Erkrankung, seniler Demenz, allgemeinen kognitiven Dysfunktionen, Lern-und Gedächtnis-Schwierigkeiten (als Nootropikum), Entzugserscheinungen, Alkohol-und/oder Drogen-und/oder Medikamentenmißbrauch und/oder-abhängigkeit, sexuellen Dysfunktionen, cardiovaskulären Erkrankungen, Hypotension, Hypertension, Tinitus, Pruritus, Migräne, Schwerhörigkeit, mangelnder Darmmotilität, gestörter Nahrungsaufnahme, Anorexie, Fettsucht, lokomotorischen Störungen, Diarrhoe, Kachexie, Harninkontinenz bzw. als Muskelrelaxanz, Antikonvulsivum oder Anesthetikum bzw. zur Coadministration bei Behandlung mit einem opioiden Analgetikum oder mit einem Anesthetikum, zur Diurese oder Antinatriurese und/oder Anxiolyse.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung eines nichthumanen Säugetieres oder Menschen, das oder der eine Behandlung medizinisch relevanter Symptome benötigt, durch Verabreichung einer therapeutisch wiksamen Dosis eines erfindungsgemäßen 4-Aminocyclohexanols oder eines erfindungsgemäßen Arzneimittels.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanole wie in der folgenden Beschreibung und Beispielen ausgeführt.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanols der Verbindungsgruppe A mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel IV wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N- substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel V umgesetzt ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R01 und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, b. das Aminonitril gemäß Formel V wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel VI entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegeben acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R°2 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, c. an der Verbindung gemäß Formel VI werden die Schutzgruppen S'und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VII entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit Rol und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, d. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel V wird mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyano- borhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl- aluminiumhydrid, einem komplexen Analogon dieser Verbindungen bei Temperaturen zwischen-70 °C und +110 °C, oder edelmetallkatalysiert mit Wasserstoff zu einem 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß Formel VIII umgesetzt ; e. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß Formel VIII wird anschließend in Gegenwart einer anorganischen, metallorganischen oder organischen Base mit einem Alkyl-, Acyl-oder Arylbromid,-chlorid,-iodid,- triflat oder mit einem mit einer anderen Abgangsgruppe X versehenen Alkan, Alkylsäure oder Aromaten R4X zu einer Verbindung gemäß Formel I umgesetzt, wobei R', R2, R3 und R4 die für Verbindungsgruppe A angegebene Bedeutung haben und R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanols der Verbindungsgruppe B mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel IV wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N- substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel V umgesetzt ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit Rol und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, b. das Aminonitril gemäß Formel V wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel VI entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit Rol und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit Rol und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, c. an der Verbindung gemäß Formel VI werden die Schutzgruppen S'und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VII entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegeben acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, d. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel V wird mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyano- borhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl- aluminiumhydrid, einem komplexen Analogon dieser Verbindungen bei Temperaturen zwischen-70 °C und +110 °C, oder edelmetallkatalysiert mit Wasserstoff zu einem 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß Formel VIII umgesetzt ; e. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß Formel VIII wird anschließend in Gegenwart einer anorganischen, metallorganischen oder organischen Base mit einem Alkyl-, Acyl-oder Arylbromid,-chlorid,-iodid,- triflat oder mit einem mit einer anderen Abgangsgruppe X versehenen Alkan, Alkylsäure oder Aromaten R4X zu einer Verbindung gemäß Formel I umgesetzt, wobei R', R2, R3 und R4 die für Verbindungsgruppe B angegebene Bedeutung haben und R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; Cl-8-Alkyl oder C3_g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanols der Verbindungsgruppe C mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel IV wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR0'R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N- substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel V umgesetzt ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegeben acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, b. das Aminonitril gemäß Formel V wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel VI entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit Rol und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, c. an der Verbindung gemäß Formel VI werden die Schutzgruppen S'und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel VII entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, d. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel V wird mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyano- borhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl- aluminiumhydrid, einem komplexen Analogon dieser Verbindungen bei Temperaturen zwischen-70 °C und +110 °C, oder edelmetallkatalysiert mit Wasserstoff zu einem 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß Formel VIII umgesetzt ; e. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß Formel VIII wird anschließend in Gegenwart einer anorganischen, metallorganischen oder organischen Base mit einem Alkyl-methyl-, Acyl-methyl-oder Aryl-methyl- bromid,-chlorid,-iodid,-triflat oder mit einem mit einer anderen Abgangsgruppe X versehenen Alkan-methyl, Alkylsäure-methyl oder Methyl- Aromaten der Formel R11-CH2-X zu einer Verbindung gemäß Formel II umgesetzt, wobei R', R2, R3 und R"die für Verbindungsgruppe C angegebene Bedeutung haben und R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; Cl-8-Alkyl oder C3 g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanols der Verbindungsgruppe D mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S1 und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel IV wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit einem Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem geschützten N- substituierten 1-Amino-4-oxo-cyclohexancarbonitrilderivat gemäß Formel V umgesetzt ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegeben acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit Rol und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegeben acyliert, alkyliert oder sulfoniert, b. das Aminonitril gemäß Formel V wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-CH2- R12 umgesetzt, so daß eine Verbindung gemäß Formel IX entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit Rol und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegebenfalls acyliert, alkyliert oder sulfoniert, c. an der Verbindung gemäß Formel IX werden die Schutzgruppen S'und S2 abgespalten, so daß ein 4-substituiertes 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel XI entsteht ; gegebenenfalls wird anschließend in beliebiger Reihenfolge und gegebenfalls wiederholt acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei Verbindungen mit R°' und/oder R02 = mit einer Schutzgruppe geschütztem H, mindestens einmal eine Schutzgrupe abgespalten und gegeben acyliert, alkyliert oder sulfoniert und/oder bei einer Verbindungen mit R°'und/oder R02 = H mindestens einmal eine Schutzgruppe eingeführt und gegeben acyliert, alkyliert oder sulfoniert, d. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanonderivat gemäß Formel XI wird mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyano- borhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutyl- aluminiumhydrid, einem komplexen Analogon dieser Verbindungen bei Temperaturen zwischen-70 °C und +110 °C, oder edelmetallkatalysiert mit Wasserstoff zu einem 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß Formel XII umgesetzt ; e. das 4-substituierte 4-Aminocyclohexanolderivat gemäß Formel XII wird anschließend in Gegenwart einer anorganischen, metallorganischen oder organischen Base mit einem Alkyl-, Acyl-oder Arylbromid,-chlorid,-iodid,- triflat oder mit einem mit einer anderen Abgangsgruppe X versehenen Alkan, Alkylsäure oder Aromaten R4X zu einer Verbindung gemäß Formel III umgesetzt, wobei R', R2, R12 und R4 die für Verbindungsgruppe D angegebene Bedeutung haben und R°'und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R°'und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Aminocyclohexanole der Verbindungsgruppe A mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel IV mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, einem komplexen Analogon dieser Verbindungen bei Temperaturen zwischen-70 °C und +110 °C, oder edelmetallkatalysiert mit Wasserstoff zu einem geschützten 4-Hydroxycyclohexanonderivat gemäß Formel XIII umgesetzt ; b. das anschließend in Gegenwart einer anorganischen, metallorganischen oder organischen Base mit einem Alkyl-, Acyl-oder Arylbromid,-chlorid,-iodid,- triflat oder mit einem mit einer anderen Abgangsgruppe X versehenen Alkan, Carbonsäure oder Aromaten R4X zu einer Verbindung gemäß Forme XIV umgesetzt wird ; c. an der Verbindung gemäß Formel XIV werden die Schutzgruppen S1 und S2 abgespalten, so daß eine Verbindung gemäß Formel XV entsteht ; d. die Verbindung Formel XV wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR°'R02 mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem a- Aminonitrilderivat der Formel XVI umgesetzt, e. das Aminonitrilderivat der Formel XVI wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 zu einer Verbindung gemäß Formel I umgesetzt, wobei Rl, R2, R3 und R4 die für Verbindungsgruppe A angegebene Bedeutung haben und R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1-8-Alkyl oder C3 g-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3-8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Aminocyclohexanole der Verbindungsgruppe B mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel IV mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, einem komplexen Analogon dieser Verbindungen bei Temperaturen zwischen-70 °C und +110 °C, oder edelmetallkatalysiert mit Wasserstoff zu einem geschützten 4-Hydroxycyclohexanonderivat gemäß Formel XIII umgesetzt ; b. das anschließend in Gegenwart einer anorganischen, metallorganischen oder organischen Base mit einem Alkyl-oder Arylbromid,-chlorid,-iodid,-triflat oder mit einem mit einer anderen Abgangsgruppe X versehenen Alkan oder Aromaten R4X zu einer Verbindung gemäß Forme XIV umgesetzt wird ; c. an der Verbindung gemäß Formel XIV werden die Schutzgruppen S und S2 abgespalten, so daß eine Verbindung gemäß Formel XV entsteht ; d. die Verbindung Formel XV wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR0'R02 mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem a- Aminonitrilderivat der Formel XVI umgesetzt, e. das a-Aminonitrilderivat der Formel XVI wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 zu einer Verbindung gemäß Forme ! ! umgesetzt, wobei R', R2, R3 und R4 die für Verbindungsgruppe B angegebene Bedeutung haben und R°'und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Aminocyclohexanole der Verbindungsgruppe C mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel IV mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, einem komplexen Analogon dieser Verbindungen bei Temperaturen zwischen-70 °C und +110 °C, oder edelmetallkatalysiert mit Wasserstoff zu einem geschützten 4-Hydroxycyclohexanonderivat gemäß Formel XIII umgesetzt ; b. das anschließend in Gegenwart einer anorganischen, metallorganischen oder organischen Base mit einem Alkyl-methyl-, Acyl-methyl-oder Aryl-methyl- bromid,-chlorid,-iodid,-triflat oder mit einem mit einer anderen Abgangsgruppe X versehenen Methyl-Alkan, Methylcarbonsäure oder Methyl- Aromaten R"-CH2-X zu einer Verbindung gemäß Forme XVII umgesetzt wird ; c. an der Verbindung gemäß Formel XVII werden die Schutzgruppen S'und S2 abgespalten, so daß eine Verbindung gemäß Formel XVIII entsteht ; d. die Verbindung Formel XVIII wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR0'R02 mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem a- Aminonitrilderivat der Formel XIX umgesetzt, e. das a-Aminonitrilderivat der Formel XIX wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-R3 zu einer Verbindung gemäß Formel II umgesetzt, wobei Rl, R2, R3 und R"die für Verbindungsgruppe C angegebene Bedeutung haben und R°'und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1-8-Alkyl oder C3-8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 g-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein alternatives Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen 4-Aminocyclohexanole der Verbindungsgruppe D mit folgenden Schritten : a. ein mit den Gruppen S'und S2 geschütztes Cyclohexan-1, 4-dion gemäß Formel IV mit einem Reduktionsmittel wie beispielsweise Natriumborhydrid, Natriumcyanoborhydrid, Natriumtriacetoxyborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid, einem komplexen Analogon dieser Verbindungen bei Temperaturen zwischen-70 °C und +110 °C, oder edelmetallkatalysiert mit Wasserstoff zu einem geschützten 4-Hydroxycyclohexanonderivat gemäß Formel XIII umgesetzt ; b. das anschließend in Gegenwart einer anorganischen, metallorganischen oder organischen Base mit einem Alkyl-, Acyl-oder Arylbromid,-chlorid,-iodid,- triflat oder mit einem mit einer anderen Abgangsgruppe X versehenen Alkan, Carbonsäure oder Aromaten R4X zu einer Verbindung gemäß Forme XIV umgesetzt wird ; c. an der Verbindung gemäß Formel XIV werden die Schutzgruppen S'und S2 abgespalten, so daß eine Verbindung gemäß Formel XV entsteht ; d. die Verbindung Formel XV wird in Gegenwart einer Verbindung der Formel HNR01R02 mit Cyanid, vorzugsweise Kaliumcyanid, zu einem a- Aminonitrilderivat der Formel XVI umgesetzt, e. das Aminonitrilderivat der Formel XVI wird mit metallorganischen Reagenzien, bevorzugt Grignard-oder Organolithiumreagenzien, der Formel Metall-CH2-R3 zu einer Verbindung gemäß Formel 111 umgesetzt, wobei Rl, R2, R12 und R4 die für Verbindungsgruppe D angegebene Bedeutung haben und R01 und R02 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus H ; mit einer Schutzgruppe versehenem H ; C1 8-Alkyl oder C3 8-Cycloalkyl, jeweils gesättigt oder ungesättigt, verzweigt oder unverzweigt, einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; Aryl-, oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder über C1 3-Alkylen gebundenem Aryl, C3 8-Cycloalkyl oder Heteroaryl, jeweils einfach oder mehrfach substituiert oder unsubstituiert ; oder die Reste R01 und R02 zusammen einen Ring bilden und CH2CH2OCH2CH2, CH2CH2NR°6CH2CH2 oder (CH2) 3-6 bedeuten.

Im folgenden wird die Erfindung weiter durch Beispiele erläutert, ohne sie darauf zu beschränken.

Beispiele Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, schränken aber den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Die Ausbeuten der hergestellten Verbindungen sind nicht optimiert.

Alle Temperaturen sind unkorrigiert.

Die Angabe"Ether"bedeutet Diethylether,"EE"Ethylacetat und"DCM" Dichlormethan. Die Angabe"Äquivalente"bedeutet Stoffmengenäquivalente,"Smp." bedeutet Schmelzpunkt bzw. Schmelzbereich,"RT"bedeutet Raumtemperatur, "Vol. % "Volumenprozent, #m%" Massenprozent und #M" ist eine Konzentrationsangabe in moi/l.

Als stationäre Phase für die Säulenchromatographie wurde Kieselgel 60 (0.040- 0.063 mm) der Firma E. Merck, Darmstadt, eingesetzt.

Die dünnschicht-chromatographischen Untersuchungen wurden mit HPTLC- Fertigplatten, Kieselgel 60 F 254, der Firma E. Merck, Darmstadt, durchgeführt.

Die Mischungsverhältnisse von Laufmitteln für chromatographische Untersuchungen sind stets in Volumen/Volumen angegeben.

Beispiel 1 & 2 : (4-Benzyloxy-1-phenyl-cyclohexyl) dimethylamin Hydrochlorid, unpolareres und polareres Diastereomer 350 g 1,4-Dioxa-spiro [4.5] decan-8-on wurden in 2000 ml Ethanol suspendiert und bei Eisbadkühlung 28,1 g Natriumborhydrid portionsweise zugegeben. Nach Rühren bei RT über Nacht wurden unter Rühren zunächst 750 ml Phosphatpuffer (pH 7, Merck-Darmstadt), dann 1000 ml Diethylether zugegeben, ausgefallene Feststoffe abfiltriert und mit Diethylether nachgewaschen. Das Filtrat wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 345 g 1,4-Dioxa-spiro [4.5] decanol als weißer Festoff erhalten.

225 g 1,4-Dioxa-spiro [4.5] decanol wurden in 1100 ml Dimethylformamid gelöst und unter Rühren portionsweise 198 g Kalium tert.-butylat zugegeben. Nach einer Stunden wurden innerhalb 30 Minuten 223 g Benzylchlorid zugetropft und über Nacht nachgerührt. Der Ansatz wurde auf 1500 ml Wasser/Eis-Gemisch gegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde im Hochvakuum fraktioniert destilliert. Bei 150 °C und einem Druck um 0,1 mbar wurden 294 g 8-Benzyloxy-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan erhalten.

294 g 8-Benzyloxy-1, 4-dioxaspiro [4.5] decan wurden in 1400 ml Diisopropylether gelöst und 580 ml viermolare Salzsäure zugegeben. Nach 20 Stunden Rühren bei RT wurden 300 ml Wasser und 180 ml gesättigte Natriumchloridlösung zugegeben und weitere vier Stunden gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase mit festem Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und wiederholt mit Diisopropylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Durch Destillation im Hochvakuum wurden 231 g 4-Benzyloxycyclohexanon erhalten Ein Gemisch aus 130 mi 7,9 molarer wäßriger Dimethylaminlösung, 16 ml Methanol, 20,0 g 4-Benzyloxycyclohexanon, 23,2 g Dimethylamin Hydrochlorid und 15,3 g Kaliumcyanid wurde 65 Stunden bei RT gerührt, viermal mit je 120 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, 100 ml Dichlormethan zum Rückstand hinzugefügt, die Phasen getrennt, die organische Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 24,5 g 4-Benzyloxy-1-dimethylamino- cyclohexancarbonitril als langsam erstarrendes gelbliches Öl erhalten.

5,00 g 4-Benzyloxy-1-dimethylaminocyclohexancarbonitril wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Eisbadkühlung 19,4 ml zweimolarer Phenyl- magnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugetropft.

Nach Rühren über Nacht unter Erwärmung auf RT wurde erneut im Eisbad gekühlt und 25 ml kalter Ammoniumchloridlösung (20 massenprozentig) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, zweimal mit je 80 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 60 ml Salzsäure (5 massenprozentig) extrahiert, die vereinigten sauren Extrakte mit wäßriger Ammoniaklösung (25 massenprozentig) schwach alkalisch gestellt (pH 8-9), dreimal mit je 80 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene gelbe Öl (4,15 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V : V = 1 : 1) an Kieselgel getrennt. Es wurden 1,83 g des unpolareren und 0,38 g des polareren Diastereomers von (4-Benzyloxy-1-phenyl-cyclohexyl) dimethylamin als gelber Feststoff bzw. gelbes Harz erhalten. 1,48 g des unpolareren Diastereomers wurden in 11,8 ml 2-Butanon gelöst, 47 ul Wasser und 665 NI Chlortrimethylsilan hinzugegeben und über Nacht gerührt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1,55 g des Hydrochlorids des unpolareren Diastereomers von (4-Benzyloxy-1- phenyl-cyclohexyl) dimethylamin (Beispiel 1) als weißer Feststoff erhalten.

Analog wurden aus 379 mg des polareren Diastereomers 300 mg des korrespondierenden Hydrochlorid (Beispiel 2) erhalten.

Beispiel 3 : (1-Benzyl-4-benzyloxy-cyclohexyl) dimethylamin Hydrochlorid 4,00 g 4-Benzyloxy-1-dimethylaminocyclohexancarbonitril wurden in 40 ml Tetra- hydrofuran gelöst und bei Eisbadkühlung 10,8 ml zweimolarer Benzylmagnesium- chloridlösung in Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach Rühren über Nacht unter Erwärmung auf RT wurde erneut im Eisbad gekühlt und 20 ml kalter Ammoniumchloridlösung (20 massenprozentig) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, zweimal mit je 60 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 50 ml Salzsäure (5 massenprozentig) extrahiert, die vereinigten sauren Extrakte mit wäßriger Ammoniaklösung (25 massenprozentig) schwach alkalisch gestellt (pH 8-9), dreimal mit je 60 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Extrakte über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene gelbe Feststoff (3,85 g) wurde mit Diethylether/Hexan (V : V = 1 : 1) an Kieselgel getrennt. Es wurden 2,45 g (1-Benzyl-4-benzyloxycyclo- hexyl) dimethylamin als weißer Feststoff erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 2,03 g des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden (weißer Feststoff).

Beispiel 4 : [4-(2-Fluor-benzyloxy)-1-phenyl-cyclohexyl] dimethylamin 200 g 1,4-Dioxa-spiro [4. 5] decan-8-on wurden mit 200 ml Methanol, 1680 ml wäßriger Dimethylaminlösung (40 massenprozentig), 303 g Dimethylamin Hydrochlorid und 200 g Kaliumcyanid versetzt und für ca. 65 Stunden gerührt. Die erhaltene weiße Suspension wurde viermal mit je 800 ml Ether extrahiert, die vereinigten Extrakte eingeengt, der Rückstand in ca. 500 ml Dichlormethan aufgenommen und die Phasen getrennt. Die Dichlormethanphase wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 265 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan- 8-carbonitril als weißer Feststoff erhalten.

50,0 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 216 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von Phenylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 60,0 g Dimethyl- (8-phenyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)- amin erhalten.

165 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 100 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 60,0 g Dimethyl- (8-phenyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 50 ml Diethylether gewaschen, mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 36,1 g 4- Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon erhalten.

3,35 g 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanon wurden in 25 ml Isopropanol suspendiert, bei Eisbadkühlung 620 mg Natriumboranat zugegeben und unter Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Es wurden 6,5 ml Phospharpuffer (pH 7, Merck-Darmstadt) zugetropft und der Ansatz eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10 ml Wasser und 20 ml Diethylether aufgenommen und mit Kaliumhydroxid alkalisch gestellt. Die Phasen wurden getrennt und dreimal mit je 15 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 2,75 g 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo- hexanol erhalten.

2,75 g 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanol wurden in 20 ml Dimethylformanid gelöst, 1,55 g Kalium tert.-butylat zugegeben und 45 Minuten gerührt, bevor 2,0 g 2- Fluorbenzylchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft wurden. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz auf 25 ml Eiswasser gegeben und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extarkte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,41 g) wurde mit Methanol/Ethylacetat (V : V = 1 : 1) an Kieselgel getrennt. Es wurden 580 mg [4- (2-Fluor-benzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin als weißer Feststoff erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 370 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 5 : [1-Benzyl-4- (3-fluor-benzyloxy)-cyclohexyl] dimethylamin 50,0 g 8-Dimethylamino-1, 4-dioxa-spiro [4.5] decan-8-carbonitril wurden in 400 ml Tetrahydrofuran p. a. gelöst, bei Eisbadkühlung unter Stickstoffatmosphäre 214 ml einer kommerziell erhältlichen zweimolaren Lösung von Benzylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran zugetropft und über Nacht unter Erwärmung auf Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurden unter Rühren bei Eisbadkühlung 200 ml eiskalter Ammoniumchloridlösung (20 massenprozentig) zugegeben und nach 30 Minuten die Phasen getrennt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit je 250 ml Ether extrahiert, die Extrakte mit der organischen Phase vereinigt, mit 200 ml Wasser gefolgt von 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 78,4 g Rohprodukt erhalten, das überwiegend aus (8-Benzyl-1, 4-dioxa-spiro [4. 5] dec-8-yl)-dimethyl-amin bestand und ohne zusätzliche Aufreinigung weiter umgesetzt wurde.

200 ml Salzsäure (32 m%) wurden mit 120 ml Wasser verdünnt, in diese ca. sechsmolare Salzsäure 78,4 g rohes (8-Benzyl-1, 4-dioxa-spiro [4.5] dec-8-yl)- dimethyl-amin gegeben und 24 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dreimal mit je 100 ml Diethylether gewaschen, unter Eisbadkühlung mit 100 ml Natronlauge (32 m%) alkalisch gestellt (pH > 10) und dreimal mit je 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 50,4 g 4-Benzyl-4-dimethylamino- cyclohexanon erhalten.

40,0 g 4-Benzyl-4-dimethylamino-cyclohexanon wurden in 250 ml Isopropanol suspendiert, bei Eisbadkühlung 19,9 g Natriumboranat zugegeben und unter Erwärmung auf RT über Nacht gerührt. Es wurden 65 ml Phospharpuffer (pH 7, Merck-Darmstadt) zugetropft und der Ansatz eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser und Dichlormethan aufgenommen und mit Kaliumhydroxid alkalisch gestellt.

Die Phasen wurden getrennt und dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 37,7 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol erhalten.

2,65 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol wurden in 20 ml Dimethylformanid gelöst, 1,40 g Kalium tert.-butylat zugegeben und 45 Minuten gerührt, bevor 2,0 g 3- Fluorbenzylchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft wurden. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz auf 25 ml Eiswasser gegeben und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extarkte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,69 g) wurde mit Hexan/Ethylacetat (V : V = 1 : 1) an Kieselgel getrennt.

Es wurden 1,96 g [1-Benzyl-4- (3-fluor-benzyloxy)-cyclohexyl] dimethylamin erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 1,13 g des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden (weißer Feststoff).

Beispiel 6 : [1-Benzyl-4-(2-fluorbenzyloxy) cyclohexyl] dimethylamin 2,00 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol wurden in 20 ml Dimethylformanid gelöst, 1,06 g Kalium tert.-butylat zugegeben und 45 Minuten gerührt, bevor 1,36 g 3-Fluorbenzylchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft wurden. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz auf 25 ml Eiswasser gegeben und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extarkte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (2,98 g) wurde mit Hexan/Ethylacetat (V : V = 1 : 1) an Kieselgel getrennt.

Es wurden 913 mg [1-Benzyl-4- (2-fluorbenzyloxy) cyclohexyl] dimethylamin erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 620 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden (weißer Feststoff).

Beispiel 7 : [1-Benzyl-4- (4-fluor-benzyloxy)-cyclohexyl] dimethylamin 2,00 g 4-Benzyl-4-dimethylaminocyclohexanol wurden in 20 ml Dimethylformanid gelöst, 1,06 g Kalium tert.-butylat zugegeben und 45 Minuten gerührt, bevor 1,36 g 4-Fluorbenzylchlorid innerhalb 30 Minuten zugetropft wurden. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz auf 25 ml Eiswasser gegeben und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extarkte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (2,78 g) wurde mit Hexan/Ethylacetat (V : V = 1 : 1) an Kieselgel getrennt.

Es wurden 1,58 g [1-Benzyl-4- (4-fluorbenzyloxy) cyclohexyl] dimethylamin erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 890 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden (weißer Feststoff).

Beispiel 8 : [4- (2-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin 2,00 g 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanol wurden in 20 ml Dimethylformanid gelöst, 1, 13 g Kalium tert.-butylat zugegeben und 45 Minuten gerührt, bevor 1,45 g 2-Fluorbenzylchlorid innerhalb 15 Minuten zugetropft wurden. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz auf 25 ml Eiswasser gegeben und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extarkte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (2,61 g) wurde mit Hexan/Diethylether (V : V = 1 : 1) an Kieselgel getrennt.

Es wurden 1,08 g [4- (2-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 970 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 9 : [4- (3-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin 2,00 g 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanol wurden in 20 ml Dimethylformanid gelöst, 1, 13 g Kalium tert.-butylat zugegeben und 45 Minuten gerührt, bevor 1,45 g 3-Fluorbenzylchlorid innerhalb 15 Minuten zugetropft wurden. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz auf 25 ml Eiswasser gegeben und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extarkte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (2,71 g) wurde mit Hexan/Diethylether (V : V = 1 : 1) an Kieselgel getrennt.

Es wurden 996 mg [4- (3-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 720 mg des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 10 : [4- (4-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin 2,00 g 4-Dimethylamino-4-phenylcyclohexanol wurden in 20 ml Dimethylformanid gelöst, 1,13 g Kalium tert.-butylat zugegeben und 45 Minuten gerührt, bevor 1,45 g 3-Fluorbenzylchlorid innerhalb 15 Minuten zugetropft wurden. Nach Rühren über Nacht wurde der Ansatz auf 25 ml Eiswasser gegeben und wiederholt mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Extarkte wurden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (2,66 g) wurde mit Hexan/Diethylether (V : V = 1 : 1) an Kieselgel getrennt.

Es wurden 1,02 g [4- (4-Fluorbenzyloxy)-1-phenylcyclohexyl] dimethylamin erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 1,05 g des korrespondierenden Hydrochlorids überführt wurden.

Beispiel 11 : (4-Benzyloxy-1-thiophen-2-yl-cyclohexyl) dimethylamin, unpolareres und polareres Diastereomer 4,67 g 2-lodthiophen wurden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst und bei Eisbadkühlung 7,26 ml zweimolarer Isopropylmagnesiumchloridlösung in Tetrahydrofuran unter Stickstoffatmosphäre zugetropft. Nach einer Stunde wurden 2,50 g 4-Benzyloxy-1- dimethylaminocyclohexancarbonitril zugetropft, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran.

Nach Rühren über Nacht unter Erwärmung auf RT wurde erneut im Eisbad gekühlt und 25 ml kalter Ammoniumchloridlösung (20 m%) zugegeben. Die Phasen wurden getrennt, dreimal mit je 40 ml Diethylether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt (3,82 g) wurde mit Diethylether an Kieselgel getrennt. Es wurden 1,59 g des unpolareren und 260 mg des polareren Diastereomers von (4-Benzyloxy-1- thiophen-2-yl-cyclohexyl) dimethylamin erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 1,11 g (Beispiel 11) bzw. 210 mg (Beispiel 12) der korrespondierenden Hydrochloride überführt wurden.

Beispiel 13 & 14 : (1 H-Indol-3-yl)-essigsäure 4-dimethylamino-4-phenyl-cyclohexyl ester Hydrochlorid, unpolareres und polareres Diastereomer 175 mg (1 H-Indol-3-yl)-essigsäure und 219 mg 4-Dimethylamino-4-phenylcyclo- hexanol (Diastereomerengemisch analog Beispiel 4) wurden unter Argon und Eiskühlung in einem Gemisch aus 5 ml trockenem Dichlormethan und 5 ml trockenem THF mit 206 mg Dicyclohexylcarbodiimid und 12 mg 4-Dimethylamino- pyridin versetzt und über Nacht gerührt. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit wenig Diethylether gewaschen. Das erhaltene Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand mit einem Gemisch aus je 10 ml zweimolarer Natriumhydrogen- carbonatlösung und Ethylacetat fünf Minuten lang gerührt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Als Rückstand wurde ein Gemisch der beiden möglichen diastereoisomeren Ester erhalten, die mit Methanol an Kieselgel chromatographisch getrennt wurden. Es wurden 60 mg des unpolareren und 108 mg des polareren Diastereomers als farblose Öle erhalten, die, wie für Beispiel 1 beschrieben, mit Chlortrimethylsilan und Wasser in 2-Butanon in 65 mg (Beispiel 13) bzw. 118 mg (Beispiel 14) der korrespondierenden Hydrochloride überführt wurden.

Messung der ORL1-Bindung Die 4-Aminocyclohexanolderivate der allgemeinen Formel 1 wurden in einem Rezeptorbindungsassay mit 3H-Nociceptin/Orphanin FQ mit Membranen von rekombinanten CHO-ORL1 Zellen untersucht. Dieses Testsystem wurde gemäß der von Ardati et al. (Mol. Pharmacol., 51,1997, S. 816-824) vorgestellten Methode durchgeführt. Die Konzentration von 3H-Nociceptin/Orphanin FQ betrug bei diesen Versuchen 0.5 nM. Die Bindungsassays wurden mit je 20 lug Membranprotein je 200 NI Ansatz in 50 mM Hepes, pH 7,4, 10 mM MgCI2 und 1 mM EDTA durchgeführt. Die Bindung an den ORL1-Rezeptor wurde unter Verwendung von je 1 mg WGA-SPA Beads (Amersham-Pharmacia, Freiburg), durch einstündige Inkubation des Ansatzes bei Raumtemperatur und anschliessende Messung im Szintillationscounter Trilux (Wallac, Finnland), bestimmt. Die Affinität wird als Ki-Wert angegeben.

Von jeder dieser Verbindungen der Beispiele 1 bis 5 wurde gemäß den angegebenen molekularpharmakologischen Untersuchungen die Affinität zum ORL1- Rezeptor bestimmt. Die entsprechenden Kj-Werte sind in Tabelle 1 angegeben.

Analaesieprüfuna im Tail-Flick-Test an der Maus Die Mäuse wurden jeweils einzeln in einen Testkäfig gesetzt und die Schwanzbasis dem fokussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe (Tail-flick-Typ 50/08/1. bc, Labtec, Dr. Hess) ausgesetzt. Die Lampenintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Mäusen 3 bis 5 Sekunden betrug. Vor der Applikation der Lösungen enthaltend die erfindungsgemäße Verbindung bzw. der jeweiligen Vergleichslösungen wurden die Mäuse innerhalb von fünf Minuten zweimal vorgetestet und der Mittelwert dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet.

Die Lösungen der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel 1 sowie die Vergleichslösungen wurden dann intravenös appliziert. Die Schmerzmessung wurde jeweils 10,20, 40 und 60 Minuten nach der intravenösen Applikation durchgeführt. Die analgetische Wirkung wurde als Zunahme der Schmerzlatenz (% des maximal möglichen antinociceptiven Effektes) nach der folgenden Formel bestimmt : [(T1-T0)/(T2-T0)] x 100 Hierbei ist die Zeit To die Latenzzeit vor der Applikation, die Zeit T1 die Latenzzeit nach der Applikation der Wirkstoffkombination und die Zeit T2 die maximale Expositionsdauer (12 Sekunden).

Tabelle 1 : Beispiel ! (, uM) Antinociceptive Wirkung im ORL1-Bindungsassay Tail-Flick prozentual zur Kontrollgruppe* 1 0, 09 74 (1) 2 0, 40 3 0, 10 96 (1) 4 0, 20 53 (1) 5 0, 10 92 (1) 6 0, 40 68 (1) 7 0, 20 79 (1) 8 0, 10 46 (1) 9 0, 03 98 (1) 10 0, 04 96 (1) 11 0, 009 100 (10) 12 0, 25 13 0, 003 14 0, 09 * : In Klammern ist jeweils die Dosierung in mg/kg bei intravenöser Applikation angegeben.

Parenterale Lösung eines erfindungsgemäßen substituierten 4- Aminocvclohexanolderivats 38 g eines der erfindungsgemäßen substituierten 4-Aminocyclohexanolderivate, hier gemäß Beispiel 11, wird in 1 I Wasser für Injektionszwecke bei Raumtemperatur gelöst und anschließend durch Zugabe von wasserfreier Glukose für Injektionszwecke auf isotone Bedingungen eingestellt.