Die Behandlung von Schmerz hat in der Medizin große Bedeutung. Es besteht ein weltweiter Bedarf an wirksamen Schmerztherapien. Der dringende Handlungsbedarf für eine patientengerechte und zielorientierte Behandlung chronischer und nicht chronischer Schmerzzustände, wobei hierunterdie erfolgreiche und zufriedenstellende Schmerzbehandlung für den Patienten zu verstehen ist, dokumentiert sich in der großen Anzahl von wissenschaftlichen Arbeiten, die auf dem Gebiet der angewandten Analgetik bzw. der Grundlagenforschung zur Nociception in letzter Zeit erschienen sind.

Klassische Opioide, wie beispielsweise das Morphin, sind bei der Therapie starker bis sehr starker Schmerzen wirksam. Als unerwünschte Begleiterscheinungen weisen sie jedoch unter anderem Atemdepression, Erbrechen, Sedieang, Obstipation sowie Toleranzentwicklung auf. Sie sind außerdem bei neuropathischen oder inzidentiellen Schmerzen, wie sie insbesondere bei Tumorpatienten häufig auftreten, weniger wirksam.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die sich als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln, vorzugsweise als pharmazeutische Wirkstoffe zur Schmerzbekämpfung, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, eignen und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhoe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie eingesetzt werden können.

Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch Bereitstellung der substituierten Indol Verbindungen der nachstehenden allgemeinen Formel 1, ggf. in Form ihrer Diastereomeren, reinen Enantiomeren, Racematen, nichtracemischen Gemischen der Enantiomeren oder Diastereomeren sowie jeweils ggf. in Form entsprechender Basen, Salze und Solvate gelöst, wobei diese Verbindungen insbesondereeine ausgeprägte analgetische Wirkung aufweisen.

Gegenstand der Erfindung sind daher substituierte Indole der allgemeinen Formel 1, worin Rl, R2, R3 und R4, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Q-io-Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Cs 7-Rest, wobei jeder der vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Etherbrücke gebunden sein kann, oder Wasserstoff, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe stehen, R5 für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C_o-Rest oder einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3 7-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest, wobei der Aryl-oder Heteroarylrest gegebenenfalls über eine C1-6-Alkylengruppe gebunden sein kann, einen substituierten Sulfonylrest oder eine Gruppe der Formel COR steht, wobei R7 die unten angegebene Bedeutung hat, R6 für eine Gruppe der Formel-COR7, für eine Thiolgruppe, eine Hydroxygruppe, ein Halogen, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel S02CH3, S02CF3 oder CF3 steht, wobei der Rest R7 die nachstehende Bedeutung hat, R7 für die Gruppe OR8, SR3, oder NR3R9 steht, wobei die Reste Fe und R9 die nachstehende Bedeutung haben, R und R9, gleich oder verschieden, für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Q-io-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen Cs-7-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest oder für einen über eine C1 6-Alkylengruppe gebundenen Aryl-oder Heteroarylrest stehen, A für eine Brücke mit einer der folgenden Formeln steht : -(CH2)1-2-, -CH=CH-, - (CH2) nCOO-, -(CH2)nCONH-, -(CH2)nO(CH2)pCO-, -(CH2)nO-, -(CH2)nNR1'-, steht, worin n für 0,1, 2, oder 3 und p für 0 oder 1 steht, R''die nachstehend angegebene Bedeutung hat und die Bindung zum Rest X immer zuletzt genannt ist und wobei die Bindung der Reste X17 und X13 nur über die drei zuerst genannten Brücken möglich ist und an die Brücke der Formel CH2-nur ein stickstoffhaltiger Rest über den Stickstoff gebunden sein kann, und X für einen der folgenden Reste der allgemeinen Formeln X1 bis 29 steht, worin der freie Strich die Bindung zur Brücke A symbolisiert und R1 für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cl 10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3 7-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest steht, R2 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesätten aliphatischen C1 10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3 7-Rest oder einen Aryl-oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-, Thioether-oder 302-Brücke gebunden sein können, oder Wasserstoff, ein Halogen, eine Hydroxy, Thiol-, Cyano-oder Nitrogruppe oder eine Gruppe der Formel CH2F,-CHF2,-CF3 oder-NR1 2 steht, wobei die beiden Reste R1 gleich oder verschieden sind und die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R3' für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 10-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3-7-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest, wobei alle vorstehend genannten Reste gegebenenfalls über eine Ether-oder eine Esterbrücke gebunden sein können, Wasserstoff, ein Halogen oder eine Hydroxygruppe steht, R4' für Wasserstoff, einen Aryl-oder Heteroarylrest steht, wobei der AryS oder Heteroarylrest mindestens einen Substituenten R2 mit der vorstehenden Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff aufweisen kann, R5' für einen Rest der Formel -NR6'2 steht, wobei die beiden Reste Rus gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatcm als Ringglied einen 3-7- gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann, wobei der Stickstoff einen Substituenten R10 mit der nachstehenden Bedeutung aufweisen kann, R6 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C1 6-Rest, einen gesättigten oder ungesättigten cycloaliphatischen C3 7-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest steht, R7 für einen Cyano-, Amid-oder Carbonsäure-Rest steht, R8' für einen Rest der Formel-NR9'2 steht, wobei die beiden Reste R9' gleich oder verschieden sein können und die nachstehende Bedeutung haben oder gemeinsam mit dem sie verbindenden Stickstoffatom als Ringglied einen 37- gliedrigen Ring bilden können, der gegebenenfalls mindestens einen Sauerstoff und/oder mindestens einen weiteren Stickstoff als Ringatom enthalten kann, R9' für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten aliphatischen Q-10-Rest steht, R10 für Wasserstoff, einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Cs 10-Rest, einen Aryl-oder Heteroarylrest steht und Z für mindestens einen gegebenenfalls vorhandenen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff als Ringatom steht, sowie q für 0,1, 2, oder 3 steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind substituierte Indole der aligemeinen Famel I, worin R2 für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Rest oder ein Halogen und F, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondereEnantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin R für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen (; 3-Rest oder ein Halogen und F, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin Ré und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Ca 3-Rest oder ein Halogen und F und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältris oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin R und R3, gleich oder verschieden, für einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen C, _3-Rest oder ein Halogen und R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Besonders bevorzugt sind substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin R für einen Methylrest oder ein Chlor und R1, R3 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Besonders bevorzugt sind substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin R3 für einen Methylrest oder ein Chlor und R1, R2 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Besonders bevorzugt sind substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin R und R3 jeweils für einen Methylrest oder ein Chlor und R1 und R4 jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Besonders bevorzugt sind substituierte) Indole der allgemeinen Formel I, worin R und R3 jeweils für einen Methylrest oder ein Chlor und R2 und Ré jeweils für Wasserstoff stehen, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Des weiteren sind substituierte Indole der allgemeinen Formel I bevorzugt, worin der Rest R für die Gruppe OR8 oder SR3 steht, wobei der Rest Fe die vorstehend genannte Bedeutung hat, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Saze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind ferner substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin R für Wasserstoff steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind ferner substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin R für eine Gruppe der Formel COW steht, wobei R7 für die Gruppe OR8 und der Rest W für Wasserstoff oder einen linearen oder verzweigten, gesättigten oder ungesättigten aliphatischen G, _3-Rest, vorugsweise eine Methyl-oder Ethylgruppe, steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Bevorzugt sind ferner substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin A für eine Brücke mit einer der folgenden Formeln steht : tH2-,-CH2NR1-, worin R1 für Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische C1 3-Gruppe steht, gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereoneren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate. Bevorzugt sind ferner substituierte Indole der allgemeinen Formel I, worin X für einen Rest der folgenden Formel steht : gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen StereoisDmeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden substituierten Indole : 5-Methyl-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3'' -methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäuremethylester, 4, 6-Dimethyl-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3 ''-methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 5-Chlor-3-{[3'-(N, N-d imethylaminomethylp4'-hydroxy4'-(3"-methoxyphenylf<BR> cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3' '-methoxphenyl)- cyclohexylamino]-methyl>1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dimethyl-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3 ''-methoxyphenyl)- cyclohexyl-(N-methylamino)]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3' '-methxyphenyl)- cyclohexyl-(N-methylamino)]-methyl}-1H-indol-2-carbonsäuree thylester, 5-Chlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3''- methoxyphenyl)- cyclohexyl-(N-methylamino)]-methyl}-1H-indol-2-carbonsäuree thylester, 4, 6-Dichlor-3- [3'-hydroxy-3'- (3"-methoxyphenyl}-piperidin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2- carbonsäureethylester, 4, 6-Dimethyl-3-[3'-hydroxy-3-(3''-methoxyphenyl)-piperidin-1'- ylmethyl]-1H-indol-2- carbonsäureethylester, 5-Methyl-3- [3'-hydroxy-3'- (3"-methoxyphenyl)-piperidin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2 carbonsäureethylester, 5-Chlor-3-[3'-hydroxy-3'-(3''-methoxyphenyl)-piperidin-1'-yl methyl]-1H-indol-2- carbonsäureethylester, 5-Methyl-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'(3''- methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäure, 5-Chloro-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3'' -methoxyphenyl)[ cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäure, 4, 6-Dimethyl-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3 ''-methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl}-1H-indol-2-carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3' '-methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3-[3'-hydroxy-3'-(3''-methoxyphenyl)-piperidin-1'- ylmethyl]-1H-indol-2- carbonsäure, 5-Chlor-3-[3'-hydroxy-3'(3''-methoxyphenyl)-piperidin-1'-ylm ethyl]-1H-indol-2- carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3-{[4'-hydroxy-4'-(3"-methoxyphenylfoycloheXylamin o]-methyl}-1 H- indol-2-carbonsäu reethylester, 4, 6-Dichlor-3-({[4'-hydroxy-4'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexyl] -(N-methylamino)}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cycohexylme thyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 5-Chlor-3-({[2'-hydroxy-2'(3''-methoxyphenyl)(-cyclohexylmet hyl]-amino}-methyl)- 1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dimethyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexyl methyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 5-Methyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexylme thyl]-amino}-methyl)- 1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-hydroxyphenyl)-cyclohexylm ethyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 5-Chlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-hydroxyphenyl)-cyclohexylmet hyl]-amino}-methyl)- 1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dimethyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-hydroxyphenyl)-cyclohexyl methyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 5-Methyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-hydroxyphenyl)-cyclohexylme thyl]-amino}-methyl) 1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexylm ethyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäure, 5-Chlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexylmet hyl]-amino}-methyl)- 1 H-indol-2-carbonsäure, 4, 5-Dimethyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexyl methyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäure, 5-Methyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexylme thyl]-amino}-methyl)- 1 H-indol-2-carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-hydroxyphenyl)-cyclohexylm ethyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäure, 5-Chlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-hydroxyphenyl)-cyclohexylmet hyl}-amino}-methyl)- 1 indol-2-carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3-[(1',5'-dimethyl-3'-oxo-2'-phenyl-2',3'-dihydro- 1'H-pyrazol-4'-ylamino)- methyl]-1H-indol)-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dimethyl-3- [ (1', 5'-dimethyl-3'-oxo-2'-phenyl-2', 3'-dihydro-1'H-pyrazol-4- ylamino)-methyl]-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlorphenyl4'-hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2- carbonsäureethylerster, 4, 6-Dimethyl-3-[4'-(4''-chlorphenyl)-4'-hydroxypiperidin-1'-yl methyl]-1H-indol-2- carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3-(6',7'-dimethoxy-3',4'-dihydro-1'H-isochinolin-2 '-ylmethyl-1H-indol-2- carbonsäureethylester, 4, 6-Dimethyl-3-(6',7'-dimethoxy-3',4'-dihydro-1'H-isochinolin- 2'-ylmethyl)-1H-indol- 2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3- [4'- (3"-methoxyphenyl}-piperazin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2- carbonsäureethylester, 4, 6-Dimethyl-3-[4'-(3''-methoxyphenyl)-piperazin-1'-ylmethyl]- 1H-indol-2- carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3- (4'-carbamoyl- [1", 4'] bipiperidin-1'-ylmethyl)-1 H-indol-2- carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3-{[(4'-benzyl-4'-(N,N-dimethylamino)-cyclohexyl)- (N-propylamino)]- methyl}-1 ester, 4, 6-Dichlor-3- [ (1', 5'-dimethyl-3'-oxo-2'-phenyl-2', 3'-dihydro-1'H-pyrazol-4'-ylamino)- methyl]-1 H-indol-2-carbonsäure 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlorphenyl4'-hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2- carbonsäure, 4, 6-Dimethyl-3-[4'-(4''-chlorphenyl)-4'-hydroxypiperidin-1'-yl methyl]-1H-indol-2- carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3-[4'-(3''-methoxyphenyl)-piperazin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2- carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3- (6', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'-ylmethyl)-1H-indol-2- carbonsäure, 4, 6-Dimethyl-3-(6', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'-ylmethyl)-1 H-indol- 2-carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3-[4'-(3''-methoxyphenyl)-piperazin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2- carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3- (4'carbamoyl- [1", 4'] bipiperidin-1'-ylmethyl)-1 H-indol-2-carbonsäure, <BR> <BR> 1-teri-Butoxycarbonyl-4, 6-dichlor-3- { [3'- (N, N-dimethylaminomethyl4'-hydroxy-4'- (3''-methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-indol-2-carbons äureethylester, 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3' '-methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl}-1-methyl-indol-2-carbonsäureethyle ster, 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3' '-methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl}-1-benzyl-indol-2-carbonsäureethyle ster, 5-Chlor-3- { [3'- (N, N-dimethylaminomethyl>4'-hydroxy-4'- (3"-methoxyphenyl<BR> cyclohexyamino]-methyl}-1-benzyl-indol-2-carbonsäureethyles ter, 4, 6-Dimethyl-3- (4'-carbamoyl- [1", 4'] bipiperidin-1'-ylmethyl)-1 H-indol-2- carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3- (4'-phenyl-3', 6'-dihydro-2'H-pyridin-1'-ylmethyl)-1 H-indol-2- carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3- (4'-phenyl-3', 6'-dihydro-2'H-pyridin-1'-ylmethyl)-1 H-indol-2- carbonsäure, 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl}-4'-hydroxypiperidin-1'-yl methyl]- 1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dimethyl-3-[4'-(4''-chlor-3''-trifluoromethylphenyl)-4'-hy droxypiperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäureethylester, 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl)-4'-hydroxypiperidin-1'-yl methyl]- 1 H-indol-2-carbonsäure, 4, 6-Dimethyl-3-[4'-(4''-chlor-3''-trifluoromethylphenyl)-4'-hy droxypiperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäure gegebenenfalls in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säuren oder ihrer Basen oder in Form ihrer Salze, insbesondere der physiologisch verträglichen Salze, oder in Form ihrer Solvate, insbesondere der Hydrate.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Indolen der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I oder entsprechender Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man A) gegebenenfalls ein Indol der Formel YRX, worin R für Wasserstoff oder eine Gruppe der Formel (CH2) nCOOR,- (CH2) n0H oder- (CH2) nNR"H steht, worin n für 0,1, 2 oder3 steht und R1 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und R für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-oder Ethylgruppe, steht, und Y für einen Rest der allgemeinen Formel Y steht, worin der freie Strich die Bindung zum Rest FZ symbolisiert und worin Rl, R2, R3, R4, R5 und R6 die vorstehend genannte Bedeutung haben, derivatisiert, dadurch daß man a) ein Indol der Formel Y-H mit einem N, N-disubstituierten Formamid, vorzugsweise N-Methyl-N-phenylformamid, in Gegenwart von Phosphoroxidchlorid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise 1, 2-Dichlorethan, zu dem entsprechenden Aldehyd der Formel Y-CHO umsetzt, b) einen Aldehyd der Formel Y-CHO gemäß Schritt a) mit Hilfe von Reduktionsmitteln, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid oder NaBH2S3, in einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines Puffers und unter Kühlung zu dem entsprechenden Alkohol der Formel Y-CH2-OH umsetzt, c) einen Alkohol der Formel Y « CH2) n-OH gemäß Schritt b) oder D) mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise PBr3 oder Ph3PBr2, zu dem entsprechenden Bromid der Formel Y- n-Br umsetzt, d) einen Ester der Formel Y-(CH2) n-COOR, worin R für eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Methyl-oder Ethylgruppe, steht, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise Natrium oder Kaliumhydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol/Wassergemisch, besonders bevorzugt in einem Methanol/ oder Ethanol/Wassergemisch, zur entsprechenden Carbonsäure der Formel Y- (CH2)n-COOH verseift und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, B) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel X'-R', worin X1 die vorstehend genannte Bedeutung hat und R'für eine funktionelle Gruppe steht, herstellt, dadurch daß man a) 1, 4-Cyclohexandionmonoethylenketal, 4Aminocyclohexan-1- onethylenketal oder 4-Oxocyclohexancarbonsäure mit Magnesium und einem bromierten oder chlorierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise trockenen Diethylether, bei erhöhter Temperatur zu dem entsprechenden Kupplungsprodukt umsetzt und anschließend gegebenenfalls das Ketal durch Umsetzung mit Salzsäure in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, spaltet, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der FormelX1a=O, X1a- NHR1' oder X1a-CO2H, worin Xia für einen Rest der Formel Xia steht und R", R2 und Z die vorstehend genannte Bedeutung haben und der freie Strich die Bindung zum jeweiligen Rest =0, NHR1 oder- C02H symbolisiert, reinigt, b) gegebenenfalls ein Keton der Formel Fla=0 in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol, zu dem entsprechenden Alkohol der Formel X"'-OH umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, c) gegebenenfalls ein Keton der Formel X1a=O unter Schutzgas, vorzugsweise Stickstoff, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Tetrahydrofuran, zunächst mit Ammoniumtrifluoracetat und anschließend mit Eisessig und Natriumtriacetoxyborhydrid zu dem entsprechenden Amin der Formel X1aNH2 umsetzt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, d) gegebenenfalls eine Carbonsäure der Formel X-C02H durch Umsetzung mit Dicyclohexylcarbodiimid oder durch Überführen in das Carbonsäurechlorid oder ein gemischtes Anhydrid aktiviert, mit Diazomethan in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Ether, umsetzt und anschließend mit Wasser behandelt, aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt der Formel XaCO-CH2-OH reinigt, e) gegebenenfalls die Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes in dem Restez in Wasserstoff, ein Halogen, eine Ether-, Ester-, Aryl-oder Heteroarylgruppe oder in einen aliphatischen oder cycloaliphatischen Restumwandelt, dadurch daß man a) eine Verbindung aus einem der Schritte apd) zur Einführung einer Ethergruppe mit einem aliphatischen oder cycloaliphatischen Rest in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid in Dimethylformamid oder in Gegenwart von Kaliumhydroxid in Dimethylsulfoxid, oder mit einem Alkylierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit einer Diazoverbindung in Diethylether, oder mit einer Aryl-oder Heteroarylverbindung in Gegenwart von Diethylazodicarboxylat und Triphenylphosphin umsetzt, ß) eine Verbindung aus einem der Schritt apd) zur Einführung eines Halogens mit einem Halogenierungsmittel in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise mit POC in Dimethylformamid, mit PPh3/CI2, mit PPh3/Br2, mit Triphenylphosphin/n-Chlorsuccinimid oder mit HCI/ZnCl2, umsetzt, y) eine Verbindung aus Schritt) zur Einführung eines Wasserstoffs mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Palladium/Kohle, in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt, 8) eine Verbindung aus Schritt ß) zur Einführung eines aliphatischen. oder cycloaliphatischen Restes, einer Aryl-oder Heteroarylgruppe mit einer aliphatischen oder cycloaliphatischen Boronsäure bzw. Boronsäureester oder einer Aryl-oder Heteroarylbordihydroxid-Verbindung in Gegenwart von Palladium (11) acetat und Kaliumcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Dimethylformamid/Wasser-Gemisch, umsetzt oder s) eine Verbindung aus einem der Schritt apd) zur Einführung einer Estergruppe mit einem entsprechenden Carbonsäurechlorid in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem geeigneten Lösungsmittel umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die gebildete Verbindung der Formel X1-R', worin X1 für die Formel X1 steht und R, R2 und R3 die vorstehend genannte Bedeutung haben, reinigt, C) gegebenenfalls eine Verbindung der Formel XR', worin X die vorstehend genannte Bedeutung hat und R'für eine funktionelle Gruppe steht, derivatisiert, dadurch daß man a) ein Keton der Formel X=O 1) mit Methoxymethyltriphenylphosphiniumchlorid unter Schutzgas in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Dimethylformamid, in Gegenwart von Natriumhydrid und anschließend mit Salzsäure oder 2) mit Me3S+BF4 zu dem entsprechenden, um ein Kohlenstoffatom verlängerten Aldehyd X-CHO umsetzt, b) einen Aldehyd der Formel X-CHO gemäß a) mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Ethanoi/Wasser- Gemisch zu dem entsprechenden Alkohol XCH2-OH umsetzt, c) einen Alkohol X-CH2-OH gemäß b) oder der Formel X-OH mit einem Bromierungsmittel, vorzugsweise Triphenylphosphindibromid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Acetonitril, zu dem entsprechenden Bromid der Formel X-CH2-Br bzw. X-Br umsetzt, d) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphin der Formel PR"3, worin R"für einen organischen Rest steht, vorzugsweise für einen Phenylrest, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, Ether, Tetrahydrofuran oder Aceton, unter Kühlung und Schutzgas zu dem entsprechenden Phosphoniumsalz R"3P+-CHX-umsetzt, e) ein Bromid der Formel X-CH2-Br gemäß c) mit einem Phosphit der Formel HP (O) (OR"') 2, worin R"'für einen organischen Rest steht, bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 200°C, zu dem entsprechenden Phosphonat (R"'0) 2P (O)-CH2-X umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, D) eine Verbindung der Formel y Rx oder dessen Derivat aus dem Schritt A), worin Y die vorstehend genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X'-R'oder dessen Derivat aus dem Schritt B) oder einer Verbindung der Formel X-R'oder dessen Derivat aus Schritt C), worin X, X1 und R'die vorstehend genannte Bedeutung haben umsetzt, dadurch daß man a) eine Carbonsäure der Formel Y4CH2) n-COOH mit einem Amin der Formel X-NH2 in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Hydroxybenzotriazol und N- Methylmorphin, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Amidbrücke umsetzt, b) eine Carbonsäure der Formel Y- (CH2) n-COOH mit einem Alkohol der Formel X-OH in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels in einem geeigneten Lösungsmittel unter Ausbildung einer Esterbrücke umsetzt, vorzugsweise erfolgt die Umsetzung in Gegenwart von Methylimidazol und 14Mesitylen-2'-sulfonyl)-3-nitro-1, 2, 4-triazol in Tetrahydrofuran oder in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, 1- Hydroxybenzotriazol und N-Methylmorphin in Dimethylformamid, c) ein Bromid der Formel Y- (CH2) n-Br mit einer Verbindung der Formel X-CO (CH2) p-OH, worin p die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid oderKalium-tert-butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Brücke der Formel-CO (CH2) p-0- (CH2) n- umsetzt, d) einen Alkohol der Formel Y- (CH2)"-OH mit einem Bromid der Formel X-Br unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kaliumtert- butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, e) ein Bromid der Formel Y- (CH2) n-Br mit einem Alkohol der Formel X- OH unter Schutzgas in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels, vorzugsweise Natriumhydrid oder Kaliunwtert- butylat, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Etherbrücke umsetzt, f) ein Amin der Formel Y- (CH2) n~NHR1 mit einem Bromid der Formel X- Br in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Caesiumcarbonat, in einem geeignten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Aminobrücke umsetzt, g) ein Bromid der Formel Y- (CH2) n-Br mit einem Amin der Formel X- NHR1 in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Caesiumcarbonat, in einem geeignten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, unter Ausbildung einer Aminobrücke umsetzt, h) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Amin der Formel X- NHR'in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid und Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und 1,2- Dichlorethan, unterAusbildung einer CH2-NR1-Brücke umsetzt, einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphoniumsalz R"3P+- CHX, worin R"die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren in eirem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart von Natriummethanolat in einem Gemisch aus Hexan, Diethylether und/oder Diisopropylether oder in Gegenwart von Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid in Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Ausbildung einer-CH=CH-Brücke umsetzt oder j) einen Aldehyd der Formel Y-CHO mit einem Phosphonat der Formel (R"'O) 2P (O)-CH2-X, worin R"'die vorstehend genannte Bedeutung hat, unter Schutzgas in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Natriummethanolat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Kalium-tert-butylat oder einem Lithiumamid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsufoxid, Diethylether, Tetrahydrofuran, unter Ausbildung einer-CH=CH-Brücke umsetzt, k) gegebenenfalls die-CH=CH-Brücke aus dem Schritt i) oder j) durch Wasserstoff, vorzugsweise bei Normaldruck oder erhöhtem Druck bis zu 100 bar, in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, vorzugsweise Übergangsmetallen oder Übergangcmetaliverbindungen, vorzugsweise Palladium oder seine Salze, Rhodium oder seine Komplexe, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur zwischen 20 und 100°C unter Ausbildung einer CH2-CH2-Brücke hydriert, I) einen Adehyd der Formel Y-CHO mit einer Verbindung der Formel X- H, wobei X für einen stickstoffhaltigen Rest steht, bei dem der Wasserstoff an den Stickstoff gebunden ist, in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, vorzugsweise Natriumcyanoborhydrid oder Natriumtriacetoxyborhydrid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise 1, 2-Dichlorethan, unterAusbildung einer CH2-Brücke umsetzt und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls das Produkt reinigt, E) gegebenenfalls einen IndoF2-carbonsäureester der Formel Y-A-X, worin Y, A und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, wobei R6 in Y für eine Gruppe der Formel COW steht, worin R7 für die Gruppe oR8 steht und W die vorstehend genannte Bedeutung mit Ausnahme von Wasserstoff hat, in Gegenwart einer Base, vorzugsweise KaliumZ oder Natrium-Hydroxid, in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol/Wassergemisch, besonders bevorzugt in einem Methanol/oder Ethanol/Wassergemisch, verseift und anschließend aufarbeitet und gegebenenfalls die IndoF2-carbonsäure der Formel Y-A-X, worin R6 in Y für eine Gruppe der Formel COR7 steht, worin R für die Gruppe OR8 und Fe für Wasserstoff steht, reinigt.

Die zum Einsatz kommenden Lösungsmittel und Umsetzungsbedingungen entsprechen den für diese Typen von Reaktionen üblichen Lösungsmitteln und Umsetzungsbedingungen.

Die Indole der Formel Y-können nach der Fischer-Indol-Synthese, die dem Fachmann aus Gray et al., J. Med. Chem. 34,1283 (1991) ; lishii, Chem. Pharm.

Bull. 21,1481 (1973) und Salituro et al., J. Med. Chem. 35,1791 (1992) und der darin zitierten Literatur bekannt ist, hergestellt werden.

Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktionellen Gruppen zur Verknüpfung des Indol-Gerüstes überdie Brücke A mit dem Rest X einführen. Die Verseifung von Estern erfolgt nach den üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden. Die übrigen Umsetzungen sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt : die Formylierung aus R. di Fabio et al., J.

Med. Chem. 40,841 (1997), der internationalen Patentanmeldung WO 9510517 und der US-amerikanischen Patentanmeldung US 5922752, die Reduktion von Aldehyden zu Alkoholen aus Synthesis 526 (1972) und Synthesis 135 (1975) und die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48,1080 (1926) ; J. Chem. Soc., 636 (1943) ; Org. Synth. Coll., Vol. 2,358 (1943) ; Liebigs Ann. Chem. 626,26 (1959) ; J. Am. Chem. Soc. 86,964 (1964) ; J. Am. Chem. Soc.

99,1612 (1977).

Die Ausgangsverbindungen zur. Synthese von Verbindungen mit dem Rest) A, 1,4- Cyclohexand ion monoethylen ketal, 4Oxocyclohexancarbonsäure und 4- Aminocyclohexan-1-onethylenketal, sind bekannt. 1, 4- Cyclohexandionmonoethylenketal und 40xocyclohexancarbonsäure sind am Markt erhältlich oder können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden gewonnen werden. 4-Aminocyclohexan-l-onethylenketal ist aus H. 4. Teuber, Liebigs Ann. Chem., 781 (1990) und M. Mimura, Chem. Pharm. Bull., 41,1971 (1993) bekannt.

Die Umsetzungen zur Synthese von Verbindungen 2-R erfolgen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden. Die Umsetzung eines Cyclohexanons mit einen chlorierten oder bromierten, gegebenenfalls substituierten Aromaten oder Heteroaromaten ist aus Chem. Ber. 68,1068 (1935), An. Quim., 607 (1968) und Indian J. Biochem. 5,79 (1968) bekannt.

Gegebenenfalls erfolgt eine Veränderung oder ein Austausch der Hydroxygruppe in 4-Position des Cyclohexanringes im Rest X1. Die Umsetzungen können nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt werden und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt : die Alkylierung der Hydroxygruppe aus R. M. Bowman et al, Journal of the Chemical Society (C), 2368 (967) ; C. G. Neville et al, Journal of the Chemical Society Perkin Trans. l, 259 (1991) ; F. Arnt et al, Chemische Berichte, 86,951 (1953), Journal of Organic Chemistry, 52,4665 (1987) und Tetrahedron 35,2169 (1979), die Arylierung oder Heteroarylierung der Hydroxygruppe aus Journal of the American Chemical Society, 107,3891 (1985), die Einführung eines Halogens aus Journal of the American Chemical Society, 76,6073 (1954) und Journal of the American Chemical Society, 86,964 (1964), Journal of the Chemical Society, 636 (1943), Journal of the American Chemical Society, 106,3286 (1984), Journal of the Chemical Society, 2281 (1954) und Synthesis, 746 (1980), die Einführung eines Alkyl-, Aryl-oder Heteroarylrestes aus A. Suzuki, Acc. Chem. Res., 15,178 (1982) ; A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 57,1749 (1985) ; A Suzuki, Pure Appl. Chem., 63, 419 (1991), A. Suzuki, Pure Appl. Chem., 66, 213 (1994), die Umwandlung von Chloriden zu Alkanen aus Journal of Organic Chemistry, 23,1938 (1958), die Veresterung der Hydroxygruppe aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103,788 (1970).

Verbindungen mit Resten, die unter die allgemeinen Reste X2-X19 fallen, sind aus der folgenden Literatur bekannt : e und X, 9 aus den deutschen Patentanmeldung P 3217639, X4 aus D. Lednicer, J. Med. Chem., 15,1235 (1972), X3und x6 aus der deutschen Patentanmeldung P 19525137, X7 und X10-X14 aus E. Friderichs, T.

Christoph, H. Buschmann ; Analgesics and Antipyretics ; in : J. E. Bailey (Ed. ) ; Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 6. Edition, WileyA/CH, Weinheim und A. F. Casy, R. T. Parfitt ; Opioid Analgesics, Plenum Press, New York, X8 aus Forsyth, J. Chem. Soc., 127,1666 (1925) und P. A. Grieco, J. Org. Chem., 55, 2271 (1990), X9 aus Shui, Synth. Commun., 27,175 (1997), Balsamo, Chim. Ind.

(Milan), 58,519 (1976), Iselin, Helv. Chim. Acta, 37,178 (1954), X16 aus den deutschen Patentanmeldungen P 101356366 und P 101356374, 7 aus S.-H.

Zkao, Tetrahedron Letters, 37,4463 (1996) ; M. Nishiyama, Tetrahedron Letters, 39,617 (1998) ; Jain, J. Med. Chem., 10,812 (1967), X18 aus der US- amerikanischen Patentanmeldung US 3041344 und van de Westeringh, J. Med.

Chem., 7,619 (1964) und X'9 aus Flick, Arzneimittel Forsch., 28,107 (1978) und W. Lintz, Arzneimittel Forsch., 31,1932 (1981). x15 ist als Metamizol in der Literatur bekannt und am Markt erhältlich.

Aus der Literatur sind Verbindungen X-OH, X-NHR", X=O und X-CO (CH2) pOH bekannt oder sie können aus bekannten, am Markt erhältlichen Verbindungen nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden oder nach Methoden, wie sie in der deutschen Patentanmeldung P100494811 beschrieben sind, hergestellt werden.

Gegebenenfalls sind Derivatisierungsreaktionen erforderlich, die die funktionellen Gruppen zur Verknüpfung des Restes X mit dem Indo ; Gerüst über die Brücke A einführen. Diese Umsetzungen könnennach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und sind aus der folgenden Literatur und der darin zitierten Literatur bekannt : die Umsetzung von Ketonen zu um ein Kohlenstoff verlängerten Aldehyden aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 ; J. Nat. Prod. 44, 557 (1981) und Synth. Commun. 12,613 (1982), die Reduktion von Aldehyden zu Alkoholen aus der deutschen Patentanmeldung P 100494811 und Chem.

Commun. 535 (1975), die Umsetzung von Alkoholen zu Bromiden aus J. Am Chem. Soc. 48,1080 (1926) ; J. Chem. Soc., 636 (1943) ; Org. Synth. Coll., Vol. 2, 358 (1943) ; Liebigs Ann. Chem. 626,26 (1959) ; J. Am. Chem. Soc. 86,964 (1964) ; J. Am. Chem. Soc. 99,1612 (1977), die Darstellung der Phosphonate und der Phosphoniumsalze ist aus M. Schlosser, Top. Stereochem. 5,1 (1970) ; R.

Broos, D. Tavernier, M. Anteunis, J. Chem. Educ. 55,813 (1978) ; G. Wittig, Angew. Chem. 92,671 (1980) ; H. J. Bestmann ; Pure Appl. Chem. 52,771 (1980) und L. Horner, H. Hoffmann, H. G. Wippel, G. Klahre ; Chem. Ber. 92,2499 (1959 ; J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E. Stephan, L. Vo Quang, J. Chem. Educ. 57, 161 (1980) ; B. A. Arbusov ; Pure Appl. Chem. 9,307 (1964) ; A. K. Bhattacharya, G.

Thyagarajan ; Chem. Rev. 81,415 (1981).

Die Verknüpfung des Restes X mit dem Indol-Gerüst über die Brücke A kann nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden erfolgen und ist aus der folgenden Literatur und der jeweils darin zitierten Literatur bekannt : die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen oder Aminen in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid aus W. König, R. Geiger, Chem. Ber. 103,788 (1970), die Umsetzung von Carbonsäuren mit Alkoholen in Gegenwart von 1 {Mesitylen-2- sulfonyl)-3-nitro-1, 2, 4-triazol aus Tetrahedron 36,3075 (1980), die Veretherung aus Tetrahedron 35,2169 (1979), Tetrahedron Lett. (1973), 21 ; Synthesis, 434 (1974) ; J. Org. Chem. 52,4665 (1987), die reduktive Aminierung aus Org. React.

3,174 (1948) ; J. Am. Chem. Soc. 91,3996 (1969) ; Org. Prep. Proced. Int. 11,201 (1979) ; Org. Prep. Proced. Int. 17,317 (1985), die Wittig oder Wittig-Horner- Emmons-Reaktion aus G. Wittig, Angew. Chem. 92,671 (1980) ; H. J. Bestmann ; Pure Appl. Chem. 52,771 (1980) und L. Homer, H. Hoffmann, H. G. Wippel, G.

Klahre ; Chem. Ber. 92,2499 (1959) ; J. Gillois, G. Guillerm, M. Savignac, E.

Stephan, L. Vo Quang ; J. Chem. Educ. 57,161 (1980) ; B. A. Arbusov ; Pure Appl.

Chem. 9,307 (1964) ; A. K. Bhattacharya, G. Thyagarajan ; Chem. Rev. 81,415 (1981) und die Hydrierung aus Synthesis (1978), 329 ; J. Org. Chem. 34,3684 (1969) ; J. Am. Chem. Soc. 91,2579 (1969).

Die entsprechenden Literaturbeschreibungen werden hiermit als Referenz eingeführt und gelten als Teil der Offenbarung.

Die erfindungsgemäßen substituierten IndoFVerbindungen der allgemeinen Formel I sowie entsprechende Stereoisomere können sowohl in Form ihrerfreien Basen als auch in Form entsprechender Salze isoliert werden.

Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere können durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Kohlensäure, Ameisensäure, Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Mandelsäure, Fumarsäure, Michsäure, Citronensäure, Glutaminsäure oder Asparaginsäure, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie entsprechender Stereoisomere können bevorzugt durch Versetzen der in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B.

Butan-2-on (Methylethylketon), gelösten erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I oder entsprechender Stereoisomere als freie Basen mit Trimethylsilylchlorid (TMSCI) in die entsprechenden Hydrochloride überführt werden.

Die freien Basen der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und entsprechender Stereoisomere können mit der freien Säure oder einem Salz eines Zuckerersatzstoffes, wie z. B. Saccharin, Cyclamat oder Acesulfam, in die entsprechenden physiologisch verträglichen Salze überführt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten IndoFVerbindungen der allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere können ggf., ebenso wie die entsprechenden Säuren, die entsprechenden Basen oder Salze dieser Verbindungen, auch in Form ihrer Solvate, vorzugsweise ihrer Hydrate, erhalten werden.

Sofern die erfindungsgemäßen substituierten Indo ; Verbindungen der allgemeinen Formel I nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren in Form von Stereoisomeren, vorzugsweise in Form ihrer Racemate oder anderer Mischungen ihrer verschiedenen Enantiomeren und/oder Diastereomeren erhalten werden, können diese nach üblichen, dem Fachmann bekannten Verfahren getrennt und ggf. isoliert werden. Beispielhaft seien chromatographische Trennverfahren, insbesondere Flüssigkeitschromatographie-Verfahren unter Normaldruck oder unter erhöhtem Druck, bevorzugt MPLG und HPLC-Verfahren, sowie Verfahren der fraktionierten Kristallisation genannt. Dabei können insbesondere einzelne Enantiomeren, z. B. mittels HPLC an chiraler Phase oder mittels Kristallisation mit chiralen Säuren, etwa (+>Weinsäure, (-) -Weinsäure oder (+)-10- Camphersulfonsäure, gebildete diastereomere Salze voneinander getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen substituierten IndoSVerbindungen der allgemeinen Formel I und entsprechende Stereoisomere sowie jeweils die entsprechenden Säuren, Basen, Salze und Solvate sind toxikologisch unbedenklich und eignen sich daher als pharmazeutische Wirkstoffe in Arzneimitteln.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, die wenigstens eine erfindungsgemäße substituierte lndolverbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweilsin Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates sowie gegebenenfalls physiologisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten. Selbstversändlich können die erfindungsgemäßen Arzneimittel auch Mischungen aus zwei oder mehr der vorstehend genannten Verbindungen aufweisen.

Sofern die erfindungsgemäßen substituierten IndolVerbindungen der allgemeinen Formel I oder deren entsprechende physiologisch verträgliche Basen, Salze oder Solvate chiral sind, können sie-wie bereits aufgeführt-bevorzugt in Form ihrer Racemate, ihrer reinen Enantiomeren, ihrer reinen Diastereomeren oder in Form eines Gemisches aus wenigstens zwei der vorstehend genannten Stereoisomeren in dem erfindungsgemäßen Arzneimittel vorliegen.

Vorzugsweise eignen sich die erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, und zur Behandlung oder Prophylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vorzugsweise Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette-Syndrom, perinataler Asphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhoe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie.

Die Verwendung wenigstens einer substituierten Indo+Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Schmerzen, vorzugsweise von chronischen oder neuropathischen Schmerzen, zur Behandlung oder PrqDhylaxe von neurodegenerativen Erkrankungen, vorzugsweise Morbus Alzheimer, Morbus Huntington oder Morbus Parkinson, Schlaganfall, cerebralem Infarkt, cerebraler Ischämie, Hirnödem, Unterversorgungszuständen des zentralen Nervensystems, vor allem Hypoxie oder Anoxie, Epilepsie, Schizophrenie, Psychosen bedingt durch erhöhten Aminosäurespiegel, AIDS-Demenz, Encephalomyelitis, Tourette- Syndrom, perinatalerAsphyxie, Tinnitus, Migräne, inflammatorischen und/oder allergischen Reaktionen, Depressionen, seelischen Erkrankungen, Harninkontinenz, Juckreiz oder Diarrhoe oder zur Anxiolyse oder Anästhesie ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können als flüssige, halbfeste oder feste Arzneiformen, beispielsweise in Form von Injektionslösungen, Tropfen, Säften, Sirupen, Sprays, Suspensionen, Tabletten, Patches, Kapseln, Pflastern, Zäpfchen, Salben, Cremes, Lotionen, Gelen, Emulsionen, Aessolen oder in multipartikulärer Form, beispielsweise in Form von Pellets oder Granulaten, vorliegen und als solche auch verabreicht werden.

Neben wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten IndolVerbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, enthalten die erfindungsgemäßen Arzneimittel üblicherweise weitere physiologisch verträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe, die bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Trägermaterialien, Füllstoffen, Lösungsmitteln, Verdünnungsmitteln, oberflächenaktiven Stoffen, Fabstoffen, Konservierungsstoffen, Sprengmitteln, Gleitmitteln, Schmiermitteln, Aromen und Bindemitteln.

Die Auswahl der physiologisch verträglichen Hilfsstoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt davon ab, ob das Arzneimittel oral, subkutan, parenteral, intravenös, intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal, buccal, rectal oder örtlich, zum Beispiel auf Infektionen ander Haut, der Schleimhäute und an den Augen, appliziert werden soll. Für die orale Applikation eignen sich bevorzugt Zubereitungen in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Grarulaten, Pellets, Tropfen, Säften und Sirupen, für die parenterale, topische und inhalative Applikation Lösungen, Suspensbnen, leicht rekonstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays.

Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel 1, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeen oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, in dnem Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebenenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördernden Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszubereituen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungsformen können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem-beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, auch verzögert freisetzen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel erfolgt mit Hilfe von üblichen, dem Fachmann bekannten Mitteln, Vorrichtungen, Methoden und Verfahren, wie sie beispielsweise in A. R. Gennaro (Hrsg. ), Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), insbesondere in Teil 8, Kapitel 76 bis 93, beschrieben sind. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Die an den Patienten zu verabreichende Menge der jeweiligen erfindungsgemäßen substituierten Indol-Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihes Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, kann variieren und ist beispielsweise abhängig vom Gewicht oder Alter des Patenten sowie von der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad der Erkrankung. Üblicherweise werden 0.005 bis 500 mg/kg, vorzugsweise 0.05 bis 5 mg/kg Körpergewicht des Patienten wenigstens einer erfindungsgemäßen substituierten hdotVerbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in Form ihres Racemates, ihres reinen Stereoisomeren, insbesondere Enantiomeren oder Diastereomeren, oder in Form von Mischungen der Stereoisomeren, insbesondere der Enantiomeren oder Diastereomeren, in einem beliebigen Mischungsverhältnis, oder jeweils in Form ihrer Säure oder ihrer Base oder in Form ihres Salzes, insbesondere eines physiologisch verträglichen Salzes, oder in Form ihres Solvates, insbesondere des Hydrates, appliziert.

Die Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf analgetische Wirksamkeit wurde im Phenylchinon-induzierten Writhing-Test, modifiziert nach 1. C. Hendershot, J. Forsaith in J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959), an der Maus durchgeführt. Die entsprechende Literaturbeschreibung wird hiermit als Referenz eingeführt und gilt als Teil der Offenbarung.

Dazu wurden männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g verwendet.

Gruppen von jeweils 10 Tieren pro Verbindungsdosis erhielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der Prüfverbindungen 0,3 ml/Maus einer 0,02 % +gen wäßrigen Lösung von Phenylchinon (Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen ; Herstellung der Lösung unter Zusatz von 5 % Ethanol und Aufbewahrung im Wasserbad bei 45 °C) intraperitoneal appliziert. Die Tiere wurden anschließend einzeln in Beobachtungskäfige gesetzt. Mitbis eines Drucktastenzählers wurde die Anzahl der Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte Writhing- Reaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Abstrecken der Hinterextremitäten) 5- 20 Minuten nach der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Als Kontrolle wurden Tiere mitgeführt, die nur physiologische Kochsalzlösung mit Phenylchinon erhielten. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in der Standarddosis von 10 mg/kg getestet. Die prozentuale Hemmung (% Hemmung) der Writhingreaktionen durch eine Verbindung wurde nach folgender Formel berechnet : Writhingreaktion behan. Tiere % Hemmung = 100-X Writhingreaktion Kontrolle Im folgenden wird die Erfindung anhand von Beispielen erläutert. Diese Erläuterungen sind lediglich beispielhaft und schränken den allgemeinen Erfindungsgedanken nicht ein.

Beispiele Die Ausbeuten der erfindungsgemäßen Beispielverbindungen wurden nicht optimiert.

Beispiel 1 : Synthese von 5-Methyl-3-{[3'-(N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3"- methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2- carbonsäuremethylester 5-Methyl-3-formyl-1H-indol-2-carbonsäuremethylester (462 mg, 2 mmol) und 4- Amino-2-(N, N-dimethylaminomethyl)-1-(3'-methoxyphenylficyclohexan-1-ol (556 mg, 2 mmol) wurden in trockenem THF (5 ml) und 1, 2-Dichlorethan (15 ml) gelöst, mit geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg, 2,8 mmol) hinzugegeben und weitere 4 h gerührt. Das Natriumsulfat wurde abgesaugt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand in Essigester (10 ml) gelöst und mit 0,5 N HCI (10 ml) versetzt. Die Phasen wurden getrennt, die wäßrige Phase mit Essigster extrahiert (4 x 10 ml) und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 gebracht und nochmals mit Essigester (3 x 20 ml) extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wurde das Amin (810 mg, 82 %) als fabloser Feststoff erhalten. Der Schmelzpunkt lag bei 81-84 °C.

Beispiel 2 : Synthese von 4,6-Dimethyl-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (3''-methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1H-indol-2- carbonsäureethylester Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 1.4, SDimethyl-3-formyl-1 H-indol-2- carbonsäureethylester (981 mg, 4 mmol) und 4-Amino2-(N, N- dimethylaminomethyl)-1-(3'-methoxyphyenyl)-cyclohexan-1-ol (1,112 g, 4 mmol) wurden in THF (16 ml) und 1, 2-Dichlorethan (60 ml) gelöst. Dazu wurde getrocknetes Natriumsulfat (4 g) gegeben und 24 h gerührt, anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (2,4 g, 11,2 mmol) hinzugefügt und weitere 2 h gerührt.

Zur Aufarbeitung wurde das Natriumsulfat abgesaugtund mit Ethylacetat (3 x 15 ml) gewaschen. Die Lösung wurde mit 1N HCI (15 mi) versetzt und 5 min gerührt.

Anschließend an die Phasentrennung wurde die organische Phase mit 1 N HCI (2x 5 mi) und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2x10 mi) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 gebracht und erneut mit Ethylacetat extrahiert (4 x 50 ml). Nach dem Trocknen der organischen Phase und Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 1, 99rg (98 %) des Kupplungsproduktes erhalten. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 79-82 °C.

Beispiel 3 : Synthese von 5-Chlor-3- { [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (3"- <BR> <BR> <BR> methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1H-indol-2-carbonsä ureethylester Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 1. Anstelle von 5-Methyl-3-formyl-1 H- indol-2-carbonsäuremethylester wurde 5-Chior-3-formyi-1 H-indoi-2- carbonsäureethylester zur Reaktion gebracht. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 84-87°C.

Beispiel 4 : Synthese von 4, SDichlor-3-{l3'-(N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'43"- <BR> <BR> <BR> methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäureethylester Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 1.4, SDichlor-3-formyl-1 H-indol-2- carbonsäureethylester und 4Amino-2-(N, N-dimethylaminomethyl>1-(3'- methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol wurden in THF mit einem Überschuß an getrocknetem Natriumsulfat 72 h bei 20°C gerührt. Ohne Isolierung des Imins wurde anschließend die Reduktion mit Natriumtriacetoxyborhydrid innerhalb von 24 h bei 20°C durchgeführt. Die Ausbeute betrug nach säulenchromatographischer Reinigung 90%. Der Schmelzbereich der Verbindung lag bei 71-81 °C.

Beispiel 5 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (3"-methoxyphenyl)-cyclohexyliN-methylamino)]-methyl}-1 H-indol-2- carbonsäureethylester 4, 6-Dimethyl-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester und 2- (N, N-Dimethyl- aminomethyl)-1-(3'-methoxyphenylp4-(N-methylamino)-cyclohexa n-1-ol wurden analog zu Beispiel 6 umgesetzt. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 75- 77°C.

Beispiel 6 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'i3"- methoxyphenyl)-cyclohexyl- (N-methylamino)]-methyl}-1H-indol-2- carbonsäureethylester 4, 6-Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (172 mg, 0,6 mmol) und 2- (N, N-Dimethylaminomethyl)-1 (3'-methoxyphenyl)-4- (N-methylamino)-cyclohexan- 1-ol (175 mg, 0,6 mmol) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (10 mi) und trockenem 1, 2-Dichlorethan (10 mi) gelöst, mit geglühtem Natriumsulfat (2 g) und Natriumtriacetoxyborhydrid (178 mg, 0, 84 mmol) versetzt und 3 Tage gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Ethylacetat (10 ml), Wasser (10 mi) und 10 %-ige Schwefelsäure (2 ml) versetzt, die Phasen getrennt, die saure wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 7-8 gebracht und nochmals mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert. Der Extrakt lieferte nach dem Trocknen und Abdestillieren des Lösungsmittels 172 mg (51 %) eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 82-84 °C.

Beispiel 7 : Synthese von 5-Chlor-3-{[3'-(N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3"- methoxyphenyl)-cyclohexyl- (N-methylamino)]-methy}-1H-indol-2- carbonsäureethylester 5-Chlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester und 2- (N, N- Dimethylaminomethyl>1-(3'-methoxyphenyl)-4-(N-methylamino )-cyclohexan-1-ol wurden analog zu Beispiel 6 umgesetzt. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 72-74°C.

Beispiel 8 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [3'-hydroxy-3'- (3"-methoxyphenyl)-piperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 4, 6-Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (454 mg, 1,59 mmol) wurde in THF (15 ml) und 1, 2-Dichlorethan (15 mi) gelöst. 3- (3'-Methoxyphenyl)-piperidin- 3-ol (330 mg, 1,59 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (477 mg, 2,22 mmol) wurden hinzugefügt und 20h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat (10 ml) gelöst, mit 10 % iger.

Schwefelsäure (2,5 ml) und Wasser (10 mi) versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert (3x 10 ml). Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) auf pH 7-8 gebracht und nochmals mit Ethylacetat extrahiert (3 x 10 ml). Nach dem Trocknen der organische Phase und Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 530 mg (70 %) eines farblosen Feststoffes erhalten. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 50 52°C.

Beispiel 9 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3- [3'-hydroxy-3'- (3"-methoxyphenyl)-piperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 4, 6-Dimethyl-3-formyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (355 mg, 1,45 mmol) wurde in THF (15 ml) und 1, 2-Dichlorethan (15 ml) gelöst. 3- (3'-Methoxyphenyl)- piperidin-3-ol (300 mg, 1,45 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (429 mg, 2,03 mmol) wurden hinzugefügt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat (10 ml) gelöst, mit 10 %-iger Schwefelsäure (2 ml) und Wasser (10 ml) versetzt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert (3x 10 ml). Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (10 mi) auf pH 7-8 gebracht und nochmals mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml). Nach Trocknen der organische Phase und Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 370 mg (59 %) eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 70-72°C erhalten.

Beispiel 10 : Synthese von 5-Methyl-3- [3'-hydroxy-3'- (3"-methoxyphenyl)-piperidin-1'- ylmethyl]-1H-indol-2 carbonsäureethylester 5-Methyl-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (355 mg, 1,45 mmol) wurde in THF (15 ml) und 1, 2-Dichlorethan (15 ml) gelöst. 3-(3'-Methoxyphenyl)-piperidin-3- ol (300 mg, 1,45 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (429 mg, 2,03 mmol) wurden hinzugefügt und 48 h bei Raumtemperatur grührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat (10 ml) gelöst, mit 10 % iger Schwefelsäure (2 ml) und Wasser (10 mi) versetzt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml). Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (10 mi) auf pH 7-8 gebracht und nochmals mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml). Nach demTrocknen der organischen Phase und Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 364 mg (60 %) eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 50-52°C erhalten.

Beispiel 11 : Synthese von 5-Chlor-3- [3'-hydroxy-3'- (3"-methoxyphenyl)-piperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 5-Chlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (439 mg, 1,74 mmol) wurde in THF (15 ml) und 1, 2-Dichlorethan (15 mi) gelöst. 3"(3'-Methoxyphenylfipiperidin-3- ol (361 mg, 1,74 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (516 mg, 2,43 mmol) wurden hinzugefügt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat (10 ml) gelöst, mit 10 % iger Schwefelsäure (3 mi) und Wasser (10 ml) versetzt, die Phasen getrennt und wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml). Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (15 ml) auf pH 7-8 gebracht und nochmals mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml). Nach dem Trocknen der organischen Phase und Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 465 mg (60 %) eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 60-62°C erhalten.

Beispiel 12 : Synthese von 5-Methyl-3- { [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (3"- <BR> <BR> <BR> methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1H-indol-2-carbonsä ure<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-Methyl-3- { [3'- (N, N-dimethylaminomethyl>-4'-hydroxy-4'- (3"-methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl}-1H-indol-2-carbons{uremethylester aus Beispiel 1 (800 mg, 1,62 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) gelöst, mit 1N KOH (3,24 ml, 3,24 mmol) und Wasser (4 ml) versetzt und 10 h bei 60°C gerührt. Ethanol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt. Durch vorsichtige Zugabe von 1 N HCI (2 ml) wurde der pH-Wert der Mischung auf 7-8 eingestellt.

Die Konsistenz des Feststoffes veränderte sich dabei deutlich von schmierig zu kristallin. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet. Es wurde eine farblose Substanz (515 mg, 68%) mit einem Schmelzpunkt von 167-168°C erhalten.

Beispiel 13 : Synthese von 5-Chlor-3- { [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (3"- methoxyphenyl)-cyclohexylamino} methyl}-1 H-indol-2-carbonsäure Die Darstellung erfolgte aus 5-Chlor-3- { [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy- <BR> <BR> <BR> 4'- (3"-methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1H-indol-2-carbo nsäureethylester analog zu Beispiel 12. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 232-234°C.

Beispiel 14 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3-{ { [3'- (N, N-dimethyiaminomethyi)-4'-hydroxy-4'- (3"-methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1 Sindol-2-carbonsäure, Die Darstellung erfolgte aus 4, 6-Dimethyl-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'- hydroxy-4'- (3"-methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1H-indol-2- carbonsäureethylester analog zu Beispiel 12. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 259-262°C.

Beispiel 15 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomehtyl)-4'-hydroxy-4'-(3' '- methoxyphenyl)-cyclohexylamino} methyl}-1 H-indol-2-carbonsäure Die Darstellung erfolgte aus 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'- hydroxy-4'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1H-i ndol-2- carbonsäureethylester analog zu Beispiel 12.

Beispiel 16 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [3'-hydroxy-3'- (3"-methoxyphenyl)-piperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäure Die Darstellung erfolgte aus 4, 6-Dichlor-3- [3'-hydroxy-3'- (3"-methoxyphenyl)- piperidin-1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäureethylester analog zu Beispiel 12. Die Verbindung hatte zwei Schmelzbereiche bei 190-205°C und 240243°C.

Beispiel 17 : Synthese von 5-Chlor-3- [3'-hydroxy-3'- (3"-methoxyphenyl)-piperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäure Die Darstellung erfolgte aus 5-Chlor-3- [3'-hydroxy-3- (3"-methoxyphenyl)-piperidin- 1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäureethylester analog zu Beispiel 12. Die Verbindung hatte einen Schmelzbereich bei 189192°C.

Beispiel 18 : Synthese von 4,6-Dichlor-3-{[4'-hydroxy-4'-(3''-methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl}-1H-indol-2-carbonsäureethylester Die Darstellung erfolgte analog zu Beispiel 1.4, &Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2- carbonsäureethylester wurde mit 4Amino-1- (3'-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol zur Reaktion gebracht. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 138-140°C.

Beispiel 19 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3-({[4'-hydroxy-4'(3''-methoxyphenyl)-cyclohexyl]- (N-methylamino)}-methyl)-1H-indol-2-carbonsäureethylester Die Darstellung erfolgte-analog zu Beispiel 1.4, &Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2- carbonsäureethylester wurde mit 1-(3'-Methoxyphenyl)-4 (N-methylaminofi cyclohexan-1-ol zur Reaktion gebracht. Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 55-57°C.

Beispiel 20 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 4, 6-Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (514 mg, 1,79 mmol) wurde in THF (20 ml) und 1, 2-Dichlorethan (20 ml) gelöst, mit 2-(Aminomethyl1- (3'- methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol (423 mg, 1,79 mmol) und geglühtem Natriumsulfat (4 g) versetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Es wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (758 mg, 3,58 mmol) hinzugefügt und weitere 2 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mi) hinzugefügt, die Phasen getrennt, die wäßrige Phase mit Diethylether (3 x 20 ml) und die vereinigten organischen Phasen mit Natriumhydrogencarbonatlösung (2 x 5 ml) extrahiert, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und 971 mg Rohprodukt erhalten. Das Rohprodukt wurde aus Ethylacetat/Ethanol (20 : 1,15 ml) umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 749 mg (83 %). Die Verbindung fiel als farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt bei 185-188 °C an.

Beispiel 21 : Synthese von 5-Chlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3"-methoxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 5-Chlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (851 mg, 3,37 mmol) wurde in THF (20 ml) und 1, 2-Dichlorethan (20 mi) gelöst, mit 2 (Aminomethyl)-1- (3'- methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol (795 mg, 3,37 mmol) und geglühtem Natriumsulfat (3 g) versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (1 g, 4,7 mmol) hinzugefügt, weitere 6 h gerührt, das Natriumsulfat abgesaugt, das Lösungsmittel abdestiliert und der Rückstand in Ethylacetat (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 1 N Schwefelsäure (3 ml) und Wasser (10 ml) wurden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (8 x 10 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonat auf pH 8 gebracht und wieder mit Ethylacetat extrahiert (4 x 10 ml). Das Lösungsmittel wurde entfernt. Die Ausbeute betrug 740 mg (47 %). Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 157-158 °C.

Beispiel 22 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 4, 6-Dimethyl-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (491 mg, 2 mmol) wurde in THF (20 mi) und 1, 2-Dichlorethan (20 mi) gelöst, mit 2-(Aminomethyl1- (3'- methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol (471 mg, 2 mmol) und getrocknetem Natriumsulfat (4 g) versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg, 2,8 mmol) wurde weitere 3 h gerührt. Das Natriumsulfat wurde abgesaugt und das Lösungsmittelabdestilliert. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (90 g Kieselgel, 900 mi Ethylacetat/Ethanol 20 : 1) und lieferte 468 mg (50 %) eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 114-116 °C.

Beispiel 23 : Synthese von 5-Methyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3"-methoxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 5-Methyl-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (462 mg, 2 mmol) wurde in THF (20 ml) und 1, 2-Dichlorethan (20 ml) gelöst, mit 2 (Aminomethyl)-1- (3'- methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol (471 mg, 2 mmol) und geglühtem Natriumsulfat (4 g) versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg, 2,8 mmol) wurde weitere 3 h gerührt. Das Natriumsulfat wurde abgesaugt und da, Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Natriumhydrogencarbonat und Diethylether versetzt, die wäßrige Phase 0 mit Diethylether extrahiert (4 x 20 ml), der Extrakt getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat/Ethanol (10 ml, 2D : 1) behandelt. Dabei löste sich ein Teil der Substanz. Der ungelöste Teil war sauberer Ester (283 mg, 31 %).

Aus dem gelösten Teil konnten weitere 218 mg (24 %) durch Chromatographie über Kieselgel gewonnen werden (90 g Kieselgel, 900 ml Ethylacetat/Ethanol, 20 : 1). Die Gesamtausbeute betrug 501 mg (55 %). Der farblose Feststoff hatte einen Schmelzpunkt bei 201-204 °C.

Beispiel 24 : Synthese von 4, 6FDichlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3"-hydroxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester- Hydrochlorid 4, 6-Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (280 mg, 0,98 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst, mit 2- (Aminomethyl}-1- (3'-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1-ol (217 mg, 0,98 mmol) und getrocknetem Natriumsulfat (2 g) versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg, 1,4 mmol) hinzugefügt und nochmals 3 h gerührt. Das Natriumsulfat wurde abgesaugt, mit Ethylacetat (3 x 10 ml) gewaschen, das Filtrat mit 1N HCI (5 mi) versetzt, die organische Phase mit 1 N HCI (2 x 2 ml) extrahiert und die wäßrige Phase mit Ethylacetat (2 x 10 ml) extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) auf pH 7 eingestellt und nochmals mit Ethylacetat (5 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Es wurden 299 mg (62 %) eines Öls erhalten. Das Öl konnte durch Rühren (5 h) mit Trimethylchlorsilan (0, 112 ml, 0,885 mmol) in Methylethylketon (5 ml) in ein kristallines Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 175-178 °C überführt werden.

Beispiel 25 : Synthese von 5-Chlor-3- ( { [2'-hydroxy-2'- (3"-hydroxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 5-Chlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (504 mg, 2 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst, mit 2- (Aminomethyl} 1- (3'-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1-ol (443 mg, 2 mmol) und getrocknetem Natriumsulfat (2 g) versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (600 mg, 2,8 mmol) hinzugefügt und nochmals 6 h gerührt. Das Natriumsulfat wurde abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat (10 ml) gelöst, mit 10 %-iger Schwefelsäure (2 ml) und Wasser (10 mi) versetzt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phasemit Ethylacetat extrahiert (5x10 mi). Die wäßrige Phase wurde mit Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) auf pH 7 eingestellt und nochmals mit Ethylacetat (5x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Das erhaltene Rohprodukt wurde chromatographiert (20 g Kieselgel, 200 ml Ethylacetat/Ethanol, 20 : 1) und lieferte 244 mg (26 %) eines farblosen Feststoffs mit einem Schmelzpunkt bei 88-90 °C.

Beispiel 26 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3- {[2'-hydroxy-2'-(3"-hydroxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 4, 6-Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (485 mg, 1,98 mmol) wurde in THF (40 ml) gelöst. 2-(Aminomethyl)-1-(3'-hydroxyphenylficyclohexan-1-ol (438 mg, 1,98 mmol) und Natriumsulfat (4 g) wurden zugefügt und 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Natriumsulfat wurde abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in Ethylacetat (20 ml) gelöst, mit 10 % iger Schwefelsäure (3 ml) und Wasser (10 ml) versetzt. Es fiel ein Feststoff aus, der abgesaugt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 x 10 ml) extrahiert, die wäßrige Phase mit Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7-8 gebracht und wieder mit Ethylacetat (4 x 10 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde vom Lösungsmittel befreit. Die Ausbeute betrug 720 mg (81 %). Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 168-170°C.

Beispiel 27 : Synthese von 5-Methyl-3-({l2'-hydroxy-2'-(3''-hydroxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 5-Methyl-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (376 mg, 1,63 mmol) wurde in THF (20 ml) gelöst, 2- (Aminomethyl)-1- (3'-hydroxyphenyl)-cyclohexan-1-ol (360 mg, 1,63 mmol) und getrocknetem Natriumsulfat (3 g) versetzt und 48 h gerührt.

Es wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (482 mg, 2,28 mmol) hinzugefügt und weitere 4 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Natriumsulfat abgesaugt, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung (20 mi) und Ethylacetat (20 mi) versetzt, die Phase getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat (3 x 20 mi) extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde chromatographiert (60 g Kieselgel, 600 mi Ethylacetat/Ethanol, 20 : 1). Es konnten 360 mg (51 %) eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 178-180 °C gewonnen werden.

Beispiel 28 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäure 4, 6-Dichlor-3$-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexyl methyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester aus Beispiel 23 (177 mg, 0,35 mmol) wurde in THF (5 ml) und Ethanol (10 ml) gelöst, mit 1N KOH (0,7 mi, 0,7 mmol) und Wasser (2 ml) versetzt und 3,5 h bei 60°C gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel abdestilliert, der halbfeste Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt und mit 1 N HCI (0,55 ml, 0,55 mmol) auf pH 7 eingestellt. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und über P205 getrocknet. Die Ausbeute betrug 147 mg (88 %). Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 244- 245 °C.

Beispiel 29 : Synthese von 5-Chlor-3-({12'-hydroxy-2'-(3"-methoxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäure 5-Chlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexylmet hyl]-amino}-methyl)- 1 H-indol-2-carbonsäureethylester (360 mg, 0,764 mmol) wurde in Ethanol (12 ml) suspendiert, mit 1 N KOH (1,53 ml, 1,53 mmol) versetzt und bei 60 °C 6 h gerührt.

Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurde mit Wasser (10 mi) versetzt und mit 1 N HCI neutralisiert. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute betrug 290 mg (86 %). Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 242- 243 °C.

Beispiel 30 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3- {[2'-hydroxy-2'-(3"-methoxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäure 4, 6-Dimethyl-3- ( { [2'-hydroxy-2'- (3"-methoxyphenyl)-cyclohexyimethyllamino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (200 mg, 0,43 mmol) wurde in Ethanol (5 mi) gelöst, mit 1 N KOH (0,86 ml, 0, 86 mmol) und Wasser (0,4 ml) versetzt und 5 h bei 60 °C gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels, Zugabe von Wasser (10 ml) und Neutralisation mit 1 N HCI wurde der gebildete Feststoff abgesaugt, gewaschen und gstrocknet. Die Ausbeute betrug 127 mg (68 %). Die Verbindung fiel als farbloser Feststoff mit. einem Schmelzpunkt bei 210-213 °C an.

Beispiel 31 : Synthese von 5-Methyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3"-methoxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäure 5-Methyl-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexylme thyl]-amino}-methyl)- 1H-indol-2-carbonsäureethylester (250 mg, 0,55 mmol) wurde in Ethanol (10 ml) suspendiert, mit 1N KOH (1,1 ml, 1,10 mmol) und Wasser (2 ml) versetzt und 6 h bei 60 °C gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels, Zugabe von Wasser (10 ml) und Neutralisation mit 1 N HCI wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 209 mg (89 %). Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 217-219 °C.

Beispiel 32 : Synthese von 4, SDichlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3"-hydroxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäure 4, 6-Dichlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-hydroxyphenyl)-cyclohexylm ethyl]-amino}- methyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester wurde in Ethanol suspendiert, mit 1 N KOH und Wasser versetzt und 6 h bei 60 °C gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels, Zugabe von Wasser (10 ml) und Neutralisation mit 1 N HCI wurde der ausgefallene Feststoff abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 201 mg (88 %). Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 230232 °C.

Beispiel 33 : Synthese von 5-Chlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3"-hydroxyphenyl)- cyclohexylmethyl]-amino}-methyl)-1 H-indol-2-carbonsäure 5-Chlor-3-({[2'-hydroxy-2'-(3''-hydroxyphenyl)-cyclohexylmet hyl]-amino}-methyl)- 1H-indol-2-carbonsäureethylester (90 mg, 0,197 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst, mit 1 N KOH (0,4 ml, 0,4 mmol) und Wasser (2 ml) versetzt und 6 h bei 60 °C gerührt. Ethanol wurde abdestiliert, der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt und mit 1 N HCI auf pH 7 eingestellt. Der gebildete Feststoff wurde abgesaugt und getrocknet. Die Ausbeute betrug 63 mg (75 %). Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 201-203 °C.

Beispiel 34 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [ (1', 5'-dimethyl-3'-oxo-2-phenyl-2', 3'-dlhydro-l'H- pyrazol-4'-ylamino)-methyl]-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 4, 6-Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (286 mg, 1,0 mol) und 4 Aminoantipyrin (203 mg, 1,0 mmol) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, mit geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt und 3 Tage gerührt.

Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg, 1,4 mmol) und trockenes 1, 2-Dichlorethan (10 ml) hinzugefügt und weitere 3 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Ethylacetat (10 ml), Wasser (10 ml) und Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt. Es fiel ein Feststoff aus, der abgesaugt wurde. Nach dem Trocknen wurden 370 mg (79 %) eines farblosen Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 202-204 °C erhalten.

Beispiel 35 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3- [ (1', 5'-dimethyl-3'-oxo-2-phenyl-2', 3'-dihydro- 1'H-pyrazol-4-ylamino)-methyl]-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 4, 6-Dimethyl-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (736 mg, 3,0 mol) und 4- Aminoantipyrin (610 mg, 3,0 mmol) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, mit geglühtem Natriumsulfat (3 g) versetzt und 3 Tage gerührt.

Anschließend wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (900 mg, 4,2 mmol) und trockenes 1, 2-Dichlorethan (10 ml) hinzugefügt und weitere 3 h gerührt. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Ethylacetat (10 ml), Wasser (10 ml) und Natriumhydrogencarbonatlösung (10 ml) versetzt. Es fiel ein Feststoff aus, der abgesaugt wurde. Die Ausbeute betrug 384 mg (79 %).

Der farblose Feststoff hatte einen Schmelzpunkt bei 200-202 °C.

Beispiel 36 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlorphenyl)-4'-hydroxypiperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 4, 6-Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (858 mg, 3 mmol) und 4 (4'- Chlorphenyl)-piperidin-4-ol (635 mg, 3 mmol) wurden in trockenem Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, mit geglühtem Natriumsulfat (2 g) versetzt und 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden trockenes 1, 2-Dichlorethan (10 mi) und Natriumtriacetoxyborhydrid (900 mg) hinzugefügt und weitere 3 h gerührt.

Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Wasser (10 ml), 1N Schwefelsäure (2 ml) und Ethylacetat (10 ml) versetzt. Der ausgefallenen Feststoff wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es wurden 1, 13 g des Produkts erhalten. Der Schmelzpukt der Verbindung lag bei 6466°C.

Beispiel 37 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3- [4'- (4"-chlorphenyl)-4'-hydroxypiperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäureethylester 4, 6-Dimethyl-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (1,47 g, 6 mmol) und 4 (4'- Chlorphenyl)-piperidin-4-ol (1,27 g, 6 mmol) wurden in trockenem Tetrahydrofurai (30 ml) gelöst, mit geglühtem Natriumsulfat (4 g) versetzt und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurden trockenes 1, 2-Dichlorethan (20 ml) und Natriumtriacetoxyborhydrid (1, 78 g, 8,4 mmol) hinzugefügt und weitere 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand mit Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) und Ethylacetat (20 mi) versetzt, 15 min. gerührt, die Phasen getrennt und die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert (3 x 20 ml). Die organische Phase wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Die Ausbeute betrug 1,54 g (58 %). Der Schmelzpunkt der Verbindung lag bei 65-67°C.

Beispiel 38 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- (6', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'- ylmethyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid 6,7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-1 H-isochinolin (204 mg, 1,05 mmol) und 4, 6-Dichlor-3- formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (300 mg, 1,05 mmol) wurden in THF (10 ml) gelöst, nach 10 Minuten wurde die Lösung mit Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg, 1,4 mmol) versetzt und 22 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand mit Diethylether (20 ml) und 0,5N HCI (20 ml, 10 mmol) versetzt und 1 h gerührt. Dabei kristallisierte das Hydrochlorid aus und konnte nach Waschen mit Diethylether und Wasser als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 173-176 °C in einer Ausbeute von 83 % erhalten werden.

Beispiel 39 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-346', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'- ylmethyl)-1 H-indol-2-carbonsäureethylester-Hydrochlorid 4, 6-Dimethyl-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (637 mg, 2,6 mmol) und 6,7-Dimethoxy-3, 4-dihydro-1 H-isochinolin (510 mg, 2,6 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (25 ml) gelöst, nach 10 Minuten mit NaBH (OAc) 3 (780 mg, 364 mmol) versetzt und 72 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt, der Rückstand mit Diethylether (40 ml) und 1 N Salzsäure (26 ml, 26 mmol) versetzt und 1 h gerührt. Das ausgefallene Hydrochlorid wurde mit Diethylether und Wasser gewaschen. Das Produkt könnte als beigefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 199-203 °C in reiner Form in einer Ausbeute von 76 % gewonnen werden.

Beispiel 40 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [4'- (3"-methoxyphenyl)-piperazin-1'-ylmethyl]-1H- indol-2-carbonsäureethylester-Dihydrochlorid 1- (3'-Methoxyphenyl)-piperazin (360 mg, 1,88 mmol) und 4, 6-Dichlor-3-formyl-1 H- indol-2-carbonsäureethylester (537 mg, 1,88 mmol) wurden in THF (18 ml) gelöst und nach 10 min mit NaBH (OAc) 3 (540 mg, 2,52 mmol) versetzt. Nach 22 h schien kein Umsatz erfolgt zu sein, so daß nochmals NaBH (OAc) 3 (540 mg, 2,52 mmol) und wasserfreies Natriumsulfat (3,8 g) hinzugefügt wurde. Nach einer weiteren Reaktionszeit von 67 h wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in Diethylether (40 ml) und 0,5N HCI (50 ml, 25 mmol) aufgenommen und 1 h gerührt.

Das ausgefallene Dihydrochlorid wurde abfiltriert, mit Diethylether und Wasser gewaschen. Das Produkt konnte als beigefarbener Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 169-172 °C in einer Ausbeute von 85 % gewonnen werden.

Beispiel 41 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- (4'-carbamoyl- [1", 4'] bipiperidin-1'-ylmethyl)-1H- indol-2-carbonsäureethylester [1, 4']-BipiperidinyS4'-carbonsäureamid (423 mg, 2 mmol) und 4, &Dichlor-3-formyl- 1 H-indol-2-carbonsäureethylester (572 mg, 2-mmol) wurden in THF (20 mi) gelöst ; nach 10 Minuten wurde NaBH (OAc) 3 (600 mg, 2,8 mmol) hinzugefügt und 24 h gerührt. Die Mischung wurde eingeengt, der Rückstand in Diethylether (40 ml) und in 0,5N Salzsäure (40 mi, 20 mmol) aufgenommen und 2 h gerührt, wobei das Dihydrochlorid als Rohprodukt ausfiel. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Eine weitere Reinigung mit Wasser war wegen der guten Löslichkeit des Dihydrochlorids nicht möglich. Das Dihydrochlorid wurde in Ethanol (60 mi) aufgenommen, wobei keine klare Lösung enstand, mit 5 % iger NaHCO3- Lösung (30 ml) versetzt und 1 h gerührt. Ein weißer Feststoff wurde abgesaugt und mit Ethanol und Wasser gewaschen. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 44 % gewonnen und hatte einem Schmelzpunkt von 212-215°C.

Beispiel 42 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3-{[(4'-benzyl-4'-(N,N-dimethylamino()-cyclohexyl) - (N-propylamino)]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäureethylester-Dihydrochlorid 4, 6-Dichlor-3-formyl-1 H-indol-2-carbonsäureethylester (519 mg, 1,81 mmol) und 1- Benzyl-1-(N,N-dimethylamino)-4-(N-propylamino)-cyclohexan (500 mg, 1,81 mmol) wurden unter Argon in THF (18 mi) gelöst und mit Nets04 (3,62 g) versetzt. Nach 15 Minuten wurde NaBH (OAc) 3 als Reduktionsmittel hinzugefügt und die Mschung 23 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in Diethylether (40 ml) und 1 N HCI (18 ml, 18 mmol) aufgenommen und 2 h gerührt. Erst nach 3 Tagen ließ sich das Hydrochlorid als Feststoff isolieren. Der Feststoff wurde abfiltiert und mit Diethylether gewaschen. Zur weiteren Reinigung wurde das Hydrochlorid in Ethylacetat (60 ml) aufgenommen, mit 5 % iger NaHCO3-Lösung (20 mi) versetzt und gerührt. Nach dem Einengen wurde die freie Base in einer Ausbeute von 49 % erhalten. Das Dihydrochlorid konnte durch Aufnahme der Base in Ethylmethylketon (15 ml) und Zugabe von ClSiMe8 (0,132 mi, 1,05 mmol) nach 1 h Reaktionszeit als weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 165-169 °C in einer Ausbeute von 39 % gewonnen werden.

Beispiel 43 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [ (1', 5'-dimethyl-3'-oxo-2'-phenyl-2', 3'-dihydro-1'H- pyrazol-4'-ylamino)-methyl]-1 H-indol-2-carbonsäure 4, 6-Dichlor-3- [ (1', 5'-dimethyl-3'-oxo-2'-phenyl-2', 3'-dihydro-1'H-pyrazol-4'-ylamino)- methyl]-1H-indol-2-carbonsäureethylester (370 mg, 0,781 mmol) wurde in Ethanol (10 mi) gelöst, mit 1 N KOH (2,6 mi, 2,6 mmol) und Wasser (2 mi) versetzt und 3 h bei 60 °C gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt und mit 1 N HCI pH 6 eingestellt. Der gebildeten Feststoff wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum wurden 233 mg (67 %) des Produkts gewonnen. Das Produkt hatte einen Schmelzpunkt von 265-268 OC.

Beispiel 44 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlorphenyl)-4'-hydroxypiperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäure 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlorphenyl>4'-hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2- carbonsäureethylester (300 mg, 0,62 mmol) wurde in Ethanol (10 mi) gelöst und mit 1N KOH (1, 25 ml, 1,25 mmol) und Wasser (2 mi) versetzt. Die Mischung wurde 4 h bei 60 °C gerührt, wobei sie sich rosa färbte. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert, der Rückstand mit Wasser (10 mi) versetzt und mit 1 N HCI auf pH 6 eingestellt. Es konnten 193 mg (68 %) eines leicht rosa gefärbten Feststoffes mit einem Schmelzpunkt von 170-174 ° C absaugen werden.

Beispiel 45 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3- [4'- (4"-chlorphenyl)-4'-hydroxypiperidin-1'- ylmethyl]-1 H-indol-2-carbonsäure 4, 6-Dimethyl-3- [4'- (4"-chlorphenyl)-4'-hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2- carbonsäureethylester (300 mg, 0,68 mmol) wurde in Ethanol (10 mi) gelöst, mit 1 N KOH (2,36 mi, 2,36 mmol) und Wasser (1 mi) versetzt und 4 h bei 60 °C gerührt. Die Mischung färbte sich rot. Zur Aufarbeitung wurde das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit Wasser (10 ml) versetzt und mit 1 N HCI auf pH 6 eingestellt. Es konnten 190 mg (68 %) eines gelben Feststoffes mit einem Schmelzpunkt bei 194-197 °C gewonnen werden.

Beispiel 46 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [4'- (3"-methoxyphenyl)-piperazin-1'-ylmethyl]-1H- indol-2-carbonsäure-Dihydrochlorid 4, 6-Dichlor-3- [4'- (3"-methoxyphenyl)-piperazin-1'-ylmethyl]-1 H-indol-2- carbonsäureethylester-Dihydrochlorid (485 mg, 0,9 mmol) wurde in Ethanol (60 ml) gelöst und zur Hydrolyse mit 1,7N KOH (16 ml, 27 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden Reaktionszeit wurde die Mischung eingeengt, das Kaliumsalz von 4,6 Dichlor-3- [4'- (3"-methoxyphenyl)-piperazin-1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbons äure mit Ethylacetat extrahiert und durch Zugabe von 1, 8N ethanolischer HCI (3 ml, 5,4 mmol) das Dihydrochlorid von 4, 6-Dichlor-3- [4'- (3"-methoxyphenyl)-piperazin-1'- ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäure gebildet, das ausfiel. Der Feststoff wurde abgesaugt, das Filtrat wurde weiter eingeengt und der Rückstand mit Wasser (10 ml) gewaschen. Das Produkt fiel als grauer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 177-182 °C in einer Ausbeute von 86 % an.

Beispiel 47 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- (6', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'- ylmethyl)-1 H-indol-2-carbonsäure-Hydrochlorid 4, 6-Dichlor-3-(6', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'-ylmethyl>1 H-indol-2- carbonsäureethylester (460 mg, 0,92 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst, mit 1,7N KOH (11,4 ml, 20 mmol) versetzt und 20 h umgesetzt. Nach dem Einengen der Reaktionsmischung wurde der Rückstand mit Ethylacetat versetzt, wobei das Kaliumsalz von 4, 6-Dichlor-3- (6', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'- ylmethyl)-1 H-indol-2-carbonsäure nach einige Minuten ausfiel. Das Kaliumsalz wurde abfiltriert, das Filtrat eingeengt und nochmals filtiert. Der Feststoff wurde in Ethylmethylketon (15 mi) gelöst und mit 1,8N ethanolischer HCI (1,15 mi, 2,08 mmol) versetzt. Nach dem Abkühlen auf-10 °C wurde die Lösung eingeengt. Es fiel das Hydrochlorid von 4, 6-Dichlor-3-(6', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H- isochinolin-2'-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure gemeinsam mit KCI aus und wurde abfiltiert. Der Feststoff wurde mit Wasser (5 mi) gewaschen. Das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 80 % gewonnen. Der beigefarbene Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 186-192 °C.

Beispiel 48 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3- (6', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'- ylmethyl)-1 H-indol-2-carbonsäure-Hydrochlorid 4, 6-Dimethyl-3- (6', 7'-dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'-ylmethyl)-1H-indol- 2-carbonsäureethylester (300 mg, 0,71 mmol) wurde in Ethanol (60 ml) gelöst, mit 1,7N KOH (4.17 ml, 7,1 mmol) versetzt und 88 h umgesetzt. Nach dem Einengen der Mischung wurde das entstandene Kaliumsalz von 4, CDimethyl-3- (6', 7'- dimethoxy-3', 4'-dihydro-1'H-isochinolin-2'-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsä ure mit Ethylacetat und 1,8N ethanolischer HCI (1,56 ml, 1,42 mmol) versetzt. Nach dem Einengen auf 20 ml fiel das Hydrochlorid von 4, 6-Dimethyl-3 {6', 7'-dimethoxy-3', 4'- dihydro-1'H-isochinolin-2'-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure aus. Der Feststoff wurde abgetrennt und mit Wasser (10 mi) gewaschen. Das Produkt konnte mit einer Ausbeute von 61 % gewonnen werden. Der graue Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 176-180 °C.

Beispiel 49 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [4'- (3"-methoxyphenyl)-piperazin-1'-ylmethyl]-1H- indol-2-carbonsäure-Dihydrochlorid 4, 6-Dichlor-3- [4'- (3"-methoxyphenyl)-piperazir-1'-ylmethyl]-1H-indol-2- carbonsäureethylester-Dihydrochlorid (485 mg, 0,9 mmol) wurde in Ethanol (60 ml) gelöst und mit 1, 7N KOH (16 ml, 27 mmol) versetzt. Nach 16 Stunden Reaktionszeit wurde die Mischung eingeengt. Das Kaliumsalz von 4, 6-Dichlor-3 [4'-(3"-methoxyphenylfipiperazin-1'-ylmethyl} 1 H-indol-2-carbonsäure wurde mit Ethylacetat und 1,8N ethanolischer HCI (3 ml, 5,4 memo !) versetzt. Das gebildete Dihydrochlorid wurde abgesaugt, das Filtrat weiter eingeengt und der Rückstand mit Wasser (10 mi) gewaschen. Das Produkt wurde mit einer Ausbeute von 86 % erhalten. Der graue Feststoff hatte einen Schmelzpunkt von 177-182 °C.

Beispiel 50 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- (4'carbamoyl- [1", 4'] bipiperidin-1'-ylmethyl)-1H- indol-2-carbonsäure-Kaliumsalz 4, 6-Dichlor-3- (4'-carbamoyl- [1", 4'] bipiperidin-1'-ylmethyl)-1H-indol-2- carbonsäureethylester (476 mg, 0,98 mmol) wurde in Ethanol (90ml) gelöst, mit 1,7N KOH (17,6 ml, 30 mmol) versetzt und 14 h gerührt. Beim Einengen des Ansatzes schied sich ein farbloses Öl ab, das nach einigen Minuten fest wurde, abgesaugt und mit Wasser gewaschen wurde. Das Kaliumsalz von 4, 6-Dichlor-3- (4'carbamoyl- [1", 4'] bipiperidin-1'-ylmethyl)-1H-indol-2-carbonsäure fiel als grauer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 193-196 °C in einer Ausbeute von 70 % an.

Eine Verseifung der Amidfunktion konnte nicht beobachtet werden.

Beispiel 51 : Synthese von 1-tert-Butoxycarbonyl-4, 6 dichlor-3-{[3'-(N, N- dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (3"-methoxyphenyl)-cyclohexylaminoj-<BR> methyl}-indol-2-carbonsäureethylester<BR> <BR> 1-tert-Butoxycarbonyl-4, 6-dichlor-3-(brommethylkindol-2-carbonsäureethylester und 4-Amino-2-(N, N-dimethylaminomethylp1-(3'-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol wurden in Gegenwart von Caesiumcarbonat in DMF umgesetzt. Nach einer Reaktionszeit von 18 h bei Raumtemperatur fiel das Produkt in einer Ausbeute von 55 % an. Die Reinigung erfolgte durch Flashchromatographie.

Beispiel 52 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3' '- methoxyphenyl)-cyclohexylamino} methyl}-1-methyl-indol-2- carbonsäureethylester.

4, 6-Dichlor-3-formyl-1-methyl-indol-2-carbonsäureethylester und 4-Amino-2-(N, N- dimethylaminomethyl>1-(3'-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-ol wurden in Gegenwart von Molsieb 4Ä in Diethylether in das Imin überführt. Das Imin wurde nach Entfernen von Molsieb und Lösungsmittel in Ethanol mit Natriumcyanoborhydrid zum Amin reduziert. Die Reinigung erfolgte durch Chromatographie. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 45 % erhalten.

Beispiel 53 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl)-4'- hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäureethyles ter 4, 6-Dichlor-3-formyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (286 mg, 1 mmol) wurde in THF (10 mi) gelöst und mit 4'i4"-Chlor-3"-trifluormethylphenylp4'-hydroxypiperidin (279 mg, 1 mmol) versetzt. Nach 10 Minuten wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (300 mg, 1,4 mmol) hinzugegeben und anschließend 18 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Rückstand mit Ethylacetat (60 ml) und 5% iger NaHCO3 (15 mi) versetzt und die Mischung 15 Minuten gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase mit Wasser alsgeschüttelt, getrocknet und eingeengt. Es wurde ein weißer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 89-91 °C in einer Ausbeute von 55 % gewonnen.

Beispiel 54 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl)-4'- hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäureethyles ter 4, 6-Dimethyl-3-formyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester (490 mg, 2 mmol) und 4'- (4"-Chlor-3"-trifluormethylphenyl)-4'-hydroxypiperidin (559 mg, 2 mmol) wurden in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst. Nach 10 Minuten wurde NaBH (OAc} (600 mg, 2,8 mmol) hinzugefügt. Nach einer Reaktionszeit von 19 h wurde die Mischung eingeengt, der Rückstand mit Diethylether (40 ml) und 0,5N HCI (40 mi, 20 mmol) versetzt und die Mischung 1 h gerührt, wobei das Hydrochlorid von 4, 6-Dimethyl-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl)-4'-hydroxypiperidin-1'-yl methyl]-1H-indol-2- carbonsäureethylester als Feststoff ausfiel. Der Feststoff wurde abgesaugt und anschließend mit Diethylether und Wasser gewaschen. Das Rdiprodukt wurde mit Ethylacetat (20 ml) und 5%-iger NaHCO3 (20 ml) versetzt und die Mischung 20 min gerührt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase eingeengt. Es wurde ein der beiger Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 77-81 °C in einer Ausbeute von 60 % gewonnen.

Beispiel 55 : Synthese von 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl)-4'- hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäure-Hydroc hlorid 4, 6-Dichlor-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl}-4'-hydroxypiperidin-1'-yl methyl]- 1H-indol-2-carbonsäureethylester (550 mg, 1 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) aufgenommen, mit 1,7N KOH (15 ml, 25,5 mmol) versetzt und 16 h gerührt. Nach dem Einengen des Reaktionsgemisches wurde das Kaliumsalz von 4, 6Dichlor-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl)-4Lhydroxypiperidin-l'-ylm ethyl]-lH-indo1-2- carbonsäure aus dem wäßrigen Rückstand mit Ethylacetat extrahiert und anschließend die organische Phase mit 1, 8N ethanolischer Salzsäure (1,66 ml, 3 mmol) versetzt. Die Lösung wurde eingeengt und der Rückstand mit Wasser (2 x 10 ml) gewaschen. Das Produkt wurde in einer Ausbeute von 66 % als weißes kristallines Produkt mit einem Schmelzpunkt von 206-209 °C gewonnen.

Beispiel 56 : Synthese von 4, 6-Dimethyl-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl)-4- hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäure-Hydroc hlorid Zu einer Lösung von 4, 6-Dimethyl-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl4'- hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäure (332 mg, 0,65 mmol) in Ethanol (20 mi) wurde 1,7N KOH (7,6 ml, 13 mmol) gegeben und die Mischung 16 Stunden gerührt. Nach dem Einengen der Lösung wurde mit Ethylacetat das Kaliumsalz der 4, 6-Dimethyl-3- [4'- (4"-chlor-3"-trifluormethylphenyl}-4'- hydroxypiperidin-1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäure extrahiert und der Extrakt mit 1,8N ethanolischer Salzsäure (2 mi, 3,6 mmol) versetzt. Beim Einengen der Lösung fiel 4,6-Dimethyl-3-[4'(4''-chlor-3''-trifluormethylphenyl)-4'-hy droxypiperidin- 1'-ylmethyl]-1H-indol-2-carbonsäure-Hydrochlorid zusammen mit Kaliumchlorid aus. Durch Waschen mit Wasser konnte sauberes Hydrochlorid mit einer Ausbeute von 89 % erhalten werden. Das Produkt fiel als grauer Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 184-188 °C an.

Pharmakologische Untersuchungen Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus Die vertiefte Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf analgetische Wirksamkeit wurde nach obenstehend beschriebenen Phenylchinoninduzierten Writhing an der Maus durchgeführt. Alle untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine mittelstarke bis starke analgetische Wirkung.

Die untersuchten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigten eine analgetische Wirkung. Die Ergebnisse ausgewählter Writhing-Untersuchungen sind in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

Tabelle1 : Verbindung % Hemmung Nr. der Writhing Reaktionen 10 mg/kg i. v. 1 48 2 97 3 72 4 100 Verbindungen Nr. 1-4 1 : 5-Chlor-3- { [3'- (N, N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'- (3"-methoxyphenyl)- cyclohexylamino]-methyl-1H-indol-2-carbonsäureethylester, 2 : 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3' '- methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2- carbonsäureethylester, 3 : 4, 6-Dichlor-3-{[3'-(N,N-dimethylaminomethyl)-4'-hydroxy-4'-(3' '- methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-1 H-indol-2-carbonsäure, 4 : 1-tert-Butoxycarbonyl-4, 6-dichlor-3- { [3- (N, N-dimethylaminomethyl>4'- hyroxy-4'-(3''-methoxyphenyl)-cyclohexylamino]-methyl}-indol -2- carbonsäureethylester.