Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt in der Bereitstellung von neuen Wirkstoffen für die Tumärbehandlung in Säugetieren.

Die Chemotherapie und hier die Anwendung von anti-mitotischen Wirkstoffen, insbesondere Tubulininhibitoren, führt häufig nicht zu einer Heilung des Krebspatienten, da Resistenz gegen den Wirkstoff einerseits bzw. Metastasierung des Primärtumors anderseits eintritt. Viele Primärtumore setzen über das Blut-und Lymphgefäßsystem Tumorzellen frei, die zu Metastasen in entfernten Organen führen. Für Taxane ist die Bildung von Metastasen im Hirn eine häufige Komplikation, da Taxane im Zentralnervensystem nicht verfügbar sind, d. h. dorthin metastasierte Tumore nicht treffen können. Der Prozess der Tumorzellinvasion und Metastasierung ist abhängig von der Ausbildung neuer Blutgefäße (Neovaskularisierung), da ab einer bestimmten Tumorgröße eine ausreichende Sauerstoffversorgung nur über ein funktionsfähiges Blutgefäßsystem möglich ist. Eine Blutversorgung ohne Blutgefäße ist nur in einer Entfernung von <1001lm

möglich. Tumormetastasierung ist ein komplexer Vorgang, der nicht nur eine Neoangiogenese voraussetzt. Ein erhöhter Abbau der extrazelilulären Matrix, eine hohe Zellmotilität und veränderte Zelladhesion sind ebenfalls entscheidende Faktoren.

Für die Resistenzentwicklung gibt es verschiedene Konzepte, wobei insbesondere für natürliche Tubulinhemmstoffe wie Taxane und Vinca-Alkaloide eine Resistenz über Effluxpumpen wie das P-Glykoprotein gp170 erfolgt (Dumontet, C. and Sikic, B. l. Mechanisms of action of and resistance to antitubulin agents : microtubule dynamics, drug transport, and cell death. J. Clin. Oncol., 17 : 1061-1070,1999).

Das"multi-drug-resistance" (MDR) Protein gp170 führt über Genamplifikation und damit verbundene Überexpression zu einer Arzneimittelresistenz, da der Wirkstoff effizient aus der Tumorzelle transportiert wird. Die intrazellulären Wirkstoffkonzentrationen sind für eine anti-mitotische Wirkung dann nicht mehr ausreichend. Außerdem wurden Veränderungen (Mutationen) im ß-Tubulin selbst als ein weiterer Resistenzmechanismus beschrieben. In der humanen ovarialen Karzinomlinie 1A9 führten Mutationen im Klasse I/M40 ß-Tubulin Isotyp zur Resistenz gegenüber Taxol (Giannakakou P, Sackett DL, Kang YK, Zhan Z, Buters JT, Fojo T, Poruchynsky MS. Paclitaxel-resistant human ovarian cancer cells have mutant beta-tubulins that exhibit impaired paclitaxel-driven polymerization. J Biol Chem 272 : 17118-17125,1997).

In der deutschen Offenlegungschrift Nr. DE 2 501 468 werden 1-Alkyl-2- pyridinylcarbonyl-substituierte Indolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Fibrinolytika oder Thrombolytika beschrieben. Eine Antitumorwirkung ist weder beschrieben noch nahegelegt.

In der belgischen Patentschrift Nr. BE 637355 werden 2-Benzoyl-substituierte Indolverbindungen als Zwischenprodukte in einer Grignard-Reaktion zu den entsprechenden 1-Amino-alkyl-1-Hydroxy-Derivaten (Phenylindolyl-alkanolamine)

umgesetzt. Eine biologische Wirkung der Zwischenprodukte ist nicht beschrieben noch dem Durchschnittsfachmann nahegelegt.

In der deutschen Offenlegungsschrift Nr. DE 2 037 998 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Benzoyl-, 2-Acetyl, 2-Propionyl und 2-p-Toluoylindol beschrieben, wobei die Klasse der 2-Acylindole als"verhältnismäßig unzugänglich"beschrieben wird. Auf die Verwendung der 2-Acylindole als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Phenylindolyl-alkanolamine-Sedativa gemäß der vorstehend genannten belgischen Patentschrift Nr. 637 355 wird verwiesen. Die Verwendung der 2-Acylindole zur Herstellung von Farbstoffen, Alkaloiden, Pflanzenhormonen und Proteinen ist ohne nähere Angaben bloß erwähnt. Eine Verwendung der 2-Acylindole als Arzneimittel ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation mit dem Titel"Nucleophilic Substitution of C-Hydrogen on the Five-membered Ring of Indoles"von John A. Joule in Progress in Heterocyclic Chemistry, 86VK, 7200.6-11, Seiten 45-65 wird auf Seite 50 die Herstellung von Hydroxy-2-indolyl-(2-Hydroxymethyl) phenyl-methan, auf Seite 54 die herstellung von 2-Benzoylindol und auf Seite 55 die Herstellung von 2- Cyclopropycarbonylindol beschrieben. Eine medizinosche Verwendung der genannten Verbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von David St. C. Black et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1989, S. 425-426 wird die Herstellung von 2- (p-Chlorphenylcarbonyl-)-3-methyl- 4, 6-dimethoxy-indol und dessen Verwendung als Zwischenprodukt bei der Synthese Indolhaltiger Makrocyclen beschrieben.

In der am 02. Mai 19972 erteilten US Patentschrift Nr. 3,660, 430 von Meier E.

Freed et al. sind 3-Phenyl-substituierte 2-Benzoylindol-Verbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel beschrieben.

In der am 24. September 1974 erteilten US Patentschrift Nr. 3,838, 167 von Charles D. Jones ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-indolverbindungen beschrieben. Als einziges Beispiel für ein in 3-Position unsubstituiertes 2- Benzoylindol wird 2- (3-Bromobenzoyl)-7-trifluormethylindol genannt. Bezüglich der Verwendung als ZNS Beruhigungsmittel wird auf die vorstehend genannte US Patentschrift 3,660, 430 verwiesen.

In der Publikation von Michael D. Varney et al., J. Med. Chem. 1994,37, Seiten 2274-2284 werden 2-Benzoyl- (meta-Position : H, Trifluormethyl oder Methyl) und 2-Cyclohexylcarbonyl-indolverbindungen als Zwischenprodukte zur Herstellung von HIV-Proteaseinhibitoren beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenprodukte ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von Gordon W. Gribble et al., J. Org. Chem. 1992, 57, 5891- 5899 werden 2- (2-Carboxy)-benzoyl- und in 5-Position mit Wasserstoff oder Methoxy substituierte 2- (5-Carboxy-pyridin-4-yl-indolderivate als Zwischenprodukte für die Synthese von Benzo [b] carbazol bzw. 6H-Pyrido [4,3- b] carbazolen beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Zwischenverbindungen ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von S. Cenini, Journal of Molecular Catalysis A : Chemical 111 (1996) 37-41, ist die Palladium oder Ruthenium katalysierte Synthese von im Indolring unsubstituierten 2-Benzoylindolen beschrieben, wobei der Phenylring in den Positionen 3,4 oder 5 mit Wasserstoff, Halogen, Methyl oder Methoxy substituiert ist. Eine biologische Wirkung für die hergestellten 2-Acylindole ist nicht offenbart.

In der Publikation von David St. C. Black und L. C. H. Wong, J. C. S. Comm. 1980, Seite 200 ist die Synthese von 2-Acylindolen beschrieben, welche in den Indolpositionen 4 bis 7 mit Chlor, Methyl oder Methoxy substituiert sind. Eine

biologische Wirkung ist für die hergestellten 2-Acylindole ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von David St. C. Black et al., Tetrahedron Letters, Vol. 32, No.

12, Seiten 1587-1590,1991 ist die Umsetzungsreaktion von 3-Methyl-4, 7- dimethoxy-2-benzoylindol mit Methyliodid unter Bildung der entsprechenden Carbinolverbindung beschrieben. Eine biologische Wirkung für die Ausgangsverbindung ist weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von Tetsuji Kametani et al., Yakugaku-zasshi, 91 (9) 1033-1036 (1971) ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung 2-Benzoyl-5, 6- methylendioxy-indol aus ß- (Benzoyl)-4, 5-methylendioxy-2-nitro-styrol beschrieben.

In der Publikation von Charles D. Jones and Tulio Suarez, J. Org. Chem., Vol. 37, No. 23,1972, Seiten 3622-3623 wird ein Verfahren zur Herstellung von 2- Acylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen weder offenbart noch nahegelegt.

In der Publikation von V. l. Gorgos et al., Khimiya Geterotsiklicheskikh Soedinenii, No. 11, pp. 1490-1492 (englische Übersetzung in UDC 547. 756'757. 07 ; S. 1179- 1182) wird ein Verfahren zur Herstellung von in 5-oder 7-Position mit Brom oder Methoxy substituierten 2-Benzoylindolen beschrieben. Eine biologische Wirkung ist für die hergestellten Verbindungen nicht offenbart. Gleiches gilt für den sowjetischen Erfinderschein Nr. 696016, in dem die Autoren der vorstehend genannten Publikation als Erfinder benannt sind.

In der von der Anmeiderin am 28. April 2000 eingereichen deutschen Patentanmeldung Nr. DE 100 20 852.5, der am 20. Januar 2001 eingereichten deutschen Patentanmeldung Nr. DE 101 02 629.3 und am 27. April 2001 eingereichten internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/EP01/04783 werden neue 2-Acyl-indolderivate und deren Verwendung als Antitumormittel beschrieben.

Die Verwendung von 2-Acylderivaten zur Behandlung von resistenten Tumoren ist dort weder beschrieben noch nahegelegt.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1 Wasserstoff, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, vorzugsweise Acetyl, (C1-C6)-Alkyl, Mono-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, Di-(C1-C6)-Alkylamino-(C1-C4)-alkyl, wobei die beiden (C1-C6)-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S- Glieder aufweist, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkyl oder (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)- alkoxy- (C1-C6)-alkyl bedeutet ; R2 ein Wasserstoffatom, Halogen, Cyano, Nitro, (C1-C6)-Alkyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit ein oder mehreren Halogenatomen substituiertes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6) - Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4) - Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono- (C1-C6)- Alkylamino, Di-N, N- (C1-C6)-alkyl-amino, wobei die beiden (C1-C6)- Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C4)-

alkoxy- (C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, oder Hydroxyl bedeutet ; A, B, C, D unabhängig voneinander für ein Stickstoffatom (wobei R3, R4, R5 und R6 dann für das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom stehen) oder ein mit einem der Reste R3-R6 substituiertes Kohlenstoffatom stehen ; R3, R4, R5 und R6 unabhängig voneinander, wenn an Stickstoff gebunden, ein freies Elektronenpaar, oder, wenn an Kohlenstoff gebunden, Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C6)-Alkoxy, vorzugsweweise Trifluormethoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6) - Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6) - Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1- C4)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid, N- (C1-C4)-Alkyl-carboxamid, N, N-di- (C1-C4)-alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, Amino, Mono- (C1-C6)-Alkylamino, N, N-di- (C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden C1-C6-Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N- (C1-C6)-Alkyl, 0 oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl- (C1-C4)-alkyl, (C6-C14)- Aryl-(C1-C4)-alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6) - Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten ; Y unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, vorzugsweise Phenyl oder 1-oder 2-Naphthyl,

oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, N- (C1-C6)-alkyl, 0 und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)- Cycloalkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Halogen, vorzugsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod ; Cyano ; geradkettig oder verzweigtes Cyano- (C1-C6)-alkyl ; Hydroxy ; mit ein oder mehreren Hydroxy substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl ; Carboxy ; Carboxy-(C1-C6)-alkylester, Carboxamid ; N- (C1-C6)-Alkyl- carboxamid, N, N-di-(C1-C4)-alkyl-carboxamid, Nitro, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Thio (- SH), geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, ein oder mehrfach mit Halogen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, vorzugsweise Trifluormethylthio (-SCF3) oder Difluormethylthio (-SCF2H), (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy- (C1-C6)-alkyl, Amino, geradkettig oder verzweigtes Mono- (C1-C6)-Alkylamino, geradkettig oder verzweigtes N, N-di- (C1-C6)-alkyl-amino wobei die beiden (C1-C6)- Alkylreste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegenbenenfalls ein oder mehrere NH, N- (C1-C6)-Alkyl, 0 und/oder S aufweisen kann, (C6- <BR> <BR> C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryloxy, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C6)-alkoxy, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6) - Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyloxy, geradkettig oder verzweigtes Mono-und N, N-di- (C1-

C6)-Alkylcarbonyl-amino, geradkettig oder verzweigtes Mono-und N, N-di- (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N- (C1-C6)- alkylcarbonyl-N-(C1-C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N- (C1- C6)-alkoxycarbonyl-N- (C1-C6)-alkyl-amino, Formylamino, Formyl, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeutet ; X für ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, für NH, oder für eine geminal (am gleichen C-Atom) substituiertes Hydroxy und Wasserstoff (-CH (OH) -) steht ; deren Stereoisomere, deren Tautomere, deren Gemische sowie die pharmazeutisch verträglichen Salze davon, kein Substrat für das MDR Protein oder"multidrug-resistance protein" (MRP) darstellen. Tumorzellen, die diese Transporter überexprimieren sind sensibel auf die vorstehend genannten 2- Acylindole der allgemeinen Formel I.

Die erfindungsgemäßen 2-Acylindole der allgemeinen Formel sind als Antitumormittel und bei der Chemotherapie von Tumorpatienten einsetzbar. Die Verbindungen der Formel I inhibieren die Zellteilung (Anti-Mitose-Wirkung) und hierdurch das Tumorwachstum. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüberhinaus indirekt oder direkt die Tubulinpolymerisiation inhibieren. Die Inhibition der Zellteilung kann über eine Arretierung der Tumorzellen im Zellzyklus erfolgen, der dann zu einem Absterben der Zellen (Apoptose) führt. Weiterhin sind die Verbindungen der Formel I zur Verhinderung bzw. Verringerung der Metastasenbildung und-verbreitung im Körper geeignet. Sie besitzen außerdem ein anti-angiogenes Potential und können so über Hemmung der Tumorvaskularisierung als Antitumorwirkstoffe anwendbar sein.

Weiterhin wurde für die vorstehend genannten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I keine Abhängigkeit der Wirkung vom p53 Status gefunden, d. h.

Tumorzellen ohne funktionales p53 Protein werden ebenfalls arretiert und in die Apoptose getrieben.

Weiterhin wurde für die vorstehend genannten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I an diversen anderen Tumorzellen, die Resistenzen gegen Tumortherapeutika wie 5-Fluoruracil zeigen, keine Veränderung der Wirksamkeit gefunden.

Die vorstehend genannten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I weisen somit wertvolle therapeutische Eigenschaften für die Behandlung von Therapie- resistenten Tumorerkrankungen auf.

Der Begriff"Therapie-resistente Tumorerkrankungen"im Sinne der vorliegenden Erfindung umfaßt alle solchen Tumorerkrankungen, die mit herkömmlichen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen oder herkömmlichen Behandlungsschemata, Therapieplänen oder Dosieranweisungen unter Einsatz von herkömmlichen Wirkstoffen oder Wirkstoffkombinationen nicht oder nur unzureichend therapierbar sind. Gemäß einem Aspekt der Erfindung sind solche Tumorerktankungen behandelbar, bei denen der Patient auf die herkömmliche Chemotherapie zunächst ansprach, es aber dann zur erneuten Tumorbildung (Rezidiv) kam. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind solche Tumorerkrankungen behandelbar, die keine Empfindlichkeit bei den dem Fachmann bekannten Standardtherapieschemata aufweisen. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung sind erfindungsgemäß Tumorerkrankungen behandelbar, die nur eine eingeschränkte oder marginale Empfindlichkeit bei den dem Fachmann bekannten Standardtherapieschemata aufweisen.

Die bisher bekannten natürlichen Tubulininhibitoren wie Taxane, Colchicinoide, Rhizoxin, Maytansin, Combretastatin A4, Vinca-Alkaloide oder Epothilone binden offensichtlich alle an ß-Tubulin, wobei im einzelnen die Bindungstellen nicht bekannt sind. Die Colchicin Bindungsstelle wurde basierend auf"Molecular

Modelling"Experimenten im ß-Tubulin oder an der aß Interaktionsfläche lokalisiert (Bai R, Covell DG, Pei XF, Ewell JB, Nguyen NY, Brossi A, Hamel E. Mapping the binding site of colchicinoids on beta-tubulin. 2-Chloroacetyl-2- demethylthiocolchicine covalently reacts predominantly with cysteine 239 and secondarily with cysteine 354. J Biol Chem 275 : 40443-40452,2000). Für Taxotere, einem semi-synthetischen Taxolderivat, gibt es basierend auf der hoch- auflösenden Röntgenkristallstruktur von aß-Tubulin eine postulierte Bindungsstelle im ß-Tubulin (Nogales E, Wolf SG, Downing KH. Structure of the alpha beta tubulin dimer by electron crystallography. Nature 391 : 199-203, 1998). Basierend auf Kompetitionsbindungsanalysen unterscheidet man zwischen Bindungsstellen für Cholchicin, Vinca-Alkaloiden und Rhizoxin/Maytansine (Jordan, A., Hadfield, J. A., Lawrence, N. J., and McGown, A. T. Tubulin as a target for anticancer drugs : agents which interact with the mitotic spindle. Med. Res. Rev., 18 : 259-296, 1998).

Die meisten der bekannten Tubulinhemmstoffe binden an diese Bindungsstellen, d. h. kompetitieren mit entsprechenden Radioliganden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, trotz einer eventuell möglicherweise stattfindenden Kompetition mit 3H-Colchicin um die Bindung an aß-Tubulin, die Polymerisations-abhängige ß- Tubulin GTPase nur unwesentlich öder gar nicht beeinflußen. Dies unterscheidet die erfindungsgemäßen 2-Acylindol Derivate der allgemeinen Formel 1 wesentlich von Colchicin, aber auch von Vinca-Alkaloiden und Taxol.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der vorstehend genannten allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Medikaments zur Tumorbehandlung bei Resistenz gegen Antitumormittel ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anti-Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z. B Methotrexat), Pyrimidin-Antagonisten (z. B. 5-Fluoruracil (5-FU)) oder Purin-Antagonisten (z. B. 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Fludarabin) ; Tubulininhibiltoren wie D-24851, Taxanen (z. B. Taxol, Taxotere), Vinca-Alkaloiden (z. B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine ; Topoisomerase-Inhibitoren oder DNA-interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z. B. Doxorubicin), Podophyllotoxine (z. B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z. B. Topotecan) ; DNA-bindende oder-modifizierende Substanzen wie DNA-alkylierende oder-carbamylierende Substanzen (z. B.

Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU) ; DNA-reaktiven Verbindungen wie Platin-Analoga (z. B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D- 0-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSA/SB1839, bereitgestellt.

Überraschenderweise wurde auch gefunden, daß die erfindungsgemäßen 2- Acylindole gemäß der allgemeinen Formel I, wie beispielsweise die Verbindung D- 68150 (Beispiel 116), die Bindung von 3H-Colchicin auch nur partiell beeinflussen können. Diese unerwarteten Ergebnisse belegen eine im Gegensatz zu komplexen Naturstoffen veränderte Bindung der erfindungsgemäßen 2-Acylindole gemäß der allgemeinen Formel I an Tubulin.

Es gibt verschiedene Konzepte, die Tumorvaskularisierung zu beeinflußen <BR> <BR> <BR> <BR> (Ferrara N, Alitalo K. Clinical applications of angiogenic growth factors and their inhibitors. Nat Med. 5 : 1359-1364, 1999). Zu nennen sind hier die Hemmung angiogener Rezeptoren wie KDR/VEGF-R2 durch Rezeptortyrosinkinase Hemmstoffe, anti-angiogene Proteine wie Angiostatin/Endostatin aber auch Interferone wie FA (wirkt über Hemmung von bFGF und wird zur Therapie bei

Hämangiomen eingesetzt) sowie zytotoxische Wirkung auf Tumorendothelzellen selbst. Für das letztgenannte Konzept gibt es erste Hinweise für die Wirkung von Tubulinhemmstoffen. Beispielhaft ist es für Combretastatin A4 Phosphat gezeigt worden (Tozer GM, Prise VE, Wilson J, Locke RJ, Vojnovic B, Stratford MR, Dennis MF, Chaplin DJ. Combretastatin A-4 phosphate as a tumor vascular- targeting agent : early effects in tumors and normal tissues. Cancer Res. 59 : 1626- 34, 1999).

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, eine anti-angiogene Wirkung besitzen.

Gemäß einem Aspekt der Erfindung kann durch Verabreihung der 2-Acylindole der allgemeinen Formel I eine Hemmung der endothelzell-Proliferation und- Migration unmd somit eine Neoangiogenese bewirkt werden. Dadurch kann ein Hypoxie (Sauerstoffmangelzustand) und Nährstoffmangeizustand bei den Tumorzellen und die Zellnekrose von soliden Tumoren bewirkt werden. Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung kann die Entstehung von Metastasen, die auf Sauerstoff-und Nährstoffzufuhr angewiesen sind, verhindert bzw. reduziert werden.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung können erfindungsgemäß die 2- Acylindole der allgemeinen Formel I zur Behandlung von Metastasen, welche mit

herkömmlichen Tubulininhibitoren nicht oder nur unzureichend behandelbar sind, verwendet werden. Beispielsweise ist die Behandlung von Hirn-, Rückenmarks- und Lungentumoren möglich. Die erfindungsgemäßen 2-Acylindole weisen gegenüber den bekannten Tubulininhibitoren eine andersartige Verteilung im Körper und einen andersartigen Wirkmechanismus auf. Die Verteilung von Wirksubstanzen im Körper wird insbesondere durch die sog. Blut-/Hirnschranke und durch aktive Transportmechanismen gesteuert. Dadurch, daß die erfindungsgemäßen 2-Acylindole im Vergleich zu den bekannten Tubulininhibitoren über andere Transportmechanismen im Körper verteilt werden, ist die Behandlung von bislang nicht oder nur unzureichend behandelbaren Metastasen möglich.

Aufgabe der Erfindung ist es, Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von therapie-resistenten Tumorerkrankungen, metastasierenden Tumorerkrankungen und als Angiogenesehemmer bereitzustellen. Beispielsweise wird erfindungsgemäß die Behandlung von. Therapie-resistenten Tumorpatienten, Patienten mit Tumormetastasen oder Patienten mit pathophysiologisch veränderten angiogenen Prozessen bereitgestellt. Aufgrund der erfindungsgemäßen Verwendung der 2-Acylindole der allgemeinen Formel I, deren oraler Bioverfügbarkeit und sehr guten Verträglichkeit kann die Behandlungsdauer verkürzt und/oder die Behandlung auf Therapie-resistente Tumorerkrankungen ausgedehnt werden. Weiterhin kann die Ausbildung von

Rezidiven und/oder Tumormetastasen eingeschränkt bzw. verhindert und somit die Überlebensdauer der Patienten zusätzlich erhöht werden. Weiterhin kann durch die Verhinderung bzw. Einschränkung der Ausbildung von Rezidiven und/oder Tumormetastasen die Lebensqualität der behandelten Patienten verbessert werden.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen bei denen funktionell ein Angiogenese-Hemmeffekt erwünscht ist, wie beispielsweise bei okkularer Neovaskularisierung, Endometriose, Psoriasis oder Angiofibromen.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die fixe oder freie Kombination von Verbindungen der allgemeinen Formel 1

1. worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, mit an sich bekannten Antitumormitteln. Die fixe oder freie Kombination kann beispielsweise mit Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Anti-Metaboliten wie Gemcitabine, Folsäureantagonisten (z. B Methotrexat), Pyrimidin-Antagonisten (z. B. 5- Fluoruracil (5-FU)) oder Purin-Antagonisten (z. B. 6-Mercaptopurin, 6- Thioguanin, Fludarabin) ; Tubulininhibiltoren wie D-24851, Taxanen (z. B. Taxol, Taxotere), Vinca-Alkaloiden (z. B. Vincristine, Vinblastine), Epothilonen, Combretastatinen, Cryptophycinen, Dolstatatine ; Topoisomerase-Inhibitoren oder DNA-interkalierende Verbindungen wie SN38, Anthracyclinen (z. B.

Doxorubicin), Podophyllotoxine (z. B. Etoposid), Camptothecin-Analoga (z. B.

Topotecan) ; DNA-bindende oder-modifizierende Substanzen wie DNA- alkylierende oder-carbamylierende Substanzen (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Mafosfamid, Glufosfamid, Thiotepa, Melphalan, Chloroetylnitrosourea (BCNU) ; DNA-reaktiven Verbindungen wie Platin- Analoga (z. B. Cisplatin, Carboplatin) und targetspezische Antitumorstoffe wie Herceptin, D-0-00037 (HER-2, Fa. Sugen), EGF-Rezeptor/R2-Antagonisten, C225, JRESSA/SB1839 erfolgen.

Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannten Bedeutungen aufweisen, zum teilweisen oder vollständigen Ersatz von infolge

Resistenzentwicklung unwirksam gewordener Antitumormittel bei der Behandlung von Tumorerkrankungen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R3-R6 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl ; Hydroxy ; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy ; steht.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Anspruch zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1, R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy (wobei das zweite Sauerstoffatom wahlweise der Rest R4 oder R6 sein kann), vorzugsweise Methylendioxy, Hydroxy ; (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl ; steht.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1, R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, steht.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1, R2, R3, R5 und R6, A, B, C, D, X und Y die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest R4 für Methoxy steht.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, 0 und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl ; Hydroxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, mit der Maßgabe, daß der Rest Y für substituiertes oder unsubstituiertes (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (Cl-Cl 3)-Heteroaryl steht.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer verwendet, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben und der Rest Y für (C6-C14)-Aryl oder mindestens ein N, NH, O und/oder S als Ringglied aufweisendes (C1-C13)- Heteroaryl, welches mindestens mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Amino, Halogen, Nitro, Cyano, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy ; geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Methyl ; Hydroxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, vorzugsweise Trifluormethoxy ; mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, vorzugsweise Trifluormethyl, substituiert ist, steht.

Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen der vorstehenden allgemeinen Formel 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und/oder als Angiogenesehemmer bereitgestellt, in denen R1-R6, A, B, C, D und X die vorstehend genannte Bedeutung haben, und der Rest Y für einen 1-Phenyl- Rest, welcher unsubstituiert oder mit Wasserstoff, 3, 4-Dichlor, 2-oder 3-Methoxy, 2,4-Dimethoxy, 3-Nitro 3-Trifluormethyl, 2,3, 4-Trimethoxy, 3,4, 5-Trimethoxy substituiert ist, steht.

Die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen gemäß Formel I lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen, beispielsweise nach folgenden Verfahren : a) Lithiierung der Indolderivate und Umsetzung zu den entsprechenden Methanonen : R R R R2 THF,-78'C Ri 2 Cri SO2 ° S02 O Ph Ph R R THF,-78°C R + H R R (R2 Rl 1 UNI LUI 0 Ph Ph a : PDC/CH2CI2/Pyridinium-R trifluoracetat Ri R2 b : PDC/DMF SONO Ph b) Entfernung der Phenylsulfonyl-Schutzgruppe : c) Weitere Umsetzung der Methanone für R1 = 5-Benzyloxy : r0 R Ammoniumformiat/Pd-C HO R Ph' R2 2 Ph THF/MeOH 1 : 1/60 °C NR N H O H O R3-CI/Aceton R R3-CI l Aceton l K2C03 R \ R2 HO R Rückfluß N 2 in 0 N R (" D R3-COCI/Essigester/X R Pyridin/RT Ho

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen, welche teilweise im Handel erhältlich oder literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben. Die literaturbekannten Verfahren sind beispielsweise in L. and M. Fieser, Organische Chemie, 2. Auflage, 1979, Seiten 1417 bis 1483 sowie in der dort auf den Seiten 1481-1483 zitierten Literatur, Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie und Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie beschrieben.

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als Racemat auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren aufgetrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomere getrennt werden können.

Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z. B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre pharmakologisch und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.

Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxylgruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.

Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Salze wertvolle Eigenschaften auf. So besitzen die erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen der Formel I beispielsweise wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumoren, metastasierenden Tumoren und als Angiogenesehemmer einsetzbar.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung ohne sie zu beschränken.

Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indolylphenyl-1-methanole Bei-78 °C werden zu 2.23 ml (15.9 mmol) abs. Diisopropylamin in 15 ml abs. THF 9.9 ml (15.9 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0 °C erwärmt und 30 min weitergerührt. Eine Lösung des entsprechenden 1-Phenylsulfonylindols (Komponente A) (14.0 mmol) in 22 ml abs.

THF wird innerhalb 10 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 °C gerührt und anschließend auf-78 °C abgekühit. Der entsprechende Aldehyd (Komponente B) (15.4 mmol) wird in 15 ml abs THF gelöst und tropfenweise zugegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur (über Nacht) wird das Gemisch auf auf 100 ml 1 % HCI gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, die Wasserphase drei mal mit je 50 mi Ethylacetrat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 10 % Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch gereinigt oder aus Ethanol umkristallisiert.

Beispiel 1 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : Benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanol Schmp. : 51-52 °C Beispiel 2 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanol Schmp. : 75-76 °C Beispiel 3 :

Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanol Schmp. : 121-122 °C Beispiel 4 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-methoxy-benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanol Schmp. : 78-79 °C Beispiel 5 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzaldehyd 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanol Schmp. : 119-120 °C Beispiel 6 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-pyridinyl-carbaldehyd 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-pyridinyl)-1-methanol Schmp. : 146 °C (Zers. ).

Beispiel 7 : Komponente A : 4-Hydroxy (1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol) Komponente B : 4-cyanobenzaldehyd 4-Hydroxy (1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl) methyl-1-benzenecarbonitril Schmp. : 150 °C (Zers. ) Beispiel 8 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol

Komponente B : 4-Isochinolinyl-carbaldehyd 4-Isochinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanol Schmp. : 138-139 °C Beispiel 9 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 1-Isochinolinylcarbaldehyd 1-Isochinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanol Schmp. : 167-168 °C Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanone Zu 4.01 ml (28.6 mmol) abs. Diisopropylamin in 30 ml abs. THF werden 17.8 ml (28.6 mmol) n-Butyllithium getropft. Nach 10 min rühren bei dieser Temperatur wird auf 0 °C erwärmt. Eine Lösung des entsprechenden 1-Phenylsulfonylindols (Komponente A) (26.0 mmol) in 35 ml abs. THF wird innerhalb 10 min zugegeben.

Das Reaktionsgemisch wird 60 min bei 0 °C gerührt und anschließend auf-78 °C abgekühlt.

Dieses Gemisch wird zu einer auf-78 °C vorgekühiten Lösung des entsprechenden Carbonsäurechlorids (Komponente B) (30 mmol) in 40 ml abs.

THF gegeben. Nach 60 min rühren bei dieser Temperatur wird der Ansatz auf 200 ml 5 % Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abgezogen. Der Rückstand wird in Ether gelöst und bis zur beginnenden Kristallisation mit Petrolether versetzt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Petrolether gewaschen und getrocknet.

Beispiel 10 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : Benzoesäurechlorid

1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 142-143 °C Beispiel 11 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 141-143 °C Beispiel 12 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 101-103 °C Beispiel 13 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 66-68 °C Beispiel 14 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 152-153 °C Beispiel 15 : Komponente A : 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon

Schmp. : 167-169 °C Beispiel 16 : Komponente A : 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 113 °C Beispiel 17 : Komponente A : 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 155-157 °C Beispiel 18 : Komponente A : 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 3-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 19 : Komponente A : 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 157-158 °C Beispiel 20 : Komponente A : 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 124-127 °C

Beispiel 21 : Komponente A : 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 22 : Komponente A : 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methyl-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 23 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : Benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 148°C Beispiel 24 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 179°C Beispiel 25 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 181 °C Beispiel 26 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-methoxy-benzoesäurechlorid

5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 129-130 °C Beispiel 27 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 62-64 °C Beispiel 27A : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3, 4-Dimethoxybenzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 75 °C (Zers. ) Beispiel 27B : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3, 5-Dimethoxybenzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3, 5-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 122-123 °C Beispiel 28 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-pyridinyl-carbonsäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-pyridinyl)-1-methanon Schmp. : 124-125°C Beispiel 29 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-pyridinyl-carbonsäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-pyridinyl)-1-methanon

Schmp. : 207 °C Beispiel 30 : Komponente A : 4- (1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-Cyano-benzoesäurechlorid 4- (1-Phenylsulfonyl-1 H-2-indolylcarbonyl)-1-benzolcarbonitril Schmp. : 175-177 °C Beispiel 31 : Komponente A : 2-Fluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol) Komponente B : 2-Fluor-benzoesäurechlorid 2-Fluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 199-205 °C Beispiel 32 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2, 6-Difluor-benzoesäurechlorid 2, 6-Difluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 124°C Beispiel 33 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-Methyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 149-153 °C Beispiel 34 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-trifluormethylphenyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-trifluormethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 175-177 °C

Beispiel 35 : Komponente A : 4-Fluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-Fluor-benzoesäurechlorid 4-Fluorphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 123-128°C Beispiel 36 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3, 4-dichloro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3, 4-dichlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 141-144 °C Beispiel 37 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-chloro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 146-148 °C Beispiel 38 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-bromo-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-bromophenyl)-1-methanon Schmp. : 145-148 °C Beispiel 39 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 140-142 °C Beispiel 40 :

Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-pentyloxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 118-120 °C Beispiel 41 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phensylsulfonyl-1H- 2-indol Komponente B : 1-Naphthyl-carbonsäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (1-naphthalenyl)-1-methanon Schmp. : 225-228 °C Beispiel 42 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-tert-Buty-benzoesäurechlorid 4-tert-Butylphenyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-1-methanon) Schmp. : 161-163 OC Beispiel 43 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2, 3-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2, 3-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 128 °C Beispiel 44 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2,3, 4-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2,3, 4-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 57-59 °C Beispiel 45 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol

Komponente B : 4-methyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 126-127°C Beispiel 46 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-ethyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenyfsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-ethyiphenyl)-1-methanon Schmp. : 107-108°C Beispiel 47 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 4-propyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-propylphenyl)-1-methanon Schmp. : 112-114 °C Beispiel 48 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2-chloro-6-fluoro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-chloro-6-fluorophenyl)-1-methanon Schmp. : 130°C Beispiel 49 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2, 5-dimethyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2, 5-dimethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 164°C Beispiel 50 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2-nitro-benzoesäurechlorid

5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 190-191 °C Beispiel 51 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-amino-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 52 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H- 2-indol Komponente B : 3-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 228-230 °C Beispiel 53 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-amino-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-aminophenyl)-1-methanon Schmp. : 188-189 °C Beispiel 54 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 161-162 °C Beispiel 55 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-amino-benzoesäurechlorid

5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 56 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 3-methoxy-2-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 180 °C Beispiel 57 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-amino-3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-amino-3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 58 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indol Komponente B : 2-methyl-3-nitro-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 210-211 °C Beispiel 59 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 2-indol Komponente B : 3-amino-2-methyl-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 2-indolyl(3-amino-2-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 206-207 °C Beispiel 60 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : Cyclopropylcarbonsäurechlorid Cyclopropyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 118-120 °C

Beispiel 61 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : Cyclobutylcarbonsäurechlorid Cyclobutyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 146-147 °C Beispiel 62 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : Benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 205-207 OC Beispiel 63 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3-chloro-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 150-152 °C Beispiel 64 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-chloro-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (4-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 63-65 °C Beispiel 65 : Komponente A : B-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanon

Schmp. : 70-72 °C Beispiel 66 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 150-152 °C Beispiel 67 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)- 1-methanon Schmp. : 115-116 °C Beispiel 68 : Komponente A : 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1H- 2-indol Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Benzyloxy-1-phenylsulfonyl-1 2-indolyl-(3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 129-131 °C Beispiel 69 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-2-indol Komponente B : 4-Isochinolyl-carbonsäurechlorid 4-Isochinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 189-190 °C Beispiel 70 : Komponente A : 5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1H- 2-indol Komponente B : 1-lsochinolyl-carbonsäurechlorid 1-Isochinolinyl (5-methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 200 °C

Beispiel 71 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 124-125 °C Beispiel 72 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 139-140 °C Beispiel 73 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 180-181 °C Beispiel 74 : Komponente A : 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 1-Phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 190-195 °C (Zers.) °C Beispiel 75 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1- methanon

Beispiel 76 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1- methanon Beispiel 77 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 78 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 79 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin Komponente B : Benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-ylphenyl-1-methanon Beispiel 80 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 81 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridin Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon

Beispiel 82 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 83 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [2,3-c] pyridin Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [2,3-c] pyridin-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 84 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin Komponente B : 2-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsu Ifonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1- methanone Schmp. : 197-198 °C Beispiel 85 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin Komponente B : 3-methoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 147-149 °C Beispiel 86 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin Komponente B : 2, 4-dimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 132 °C Beispiel 87 : Komponente A : 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin

Komponente B : 3,4, 5-trimethoxy-benzoesäurechlorid 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 190-191 °C Allgemeine Vorschriften zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1H-2-indolylphenyl-1-methanone Methode A : Das entsprechende N-geschützte Methanon-Derivat (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) wird in einer Mischung aus 10 % Natriumhydroxid (20 ml) und Ethanol (40 ml) 2 bis 15 Stunden zum Rückfluß erhitzt (DC-Kontrolle). Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung auf 100 ml Wasser gegossen und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Das Rohprodukt wird aus Ethylacetat umkristallisiert.

Methode B : Eine Mischung des entsprechenden N-geschützten Methanon- Derivats (Ausgangskomponente) (1.8 mmol) und 0.79 g (2.5 mmol) Tetrabutylammoniumfluorid Trihydrat wird in 20 ml THF/Methanol 1 : 1 zum Rückfluß erhitzt. Nach Reaktionsende (30 min-4 Stunden, DC-Kontrolle) wird abgekühlt und die Mischung auf 100 mi Wasser gegossen. Es wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird langsam eingeengt, bis das Produkt auszukristallisieren beginnt.

Beispiel 88 (D-68148) : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 10 Methode A oder B 1 H-2-Indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 145-147 °C Beispiel 89

Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 11 Methode A oder B 1 H-2-Indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 129-130 °C Beispiel 90 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 12 Methode A oder B 1 H-2-Indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 124-126 °C Beispiel 91 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 13 Methode A oder B 1 H-2-Indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 134-135 °C Beispiel 92 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 14 Methode A oder B 1 H-2-Indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 148-150 °C Beispiel 93 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 15 Methode A oder B 3-Methyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 152-153 °C Beispiel 94 :

Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 16 Methode A oder B 3-Methyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 131 °C Beispiel 95 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 17 Methode A oder B 3-Methyl-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 124-126 °C Beispiel 96 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 18 Methode A oder B 3-Methyl-1 H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 138-144 °C Beispiel 97 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 19 Methode A oder B 5-Methyl-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 165-167 °C Beispiel 98 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 20 Methode A oder B 5-Methyl-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 192-202 °C Beispiel 99 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 21

Methode A oder B <BR> 5-Methyl-1H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 99A (D-70317) : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel XX Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 187 °C Beispiel 99B : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel YY Methode A oder B <BR> 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3, 5-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 141-142 °C Beispiel 100 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 22 Methode A oder B 5-Methyl-1 H-2-indolyl (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 202-203 OC Beispiel 101 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 23 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 162°C Beispiel 102 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 24 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-methoxyphenyl)-1-methanon

Schmp. : 127°C Beispiel 103 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 25 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 147-148 °C Beispiel 104 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 26 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 165°C Beispiel 105 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 27 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 160-161 °C Beispiel 106 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 29 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-pyridinyl)-1-methanon Schmp. : 201 °C Beispiel 107 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 30 ( ?) Methode A oder B 4- (1 H-2-Indolylcarbonyl)-1-benzolcarbonsäure Schmp. : > 220 °C.

Beispiel 108 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 31 Methode A oder B 2-Fluorphenyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 145°C Beispiel 109 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel ( ?) Methode A oder B 5-Methoxy-1-phenylsulfonyl-1 H-2-indolyl (3-trifluormethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 165°C Beispiel 110 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 33 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 120 °C Beispiel 111 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 34 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-trifluormethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 193-195 °C Beispiel 112 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 35 Methode A oder B 4-Fluorphenyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 168°C

Beispiel 113 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 36 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3, 4-dichlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 190-192 °C Beispiel 114 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 37 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 191-193 °C Beispiel 115 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 38 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-bromophenyl)-1-methanon Schmp. : 188-190 °C Beispiel 116 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 39 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3, 4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 210-211 °C Beispiel 117 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 40 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-pentyloxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 139-141 °C Beispiel 118 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 41

Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (1-naphthalenyl)-1-methanon Schmp. : 174-175 °C Beispiel 119 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 42 Methode A oder B 4-tert-Butylphenyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl-1-methanon) Schmp. : 204-207 °C Beispiel 120 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 43 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2, 3-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 121 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 44 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2, 3, 4-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 156°C Beispiel 122 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 45 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 200 °C Beispiel 123 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 46 Methode A oder B

5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-ethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 154-155 °C Beispiel 124 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 47 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-propylphenyl)-1-methanon Schmp. : 145-146 °C Beispiel 125 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 48 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-chloro-6-fluorophenyl)-1-methanon Schmp. : 168-170 °C Beispiel 126 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 49 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2, 5-dimethylphenyl)-1-methanon Schmp. : 152-153 °C Beispiel 127 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 50 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 185-187 °C Beispiel 128 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 51

Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-aminophenyl)-1-methanon Schmp. : 144-145 °C Beispiel 129 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 52 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 221-222 °C Beispiel 130 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 53 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 131 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 54 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-nitrophenyl)-1-methanon Beispiel 132 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 55 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (4-aminophenyl)-1-methanon Beispiel 133 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 56 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-methoxy-2-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 212 °C (Zers. )

Beispiel 134 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 57 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-amino-3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 135 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 58 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (2-methyl-3-nitrophenyl)-1-methanon Schmp. : 199-200 °C Beispiel 136 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 59 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-2-indolyl (3-amino-2-methylphenyl)-1-methanon Schmp. : 163-165 °C Beispiel 137 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 60 Methode A oder B Cyclopropyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 205-207 °C Beispiel 138 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 61 Methode A oder B Cyclobutyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 175-179 °C Beispiel 139 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 62

Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 187-188°C Beispiel 140 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 63 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (3-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 163-165 °C Beispiel 141 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 64 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (4-chlorophenyl)-1-methanon Schmp. : 188-190 °C Beispiel 142 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 65 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (4-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 155-157 °C Beispiel 143 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 66 Methode A oder B 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 165-167 °C Beispiel 144 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 67 Methode A oder B

5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl-(2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 150-151 °C Beispiel 145 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 68 Methode A oder B <BR> 5-Benzyloxy-1 H-2-indolyl- (3-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 153-154 °C Beispiel 146 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 69 Methode A oder B 4-Isoquinolinyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 228-230 °C Beispiel 147 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 70 Methode A oder B 1-Isoquinolinyl (5-methoxy-1 H-2-indolyl)-1-methanon Schmp. : 175°C Beispiel 148 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 71 Methode A oder B 1 H-Pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 211-213 °C Beispiel 149 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 72 Methode A oder B 1 H-Pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon

Schmp. : 166-168 °C Beispiel 150 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 73 Methode A oder B 1 H-Pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 205-206 ° Beispiel 151 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 74 Methode A oder B 1 H-Pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 208-210 °C (Zers. ) Beispiel 152 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 75 Methode A oder B <BR> 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 153 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 76 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 154 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 77 Methode A oder B

5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 155 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 78 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 156 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 79 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-ylphenyl-1-methanon Beispiel 157 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 80 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 158 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 81 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 159 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 82 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl (2. 4-dimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 160 :

Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 83 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [2, 3-c] pyridin-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Beispiel 161 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 84 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl (2-methoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 190 °C Beispiel 162 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 85 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl (3-methoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 150 °C Beispiel 163 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 86 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl (2, 4-dimethoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 100 °C (Zers. ) Beispiel 164 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 87 Methode A oder B 5-Methoxy-1 H-pyrrolo [3, 2-b] pyridin-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl-1-methanone Schmp. : 233 °C

Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Umsetzung eines N-geschützten substituierten Indolderivats mit einer entsprechenden Nitrilverbindung gemäß dem nachstehenden Vorschriftsbeispiel hergestellt. werden.

Beispiel 147 (nach alternativem Verfahren hergestellt) : Verbindung : 1-Isoquinolinyl (5-methoxy-1H-2-indolyl)-1-methanon Zu einer auf-78 °C gekühiten Lösung von 1- (tert.-Butyloxycarbonyl)-5- methoxyindol (5 mmol) in 10 mi trockenem THF tropfte man n-Butyllithium (5.5 mmol, 1.6 M in Hexan, Aldrich). Nach 30 Minuten bei-78 °C tropfte man eine Lösung von 1-Cyanoisochinolin (7.5 mmol), in 2 mi THF gelöst, langsam zu. Man ließ über Nacht langsam auf Raumtemperatur erwärmen (16 Stunden). Zur dunkelbraunen Lösung fügte man 50 ml einer Mischung aus Trifluoressigsäure : Dichlormethan = 4 : 1, rührte 90 Minuten bei Raumtemperatur, extrahierte mit 30 ml Dichlormethan, wusch die organische Phase mit Wasser, gesättigter Kaliumcarbonatlösung und wieder Wasser (je 20 ml) und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Das resultierende braune Öl wurde in 10 ml Ethanol aufgeschlämmt und auf 300 ml Eiswasser gegossen. Der grün-braune Niederschlag wurde durch Filtration isoliert und säulenchromatografisch unter Normaldruck an Kieselgel 60 (Laufmittel Diethylether : Hexan = 1 : 1) gereinigt.

Ausbeute : 160 mg (10 %), gelbe Nadeln Allgemeine Vorschrift zur Herstellung von N-Oxiden der Azaindole und deren Derivatisierung Herstellung der N-Oxide : 1.00 mmol des Pyridinderivats werden in 20 ml Dichlormethan bei 0 °C mit 2 mmol meta-Chlorperbenzoesäure versetzt. Man läßt auf R. T. erwärmen und rührt 24 h bei dieser Temp. Nach Zugabe von 10 ml konz. NaHCO3-Lsg. Wird die org. Phase

abgetrennt und die wässrige Phase 10 mal mit je 25 ml Dichlormethan extrahiert.

Die vereinigten org. Phasen werden über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der verbleibende Rückstend wird mit wenig Diethylether versetzt, wobei das Produkt als pulveriger Niederschlag erhalten wird (Ausb. : 65 %).

Beispiel 164 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel 150 1 H-pyrrolo [2, 3-b] pyridin-N-oxid-2-yl (3,4, 5-trimethoxyphenyl)-1-methanon Schmp. : 90 bis 92 °C Umsetzung der N-Oxide mit Acetanhydrid : 0.5 mmol des N-Oxids wird mit 15 mi Essigsäureanhydrid versetzt. Nach Zugabe von einem Tropfen Wasser wird 12 h refluxiert. Sobald das Edukt laut DC- Kontrolle abreagiert hat wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit wenig Dichlormethan aufgenommen und mit NaHCO3-Lösung gewaschen.

Entfernen des Lösungsmittels und Versetzen des Rückstands mit Diethylether liefert das Produkt als pulverigen Niederschlag (60 %) Beispiel 165 : Ausgangskomponente : Verbindung gemäß Beispiel X) O 6- [2- (3, 4, 5-Trimethoxybenzoyl)-1-acetyl-1 H-pyrrolo [2, 3b] pyridin] ethanoat Schmp. : 151-152 °C Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen N-substituierte 1H-2-Indolylphenyl-1-methanone Eine Mischung des entsprechenden 1 H-2-Indolylphenyl-1-methanons (Ausgangsprodukt) (5. 0 mol), dem Hydrochlorid des entsprechenden

Aminoalkylchlorids (15.0 mmol) und 40.0 mmol Kaliumcarbonat wird in 50 ml abs. Aceton 14 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch auf 250 ml Wasser gegossen und mit Dichlormethan extrahiert.

Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt.

Beispiel 166 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1- (2-dimethylaminoethyl)-1 H-2-indolyfphenyl-1-methanon Schmp. : 38-40 °C Beispiel 167 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1- (3-dimethylaminopropyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 51-52 °C Beispiel 168 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1-(2-pyrrolidinoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 68-71 °C Beispiel 169 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1- (2-piperidinoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 55-57 °C Beispiel 170 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1- (2-morpholinoethyl)-1 H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 66-68 °C

Beispiel 171 : Ausgangsprodukt gemäß Beispiel 101 5-Methoxy-1- (2-phenylmethyloxyethyl)-1H-2-indolylphenyl-1-methanon Schmp. : 95-97 °C Nachstehend sind weitere Beispiele für Verbindungen der allgemeimen Formel I .. zusammengestellt, die nach den genannten Verfahren hergestellt worden sind (wobei Ph = Phenyl bedeutet) : D-64131 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Ph D-68143 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 2-OCH3-Ph D-68144 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 3-OCH3-Ph D-68142 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=4-OCH3-Ph D-81189 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Di-2, 3- (OCH3) 2-Ph

D-68172 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Di-2, 4- (OCH3) 2-Ph D-70317 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Di-3, 4-(OCH3)2-Ph D-70316 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Di-3, 5- (OCH3) 2-Ph D-70279 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Tri-2,3, 4- (OCH3) 3-Ph D-81757 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Tri-2,3,5-(OCH3) 3-Ph D-68150 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Tri-3, 4, 5-(OCH3) 3-Ph D-70038 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 2-CH3-Ph D-68887 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 4-CH3-Ph D-68906 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Di-2, 5- (CH3) 2-Ph D-81755 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=0, Y= 3-OH-Ph D-81754 :

A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 3- (OCH2Ph)-Ph D-81194 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 3-OCF3-Ph D-81197 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 3-SCF3-Ph D-81196 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 3-SCF2H-Ph D-68901 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 3-CF3-Ph D-70045 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 2-NO2-Ph D-70048 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 3-NO2-Ph D-70047 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 2-NH2-Ph D-81167 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 3-NH2-Ph D-68205 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 2-CH3-3-NO2-Ph D-81168 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 2-CH3-3-NH2-Ph

D-70268 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=2-NO2-3-OCH3-Ph D-68910 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 4-CH2CH3-Ph D-68909 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 4-CH2CH2CH3-Ph D-70030 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 4-C (CH3) 3-Ph D-68200 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 4-O (CH2) 4CH3-Ph D-65500 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 4-CI-Ph D-65499 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 4-Br-Ph D-68888 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCHg, X=0, Y=2-F-Ph D-81187 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 3-F-Ph D-68902 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 4-F-Ph

D-68884 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Di-2, 6- (F) 2-Ph D-68907 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 2-CI-6-F-Ph D-70026 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Di-3, 4-(CI) 2-Ph D-81756 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 2-O (CO) (CH2) 2CH3-Ph D-68148 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=O, Y= Ph D-70278 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=0, Y= 2-OCH3-Ph D-70294 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=O, Y= Di-2, 4- (OCH3) 2-Ph D-70277 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R4=R5=R6=H, X=O, Y= Tri-3,4, 5- (OCH3) 3-Ph D-70306 : A=B=C=D=C, R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=O, Y=2-OCH3-Ph D-70304 : A=B=C=D=C, R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CHs, X=0, Y= 3-OCH3-Ph D-70303 :

A=B=C=D=C, R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=O, Y= Di-2, 4- (OCH3) 2-Ph D-70305 : A=B=C=D=C, R1=R3=R4=R5=R6=H, R2=CH3, X=O, Y= Tri-3, 4, 5- (OCH3) 3-Ph D-81209 : A=B=C=D=C, R1=R2=R4=R5=R6=H, R3=OCH3, X=O, Y= 3-OCH3-Ph D-70289 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=CH3, X=O, Y= 2-OCH3-Ph D-70287 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=CH3, X=O, Y= 3-OCH3-Ph D-70288 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=CH3, X=O, Y= Tri-3, 4, 5- (OCH3) 3-Ph D-68198 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y= Ph D-70052 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y= 2-OCH3-Ph D-70053 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=0, Y= 3-OCH3-Ph D-70034 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y= 4-OCH3-Ph D-70033 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O,Y= Tri-3, 4, 5- (OCH3) 3-Ph

D-70025 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O, Y= 3-CI-Ph D-70056 : A=B=C=D=C, R1=R2=R3=R5=R6=H, R4=OCH2Ph, X=O Y= 4-CI-Ph D-70067 : A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=0, Y=2-OCH3-Ph D-70066 : A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=O, Y= 3-OCH3-Ph D-70065 : A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=O, Y= Di-2, 4-(OCH3)2-Ph D-70064 : A=B=C=C, D=N, R1=R2=R3=R4=R5=H, X=O, Y= Tri-3,4, 5- (OCH3) 3-Ph D-70311 : A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= 2-OCH3-Ph D-70285 : A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=3-OCH3-Ph D-81185 : A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y= Di-2, 4- (OCH3) 2-Ph D-70309 : A=N, B=C=D=C, R1=R2=R5=R6=H, R4=OCH3, X=O, Y=Tri-3, 4, 5- (OCH3) 3-Ph

Ergebnisse der pharmakologischen Testung Die Verbindungen der allgemeinen Formel können erfindungsgemäß beispielsweise in Dosierungen ab etwa 20 mg bis zu etwa 500 mg oder mehr täglich oral verabreiicht werden. Bei intravenöser Gabe als Injektion oder als Infusion können beispielsweise bis zu etwa 250 mg/Tag oder mehr je nach Körpergewicht des Patienten und individueller Verträglichkeit verabreicht werden. Infolge der fehlenden Resistenzentwicklung und Unterdrückung der Metastasierung bzw. des Wachstums von Metastasen ist eine hohe Effektivität und breiter Einsatz der Arzneimittel auch bei Therapie-refraktären Patienten möglich. Der anti-angiogene Effekt wirkt synergistisch und ist geeignet die Ausbreitung des Tumors zusätzlich zu unterdrücken.

Darüberhinaus besteht auch die Möglichkeit, bei entsprechender, gegebenenfalls auch niedrigerer, Dosierung des erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffes in Kombination mit einem herkömmlich dosierten bekannten Chemotherapeutikum die Tumorvaskularität selektiv zu treffen.

Die gefundenen, therapeutisch wertvollen Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten 2-Acylindol-Verbindungen der allgemeinen Formel I beziehen sich im einzelnen auf die nachfolgenden Vorteile : - Keine oder nur geringe bzw. verlangsamte Resistenzentwicklung bei der Tumorbehandlung ; - Die erfindungsgemäß verwendeten 2-Acylindole der allgemeinen Formel I besitzen einen zu komplexen Naturstoffen wie den Taxanen verschiedenen Wirkmechanismus ;

- Die erfindungsgemäß verwendeten 2-Acylindole bewirken eine Hemmung der Gefäßneubildung, sie verfügen also über eine anti-angiogene Wirksamkeit.

Diese neuen, therapeutisch wertvollen Eigenschaften wurden an nachfolgenden pharmakologischen Modellen bzw. Zellsystemen gezeigt. Als Beispiele seien genannt : 1. Die zytotoxische Aktivität von D-64131 und D-68144 in-vitro auf die MDR Leukämiezellinie der Maus L121 oVCR wird im Gegensatz zu Vincristin, Doxorubicin, Taxol und Colchicin nicht beeinflußt.

2. Die zytotoxische Aktivität von D-64131 in-vitro auf die MRP vermittelte Resistenz sowie auf Zellinie resistent gegen den Antimetaboliten 5- Floururacil, dem Thymidilat Synthase Inhibitor Raltitrexed und dem Topoisomerase Inhibitor SN-38 ist nicht verändert.

3. Die zytotoxische Aktivität von D-64131 und D-68144 ist unabhängig vom p53 Status ("wild-type"oder"loss of function").

4. 2-Acylindol Analoga beeinflußen die Polymerisations-abhängige GTPase von ß-Tubulin trotz Bindung an Tubulin nicht signifikant.

5. Die Ausbildung von Blutgefäßen im Chorioallantoinmembran (CAM) Assay wird gehemmt.

Beschreibung der Abbildungen und Tabellen.

Fig. 1 : Zytotoxizität im L1210VCR Tumor Modell mit Überexpression des MDR Proteins. Die murine Leukämie Zellinie L1210 sowie die Vincristin resistente Sublinie L1210cR mit Überexpression des MDR Proteins (BacherG. B. Nickel, P.

Emig, U. Vanhoefer, S. Seeber, A. Shandra, T. Klenner and T. Beckers D-24851, a novel synthetic tubulin inhibitor, exerts curative antitumoral activity in vivo, efficacy towards multidrug resistant tumor cells, and lacks neurotoxicity Cancer Res. 61 : 392-399, 2001) wurden mit Colchicin, den erfindungsgemäßen Acylindolen D-64131 und D-68144 behandelt. Die Proliferation wurde nach 48h mittels XTT Assay bestimmt und entsprechende Dosis-Wirkungskurven aufgenommen. Die IC5o Daten für diese als auch andere Chemotherapeutika sind in Tabelle 1 zusammengefaßt.

Fig. 2 : Inhibition der Tubulin Polymerisation und [3H] Colchicin Bindung. Die Inhibition der Polymerisation von Rinderhirntubulin durch ausgewählte 2-Acylindol Derivate ist in A, die Inhibition der [3H] Colchicin Binding an biotinyliertem Tubulin in B gezeigt. Mittelwerte der IC50 Einzelwerte unabhängiger Experimente sind gezeigt und in Tabelle 2 zusammengefaßt.

Fig. 3 : Beeinflußung der Polymerisation-abhängigen ß-Tubulin GTPase Aktivität.

Die GTPase Aktivität von Rinderhirntubulin mit und ohne Mikrotublus-assoziierte Proteine (MAPs) ist in A gezeigt. Die Menge an GDP und GTP wurde unter verschiedenen experimentellen Bedingungen (wie gezeigt) ermittelt. MAP-freies Tubulin wurde nachfolgend zur Bestimmung der Effekte von Colchicin, Vincristin, Taxol oder D-64131 auf die Polymerisation-abhängige ß-Tubulin GTPase eingesetzt. Die Polymerisation des Tubulin wurde durch Zugabe von 4.5 % (v : v)

Glycerin (B) oder 1M Glutamat (C) und fnkubation bei 37°C für 2h induziert. Die GTPase Aktivität ist als der Quotient der GDP/GTP Konzentrationen angegeben, die durch Phosphorimager Analyse bestimmt wurden. Die Hintergrund Aktivität bei 0°C ist als gepunktete Linie gezeigt.

Fig. 4 : Anti-angiogene Potenz ausgewählter Verbindungen im CAM Assay Für die Bewertung der anti-angiogenen Potenz wurde ein Score-System verwendet. Dieses ist wie folgt : Score Beobachtete Effekte 0 : Kein Effekt-keine 0.5 : Sehr schwacher Effekt-keine Kapillar-freier Bereich - Bereiche mit reduzierter Kapillardichte um das Pellet nicht größer als das Pellet selbst.

1 : Schwacher bis mäßiger-kleine Kapillar-freie Bereiche oder Bereiche mit Effekt signifikant reduzierter Kapillardichte - Effekte nicht größer als doppelte Größe des Pellets 2 : Starker Effekt-Kapillar-freie Bereiche um das Pellet mindestens doppelt so groß wie das Pellet selbst Als Negativkontrolle wurden CAMs mit Agarose-Puffer behandelt. Als Positivkontrolle wurde Suramin A (50 ug/Pellet) eingesetzt. Jedes Experioment wurde mindestens einmal reproduziert. Alle Testsubstanzen wurden in der Konzentration 5011g/Pellet eingesetzt.

Tabelle 1 : Anti-proliferativer Effekt/Zytotoxizität an L1210 und Ll210vc' Leukämiezellen mit Überexpression des MDR gp170 Transporterproteines. Der

anti-proliferative Effekt von D-64131 und D-68144 auf die parentale L1210 und Vincristin-resistente Sublinie L121 QVCR wurde im Vergleich zu Standard- Chemotherapeutika bestimmt. Alle Experimente wurde in Duplikaten durchgeführt und IC50 Werte aus Dosis-Wirkungskurven mittels nicht linearer Regressionsanalyse bestimmt. Mittelwerte von unabhängigen Experimenten sind gezeigt. Der Resistenzfaktor (in Klammer) berechnet sich aus dem Verhältnis der IC50 s für die L1210VCR und die parentale L1210 Zellinie.

Tabelle 2 : Anti-proliferativer Effekt/Zytotoxizität an Tumorzellinien mit verschiedenen Resistenzphänotypen. Der anti-proliferative Effekt von D-64131, Vincristine und Paclitaxel auf die jeweils parentale und resistente Linie L121 OCH wurde mittels XTT Assay bestimmt. Alle Experimente wurde in Replikaten durchgeführt und IC50 Werte aus Dosis-Wirkungskurven mittels nicht-linearer Regressionsanalyse bestimmt. Mittelwerte von unabhängigen Experimenten sind gezeigt. Der Resistenzfaktor (in Klammer) berechnet sich aus dem Verhältnis der IC50 s für die resistente und die parentale Tumorlinie.

Tabelle 3 : Die Zytotoxizität von D-64131 und D-68144 im Vergleich zu Taxol auf Tumorzellinien mit Wildtyp und mutantem p53 Protein ist dargestellt. Die Tumorzellinien wurden entsprechend dem p53 Status (http ://dtp. nci. nih. gov/servlet/displayTarqetData) ausgewählt.

Tabelle 4 : Anti-proliferative Aktivität, Inhibition der Tubulin Polymerisation und Binding an Tubulin. Der anti-proliferative Effekt ausgewählter 2-Acylindol Analoga auf HeLa/ KB Zervix-Karzinom und U373 Astrocytoma Zellinie wurde mittels XTT Assay bestimmt. Die Inhibition der Tubulinpolymerisation wurde mit Tubulin aufgereinigt aus Rinderhirn bestimmt. Die Binding an Tubulin erfolgte mittels Kompetitionsbindingsassay mit [3H] Colchicin als Radioligand. Die tCso Werte wurden von Dosis-Wirkungskurven mittels nicht-linearer Regressionsanalyse bestimmt. Alle Experimente wurden in zumindest zwei Replikaten durchgeführt und Mittelwerte sind gezeigt. * IC50 = 0. 29gM bei 26% maximaler Hemmung.

Tabelle 1 : Zytotoxizität gegen Tumorzellen mit dem MDR Resistenz Phänoptyp Verbindung Anti-proliferative Aktivität Resistenz IC50 [pM] Faktor L1210 L1210 VCR Vincristine 0.021 1.46 70 Doxorubicin 0.226 13. 38 59 Colchicine 0.051 5.48 107 Taxol 0.140 15.28 109 D-64131 0.102 0.077 0.7 D-68144 0.027 0.045 1.7 Tabelle 2 :

Resistenz Zellinie Wachstumshemmung Phänotyp (IC50) [µM D-64131 Vincristine Paclitaxel MDR1 MCF-7 0.040 0.001 0.003 (parental) 0.060 (1.5) 1.2 (1200) 2. 1 (700) MCF-7/adr MDR1 A2780 (parental) 0.024 0.0006 0.005 A2780/Dx5 0.020 (0. 8) 0. 024 (40) 0.145 (29) MRP HT1080 0.027 0.0008 0.003 (parental) 0.020 (0.7) 0.018 (23) 0.005 (1. 7) HT1080/DR4 5-FU HT-29 (parental) 0.055 0.003 0.007 Bolus HT29-R1 0.076 (1.4) 0.002 (0.7) 0.006 (0.9) Continuous HT29-R24 0.058 (1.1) 0.003 (1) 0.006 (0.9) Raltitrexed HT29-ICID 0.093 (1. 6) 0.006 (2) 0.016 (2. 2) Topoisomerase-l HCT-8 (parental) 0.028 0.013 0.033 HCT-8/SN-38 0.038 (1.4) 0.020 (1.5) 0.133 (4.0) Tabelle 3 : Zytotoxizität p53 Wildtyp (wt) /mutiert (mt) Zytotoxizität / IC50 [nM] Zellinie (Organ / p53 Status D-64131 D-68144 taxol Gewebe) (1 = wt, 0 =mt) RKO (Kolon) 1 42 18 6 HT 29 (Kolon) 0 37 22 10 A549 (Lunge) 1 63 28 13 PC-3 (Prostata) 0 56 25 12 MDA-MB231 (Brust) 0 62 25 11 Saos-2 (Knochen) 0 42 18 8.8

Tabelle 4 :

Anti-proliferative Aktivität, lnhibition der Tubulin Polymerisation und 3H Colchicin Binding durch 2-Acylindol Analoga Zytotoxizität Tubulin Tubulin Verbindung/ IC50 [µM] Inhibition Bindung Beispiel HeLa/KB U373 IC50 [µM] IC50 [µM] D-64131 0. 074 0.074 0.53 0. 51 D-68143 0.106 0. 121 1.29 0. 80 D-68144 0.027 0.028 0.53 0.28 D-68148 > 10 > 10 > 10 > 10 D-68150 0.082 0.073 0.99 0.29* D-68172 0.250 0.362 5.60 2.50 D-70316 0.019 0.018 0. 81 0.27 D-81187 0. 020 0. 024 0. 39 0. 14

Verwendete Methoden : CAM-Assay zur Bestimmung der anti-anaioaenen Wirkung.

Alle vorbereitenden Arbeitsschritte wurden bei 60 °C durchgeführt. Die zu testenden Verbindungen wurden in einer 2.5% Agarose-Lösung in der finalen Konzentration von 1-20 mg/ml gelöst. Zur Herstellung der Pellets wurden je 10 ul dieser Lösung Tropfenweise auf runde Teflonblättchen von 3 mm Durchmesser gegeben und auf Raumtemperatur abgekühlt. Nach Inkubation für 65-70min bei 37 °C und einer relativen Luftfeuchte von 80% wurden befruchtete Hühnereier in einer horizontalen Lage positioniert und mehrere Male rotiert. Vor Öffnung wurden 10 ml Albumin an einer markierten Position abgesaugt. Auf etwa 2/3 Höhe relativ zu dieser markierten Position wurden die Eier mit einem Skalpell behandelt und die Schale abgenommen. Die Aperture (Hohlraum) wurde abgedeckt und die Eier bei 37 °C und einer relativen Luftfeuchte von 80% für 75 h inkubiert. Nach Bildung der Chorioallantoinmembran (CAM) mit einer Größe von etwa 2cm Durchmesser, wurde ein Pellet je Ei hierauf plaziert. Die Eier wurden für einen weiteren Tag inkubiert und nachfolgend unter dem Stereomikroskop analysiert. Für jede Testsubstanz wurden 15-20 Eier eingesetzt. Zur Bestimmung des anti-angiogen Effektes wurde ein"score system", wie in der Legende zu Abbildung 4 eingesetzt.

Rindertubulin Polvmerisationsassav Das Assay verwendet Tubulin isoliert durch Zyklen von Polymerisation und Depolymerisation aus Rinderhirn. Zuerst werden 85gul Mix bestehend aus 80, u1 PEM Puffer pH 6.6 (0. 1M Pipes, 1mM EGTA, 1 mM MgS04 p. H6.6) und 5pl 20mM GTP Stammlösung pro well in die Filterplatte Typ MultiScreen (0. 22pM hydrophilic, low protein binding-Durapore Membrane, Fa. Millipore) vorgelegt. Dazu wird die Testsubstanz, gelöst in 100% DMSO, in der entsprechenden Menge pipettiert.

Danach erfolgt die Zugabe von 10p1 aufgereinigtem Rindertubulin (je well 50-60ug Tubulin). Die Filterplatte wird bei Raumtemperatur 20min mit 400rpm geschüttelt und nachfolgend 50, u1/well Färbelösung (45% MeOH, 10% Essigsäure, 0. 1% Naphthol Blue Black/Sigma) pipettiert. Nach einer Inkubationszeit von 2 Minuten

wird die Färbelösung abgesaugt (Eppendorf Event 4160) und nachfolgend zweimal mit einer 90% Methanol l 2% Essigsäure Lösung gewaschen.

Abschließend werden 200ul/well Entfärbelösung (25mM NaOH, 50% Ethanol, 0.05mM EDTA) pipettiert. Nach einer Inkubation von 20 Minuten bei Raumtemperatur auf einem Schüttler (400rpm), wird im Photometer bei einer Absorption von 600 nM gemessen. Berechnet wird die prozentuale Hemmung bezogen auf den 100% Wert einer Positivkontrolle (keine Testsubstanz enthalten) bzw. der IC50 Wert bei Aufnahme einer Konzentrationswirkungskurve.

Tubulin Bindunasassav.

Das Tubulin Bindingsassay wurde modifiziert nach Tahit et al. (Tahit, SK, Kovar, P, Rosenberg, SH, Ng, SC. Rapid colchicine competition-binding scintillation proximity assay using biotin-labeled tubulin. BioTechniques 29 : 156-160, 2000) mit Biotin-markiertem Tubulin, Streptavidin-beschichteten Yyttrium SPA beads und [3H] colchicine (1mCi/ml ; spezifische Aktivität 76.5 Ci/mmol) durchgeführt. Die Bindungsmischung beinhaltet 0. 08µM [3H] Colchicine, 1 mM GTP und 0. 5ig Biotin- Tubulin in G-PEM Puffer pH 6.9 (80mM Pipes, 1mM MgCI2, 1mM EGTA, 5% Glycerin) in 100µl Gesamtvolumen. Die Testverbindung und [3H] Colchicine weden vor der Zugabe von Tubulin zugegeben. Nach Inkubation bei 37°C für 2h, werden 20pu1 SPA beads (80ug in P-GEM Puffer) zugegeben. Nach einer weiteren Inkubation für 30min unter Bewegung bei Raumtemperatur, werden die SPA beads abgesetzt für 45min und die Scintillationszählung mittels MicroBeta Trilux (PerkinElmer Wallac, Freiburg) durchgeführt.

Tubulin GTPase assav.

Das Tubulin GTPase Assay wurde mit Modifikationen gemäß Roychowdhury et al.

(Roychowdhury S, Panda D, Wilson L, Rasenick MM. G protein alpha subunits activate tubulin GTPase and modulate microtubule polymerization dynamics. J Biol Chem 274 : 13485-13490, 1999) durchgeführt. Hochreines, lyophilisiertes und MAP-freies Rinderhirntubulin wurde in PEM (100 mM PIPES, 1 mM EGTA, 1 mM MgCI2) Puffer pH 6.6 rekonstituiert und Aliquots bei-80 °C gelagert. Die

Reaktionsmischung für das GTPase Assay beinhaltet 1mg/ml Tubulin, 1mM MgCl2, 100µM α[32P] GTP (specifische Aktivität 3000 Ci/mmol) und 1 M Mononatriumglutamat in PEM Puffer. Alternativ wurden 4.5% (v : v) Glycerin zur Induktion der Tubulin Polymerization verwendet. Die Testverbindungen, in 10% v : v DMSO gelöst, wurden vor der Zugabe von Glutamat und a [32P] GTP (final 1 % DMSO) zugegeben. Die Tubulin Polymerisation wurde durch Inkubation bei 37°C für 1 h gestartet und durch Zugabe von Natriumdodecylsulfat in 1 % iger Endkonzentration gestopt. Die GTP Hydrolyse wurde mittels Dünnschichtchromatograohie der Reaktionsmischung auf Polyethyleneimin Cellulose Platten bestimmt. Die Chromatograme wurden mit 0.35 M NH4C03 entwickelt. Die Chromatographieplatten wurden auf Röntgenfilmen exponiert und mittels PhosphorimagerAnalysis (Fuji BAS-180011) quantifiziert.

XTT-Proliferationstest auf zelluläre Dehvdrogenase-Aktivität Für die Proliferationsexperimente wurden folgende Tumorzellinien eingesetzt : U373 (Astrozytom/HTB-17), KB/HeLa (Zervixkarzinom/CCL-17), L1210 (murine Leukämie/CCL 219), Saos-2 (osteogenes Sarkom/HTB-85), RKO (Kolon Adenokarzinom ; Schmidt et al. 2000), PC3 (Prostataadenokarzinom/CRL-1435), MDA-MB 231 (Brustadenokarzinom/HTB-26), HT29 (Kolonadenokarzinom/HTB- 38) und A549 (Lungenkarzinom/CCL 185). Das XTT Proliferationsassay wurde nach Scudiero et al. (Scudiero, D. A., Shoemaker, R. H., Paull, KD., Monks, A., Tierney, S., Nofziger, T. H., Currens, M. J., Seniff, D., and Boyd, M. R Evaluation of a soluble tetrazoliumlformazan assay for cell growth and drug sensitivity in culture using human and other tumor cell lines. Cancer Res 48 : 4827-4833, 1988) durchgeführt. Die adherent wachsenden Tumorzellinien wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% C02 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin/EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zelizahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als 10mM

Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT-Assay werden 1mg/ml XTT (Natrium 3'- [1- (phenylaminocarbonyl)-3, 4-tetrazolium]-bis (4-methoxy-6-nitro) benzensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salziösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 751ul/well XTT-PMS- Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS- Lösung im Verhältnis 50 : 1 (Vol : Vol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD4gonm) bestimmt. Mittels der bestimmten OD4gonm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die C5o wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations-Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad berechnet.

Ergebnisse : Test 1-Zytotoxische Aktivität im MDR Ll 21 OVCR Zellmodell Wie in Fig. 1 und zusammengefasst in Tabelle 1 gezeigt, sind D-64131 und D- 68144 unabhängig vom MDR Status der L1210 Leukämiezellinie anti-proliferativ aktiv. Diese Eigenschaft ist überraschend, da die in der Tumortherapie eingesetzten Tubulinhemmstoffe Taxol und Vincristine sowie das Zytostatikum Doxorubicin einen Resistenzfaktor von 59 bis 109 aufweisen, d. h. die MDR überexprimierenden Zellinie nur sehr ineffektiv treffen.

Test 2-Resistenzüberwindung an diversen Tumorzellinien In Tabelle 2 sind die Ergebnisse für D-64131 gezeigt. Eingesetzt wurden in Proliferationsexperimenten parentale und resistente Tumorzellinien. Der Resistenzphänotyp ist ebenfalls gezeigt (Antimetabolit 5-Floururacil/5-FU, Thymidilat Synthase Inhibitor Raltitrexed, Topoisomerase Inhibitor SN-38 und Adriamycin). Die Wirksamkeit von D-64131 ist überraschenderweise unabhängig vom Resistenzphänotyp. Im Gegensatz hierzu ist im Falle der Zellinie A2780/Dx5, HT1080/DR4 und HCT-8/SN38 eine partielle oder starke Resistenz gegenüber Vincristin und Taxol messbar. Damit zeigt sich wie schon in Beispiel 1, dass 2-Acylindole im Gegensatz zu Standard Chemotherapeutika eine Resistenz durchbrechen können.

Test 3-Inhibition der Polymerisation von Rindertubulin und Kompetition mit Colchicin um die Bindung an Tubulin.

In Fig. 2 sind die Ergebnisse von Polymerisations-und Bindungsexperimenten an Rindertubulin gezeigt. Die Polymerisation von Rindertubulin wird durch Erwärmung und Zugabe von GTP gestartet ; Die erfindungsgemäßen 2-Acylindole hemmen die Tubulinpolymerisation Dosis-abhängig (Fig. 2A). Diese Hemmung der Polymerisation korrelliert mit der Bindung an Tubulin. Dies ist in Fig. 2B gezeigt ; in einem Bindungsassay wird 3H-Colchicin eingesetzt. Gemessen wird die Kompetition mit der Bindung von 3H-Colchicin durch die jeweilige Testsubstanz. In Tabelle 4 sind die IC, 5o Werte für die 2-Acylindole D-64131, D-68143, D-68144, D-

68148, D-68150, D-68172, D-70316 und D-81187 gezeigt. Die nicht zytotoxische Substanz D-68148 wurde als Negativkontrolle mit einbezogen und zeigt, wie zu erwarten, keine Bindung an Tubulin oder Hemmung der Tubulinpolymerisation.

Überraschend ist, dass einzelne Derivate wie D-68150 die Bindung von 3H- Colchicin nur partiell hemmen (partielle Antagonisten). Dies ist ein Hinweis auf einen im Vergleich zu den Tubulinbindern Colchicin, Taxol oder Vincristin verschiedenen Wirkmechanismus.

Test 4-Beeinflußung der ß-Tubulin GTPase Aktivität Der neue Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen 2-Acylindole, der sich in den Bindungsexperimenten andeutete, wird durch Experimente zur Messung der GTPase Aktivität von ß-Tubulin bestätigt. Wie in Fig. 3B und 3C gezeigt, beeinflusst D-64131 im Gegensatz zu Vincristine, Colchicine oder Taxol die durch Glutamat oder Glycerin induzierte GTPase Aktivität von MAP-freiem Rundertubulin nicht. MAP-freies Rindertubulin wurde in diesen Experimenten eingesetzt, um die GTPase Hintergrundaktivität der Tubulin-assoziierten Proteine auszuschließen (siehe Fig. 3A).

Test 5-Anti-proliferative Aktivität an humanen Tumorzellinien mit Wildtyp und mutantem p53 Status In Tabelle 3 sind die anti-proliferative Aktivität von D-64131, D-68144 im Vergleich zu Taxol auf ausgewählte humane Tumorzellinen zusammengefasst. Hier zeigt sich, dass die erfindungsgemäßen 2-Acylindole unabhängig vom p53 Status anti- proliferativ wirken. Somit ist eine Tumortherapie mit den erfindungsgemäßen 2- Acylindolen unabhängig vom p53 Status möglich.

Test 6 Anti-angiogene Aktivität der erfindungsgemäßen 2-Acylindole Die anti-angiogene Aktivität der erfindungsgemäßen 2-Acylindolen wurde im Chorioallantoinmembran (CAM) Assay untersucht. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 zusammengefaßt und zeigen eine signifikante anti-angiogene Aktivität am Beispiel der Verbindungen D-81167, D-70316 und D-81754. Diese anti-angiogene Potenz

im CAM Assay belegt die Möglichkeit, die erfindungsgemäßen 2-Acylindole zur Therapie von Erkrankungen, die auf einer gestörten Vaskularisierung beruhen, einzusetzen. Ganz besonders sind die erfindungsgemäßen 2-Acylindole zur Unterdrückung der Neovaskularisierung bei Tumorerkrankungen geeignet.

Tabelle 5 : Strukturen beispielhaft ausgewählter 2-Acylderivate gemäß der vorliegenden Erfindung Beispiel Struktur D-65499 (Bsp. 115) 1 5) OM r NU o D-65500 (Bsp. 114) OMe CI nu I I I nu O D-65502 ove (Bsp. 170) I razz . 4- CN N D-64131 (Bsp. 101) nu NU D-68143 cNb (Bsp. 102) Wo ° CM9 cob D-68144 (Bsp. 103) OMe O 0 D-68150 OMe (Bsp. 116) oye ome ome HN ome 0 D-68172 (Bsp. 105) ome 0Me nu nu OMe D-68213 (bop, 118) (Bsp. 118) OMe nez nu nu O D-68887 (Bsp. 122) 0 HN O D-68888 (Bsp. 108) OMe Me 0 F O F D-68901 cl (Bsp. 119) ö \ Nui 1 nu 120 F FI D-68906 hic (Bsp. 126) oX OMe NH O CH3 D-70026 cl (Bsp. 113) ) ci c I \ I/I N 0 D-70038 po (Bsp. 110) o D-70046 (Bsp. 172) 0 \/ Nô- 2 D-70047 (Bsp. 128) Hic nu 0 H2N D-70048 (Bsp. 129) O i NH \ N02 0 D-70261 CH (Bsp. 103) H3Cz < 0 O D-70288 (Bsp. 100) o, CH3 H3C 4COCH3 i i i 0 CH3 II O CH3 D-70289 (Bsp. 97) H3 NH O O CH D-70316 (Bsp. 99B) oo H3 H3C-0 HN O CH3 D-70438 (Bsp. 173) H c 11 1 J 0 0 D-81167 (Bsp. 130) H3' I i 1 0 D-81187 (Bsp. 174) 1 THF 0 D-81194 (Bsp. 175) 0 HN 0F F F F''F D-81196 (Bsp. 176) VJ_F Nu 0 F F D-81755 (Bsp. 177) 0 OH 0 O D-81756 (Bsp. 178) 13c 0 '3 0 ll O Vincristin ou Old fto-q o o Cotchicm Chiral i

Orale Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen 2-Acvlindole am Beispiel der Verbindung D-64131 : D-64131 wurde zunächst in vitro an 12 permanenten humanen Tumorzellinien auf seine Antitumoraktivität untersucht. Die Zelllinien umfaßten Darm- (2), Magen- (1), Lunge- (3), Brust- (2), Melanom- (2), Ovarien- (1), Nieren (1) und Uterus- (1) Tumorzelllinien. Der mittlere IC50 von D-64131 über alle untersuchten Zelllinien unter Verwendung eines auf Propidiumiodid basierenden Zytotoxitätsassays betrug 0,34 I1MX Melanom-, Darm-und Nieren-Tumorzellen waren dabei am empfindlichsten (IC50-4 nM). Für die untersuchten Lungen-und Magentumorzelllinien war der IC50 etwa 4 ; Jvt. D-64131 wirkte dabei als zellzyklus-spezifischer Wirkstoff durch Wechselwirkung mit Tubulin. D-64131 inhibierte die Polymerisation von Kälberhirntubulin mit einem IC50 von 2,2 I1M. Die maximale tolerierte Dosis bei intraperitonealer (i. p.) Injektion bei Nacktmäusen war 400 mg/kg bei wöchentlicher Verabreichung. Zur peroralen (p. o. ) Verabreichung wurden 100 und 200 mg/kg D-64131 mit der Dosierung"Qdx5" (1x täglich für 5 aufeinanderfolgende Tage) über 2 Wochen verabreicht. Beide p. o. Dosierungen wurden sehr gut vertragen und zeigten keine Anzeichen von Toxizität oder Körpergewichtsverlust. Das letztere Dosierungsschema wurde zur Testung der Wirksamkeit von D-64131 im humanen Melanom-Xenograftmodel MEXF 989 verwendet. Die orale Behandlung mit D-64131 führte zu einer 81 % igen Wachstumsinhibierung gegenüber Kontrolle bei 200 mg/kg/d und 66 % Wachstumsinhibierung bei 100 mg/kg/d. Im Rhabdomyosarcoma-Xenograftmodel SXF 463 wurde eine 83 % ige Wachstumsinhibierung bei 200 mg/kg/d gefunden.

Die gefundenen Daten belegen, daß die erfindungsgemäßen Indol-Verbindungen potente cytotoxische Wirkstoffe darstellen, die in Zellzyklusspezifischer Weise durch Interferenz mit dem mitotischen Spindelapparat wirken. Hervorzuheben ist weiterhin die orale Bioverfügbarkeit der erfindungsgemäßen Indolverbindungen.

Basierend auf der gefundenen Wirksamkeit und Verträglichkeit des oral bioverfügbaren niedermolekularen Tubulininhibitors D-64131 ist dieser ein Kandidat für weitergehende klinische Prüfungen in den Phasen I und 11.

In gleicher Weise sind die erfindungsgemäßen 2-Acylindole der allgemeinen Formel I auch zur Behandlung von Therapie-resistenten Tumorerkrankungen, metastasierenden Tu, orerkrankungen und als Angiogenesehemmer oral bioverfügbar.

Nachstehend sind Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen der erfindungsgemäßen Indolverbindungen und deren Herstellung aufgeführt.

Beispiel I Tablette mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50, 0 mg (2) Milchzucker 98,0 mg (3) Maisstärke 50,0 mg (4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg (5) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe : 215, 0 mg Herstellung : (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert.

Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt.

Beispiel 11 Kapsel mit 50 mg Wirkstoff Zusammensetzung : (1) Wirkstoff 50, 0 mg (2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg (3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg (4) Magnesiumstearat 2,0 mg Summe : 160, 0 mg Herstellung : (1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.