Es ist bereits bekannt, daß 1-Benzyl-3-(substituierte heteroaryl)-kondensierte Pyrazol- Derivate die Thrombozytenaggregation inhibieren (vgl. EP 667 345 A1).

WO 98/16223 offenbart die Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituiertes-Hetaryl)- kondensierten Pyrazolderivaten zur Behandlung von speziellen Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems und des Zentralnervensystems.

WO 98/16507 offenbart Heterocyclylmethyl-substituierte Pyrazolderivate und ihre Verwendung bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

WO 98/23619 offenbart ebenfalls substituierte Pyrazolderivate zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen.

Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte Pyrazolderivate der allgemeinen Formel (I),

in welcher mindestens einer der Substituenten R', X und Y für gesättigtes oder teilweise unge- sättigtes C3-C8-Cycloalkyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann, und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R', X und/oder Y gleich oder ver- schieden sind und für Wasserstoff, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus

mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen und/oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder durch einen Rest der Formel -oR4 substituiert sein können, worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste Rl, X und/oder Y für einen Rest der Formel stehen, worin a, b und b'gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste Rl, X und/oder Y für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der auch über eine -CO-Brücke mit dem Pyrimidin verknüpft sein kann, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann, 1 bis 4 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann, der auch über N gebunden sein kann, der

gegebenenfalls eine Carbonylgruppe als Ringglied enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste RI, X und/oder Y für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, oder für Arylthio mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Heteroarylthio stehen, und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste R, X und/oder Y für Reste der Formeln -SO3H oder S (0), R" stehen, worin c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder 0 bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können,

und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste Ri, X und/oder Y für einen Rest der Formel PO (OR') (OR") stehen, worin R7 undR8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Benzyl bedeuten, und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste Rl, X und/oder Y für Oxycyclo- alkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen oder für Reste der Formeln -NH-C(--NH)NH2, CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2), (Co)dNR9R'0 oder <BR> -NHCoNR9R'0 stehen, worin d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R9 und R'° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen 3- bis 10-gliedrigen Ring mit bis zu 5 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N- gebunden sein kann, bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatom, Heterocyclyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Amino oder geradkettiges oder verzweigtes Alkoxy,

Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und im Fall, daß d = 0 bedeutet, R9 und R'° auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 14 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Hydroxyalkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 12 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO, R" oder Reste der Formeln bedeuten können, worin R"geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder R9 und R'° Reste der Formeln

bedeuten in welchen R'2, R'3 und Rl5 bis R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und R'4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R9 und R' gleich oder verschieden sind und Wasserstoff ; Alkyl mit bis zu 14 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Alkoxy mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist ; Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeuten, und unter Einbezug der Doppelbindung einen anellierten Phenylring oder einen anellierten 6- gliedrigen gesättigten oder aromatischen

Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, S und/oder O bilden, der gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder der anellierte Phenylring oder der anellierte 6- gliedrige gesättigte oder aromatische Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR29R30 substituiert ist, worin R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder gerad- kettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R29 Wasserstoff bedeutet und R30 Acyl mit bis zu vier Kohlenstoffatomen bedeutet und/oder der anellierte Phenylring oder der anellierte 6- gliedrige gesättigte oder aromatische Heterocyclus gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann

und/oder der anellierte Phenylring oder der anellierte 6- gliedrige gesättigte oder aromatische Heterocyclus gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -N=CH-NR3lR32 substituiert sind, worin R3'undR32 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, A für einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O oder für Phenyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Amino, Mercaptyl, Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Trifluormethyl, Azido, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder durch eine Gruppe der Formel -(CO)fNR33R34 substituiert ist, worin f eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R33 und R34 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Phenyl, Benzyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Acyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,

und deren isomere Formen und Salze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können auch in Form ihrer Salze vorliegen. Im allgemeinen seien hier Salze mit organischen oder anorganischen Basen oder Säuren genannt.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- <BR> <BR> <BR> <BR> sulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure oder Benzoesäure.

Physiologisch unbedenkliche Salze können ebenso Metall- oder Ammoniumsalze der erfindungsgemäßen Verbindungen sein, welche eine freie Carboxylgruppe besitzen.

Besonders bevorzugt sind z. B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Calciumsalze, sowie Ammoniumsalze, die abgeleitet sind von Ammoniak, oder organischen Aminen wie beispielsweise Ethylamin, Di- bzw. Triethylamin, Di- bzw. Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Arginin, Lysin oder Ethylendiamin.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereomeren als auch deren jeweilige Mischungen. Die Racem- formen lassen sich ebenso wie die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereo- isomer einheitlichen Bestandteile trennen.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten soweit nicht anders angegeben im allgemeinen die folgende Bedeutung : Alkyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Hexyl, Isohexyl, Heptyl, Isoheptyl, Octyl und Isooctyl, Nonyl, Decyl, Dodeyl, Eicosyl genannt.

Alkenyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlen- wasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Doppelbindungen. Beispielsweise seien Allyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Isopentenyl, Hexenyl, Isohexenyl, Heptenyl, Isoheptenyl, Octenyl, Isooctenyl genannt.

Alkinyl steht im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen und einer oder mehreren, bevorzugt mit einer oder zwei Dreifachbindungen. Beispielsweise seien Ethinyl, 2- Butinyl, 2-Pentinyl und 2-Hexinyl benannt.

Acyl steht im allgemeinen für geradkettiges oder verzweigtes Niedrigalkyl mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, das über eine Carbonylgruppe gebunden ist. Beispielsweise seien genannt : Acetyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl, Butyl- carbonyl und Isobutylcarbonyl.

Alkoxy steht im allgemeinen für einen über einen Sauerstoffatom gebundenen gerad- kettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit l bis 14 Kohlenstoffatomen.

Beispielsweise seien Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Isobutoxy, Pentoxy, Isopentoxy, Hexoxy, Isohexoxy, Heptoxy, Isoheptoxy, Octoxy oder Iso- octoxy genannt. Die Begriffe"Alkoxy"und"Alkyloxy"werden synonym verwendet.

Alkoxyalkyl steht im allgemeinen für einen Alkylrest mit bis zu 8 Kohlenstoff- atomen, der durch einen Alkoxyrest mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen substituiert ist.

Alkoxycarbonyl kann beispielsweise durch die Formel E |OAlkyl o dargestellt werden.

Alkyl steht hierbei im allgemeinen für einen geradkettigen oder verzweigten Koh- lenwasserstoffrest mit 1 bis 13 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien die folgen- den Alkoxycarbonylreste genannt : Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy- carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl oder Isobutoxycarbonyl.

Cycloalkyl steht im allgemeinen für einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt sind Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.

Beispielsweise seien Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl genannt.

Cycloalkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen Alkoxyrest, dessen Kohlen- wasserstoffrest ein Cycloalkylrest ist. Der Cycloalkylrest hat im allgemeinen bis zu 8 Kohlenstoffatome. Als Beispiele seien genannt : Cyclopropyloxy und Cyclohexyloxy.

Die Begriffe"Cycloalkoxy"und"Cycloalkyloxy"werden synonym verwendet.

Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlenstoffato- men. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.

Halogen steht im Rahmen der Erfindung für Fluor, Chlor, Brom und lod.

Heterocyclus steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für einen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen 3- bis 10-gliedrigen, beispielsweise 5- oder 6-gliedri- gen Heterocyclus, der bis zu 3 Heteroatome aus der Reihe S, N und/oder O enthalten

kann und der im Fall eines Stickstoffatoms auch über dieses gebunden sein kann. Beispielsweise seien genannt : Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrrolidinyl, Piperazinyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, 1, 2, 3-Triazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Morpholinyl oder Piperidyl. Bevorzugt sind Thiazolyl, Furyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl und Tetrahydropyranyl. Der Begriff"Heteroaryl" (bzw."Hetaryl") steht für einen aromatischen heterocyclischen Rest.

Bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher mindestens einer der Substituenten R', X und Y für Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclo- pentenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl steht, die gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Amino, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxyl, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, Sulfonamino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Benzyloxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonamino, Alkylthio, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl und/oder gegebenenfalls durch geradkettiges oder verzweigtes oder cyclisches Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das seinerseits durch Amino, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, Morpholino, Piperidino, Pyrrolidino, geradkettiges, cyclisches oder verzweigtes Acyl, Acylamino, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylsulfonyl, Alkylthio, Phenyl, Alkylsulfonamino, Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen substituiert sein kann,

und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R', X und/oder Y gleich oder ver- schieden sind und für Wasserstoff, Azido, Formyl, Mercaptyl, Carboxyl, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Halogen, Phenyl oder geradkettiges oder verzweigtes Alkenyl oder Alkinyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl mit bis zu 18 Kohlenstoffatomen stehen, wobei sowohl Alkenyl, Alkinyl und/oder Alkyl gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Azido, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl, Halogen, Cyano, Dialkylamino mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen, Alkylamino mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und/oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder durch einen Rest der Formel -oR4 substituiert sein können, worin R4 geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste RI, X und/oder Y für einen Rest der Formel stehen, worin a, b und b'gleich oder verschieden sind und eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeuten,

und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste RI, X und/oder Y für einen 3- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der auch über eine -CO-Brücke mit dem Pyrimidin verknüpft sein kann, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann, der auch über N gebunden sein kann, der gegebenenfalls eine Carbonylgruppe als Ringglied enthalten kann und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste RI, X und/oder Y für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, oder für Phenylthio stehen, und/oder für Reste der Formeln -SO3H oder S (0), R" stehen, worin c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit I bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus

der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste RI, X und/oder Y für einen Rest der Formel PO (OR') (OR8) stehen, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten, und/oder die gegebenenfalls verbleibenden Reste RI, X und/oder Y für Oxycyclo- alkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Reste der Formeln -NH- C (=NH) NH2, -CON=C (NH2) 2 oder -C=NH (NH2), (CO) dNWR'o oder -NHCoNR9R'0 stehen, worin d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R9 und R'° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl oder einen 3- bis 6-gliedrigen Ring mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe N, O, S, der auch über N- gebunden sein kann, bedeuten, wobei die genannten Reste gegebenenfalls durch Phenyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, Hydroxy, Amino oder geradkettiges

oder verzweigtes Alkoxy, Acyl oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und im Fall, daß d = 0 bedeutet, R9 und R'° auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis 6 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Hydroxyalkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 10 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R" oder einen Rest der Formeln bedeuten können, worin R"geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder R9 und R'° Reste der Formeln

bedeuten, in welchen R'2, R'3, und R'5 bis R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder ver- zweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoff- atomen bedeuten, e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und R"geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, R9 und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff ; Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Alkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeuten,

R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen anellierten Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinylring bilden, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Formyl, Carboxyl, Hydroxyl, Mercaptyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen, Nitro, Cyano, Azido, Fluor, Chlor, Brom oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen substituiert sind, das seinerseits durch Hydroxy, Amino, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, und/oder die oben aufgeführten heterocyclischen Ringe oder Phenyl, gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR29R30 substituiert sind, worin R29 und R30 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder R29 Wasserstoff bedeutet und R30 Formyl bedeutet und/oder die oben aufgeführten anellierten Phenyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazinyl- oder Pyridazinyl-Ringe gegebenenfalls durch Phenyl substituiert sind, das seinerseits durch Fluor, Chlor, Brom oder

durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann A für Thienyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Phenyl, Morpholinyl, Pyri- midyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2- fach gleich oder verschieden durch Hydroxy, Formyl, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkylthio, Alkyloxyacyl, Alkoxy oder Alkoxycarbonyl mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, und deren isomere Formen und Salze.

Besonders bevorzugt sind erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in welcher mindestens einer der Substituenten R', X und Y für Cyclopropyl, das gegebenenfalls durch Hydroxy oder Fluormethyl substituiert ist, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl steht, und wobei die gegebenenfalls verbleibenden Reste R', X und/oder Y gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Hydroxy, Halogen oder Azido stehen, und/oder für einen 3- bis 6-gliedrigen Ring stehen, der gesättigt, ungesättigt und/oder partiell ungesättigt sein kann und 1 bis 3 Heteroatome aus der Reihe N, O, S, SO, SO2 enthalten kann, der gegebenenfalls eine Carbonylgruppe als Ringglied enthalten kann, der auch über N gebunden sein kann, und der gegebenenfalls ein- oder mehrfach, gleich oder verschieden durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, das gegebenenfalls durch Hydroxy,

Amino, Halogen, Carboxyl, geradkettiges oder verzweigtes Acyl, Alkoxy, Alkoxycarbonyl oder Acylamino mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und/oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen stehen, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, oder für geradkettiges oder verzweigtes Acyloxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, und/oder für Reste der Formeln -SO3H oder S (0), R" stehen, worin c eine Zahl 1 oder 2 bedeutet, R6 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit l bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder einen 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit bis zu 2 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O bedeutet, wobei die Ringsysteme gegebenenfalls durch Halogen oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen substituiert sein können, und/oder für einen Rest der Formel PO (OR') (OR') stehen, worin R7 und R8 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4

Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Phenyl oder Benzyl bedeuten, und/oder für Oxycycloalkyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für Reste der Formeln -CON=C(NH2)2 oder -C=NH(NH2) oder (Co)dNR9Rl0 oder NHCONR'2 Rl3 oder stehen worin d eine Zahl 0 oder 1 bedeutet, R9 und R'° gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Phenyl substituiert sein können, und im Fall, daß d = 0 bedeutet, R9 und R'° auch geradkettiges, verzweigtes oder cyclisches Acyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Hydroxyalkyl mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxyalkyl mit insgesamt bis zu 8 Kohlenstoffatomen, geradkettiges oder verzweigtes Alkoxycarbonyl oder Acyloxyalkyl mit jeweils bis zu 3 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel -SO2R' l oder einen Rest der Formeln

bedeuten können, worin R¹¹ geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/oder R9 und R'° Reste der Formeln

bedeuten, in welchen

Rl2, Ri3, und R'5 bis R28 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlen- stoffatomen bedeuten, e eine Zahl 0, 1 oder 2 bedeutet, und R'4 geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoff- atomen bedeutet, R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff ; Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, das gegebenenfalls durch Hydroxyl oder Alkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen substituiert ist, Phenyl, das gegebenenfalls durch Halogen substituiert ist, bedeuten, R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenyl-, Pyridyl-oder Pyrimi- dinylring bilden, A für Phenyl oder Pyrimidyl steht, die gegebenenfalls durch Fluor, Chlor oder Brom substituiert sind, und deren isomere Formen und Salze.

In den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) sind die Reste RI, X und Y gemäß einer bevorzugten Ausführungsform an den dargestellten Positionen des Pyrimidinrings angeknüpft :

R'steht dann bevorzugt für einen der oben angegebenen gegebenenfalls substi- tuierten Cycloalkyl- oder Cycloalkenyl-Reste wie beispielsweise Cyclo- propyl, Cyclobutyl, Cyclopentenyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1- Hydroxycyclopropyl und 1-(Fluormethyl)cyclopropyl; von diesen ist Cyclopropyl besonders bevorzugt.

X steht dann beispielsweise für eine NH2-Gruppe und Y für Wasserstoff oder eine NH2-Gruppe.

In den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) stehen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform R2 und R3 unter Einbezug der Doppelbindung für einen anellierten Phenylring oder einen anellierten Pyridylring, so daß sich ein Indazol bzw. ein Pyrazolo [3, 4-b] pyridin als Grundkörper ergibt.

Pyrazolo [3, 4-b] pyridin ist als Grundkörper besonders bevorzugt.

In den vorstehend beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) steht gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Rest A für einen durch Halogen, insbesondere Fluor, substituierten Phenylring. Der Substituent befindet sich bevorzugt in ortho-Position zur Methylenbrücke.

Außerdem wurden Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, daß man in Abhängigkeit der verschiedenen Bedeutungen der oben unter R2 und R3 aufgeführten Heterocyclen [A] Verbindungen der allgemeinen Formel (II) in welcher R', X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, und D für Reste der Formeln steht, in welchen R35 für C,-C4-Alkyl steht,

durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III) A-CH2-NH-NH2 (III) in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base, in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) oder (IVa) in welcher A, X, Y und R'die oben angegebene Bedeutung haben, überfuhrt, und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IVa}anschließend mit Carbonsäuren, Nitrilen, Formamiden oder Guanidiniumsalzen cyclisiert, und im Fall der Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) mit 1,3- Dicarbonyl-Derivaten, deren Salze, Tautomeren, Enolether oder Enaminen, in Anwesenheit von Säuren und gegebenenfalls unter Mikrowellen cyclisiert,

oder [B] im Fall, daß R und R gemeinsam einen Pyrazinring bilden, Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) zunächst durch Nitrosierung in die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) in welcher A, X, Y und R'die oben angegebene Bedeutung haben, überführt, in einem zweiten Schritt durch eine Reduktion die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) in welcher A, X, Y und R'die oben angegebene Bedeutung haben,

herstellt, und abschließend mit 1, 2-Dicarbonylverbindungen, vorzugsweise wäßriger Glyoxallösung cyclisiert, oder [C] Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) in welcher A', R und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, und L für einen Rest der Formel -SnR36R37R38, ZnR39, Iod, Brom oder Triflat steht, worin R36, R37 und R38 gleich oder verschieden sind und geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und R392 Halogen bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII)

in welcher X, Y und R'die oben angegebene Bedeutung haben und im Fall L = SnR36R37R38 oder ZnR39 T für Triflat oder für Halogen, vorzugsweise für Brom steht, und im Fall L = lod, Brom oder Triflat T für einen Rest der Formel SnR36R37R38, ZnR39 oder BR40R4' steht, worin R36, R37, R38 und R39 die oben angebene Bedeutung von R36, R37, R38 und R39 haben und mit diesen gleich oder verschieden sind,

R4° und R"'gleich oder verschieden sind und Hydroxy, Aryloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder geradkettiges oder verzweigtes Alkyl oder Alkoxy mit jeweils bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen carbocyclischen Ring bilden, in einer palladiumkatalysierten Reaktion in inerten Lösemitteln umsetzt, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, oder [D] Amidine der allgemeinen Formel (IX) in welcher A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, beispielsweise mit Verbindungen der allgemeinen Formel (X), (Xa), (Xb) oder (Xc)

in welchen R' für den oben unter R'aufgeführten gegebenenfalls substituierten Cycloalkylrest steht ; Alk für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise bis zu vier Kohlenstoff- atomen steht ; und Z für eine NH2-Gruppe, Monoalkylaminogruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Dialkylaminogruppe mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, einen über den Stickstoff gebundenen Piperidino- oder Morpholinorest, Hydroxyl, Alkoxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen, Acyloxy mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen oder Aroyloxy mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, umsetzt, und gegebenenfalls die unter X, Y, R', R2, R3 und/oder A aufgeführten Substi- tuenten nach üblichen Methoden, vorzugsweise durch Acylierung und

Derivatisierung freier Aminogruppen, Chlorierung, katalytische Hydrierung, Reduktion, Oxidation, Abspaltung von Schutzgruppen und/oder nucleophiler Substitution variiert oder einführt Die unter R2 und R3 aufgeführten Heterocyclen können auch durch Umsetzung der entsprechend substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) nach anderen bekannten heterocyclischen Synthesen eingeführt werden.

Das erfindungsgemäße Verfahren [D] kann durch folgendes Ausführungsbeispiel erläutert werden : Als Lösemittel für die einzelnen Schritte der Verfahren [A] und [B] eignen sich hierbei inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern.

Hierzu gehören Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Alkohole wie Methanol und Ethanol, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor- methan, Tetrachlormethan, 1, 2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetrachlorethan, 1, 2- Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol,

Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethylformamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Als Basen können bei den erfindungsgemäßen Verfahren im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Al- kalihydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkali- hydroxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kalium- ethanolat oder Kalium-tert. butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C,-C6)-amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1, 8- Diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich als Basen Alkalimetalle wie Natrium und deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt sind Natrum- und Kaliumcarbonat, Triethylamin und Natriumhydrid.

Die Base wird bei der Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) in einer Menge von 1 mol bis 5 mol, bevorzugt von 1 mol bis 3 mol, bezogen auf 1 mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) eingesetzt.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bís +110°C durchgeführt.

Diese Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0, 5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Säuren für die gegebenenfalls bei den erfindungsgemäßen Verfahren durchzufiihrenden Cyclisierungsreaktionen eignen sich im allgemeinen Protonen- säuren. Hierzu gehören bevorzugt anorganische Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organische Carbonsäuren mit 1-6 C-Atomen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor, Chlor und/oder Brom, wie beispielsweise Essigsäure, Trifluoressigsäure, Trichloressigsäure oder Propionsäure, oder Sulfonsäuren mit Cs-C4- Alkylresten oder Arylresten wie beispielsweise Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder Toluolsulfonsäure.

Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden katalytischen Hydrierungsreaktionen können im allgemeinen durch Wasserstoff in Wasser oder in inerten organischen Lösemitteln wie Alkoholen, Ethem oder Halogen- kohlenwasserstoffen, oder deren Gemischen, mit Katalysatoren wie Raney-Nickel, Palladium, Palladium auf Tierkohle oder Platin, oder mit Hydriden oder Boranen in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Katalysators durchgeführt werden.

Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Chlorierungsreaktionen erfolgen im allgemeinen mit den üblichen Chlorierungsmitteln wie beispielsweise PCl3, PCl5, POCl3 oder elementarem Chlor. Bevorzugt ist im Rahmen der Erfindung POCl3.

Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Acylierungen und Derivatisierungen freier Aminogruppen können nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise können entsprechende freie Aminogruppen durch Umsetzung mit einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid, oder mit einem Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin oder Dimethylaminopyridin in einem Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan in die jeweiligen Amide, durch Reaktion mit einem entsprechenden Aldehyd in einem Lösungsmittel wie Ethanol oder Acetonitril in die jeweiligen N, O-Halbacetale oder N, O-Vollacetale,

durch Umsetzung mit einem Sulfonylhalogenid, vorzugsweise einem Sulfonylchlorid, in die jeweiligen Sulfonamide, durch Reaktion mit einem Chlorameisensäureester in die jeweiligen Urethane oder durch Umsetzung mit einem Isocyanat in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan in die jeweiligen Harnstoffderivate überführt werden.

Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden nucleophilen Substitutionen und Vilsmeierreaktionen werden nach üblichen, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt Die den ersten Schritt des Verfahrens [B] darstellende Nitrosierung der Verbindungen der Formel (IV) zu den Verbindungen der Formel (V) kann gemäß der Vorschrift von P. G. Baraldi et al., Synthesis 1984, 148, durchgeführt werden.

Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzuführenden Reduktionen werden im allgemeinen mit Reduktionsmitteln, bevorzugt mit solchen, die für die Reduktion von Carbonyl zu Hydroxyverbindungen geeignet sind, durchgeführt Besonders geeignet ist hierbei die Reduktion mit Metallhydriden oder komplexen Metallhydriden in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit eines Trialkylborans. Bevorzugt wird die Reduktion mit komplexen Metallhydriden wie beispielsweise Lithiumboranat, Natriumboranat, Kaliumboranat, Zinkboranat, Lithium- trialkylhydrido-boranat, Diisobutylaluminiumhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid durchgeführt. Ganz besonders bevorzugt wird die Reduktion mit Diisobutyl- aluminiumhydrid und Natriumborhydrid durchgeführt Das Reduktionsmittel wird hierbei im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 6 mol, bevorzugt von 1 mol bis 4 mol bezogen auf 1 mol der zu reduzierenden Verbin- dungen, eingesetzt.

Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzufuhrenden Reduktionen werden im allgemeinen in einem Temperaturbereich von -78°C bis +50°C

durchgeführt, bevorzugt von -78°C bis 0°C im Falle des DIBAH und 0°C bis Raum- temperatur im Falle des NaBH4 Die gegebenenfalls innerhalb der erfindungsgemäßen Verfahren durchzufiihrenden Reduktionen werden im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck zu arbeiten.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (III) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. hierzu : J. Hromatha et al., Monatsh. Chem.

1976,107, 233).

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IV), (IVa), (V) und (VI) sind teilweise bekannt und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich inerte organische Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören Ether, wie Diethyl- ether oder Tetrahydrofuran, DME, Dioxan, Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlor- methan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, 1, 2-Dichlorethan, Trichlorethan, Tetra- chlorethan, 1, 2-Dichlorethylen oder Trichlorethylen, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol, Toluol, Hexan, Cyclohexan, oder Erdölfraktionen, Nitromethan, Dimethyl- formamid, Aceton, Acetonitril oder Hexamethylphosphorsäuretriamid. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Tetrahydro- furan, Dimethylformamid, Toluol, Dioxan oder Dimethoxyethan.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (VII) mit den Verbindungen der Formel (VIII) wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis 150°C, bevorzugt von +20°C bis +110°C durchgefühtt.

Diese Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- führt werden (z. B. 0, 5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Palladiumverbindungen im Rahmen der vorliegenden Erfindung eignen sich im allgemeinen PdCl2(P(C6H5)3)2, Palladium-bis-dibenzylidenaceton (Pd(dba)2), [1,1'-Bis- (diphenylphosphino)ferrocen]-Palladium(II)-chlorid (Pd(dppf)Cl2) oder Pd (P (C6H5) 3) 4.

Bevorzugt ist Pd (P (C6H5) 3) 4.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind an sich bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. beispielsweise K. Kirschke in : Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Thieme-Verlag Stuttgart, 4. Aufl., Band E8b, Teil 2, 399-763 ; insbesondere beziiglich Pyrazolopyridinen : C. R. Hardy in A. R. Katritzky (Hrsg. ), Adv. Het. Chem. 1984,36, 343-409 ; insbesondere bezüglich Pyrazolopyrimidinen : M. H. Elgnadi et al., Adv. Het. Chem. 1987,41, 319-376). Die Herstellung der entsprechenden Halogenpyrazolo [3, 4-b] pyrimidine und zinnorganischen Pyrazolo [3, 4-b] pyrimidine der Formel (VII) ist in der WO 98/23619 beschrieben und kann analog auch für die entsprechenden Triflat- und zinkorganischen Verbindungen der Formel (VII) durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) sind bekannt und nach üblichen Methoden herstellbar (vgl. beispielsweise M. G. Hoffmann et al. in : Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Band E9b, Teil 1, S. 1-249 ; A.

Weissenberger et al., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16 ; ibid 1970,16, Suppl. 1, ibid 1985,16, Suppl. 2 ; ibid 1994,52).

Das Verfahren [D] wird in einem Temperaturbereich von 80°C bis 120°C, vorzugsweise bei 100°C bis 110°C oder unter Rückfluß durchgeführt.

Als Lösemittel können beispielsweise die Reagentien der allgemeinen Formel (X), (Xa), (Xb) oder (Xc) fungieren. Die Reaktion kann aber auch in anderen geeigneten Lösemitteln durchgeführt werden, wie z. B. Toluol, Methanol oder Dichlormethan. Leichtsiedende Lösungsmittel wie z. B. Dichlormethan können im Laufe der Reak- tion abdestilliert werden.

Das Verfahren [D] kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- Rjhrt werden (z. B. 0, 5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Die Amidine der allgemeinen Formel (IX) sind neu und daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Sie können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI)

in welcher A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, zunächst in Ethem mit Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) und in Anwesenheit von Basen zu der Verbindung der allgemeinen Formel (XII)

in welcher A, R und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, anschließend mit Natriummethanolat die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII)

in welcher A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, herstellt, in einem nächsten Schritt durch Umsetzung mit NH4Cl und Eisessig in Alkoholen in das entsprechende Amidin HCl-Salz der allgemeinen Formel (XIV) in welcher A, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, überfuhrt und in einem letzten Schritt mit Basen, vorzugsweise Natriumcarbonat oder Alkalialkoholat wie Natriumethanolat umsetzt.

Als Lösemittel für die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) zu den Verbindungen der Formel (XII) eignen sich Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Dimethylformamid und Dioxan ; bevorzugt ist Tetrahydrofuran.

Als Basen können hierbei organische Amine (Trialkyl (C, -C6) -amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1, 8-Diazabi- cyclo [5. 4. 0] undec-7-en (DBU), Pyridin, Dimethylaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin eingesetzt werden. Bevorzugt ist Pyridin.

Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Umsetzung kann bei normalen, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- fuhrt werden (z. B. 0, 5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Das Amid (XI) kann beispielsweise durch Verseifung eines entsprechenden Esters als Ausgangsverbindung mit einer Base zur Säure, deren Überführung in das Säurechlorid nach üblichen Methoden z. B. mittels SOCl2 oder POCl3 und anschließender Umsetzung mit Ammoniak hergestellt werden.

Die Eliminierung von Wasser aus dem Amid (XI) zum Nitril (XII) kann mit allen üblichen wasserentziehenden Mitteln durchgeführt werden. Erfindungsgemäß bevorzugt ist Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA).

Die Überführung des Nitrils der Formel (XII) in den Iminoether der Formel (XIII) kann sowohl im Sauren, wie z. B. mit HCl/Alkohol-Gemischen, als auch im Basischen wie z. B. mit Methanol/Natriummethanolat erfolgen. Sie erfolgt üblicherweise bei 0°C bis 40°C, beispielsweise bei Raumtemperatur.

Als Lösemittel für Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (XIII) zu den Verbindungen der Formel (XIV) eignen sich Alkohole wie Methanol oder Ethanol.

Bevorzugt ist Methanol.

Die Umsetzung erfolgt in einem Temperaturbereich von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur.

Die Umsetzung kann bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchge- fuhrt werden (z, B. 0, 5 bis 5 bar). Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Als Basen für die Freisetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) aus Verbindungen der allgemeinen Formel (XIV) eignen sich anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören beispielsweise Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natri- umcarbonat oder Kaliumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat und Alkali- alkoholate wie Natriummethanolat. Bevorzugt sind Natriumcarbonat und Natrium- methanolat.

Die Darstellung des Pyrimidinrings erfolgt nach den üblichen Methoden (vgl. beispielsweise M. G. Hoffinann et al. in : Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Band E9b, Teil l, S. 1-249 ; A. Weissenberger et al., The Chemistry of heterocyclic compounds - Pyrimidines, 1962, 16 ; ibid 1970,16, Suppl. l, ibid 1985, 16, Suppl. 2 ; ibid 1994, 52).

Hierbei kann man von den Iminoethem der Formel (XIII) ausgehen und diesen z. B. mit einem geeigneten Enamin umsetzen. Man kann aber auch den Iminoether zunächst mittels Ammoniak oder dessen Salzen in ein entsprechendes Amidin überführen und dieses entweder als freie Base (IX) oder als Salz (XIV) mit Enaminen, Acetalen, Enolethem, Aldehyden, Enolaten, Malonitrilestem oder Malondinitrilen umsetzen.

Die bei dieser Umsetzung gegebenenfalls einzusetzenden Enamine können z.B. aus C-H-aciden Verbindungen wie Acetonitrilderivaten nach bekannten Methoden durch Umsetzung mit Dimethylformamid-Derivaten wie z. B. Bis (dimethylamino) -tert- butoxymethan, Dialkoxy-dialkylamino-methanen hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XI) sind neu und daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Sie können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (XV)

mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XVI) <BR> <BR> <BR> A-CH.NH.NH,<BR> (XVI) in Ethem, vorzugsweise Dioxan und Trifluoressigsäure in die Verbindungen der allgemeinen Formel (XVII) überführt, anschließend durch Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (XVIII) Z-CH=CH-CHO (XVIII) worin

Z die oben angegebenen Bedeutungen, insbesondere -N (CH3) 2, haben kann, in inerten Lösemitteln, vorzugsweise Dioxan, die Verbindungen der allgemeinen Formel (XIX)

herstellt und in einem letzten Schritt mit Ammoniak in Methanol versetzt.

Anstelle des Natriumsalzes des Enolates (XV) können auch Enolether, Ketone oder Enamine eingesetzt werden.

Gegebenenfalls kann die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formeln (XV) und (XVI) zu (XVII) auch über Zwischenverbindungen der Formeln (A) und (B),

bei Raumtemperatur erfolgen, die ebenfalls neu sind. Diese stellen daher einen weiteren Gegenstand der Erfindung dar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (X) sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel (XX) oder (XXa)

[Alk2N] I-CH-OAlk' (XX) Alk2NCH [OAlk']2 (XXa) worin Alk und Alk'gleich oder verschieden sind und für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen stehen, mit Verbindungen der Formel (XXI) R1-CH2-CN (XXI) worin Rl für den oben unter Rl aufgeführten Cycloalkylrest steht umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XX), (XXa) und (XXI) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (XII), (XIII), (XIV), (XV), (XVII), (XVIII) und (XIX) sind teilweise neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Der Pyrimidinrest kann auch mit Hilfe des Reagenz der Formel (Xa) aufgebaut werden, das beispielsweise folgendermaßen zugänglich ist : Verbindungen der allgemeinen Formel

worin Rl'die oben angegebene Bedeutung hat und Alk für einen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht, werden mittels Ammoniak in geeigneten Lösungsmitteln, vorzugsweise Alkoholen wie Methanol, bei Temperaturen von 0°C bis 40°C, vorzugsweise Raumtemperatur, in Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIII) überführt, worin Rl'die oben angegebene Bedeutung hat, und diese anschließend nach übliche Methoden durch wasserentziehende Mittel, wie beispielsweise das Burgess-Reagenz, POCl3, P205, SOCl2, Trifluoressigsäure- anhydrid/Pyridin, umgesetzt.

Bei Verwendung des Burgess-Reagenz wird die Reaktion vorzugsweise in inerten Lösemitteln wie Ethem oder chlorierten Kohlenwasserstoffen durchgeführt. Als Beispiele seien Dichlormethan und Tetrahydrofuran genannt. Vorzugsweise wird ein 1 : 2-Gemisch der vorgenannten Lösemittel verwendet. Die Reaktion wird bei Temperaturen von 0°C bis 40°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel (XXII) sind bekannt und/oder auf einfache und dem Fachmann geläufige Weise zugänglich.

Die Verbindungen der Formel (X) unterliegen zum Teil der Keto-Enol-Tautomerie, z. B. : Im Fall, daß R ? und R ? unter Einbezug der Doppelbindung einen Phenylring bilden, werden die entsprechenden 3-Cyan-Indazole mit Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV) in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, und Hal für Cl, Br oder I, vorzugsweise Br, steht, in inerten Lösemitteln, vorzugsweise mit Tetrahydrofuran in Anwesenheit einer Base, vorzugsweise Natriumhydrid zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV)

in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt und abschließend mit Ammoniumchlorid und Natriummethanolat wie oben beschrieben versetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXIV) sind bekannt oder nach üblichen Methoden herstellbar.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (XXV) sind neu und können wie oben beschrieben hergestellt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) führen zu einer Gefäßrelaxation, Thrombozytenaggregationshemmung und zu einer Blutdrucksenkung sowie zu einer Steigerung des koronaren Blutflusses. Diese Wirkungen sind über eine direkte Stimulation der löslichen Guanylatzyklase und einem intrazellulären cGMP- Anstieg vermittelt. Außerdem verstärken die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) die Wirkung von Substanzen, die den cGMP-Spiegel steigern, wie beispielsweise EDRF (Endothelium derived relaxing factor), NO-Donatoren, Protoporphyrin IX, Arachidonsäure oder Phenylhydrazinderivate.

Sie können daher in Arzneimitteln zur Behandlung von kardiovaskulären Erkran- kungen wie beispielsweise zur Behandlung des Bluthochdrucks und der Herzin- suffizienz, stabiler und instabiler Angina pectoris, peripheren und kardialen Gefäß- erkrankungen, von Arrhythmien, zur Behandlung von thromboembolischen Erkran- kungen und Ischämien wie Myokardinfarkt, Hirnschlag, transistorisch und ischämische Attacken, periphere Durchblutungsstörungen, Verhinderung von Restenosen wie nach Thrombolysetherapien, percutan transluminalen Angioplastien (PTA), percutan transluminalen Koronarangioplastien (PTCA), Bypass sowie zur Behandlung von Arteriosklerose, asthmatischen Erkrankungen und Krankheiten des Urogenitalsystems wie beispielsweise Prostatahypertrophie, erektile Dysfunktion, weibliche sexuelle Dysfunktion und Inkontinenz eingesetzt werden.

Die in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) stellen auch Wirkstoffe zur Bekämpfung von Krankheiten im Zentralnervensystem dar, die durch Störungen des NO/cGMP-Systems gekennzeichnet sind. Insbesondere sind sie geeignet zur Beseitigung kognitiver Defizite, zur Verbesserung von Lern- und Gedächtnisleistungen und zur Behandlung der Alzheimer'schen Krankheit. Sie eignen sich auch zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems wie Angst-, Spannungs- und Depressionszuständen, zentralnervös bedingten Sexualdysfunktionen und Schlafstörungen, sowie zur Regulierung krankhafter Störungen der Nahrungs-, Genuß- und Suchtmittelaufnahme.

Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe auch zur Regulation der cerebralen Durchblutung und stellen somit wirkungsvolle Mittel zur Bekämpfung von Migräne dar.

Auch eignen sie sich zur Prophylaxe und Bekämpfung der Folgen cerebraler Infarkt- geschehen (Apoplexia cerebri) wie Schlaganfall, cerebraler Ischämien und des Schädel- Hirn-Traumas. Ebenso können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Bekämpfung von Schmerzzuständen eingesetzt werden.

Zudem besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen antiinflammatorische Wirkung und können daher als entzündungshemmende Mittel eingesetzt werden.

Darüber hinaus umfaßt die Erfindung die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit organischen Nitraten und NO- Donatoren.

Organische Nitrate und NO-Donatoren im Rahmen der Erfindung sind im allgemeinen Substanzen, die über die Freisetzung von NO bzw. NO-Species ihre therapeutische Wirkung entfalten. Bevorzugt sind Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbiddinitrat, Isosorbidmononitrat, Molsidomin und SIN-1.

Außerdem umfaßt die Erfindung die Kombination mit Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) inhibieren. Dies sind insbesondere Inhibitoren der Phosphodiesterasen l, 2 und 5 ; Nomenklatur nach Beavo und Reifsnyder (1990) TiPS 11 S. 150 bis 155. Durch diese Inhibitoren wird die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung potenziert und der gewünschte pharmakologische Effekt gesteigert.

Zur Feststellung der kardiovaskulären Wirkungen wurden folgende Untersuchungen durchgeführt: In in vitro-Untersuchungen isolierten Enzym und an Zellen vaskulären Ursprungs wurde der Einfluß auf die Guanylatzyklase-abhängige cGMP-Bildung mit und ohne NO-Donor geprüft. Die antiaggregatorischen Eigenschaften wurden an mit Kollagen stimulierten menschlichen Thrombozyten gezeigt. Die gefäßrelaxierende Wirkung wurde an mit Phenylephrin vorkontrahierten Kaninchenaortenringen bestimmt. Die blutdrucksenkenden Wirkungen wurden an narkotisierten und wachen Ratten untersucht.

Stimulation der rekombinanten loslichen Guanylatzyklase in vitro Die Untersuchungen zur Stimulation der rekombinanten löslichen Guanylatzyklase durch die erfindungsgemäßen Verbindungen mit und ohne NO-Donor wurden nach der in folgender Literaturstelle im Detail beschriebenen Methode durchgeführt : M.

Hoenicka, E. M. Becker, H. Apeler, T. Sirichoke, H. Schroeder, R. Gerzer und J. -P.

Stasch : Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9 system: stimulation by YC-1, nitric oxide, and carbon oxide. J. Mol. Med. 77 : 14-23 (1999).

Die Ergebnisse sind in Fig. 1 gezeigt.

Stimulation der loslichen Guanylatzyklase in primaren Endothelzellen Primäre Endothelzellen wurden aus Schweineaorten durch Behandlung mit Kollagenase-Lsg. isoliert. Anschließend wurden die Zellen in Kulturmedium bei 37°C/ 5% CO2 bis zum Erreichen der Konfluenz kultiviert. Für die Untersuchungen wurden die Zellen passagiert, in 24-Loch Zellkulturplatten ausgesät und bis zum Erreichen der Konfluenz subkultiviert (- 2 x 105 Zellen / Vertiefung). Zur Stimulation der endothelialen Guanylatzyklase wurde das Kulturmedium abgesaugt und die Zellen einmal mit Ringerlösung gewaschen. Nach Entfemen der Ringerlösung wurden die Zellen in Stimulationspuffer 10 Minuten bei 37°C / 5% C09 inkubiert. Im Anschluß daran wurden die Testsubstanzen (Endkonzentration 1 tM) zu den Zellen pipettiert. Nach weiteren 10 Minuten wurde die Pufferlösung abgesaugt und 4°C kalter Stoppuffer zu den Zellen gegeben. Die Zellen wurden dann 16 Stunden lang bei -20°C lysiert. Anschließend wurden die das intrazelluläre cGMP enthaltenden Überstände abgenommen und die cGMP-Konzentrationen durch das cGMP-SPA-System (Amersham Buchler, Braunschweig) bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1 Bsp. Nr. Konzentration (M) 0 0. 1 0. 3 1. 0 3. 0 10 cGMP (pmol/well) 1.4 2.2 4.0 6.9 8.5 14.6

Gefäßretaxierende Wirkung in vitro Kaninchen werden durch Nackenschlag betäubt und entblutet. Die Aorta wird entnommen, von anhaftendem Gewebe befreit, in 1, 5 mm breite Ringe geteilt und einzeln unter einer Vorspannung in 5 ml-Organbäder mit 37°C warmer, carbogenbegaster Krebs-Henseleit-Lösung folgender Zusammensetzung (mM) gebracht: NaCl: 119; KCl: 4,8; CaCl2 x 2 H2O: 1; MgSO4 x 7 H20 ; 1, 4 ; KE2po4 : 1, 2 ; NaHCO3:25; Glucose: 10. Die Kontraktionskraft wird mit Statham UC2-Zellen erfaßt, verstärkt und über A/D-Wandler (DAS-1802 HC, Keithley Instruments München) digitalisiert sowie parallel auf Linienschreiber registriert. Zur Erzeugung einer Kontraktion wird Phenylephrin dem Bad kumulativ in ansteigender Konzentration zugesetzt. Nach mehreren Kontrollzyklen wird die zu untersuchende Substanz in jedem weiteren Durchgang in jeweils steigender Dosierung untersucht und die Höhe der Kontraktion mit der Höhe der im letzten Vordurchgang erreichten Kontraktion verglichen. Daraus wird die Konzentration errechnet, die erforderlich ist, um die Höhe des Kontrollwertes um 50% zu reduzieren (IC50). Das Standardapplikationsvolumen beträgt 5 u. l, der DMSO-Anteil in der Badlösung entspricht 0, 1 %. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2aufgeführt.

Tabelle 2 Beispiel Nr. IC50 0.2 pM

Blutdruckmessungen an narkotisierten Ratten Männliche Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 300 - 350 g werden mit Thiopental (100 mg/kg i.p.) anästhesiert. Nach Tracheotomie wird in die Femoralarterie ein Katheter zur Blutdruckmessung eingeführt. Die zu prüfenden Substanzen werden in Transcutol, Cremophor EL, H2O (10%/20%/70%) in einem Volumen von 1 ml/kg oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle 3 aufgeführt Tabelle 3 Bsp.-Nr.DosisMax.BlutdrucksenkungZeit (mg/kg/p. o.) (mm Hg) (min) 1 1 23 20 1 3 37 40 Wirkung auf den mittleren Blutdruck von wachen, spontan hypertensiven Ratten Kontinuierliche Blutdruckmessungen über 24 Stunden wurden an spontan hyperto- nen 200-250g schweren sich frei bewegenden weiblichen Ratten (MOL : SPRD) durchgeführt. Dazu waren den Tieren chronisch Druckaufnehmer (Data Sciences Inc., St. Paul, MN, USA) in die absteigende Bauchaorta unterhalb der Nierenarterie implantiert und der damit verbundene Sender in der Bauchhöhle fixiert worden.

Die Tiere wurden einzeln in Type III Käfigen, die auf den individuellen Empfänger- stationen positioniert waren, gehalten und waren an einem 12-Stunden Hell/Dunkel- Rhythmus angepaßt. Wasser und Futter standen frei zur Verfügung.

Zur Datenerfassung wurde der Blutdruck jeder Ratte alle 5 Minuten für 10 Sekunden registriert. Die Meßpunkte wurden jeweils für eine Periode von 15 Minuten zusam- mengefaßt und der Mittelwert aus diesen Werten berechnet.

Die Prüfverbindungen wurden in einer Mischung aus Transcutol (10%), Cremophor (20%), H2O (70%) gelöst und mittels Schlundsonde in einem Volumen von 2 ml/kg Körpergewicht oral verabreicht. Die Prüfdosen lagen zwischen 0, 3 -30 mg/kg Kör- pergewicht. Die Ergebnisse sind in Fig. 2 gezeigt.

Thrombozytenaggregationshemmung in vitro Zur Bestimmung der Thrombozytenaggregation wurde Blut von gesunden Proban- den beiderlei Geschlechts verwendet. Als Antikoagulans wurde einem Teil 3, 8%iger Natriumzitratlösung 9 Teile Blut zugemischt. Das Blut wurde mit 900U/min für 20min zentrifugiert. Der pH Wert des gewonnenen plättchenreichen Plasmas wurde mit ACD-Lösung (Natriumcitrat/Citronensäure/Glucose) aufpH 6,5 eingestellt. Die Thrombozyten wurden anschließend abzentrifugiert und in Puffer aufgenommen und wiederum abzentrifugiert. Der Thrombozytenniederschlag wurde in Puffer aufge- nommen und zusätzlich mit 2 mmol/1 CaCl2 versetzt.

Für die Aggregationsmessungen wurden Aliquots der Thrombozytensuspension mit der Prüfsubstanz 10 min bei 37°C inkubiert. Anschließend wurde die Aggregation durch Zugabe von Kollagen in einem Aggregometer ausgelöst und mittels der turbi- dometrischen Methode nach Bom (Born, G. V. R., J. Physiol. (London), 168,178-195, 1963) bei 37°C bestimmt. Die Ergebnisse sind nachstehend in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 4 Bsp.-Nr. I IC50(11M) 1 0, 003

Messung der erektionsfordernden Wirksamkeit von Guanylatcyclase-Stimula- toren Für das Zustandekommen einer vollständigen und anhaltenden Erektion müssen die cavemösen Arterien und die gesamte Schwellkörperarchitektur, die aus einem Netzwerk von glatten Muskelzellen und kollagenem Bindegewebe gebildet wird, maximal dilatieren, damit sich der Corpus cavemosum vollständig mit Blut füllen kann (Anderson K.-E. and Wagner G., "Physiology of Penile Erection.".

Physiological Reviews 75, 191-236 (1995) ; Meinhardt W. Kropmann RF, Vermeig P, Lycclama a Nigelholt and Zwartendijk J."The Influence of Medication on Erectile dysfunction."Int. J. of Impotence Res. 9, 17-26 (1997). Die Relaxation der glatten Muskulatur wird durch NO vermittelt, das bei sexueller Stimulation von nicht adreneregen, nicht cholinergen Nervenfasern in den Endothelzellen der Blutgefäße des Corpus cavemosum freigesetzt wird. NO aktiviert die Guanylatcyclase, der daraus resultierende Anstieg des cGMP führt zur Dilatation der glatten Muskulatur des Corpus cavemosum und damit zu einer Erektion. Zur Prüfung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Substanzen wurden wache Kaninchen eingesetzt. Die Spezies Kaninchen wurde gewählt, da die Neurophysiologie, die Haemodynamik und die Steuerung der Kontraktion und der Relaxation der glatten Muskulatur des Schwellkörpers bei Kanichen und Mensch recht ähnlich sind-(Meyer MF, Taher H., Krah H., Staubesand J., Becker AJ, Kircher M., Mayer B., Jonas U., Forsmann WG., Stief Ch. G."Intracarvenous Application of SIN-1 in Rabbit and Man : Functional and Toxcological Results."Annals Urol. 27, 179-182 (1993) ; Taub HC, Lerner, SE, Melman A, Christ GJ"Relationship between contraction and relaxation in human and rabbit corpus cavernosum."Urology 42, 698-671, (1993).

Methode : Adulte, männliche Chinchilla-Kaninchen mit einem Gewicht von 3 -5 kg werden nach Lieferung mehrere Tage in Einzelhaltung adaptiert. Sie haben freien Zugang zu Wasser und können zwei Stunden pro Tag Futter zu sich nehmen. Die Tiere werden

in einem 10/14 Stunden Tag-Nacht Rhythmus gehalten (Licht an, ab 8. 00 Uhr), die Raumtemperatur beträgt 22 -24 °C.

Die Tiere werden direkt vor Versuchsbeginn gewogen. Für die intravenöse Administration wurden die erfindungsgemäßen Substanzen in einem Gemisch von Transcutol (GATTEFOSSE GmbH) verdünnt mit 20% Cremophor (BASF) und Wasser im Verhältniss von 3/7 gelöst. Natriumnitroprussid wurde in 0, 9% NaCl gelöst. Die Substanzen wurden in den in der Tabelle angegeben Dosierungen in einem Volumen von 0, 5 ml/kg die Ohrvene injeziert. Für die orale Gabe wurden die Testsubstanzen in einer Mischung aus Glycerin : Wasser : Polyethylenglykol 6 : 10 : 9, 69 gelöst und in den in der Tabelle angegebenen Dosierungen in einem Volumen von l ml/kg mit der Schlundsonde appliziert.

DieWirkung von Guanylatcyclasestimulatoren wird durch NO-Donatoren verstärkt.

Dies wurde mit der zusätzlichen Gabe von Natriumnitroprussid demonstriert.

Das Natriumnitroprussid wurde in einer Dosierung von 0, 2 mg/kg gleichzeitig mit der erfindungsgemäßen Substanz in die Ohrvene injeziert. Wurde die erfindungsgemäße Substanz oral gegeben so wurde diesen Tieren das Natriumnitroprussid 30 min. nach der oralen Gabe in die Ohrvene injiziert.

Entsprechende Kontrollen mit dem Lösungsmitte ! und mit Natriumnitroprussid alleine wurden durchgeführt.

Unter Ruhebedingungen ist der Kaninchenpenis in der Schamregion nicht sichtbar und von der Penishaut vollständig bedeckt. Die Erektion wird gewertet, in dem man die Länge des hervortretenden Penis mit einer Schiebelehre misst. Die Messung wird 5,10, 15,30, 45,60min. 120 und 180 min. nach Verabreichung der Substanz durchgefürt. Die Wirkung wird als Produkt der Länge des nicht von Fell bedeckten Penis in [mm] und der Zeit die die Erektion anhält in [min. ] berechnet.

Die intravenöse Injektion von Natriumnitroprussid bewirkt eine ca 10 min. anhaltende Erektion (110 [mm x min.]). Tabelle 5 : Erektionsfordernde Wirkung von Guanylatcyclase-Stimulatoren (Einheit: [mml x [min]) Substanz Dosis i. v. +SNP i. v. -SNP i. v. Dosis po +SNP po -SNP po 0, 3mg/kg 140 0 lmg/kg 184 ng Bsp. l lmg/kg 369 184 3mg/kg 233 ng lOmg/kg 375 ng 30mg/kg 804 418 0,3mg/kg8503mg/kg168ng Bsp. 25 lmg/kg | 245 lOmg/kg 506 ng

Erläuterungen : Die Substanzen wurden wie in den angegebenen Dosierungen verabreicht. Das Natriumnitroprussid wurde jeweils i. v. mit 0, 2mg/kg gegeben. Wurde die erfindungsgemasse Substanz i. v. gegeben, so wurde das Natriumnitroprussid gleichzeitig verabreicht, bei oraler Gabe der erfindungsgemässen Substanz wurde es 30 min. später gegeben. Alleine bewirkt Natriumnitroprussid einen Effekt von 100 [mm] x [min].

Zur vorliegenden Erfindung gehören pharmazeutische Zubereitungen, die neben nicht- toxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) enthält sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.

Die Wirkstoffe können gegebenenfalls in einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen in einer Konzentration von etwa

0, 1 bis 99, 5, vorzugsweise von etwa 0, 5 bis 95 Gew. -%, der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können außer den erfin- dungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) auch weitere pharmazeu- tische Wirkstoffe enthalten.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0, 5 bis etwa 500, vorzugsweise 5 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erfindungsgemäßen Wirkstoffe vorzugsweise in Mengen von etwa I bis etwa 80, insbesondere 3 bis 30mg/kg Körpergewicht.

Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.

Beispiele Abkürzungen : RT : Raumtemperatur EE : Essigsäureethylester BABA : n-Butylacetat/n-Butanol/Eisessig/Phosphatpuffer pH 6 (50 : 9 : 25 : 15 ; org. Phase) Laufmittel für die Dünnschichtchromatographie : Tl El : Toluol - Essigsäureethylester (1 : 1) T1 EtOHl: Toluol - Methanol (1 : 1) C l E l : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 : 1) Cl E2 : Cyclohexan - Essigsäureethylester (1 :2) Ausgangsverbindungen Beispiel I: Cyclopropyl-3-oxopropionsäurenitril 65. 4 g (0. 583 mol) Kaliumtertbutylat werden in 400 mL THF unter Argon gelöst. Bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 21. 5 g (0. 265 mol) Cyclopropylacetonitril und 43. 2 g (0. 58 mol) Ethylformiat in 100 mL THF hinzugegeben. Die Reaktion wird 3 Stunden bei RT gerührt. Das THF wird abrotiert und der Rückstand zwischen 200 mL Eiswasser und 200 mL Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase

wird verworfen, während die wäßrige Phase mit Salzsäure auf pH=4 gebracht und zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert wird. Die organischen Extrakte werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Produkt wird roh im Kühlschrank gelagert und weiter umgesetzt.

Beispiel II : 2-Cyclopropyl-3-dimethylaminoacrylonitril 25 g (292. 8 mmol) Cyclopropylacetonitril (durch das in US-3, 454, 575 beschriebene Verfahren erhältlich) werden mit 25. 5 g (30. 2 ml, 146. 4 mmol) Bis (dimethylamino) - tert-butyloxymethan am Steigrohr 46 Stunden bei 100 °C gerührt. Man verdampft leichtflüchtige Komponenten im Vakuum und destilliert anschließend bei 0. 1 Torr und 60 - 65°C.

Ausbeute 16. 18 g (81 % d.Th.) Auf analoge Weise zu Beispiel I und II können die entsprechenden Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und 1-Cyclopenten-l-yl-Derivate hergestellt werden.

Beispiel III: 5-Amino- 1 -(2-fluorbenzyl) 1 H-pyrazol-3-carbonsäureethylester

100 g (0. 613 mol) Natriumsalz des Cyanobrenztraubensäureethylester (Darstellung analog Borsche und Manteuffel, Liebigs Ann. 1934, 512, 97) werden unter gutem Rühren unter Argon in 2. 5 l Dioxan bei Raumtemperatur mit 111. 75 g (75 ml, 0. 98 mol) Trifluoressigsäure versetzt und 10 min gerührt, wobei ein großer Teil des Eduktes in Lösung geht. Dann gibt man 85. 93 g (0. 613 mol) 2-Fluorbenzylhydrazin hinzu und kocht über Nacht. Nach Abkühlen werden die ausgefallenen Kristalle des Natriumtrifluoracetats abgesaugt, mit Dioxan gewaschen und die Lösung roh weiter umgesetzt.

Beispiel IV : 1- (2-Fluorbenzyl) - 1H pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-carbonsaureethylester Die aus Beispiel III erhaltene Lösung wird mit 61. 25 ml (60. 77 g, 0. 613 mol) Dimethylaminoacrolein und 56. 28 ml (83. 88 g, 0. 736 mol) Trifluoressigsäure versetzt und unter Argon 3 Tage lang gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, der Rückstand in 2 l Wasser gegeben und dreimal mit je l l Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Magnesiumsulfat getrocknet und einrotiert. Man cllromatographiert auf 2. 5 kg Kieselgel und eluiert mit einem Toluol/Toluol-Essigester=4 : 1 -Gradienten.

Ausbeute : 91. 6 g (49. 9 % d. Th. über zwei Stufen).

Smp. 85 °C Rf (SiO2, TlE1): 0.83 Beispiel V : 1- (2-Fluorbenzyl) -1H pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-carboxamid

10. 18 g (34 mmol) des in Beispiel IV erhaltenen Esters werden in 150 ml mit Ammoniak bei 0 - 10°C gesättigtem Methanol vorgelegt. Man rührt zwei Tage bei Raumtemperatur und engt anschließend im Vakuum ein.

Rf (SiO2, TlE1): 0.33 Beispiel VI : 3-Cyano-1- (2-fluorbenzyl) -1H pyrazolo [3, 4-b] pyridin

36. 1 g (133 mmol) 1- (2-Fluorbenzyl) -1H pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-carboxamid aus Beispiel V werden in 330 ml THF gelöst und mit 27 g (341 mmol) Pyridin versetzt.

Anschließend gibt man innerhalb von 10 min 47. 76 ml (71. 66 g, 341 mmol) Tri- fluoressigsäureanhydrid hinzu, wobei die Temperatur bis auf 40 °C ansteigt. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Ansatz in ll Wasser

gegeben und dreimal mit je 0. 5 l Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit l N HCl gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und einrotiert.

Ausbeute : 33. 7 g (100% d. Th.) Smp : 81°C Rf (SiO2, TlE1): 0.74 Beispiel VII: 1-(2-Fluorbenzyl)-1H pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboximidsäure methylester Man löst 30. 37 g (562 mmol) Natriummethylat in 1. 5 l Methanol und gibt 36. 45 g (144. 5 mmol) 3-Cyano-1- (2-fluorbenzyl) -1H pyrazolo [3, 4-b] pyridin (aus Beispiel VII) hinzu. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur und setzt die erhaltene Lösung direkt für die nächste Stufe ein.

Beispiel VIII : 1- (2-Fluorbenzyl) -1H pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-carboxamidin

Die aus Beispiel VII erhaltene Lösung von (2-Fluorbenzyl) -lH-pyrazolo [3, 4- b] pyridin-3-carboximidsäuremethylester in Methanol wird mit 33. 76 g (32. 19 ml, 562 mmol) Eisessig und 9. 28 g (173 mmol) Ammoniumchlorid versetzt und über Nacht unter Rückfluß gerührt. Man verdampft das Lösungsmittel im Vakuum, verreibt den Rückstand gut mit Aceton und saugt den ausgefallenen Feststoff ab.

Man gibt in 2 1 Wasser, versetzt unter Rühren mit 31. 8 g Natriumcarbonat und extrahiert dreimal mit insgesamt 1 l Essigester, trocknet die organische Phase mit Magnesiumsulfat und dampft im Vakuum ein.

Ausbeute 27. 5 g (76. 4 % d. Th. über zwei Stufen) <BR> <BR> Smp. : 86 °C <BR> <BR> Rf (SiO2, TlEtOH1): 0.08 Beispiel IX : 1- (2-Fluorbenzyl) -3-cyanindazol

12. 0 g (83. 9 mmol) 3-Cyanindazol [Herstellung vgl. Salkowski, Chem. Ber. 17 (1884), 508] wurden unter Argon in 100 ml abs. THF gelöst und 20. 6 g (109 mmol) 2-Fluorbenzylbromid zugegeben. Unter Eiskühlung wurden portionsweise 2. 55 g (100 mmol) Natriumhydrid (9Sproz.) zugefügt. Nach Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer auf ca. ein Viertel des Volumens eingeengt und mit H2O und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wurde nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Trocknen der vereinigten organischen Phasen über MgSO4 und Abdestillieren des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer lieferte das Produkt.

Ausb. : 19. 5 g (93%) RWert : 0. 69 (Kieselgel ; Cyclohexan/Ethylacetat 1 : 1) Beispiel X : 1- (2-Fluorbenzyl) indazol-3-amidiniumchlorid Eine aus 190 mg (8. 26 mmol) NaOMe und 30 ml abs. Methanol bereitete Natriummethanolat-Lösung wurde zu einer Lösung aus 20.0g (79.7 mmol) 1- (2- Fluorbenzyl) -3-cyanindazol (aus Beispiel IX) in 200 ml Methanol gegeben und 22 h

bei 40°C gerührt. Nach Zugabe von 0. 46 ml Essigsäure und 4. 30 g NH4Cl wurde weitere 24 h bei 40°C gerührt und die Mischung anschließend am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Aufnehmen des Rückstands in Aceton und Absaugen des verbleibenden Niederschlags lieferte nach Trocknung im Hochvakuum das Produkt in Form eines hellbeigen Pulvers.

Ausb. : 20. 5 g (84%) Smp.: > 230°C MS-EI: m/z (%) = 268 (31, M+ der freien Base), 251 (15), 109 (100).

Beispiel XI : 2-Cyanocyclopropylacetamid 1, 5 g (9, 8 mmol) 2-Cyanocyclopropylessigsäureethylester (Herstellung nach Li, J.

Med. Chem. 1996,39, 3070) werden in 14ml methanolischen Ammoniak (7N) gelöst. Nach vier Tagen wird die Lösung einrotiert und der Feststoff mit wenig Methanol nachgewaschen.

Ausbeute : 456 mg (37, 5 % d. Th.).

MS (DCI-NH3) : 142 (100 %, M+NH4) Beispiel XII : 2-Cyclopropylmalondinitril

440 mg (3, 54 mmol) 2-Cyanocyclopropylacetamid (aus Beispiel XI) werden zweimal mit Toluol abrotiert um das Methanol zu entfernen und die Substanz wird in 15 ml Tetrahydrofuran:Dichlormethan (2:1) gelöst. In drei gleichen Portionen im Abstand von 30 Minuten werden insgesamt 2, 53 g (10, 63 mmol) des Burgess Reagenzes zugegeben. Nach weiteren dreißig Minuten wird das Reaktionsgemisch direkt an 20 g Kieselgel mit Cyclohexan/Essigsäureethylester (2 : 1 bis 1 : 1) chromatographiert.

Ausbeute : 122 mg (32, 4 % d. Th.) Rf (SiO2, ClE1): 0,65 Beispiel XIII: l -Cyanmethyl- 1 -fluormethyl-cyclopropan 8. 85 g (72, 2 mmol) 1-Chlormethyl-1-fluormethyl-cyclopropan, 4,60 g (93,8 mmol) Natriumcyanid und 433mg (2, 89 mmol) Natriumiodid wurden in 72 ml Triethylen- glykol bei 140°C 30 Minuten erhitzt. Die auf Raumtemperatur abgekühlte Mischung wurde mit je 150 ml Dichlormethan und Wasser versetzt, die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bei Raumtemperatur am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt. Das flüssige Pro- dukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Ausbeute : 5, 44 g (67 %) Beispiel XIV : 2- [ (I-Fluormethyl) cycloprop-1-yl] -2-formylacetonitrit

9, 20 g (82, 1 mmol) Kalium-tert. -butanolat wurde unter Argon in 80 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt und die Mischung mit einer Lösung aus 4, 21 g (37, 3 mmol) 1-Cyanmethyl-l-fluormethyl-cyclopropan (Bsp. XIII) und 9, 24g (125 mmol) Ethylformiat in 20 ml wasserfreiem THF versetzt. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde am Rotationsverdampfer zur Trockne eingeengt und der Rückstand mit je 150 ml Eiswasser und Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Phase wurde abgetrennt und mit verdünnter Salzsäure auf pH 4 eingestellt. Durch zweifache Extraktion mit je 100 ml Ethylacetat, Trocknen der Organischen Phase über MgS04 und Abziehen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer konnte das Produkt isoliert werden. Es wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Reaktion eingesetzt.

Ausbeute : 4, 03 g (77 %)

Herstellungsbeispiele Beispiel 1 : 3- (4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorbenzyl) -1 H- pyrazolo [3, 4-b] pyridin Vorschrift A Man zerreibt 2 g (7. 4 mmol) des Amidins aus Beispiel VIII, bis es eine puderförmigc Konsistenz hat. Das klumpenfreie Edukt wird mit 4 g (29. 4 mmol) 2-Cyclopropyl-3- dimethylaminoacrylonitril aus Beispiel II versetzt und mit dem Spatel und Ultraschallbad innigst vermischt, bis eine homogene Milch entstanden ist. Man legt ein Wasserstrahlvakuum an, wobei die Mischung aufschäumt. Anschließend wird der Ansatz unter Umschwenken in ein 106 °C heißes Ölbad getaucht, wobei die Lösung klar wird. Nach 2 Stunden beginnt der Inhalt des Kölbchens sich zu verfestigen. Man läßt am Vakuum über Nacht bei 106 °C. Der entstandene Feststoff wird mit Toluol verrührt, abgesaugt und mit Ether gewaschen. Der Rückstand wird in 50 ml kochendem Acetonitril aufgenommen und abgesaugt. Der hier anfallende Rückstand wird in 25 ml kochendem Dimethylformamid aufgenommen und wieder abgesaugt.

Beide Filtrate werden vereinigt und einrotiert.

Ausbeute : 0. 85 g (31. 2 % d. Th.) Smp.: 210 °C MS (ESI-POS) : 361 (100%, M+H)

'H-NMR (300 MHz, d'-DMSO) : 0. 61 (m, 2H, 2-Cyclopropyl), 0. 9 (m, 2H, 2-Cyclo- propyl), 1. 65 (m, 1H, 1-Cyclopropyl), 5. 7 (s, 2H, Benzyl-CH2), 6. 98 (breites s, 2H, NH2), 7.1-7.3 (peak cluster, 3H, aromatische Benzylische H3, 5, 6), 7. 3-7. 4 (peak cluster, 2H, H5, Benzylische H4), 8.0 (1H, Pyrimidinyl-H6), 8. 6 (d, 1H, H6), 8. 95 (d, 1H, H4) Vorschrift B 20. 0 g (74. 3 mmol) des Amidins aus Beispiel VIII und 28. 4 g (260. 0 mmol) des rohen 2-Cyclopropyl-3-oxopropionsäurenitril aus Beispiel I in 280 mL Toluol werden zusammengeben, im Ultraschallbad vermischt und die Mischung über Nacht zum Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird bis zur Hälfte einrotiert, abgekühlt, abgesaugt und mit Essigsäureethylester gewaschen. Das Filtrat wird konzentriert und an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten chromatographiert. Der Rückstand wird in 50 mL kochendem Toluol aufgenommen und abgesaugt. Beide Lösungen werden vereinigt, einrotiert und mit Toluol rekristallisiert.

Ausbeute : 8. 38 g (31.3 % d. Th. ). <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>Rf (Si02, ClE2) : 0. 23 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Smp : 209°C Vorschrift C (Methode ohne Lösungsmittel) 103. 7 mg (0. 38 mmol) des Amidins aus Beispiel VIII und 168. 1 mg (1. 54 mmol) des rohen 2-Cyclopropyl-3-oxopropionsäurenitril aus Beispiel I in 0. 5 mL Toluol werden zusammengeben und im Ultraschallbad vermischt. Das Toluol wird im Vakuum verdampft und die Mischung ohne Lösungsmittel im offenen Gefäß auf 100-105°C erhitzen. Die Mischung wird nach eine Stunde abgekühlt, mit Dichlormethan gelöst, mit 1 g Kieselgel versetzt und einrotiert.

Die Substanz wird zur Reinigung an Kieselgel 60 (Korngröße 0,040-0,063mm) mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten chromatographiert.

Ausbeute : 50. 0 mg ( 36.0 % d. Th. ).

Rf (SiO2, C1E2): 0.23 In Analogie zur den oben aufgeführten Vorschriften erfolgt die Herstellung der fol- genden Verbindungen (Bsp. 2 bis 5) : Beispiel 2 : 3- (4-Amino-5-cyclobutylpyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorbenzyl) -1 H- pyrazolo [3, 4-b] pyridin R'= Cyclobutyl Smp. 214 °C Beispiel 3 : 3- (4-Amino-5-cyclopentylpyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorbenzyl) -1 H- pyrazolo [3,4-b]pyridin R'= Cyclopentyl Smp. 208 °C Beispiel 4 : 3 - (4-Amino-5 -cyclohexylpyrimidin-2-yl) -1 - (2-fluorbenzyl) -1 H- pyrazolo [3, 4-b] pyridin R'= Cyclohexyl Smp. 213°C Beispiel 5: 3-(4-Amino-5-(1-cyclopenten-1-yl)-pyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor benzyl)- 1 H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin

Smp. 228°C.

Beispiel 6: 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H - pyrazolo [3, 4-b] -pyridin, Hydrochlorid Man löst 0.3 g (0.83 mmol) 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluor- benzyl) -lH-pyrazolo [3, 4-b] pyridin aus Beispiel 1 in 50 ml heißem Acetonitril und gibt 0. 9 ml 1 N HCl (0. 9 mmol) hinzu. Anschließend werden die ausgefallenen Kristalle abgesaugt.

Ausb. 0. 24 g (72. 7 % d. Th.) Smp. 279 °C.

Beispiel 7: 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H - pyrazolo [3, 4-b] -pyridin, Tosylat Man löst 0. 3 g 3-(4-Amino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-lH -pyra- zolo [3, 4-b] pyridin aus Beispiel 1 in 50 ml heißen Acetonitril und gibt 160 mg p- Toluolsulfonsäure hinzu. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur saugt man die ausgefallenen Kristalle ab.

Ausbeute : 303 mg (68. 8 % d. Th.), Smp. 203 °C Beispiel 8 : 3- [4- (2- (Benzoyloxymethyl) benzoylamino) -5-cyclopropylpyrimidin-2- <BR> <BR> yl] -1- (2-fluorbenzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin

105 mg (2. 62 mmol) Natriumhydrid (60%ig ölige Suspension) wird bei Raumtemperatur in 20 mL THF suspendiert. 472 mg (1. 31 mmol) des Amins aus Beispiel 1 in 10 mL THF und 432 mg (1. 57 mmol) 2- (Benzoyloxy- methyl) benzoylchlorid in 5 mL THF werden zugegeben. Die Lösung wird mit Wasser versetzt, mit Essigsäureethylester extrahiert und mit IM Salzsäure und NaHCO3 Lösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Die Substanz wird mehrfach mit Cyclohexan digeriert.

Ausbeute : 474 mg (60. 4 % d. Th.) <BR> <BR> Rf: 0.61 (SiO2, C1E2) <BR> <BR> Smp : 134-136°C Beispiel 9 : 3- (5-Cyclopropyl-4- (2, 2-dimethylpropanoyl) aminopyrimidin-2-yl) -l- (2-fluorbenzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4-bjpyridin

60 mg (0. 17 mmol) des Amins aus Beispiel 1 werden in Dichlormethan aufge- nommen, 30 mg (0. 25 mmol) Pivaloylchlorid, 26 mg (0. 33 mmol) Pyridin und eine katalytische Menge Dimethylaminopyridin werden zugeben und die Lösung wird vier Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird mit IN Salzsäure und gesättiger NaHCO3 Lösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Rohprodukt wird auf Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 als Eluenten chromatographiert.

Ausbeute : 24. 8 mg (33. 5% d. Th.) Rf: 0.59 (SiO2, EE) Auf analoge Weise sind erhältlich: Ausbeute Rf (sio2) Bsp. X (% d.Th.) 10 0 (aus 1 und IN CH3 5,1 0,36(C1E2) CH3COCl) H 11 (aus l undN""CHg 55, 4 0, 53 (C1E2) CH3COCl) ° CH3 3 12 \ (aus 1 und \N,SuCH 11,8 0.79(BABA) CH3So2C') H 13 0 (aus 1 und Chlor- N) 0 CH3 42, 9 0. 64 (EE) 3 ameisensaure--0 ethylester) -CH 3 Ausbeute Rf (sio2) Bsp. X (% d.Th.) 140 H. CCH, 0 (aus 1 und dem \N meYCH3 17,0 0,29 (ClE1) entsprechenden H H C/jCH 3C Säurechlorid) O 15 (aus 1 und 0 Chlorameisen- N9 21,3 0,60 (EE) - N säure-2-chlor- ethylester) 160N, (aus 1 und o- N 7, 1 0, 69 (EE) Azidobenzoyl- chlorid) 17 0 (aus l und p- N 72, 9 0, 37 (CIEI) Azidobenzoyl- Jj i !. J, chlorid) 3 18 (aus 1 und m- i 3 26, 7 0, 32 (C1E1) Azidobenzoyl- chlorid)

BABA : 50 mL n-Butylacetat + 9 mL n-Butanol + 25 mL Eisessig + 15 mL Phos- phatbuffer pH 6 werden geschüttelt. Die sich abtrennende wäßrige, ttntere Phase wird verworfen. Beispiel 19 : 3- (5-Cyclopropyl-4- (ethoxymethylamino) pyrimidin-2-yl) -1- (2-fluor- benzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin

195. 5 mg (0. 54 mmol) des Amins aus Beispiel 1 werden in 5 mL Ethanol gelöst. 0. 9 mL (10. 85 mmol) 37%ig Formaldehydlösung werden zugegeben und die Lösung wird 24 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum eingedampft und das Rohprodukt wird auf Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 2 : 1 bis Essigester chromatographiert.

Ausbeute : 87. 1 mg (38. 4 % d. Th.) Rf : 0. 51 (Si02, EE) Analog kann dargestellt werden : Ausbeute Rf (SiO2) Bsp. X (% d.Th.) F 20 N N N (aus 1 und 70, 9 0, 38 (EE) N Formaldehyd) \ N N \\t OH N H F 21 N N (aus 1 und f 1 N Acetaldehyd/H C 28, 0 0, 59 (EE) Ethanol) N \\ XoCH3 N

Beispiel 22 : 3- (5-Cyclopropyl-4- (propylaminocarbonylamino) pyrimidin-2-yl) -1- (2-fluorbenzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin

106 mg (0. 29 mmol) des Amins aus Beispiel 1 werden unter Argon in Dichlormethan suspendiert und bei 0°C mit 137. 6 mg (1. 62 mmol) Propylisocyanat versetzt. Die Mischung wird zum Rückfluß 38 Stunden erhitzt. Die Substanz wird auf Kieselgel mit Cyclohexan/Essigester 1 : 1 bis Essigester als Eluenten chromatographiert.

Ausbeute : 52 mg (39. 6% d. Th.) Rf: 0.58 (SiO2, EE) Analog können dargestellt werden :

Ausbeute Rf (sio2) Bsp. X (% d. Th.) 23 (aus 1 und m- O/ (55, 8 0, 60 (CE) N''N \ CI Chlorphenyliso- I H cyanat) H 24 0 (aus 1 und N'\No CH3 11, 3 0, 29 (CE) I I Hexyloxy- H H methylisocyanat)

Beispiel 25 : 3- (4-Amino-5-cyclopropyl-2-pyrimidyl) -1- (2-fluorbenzyl) indazol

Unter Argon wurden 1. 08 g (6. 00 mmol) Natriummethanolat-Lösung (30proz. in Methanol) mit 15 ml abs. Methanol und 1. 83 g (6. 00 mmol) l- (2-Fluorben- zyl) indazol-3-amidiniumchlorid aus Beispiel X versetzt. Nach 5-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 816 mg (6. 00 mmol) 2-Cyclopropyl-3-dimethylami- noacrylnitril aus Beispiel II zugegeben und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Nach

Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Niederschlag abgesaugt und in Pentan verrührt. Erneutes Absaugen des Niederschlags und Trocknen im Hochvakuum lieferte das Produkt in Form eines nahezu weißen Feststoffs.

Ausb. : 700 mg (32%) Smp. : 218°C 'H-NMR : (400 MHz, D6-DMSO), 8 = 0. 61 (m, 2H, Cyclo-Pr-CH2), 0. 91 (m, 2H, Cyclo-Pr-CH2), 1.67 (m, 1H, Cyclo-Pr-CH), 5. 80 (s, 2H, CH2), 6. 99 (br. s, 2H, NH2), 7. 04 - 7. 13 (m, 2H, Ar-H), 7. 20 - 7. 27 (m, 2H, Ar-H), 7. 31 - 7. 38 (m, 1H, Ar-H), 7. 43 (t, 1H, Ar-H), 7. 73 (d, 1H, Ar-H), 7. 99 (s, 1H, Ar-H), 8. 63 (d, 1H, Ar-H).

Beispiel 26: 3-(4,6-Diamino-5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl )-1H- pyrazolo [3,4-b]pyridin 155 mg (0, 57 mmol) des Amidins aus Beispiel VIII und 122 mg (1, 15 mmol) 2- Cyclopropylmalondinitril aus Bsp. XII werden in Dichlormethan zusammengegeben und im offenen Gefäß auf 105°C erhitzt. Nach einer Stunde wird die Reaktionsmischung fest. Nach drei Stunden wird die Mischung abgekühlt, mit Toluol digeriert, filtriert und bei Hochvakuum getrocknet.

Ausb.: 156 mg (72,3 % d. Th. ) Rf (Si02, BABA) : 0, 37 Smp. : 198-200°C In Analogie zu Beispiel 26 erhält man die folgenden Verbindungen : Ausbeute Rf (sio2) Bsp. X (% d. Th.) F 27 N 12, 2 0, 63 (BABA) N N (aus VIII und f"T \ N Nome2 COOEt N N OH F N N 28 N 1-), 2 0, 70 (EE) (aus VIII und \< EtOOC CN HO) HO F N N 29 N 100 0. 75 (EE) (aus 28 durch ( Umsetzung mit/ N \\ POC'3/PhNMe,) ci NH2 Cl g Ausbeute Rf (SiO2) Bsp. X (% d. Th.) r--o N N 30 1 \N 21, 9 0 - 19 (S'02, (aus 28 durch IX ClEl) Umsetzung mit/ N \\ PBr3/Pl-iNMe2) NH 2 z Br Beispiel 31 : 3- [4-Amino-5- (I-Fluormethyl) cycloprop-1-yl] -pyrimidin-2-yl) -I- (2- fluorbenzyl) -1 H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin

1, 00 g (3,70 mmol) des Amidins aus Bsp. VIII und 1, 83 g (13, 0 mmol) 2- [ (1-Fluor- methyl) cycloprop-l-yl] -2-formylacetonitril aus Bsp. XIV wurden in 30 ml Toluol suspendiert. Die Mischung wurde 5 Minuten mit Ultraschall beschallt und anschließend unter Rückfluß erhitzt. Nach Einengen am Rotationsverdampfer wurde

an Kieselgel chromatographiert (C -> C1:E1 -> EE). Die polarste Fraktion mußte einer weiteren Säulenchromatographie unterzogen werden, wobei wiederum mit Gradient (C/EE) gearbeitet wurde, aber dem Eluens jeweils 1 % Triethylamin zugesetzt wurde.

Ausbeute : 486 mg (34 % d. Th.) <BR> <BR> Smp. : 220°C <BR> <BR> Rf Wert : 0, 19 (CI : El)