In Chemical Abstracts 96,142393m (1982) wurden bereits Sulfonylcarboxamide beschrieben.

In DE 2145686 wurden bereits 2-Chlor-5-Sulfamylbenzoesäurederivate als Lipidsenker beschrieben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, weiter Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die eine therapeutisch verwertbare hypolipidämische Wirkung entfalten. In diesem Zusammenhang bestand die Aufgabe insbesondere auch darin, Verbindungen zu finden, bei denen die hypolipidämische Wirkung gegenüber den 2-Chlor-5-Sulfamylbenzoesäurederivaten aus DE 2145686 erhöht ist.

Die Erfindung betrifft daher Verbindungen der Formel I, worin bedeuten

X, R1, R2, R3 unabhängig voneinander NR6R7, (CH2)-Pyridyl, (CH2) n- Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, NH2, CN, OCF3,0- (Cl-C6)- Alkyl, S- (C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COO (C,-C6)- Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON [(C,- C6) Alkyl] 2 ; (C,-C8)-Alkyl, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Piperazin-2-on, Tetrahydrochinolin,Morpholin,Tetrahydropyridin, Tetrahydroisochinolin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (C,-C6)-Alkyl-Phenyl,-OH, (C,-C8)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl-OH, O-Phenyl, S-Phenyl, (CO)-(Cr-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl-Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, OH, CF3, CN, OCF3,0- (Cl-C6)-Alkyl, S- (Cl-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)-Cycloalkyl.SO-(C1-C6)-Alkyl,SO2-(C1-C6 )-Alkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1- C6) Alkyl, CON [(C,-C6) Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO- (C,-C6)-Alkyl, NH-CO-Phenyl ; R6 und R7 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-OH, (C1-C6)- O-(C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)-Alkyl-NH2,(C1-C6-Alkyl-O-(C1-C6)-Alk yl, Cycloalkyl, (C1-(C1-C6)-Alkyl-NH-C(O)-(C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)- Alkyl2, Alkyl-di-Phenyl, (C,-C6)-Alkyl-O-Phenyl, CHO, CO-Phenyl, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl, 1-oder 2-Naphthyl, 1-oder 2-Tetrahydrofuranyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Thienyl, 2-oder 3-Furyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 2-, 4-oder 5- Oxazolyl, 1-Pyrazolyl, 3-, 4-oder 5-Isoxazolyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Oxopyridinyl, 2-oder 3-Pyrrolyl, 2-oder 3- Pyridazinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-Pyrazinyl, 2-(1, 3,5-Triazinyl), 2-, 3-oder 4-Morpholinyl, 2-oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl, 1,2,4-Triazol-3-yl, 1,2,4-Triazol-5-yl, Tetrazol-5-yl, Indol-3-yl, indol-5-yl

oder N-Methyl-imidazol-2-, 4-oder-5-yl sein kann und Ar bis zu zweifach mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3, O-CH2-O, 0- (Cl-C6)- Alkyl, S-(C-C6)-Alkyl, SO-(C-C6)-Alkyl, SO2-(C-C6)-Alkyl, (Cr-C6)- Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-C6) Alkyl, COO (C3- C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, CON [(C1-C6)Alkyl] 2, CONH (C3-C6) Cycloalkyl, NH2, NH-CO-(C,-C6)-Alky, NH-CO-Phenyl, Pyrrolidin-1-yl, Morpholin-1-yl, Piperidin-1-yl, Piperazin-1-yl, 4-Methyl- piperazin-1-yl, (CH2) n-Phenyl, O-(CH2) n-Phenyl, S-(CH2) n-Phenyl, SO2- (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest (e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben : R1, R2 unabhängig voneinander NR6R7, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit (C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-OH,O-Phenyl,(C1-C6)-Alkyl-Phenyl , Phenyl, S-Phenyl, (CO)- (Ci-C6)-Alkyl, (CO)-Phenyl, wobei der Phenyl- Substituent unsubstituiert oder bis zu zweifach substituiert ist mit F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O-(Cr-C6)-Alkyl, S-(C-C6)-Alkyl, (C-C6)-Alkyl, (C3- C6)-Cycloalkyl, COOH, COO (C1-C6)-Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-C6) Alkyl, CON [(C,-C6) Alkyl] 2, NH2, NH-CO-(C1-C6)- Alkyl, NH-CO-Phenyl ; R6, R7 unabhängig voneinander H, (C,-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkyl-O-(C1-C6)- CO-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-NH-C(O)-(C1-Alkyl,(C3-C6)-Cyc loalkyl, (C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)- Alkyl, Alkyl] 2, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, Biphenyl, 1-oder 2-Naphthyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, 2-oder 3-Thienyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 3-oder 5-Isoxazolyl, (C3-C6)- Cycloalkyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3-

oder 4-Morpholinyl, 2-oder 5-Benzimidazolyl, 2-Benzothiazolyl oder Indol-3-yl, Indol-5-yl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, NO2, CN, OCF3,0- :-C6)-Alkyl, S- (Ci- SO2-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)-C6)-Alkyl,SO-(C1-C6) -Alkyl, Cycloalkyl, COOH, COO (Ci-Ce) Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (Ci-Ce) Alkyl, NH2, NH-CO-Phenyl, (CH2) n-Phenyl, O- (CH2)"- Phenyl, S-(CH2)n-Phenyl, wobei n = 0-3, substituiert sein kann ; X, R3 unabhängig voneinander NR8R9, Pyrrolodin, Piperidin, Morpholin (C- C8)-Alkyl, (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann und der Phenylrest bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, CF3, CN, OCF3, O- 9C1-C6)-Alkyl,(C3-C6)-Cycloalkyl,(C1-C6)-Alkyl, COO (C,-C6)-Alkyl, COO (C3-C6) Cycloalkyl, CONH2, CONH (C1- C6) Alkyl, CON [(C,-C6) Alkyl] 2 ; R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C1- SO2-Benzyl,SO2-Benzyl-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-CO-(C1-C6)-Alk yl, OCH3, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann und Ar bis zu zweifach mit F, Cl, Br, CF3, N02, CN, OCF3, S-(C1-C6)-Alkyl,SO-(C1-C6)-Alkyl,O-(C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl,NH-CO-Phenyl,SO2-(C1-C6)-Alkyl,(C1-C6)-Al kyl, (CH2) n-Phenyl, O-(CH2) n-Phenyl, S-(CH2) n-Phenyl, SO2-(CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-2, substituiert sein kann, sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest (e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben : R1, R2 unabhängig voneinanderNR6R7, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (CO)-(C1-C6)-Alkyl;(C1-C6)-Alkyl,

R6, R7 unabhängig voneinander H, (C,-C6)-Alkyl. (C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)- Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C,-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, COOH, NH2, (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-3 sein kann ; X NR8R9, Piperazin, (C1-C6)-Alkyl, (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann ; R3 NR10R11, Piperazin ; R8, R9 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C1- C6)-Alkyl, (Cl-C6)-Alkyl-CO- (Cl-C6)-Alkyl, S02-Benzyl, S02-Benzyl- OCH3, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann ; R10, R11 unabhängig voneinander H, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C,- C6)-Alkyl, SO2-Benzyl-SO2-Benzyl, OCH3, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in denen ein oder mehrere Rest (e) die folgende Bedeutung hat bzw. haben : R1, R2 unabhängig voneinander NR6R7, Piperidin, Piperazin, Tetrahydropyridin, wobei die Ringe jeweils substituiert sein können mit Phenyl, (CO)-(C1-C6)-Alkyl;(C1-C6)-Alkyl,

R6, R7 unabhängig voneinander H, (C1-C6)-Alkyl. (C1-C6)-Alkyl-NH-(C1-C6)- Alkyl,(C1-C6)-Alkyl-N-[(C1-C6)-Alkyl]2, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidinyl, 2-, 3-oder 4-Morpholinyl sein kann und Ar bis zu zweifach substituiert sein kann mit F, Cl, Br, OH, CF3, N02, CN, OCF3, O-(C-C6)-Alkyl, (C,-C6)-Alkyl, COOH, NH2, (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-3 sein kann ; X (C,-C6)-Alkyl, (CH2) n-Phenyl, wobei n = 0-6 sein kann ; R3 NR10R11, Piperazin ; R10, R11 unabhängig voneinander H, (C,-C6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, CO-(C,- C6)-Alkyl,SO2-Benzyl-SO2-Benzoyl, OCH3, (CH2) n-Ar, wobei n = 0-6 sein kann und Ar gleich Phenyl oder Thienyl sein kann ; sowie deren physiologisch verträgliche Salze.

Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, in Form ihrer Racemate, racemischen Mischungen und reinen Enantiomere sowie auf ihre Diastereomere und Mischungen davon.

Die Alkyl-, Alkenyl-und Alkinylreste in den Substituenten X, R1, R2, R3, R6, R7, R8, R10 und R11 können sowohl geradkettig wie verzweigt sein.

Pharmazeutisch verträgliche Salze sind aufgrund ihrer höheren Wasserlöslichkeit gegenüber den Ausgangs-bzw. Basisverbindungen besonders geeignet für medizinische Anwendungen. Diese Salze müssen ein pharmazeutisch verträgliches Anion oder Kation aufweisen. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I sind Salze anorganischer Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Phosphor-, Metaphos- phor-, Salpeter-, Sulfon-und Schwefelsäure sowie organischer Säuren, wie z. B.

Essigsäure, Benzolsulfon-, Benzoe-, Zitronen-, Ethansulfon-, Fumar-, Gluon-,

Glykol-, Isäthion-, Milch-, Lactobion-, Malin-, Apfel-, Methansulfon-, Bernstein-, p- Toluolsulfon-, Wein-und Trifluoressigsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche basische Salze sind Ammoniumsalze, Alkalimetallsalze (wie Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalisalze (wie Magnesium-und Calciumsalze).

Salze mit einem nicht pharmazeutisch verträglichen Anion gehören ebenfalls in den Rahmen der Erfindung als nützliche Zwischenprodukte für die Herstellung oder Reinigung pharmazeutisch verträglicher Salze und/oder für die Verwendung in nicht-therapeutischen, zum Beispiel in-vitro-Anwendungen.

Bevorzugt sind die Satze Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Maleinsäure und Phosphorsäure.

Besonders bevorzugt sind die Methansulfonate der Verbindungen der Formel I.

Die Erfindung bezieht sich weiterhin auf physiologisch funktionelle Derivate der Verbindungen der Formel I. Der hier verwendete Begriff"physiologisch funktionelles Derivat"bezeichnet jedes physiologisch verträgliche Derivat einer erfindungsgemäßen Verbindung, z. B. ein Ester, das bei Verabreichung an einen Säuger, wie z. B. den Menschen, in der Lage ist, (direkt oder indirekt) eine solche Verbindung oder einen aktiven Metaboliten hiervon zu bilden.

Ein weiterer Aspekt dieser Erfindung ist die Verwendung von Prodrugs der Verbindungen der Formel I. Solche Prodrugs können in vivo zu einer Verbindung der Formel I metabolisiert werden. Diese Prodrugs können selbst wirksam sein oder nicht.

Die Verbindungen der Formel I können auch in verschiedenen polymorphen Formen vorliegen, z. B. als amorphe und kristalline polymorphe Formen. Alle polymorphen Formen der Verbindungen der Formel I gehören in den Rahmen der Erfindung und sind ein weiterer Aspekt der Erfindung.

Nachfolgend beziehen sich alle Verweise auf"Verbindung (en) gemäß Formel (I)" auf Verbindung (en) der Formel (I) wie vorstehend beschrieben, sowie ihre Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate wie hierin beschrieben.

Die Menge einer Verbindung gemäß Formel (I), die erforderlich ist, um den gewünschten biologischen Effekt zu erreichen, ist abhängig von einer Reihe von Faktoren, z. B. der gewählten spezifischen Verbindung, der beabsichtigten Verwendung, der Art der Verabreichung und dem klinischen Zustand des Patienten. Im allgemeinen liegt die Tagesdosis im Bereich von 0,3 mg bis 100 mg (typischerweise von 3 mg und 50 mg) pro Tag pro Kilogramm Körpergewicht, z. B.

3-10 mg/kg/Tag. Eine intravenöse Dosis kann z. B. im Bereich von 0,3 mg bis 1,0 mg/kg liegen, die geeigneterweise als Infusion von 10 ng bis 100 ng pro Kilogramm pro Minute verabreicht werden kann. Geeignete Infusionslösungen für diese Zwecke können z. B. von 0,1 ng bis 10 mg, typischerweise von 1 ng bis 10 mg pro Milliliter, enthalten. Einzeldosen können z. B. von 1 mg bis 10 g des Wirkstoffs enthalten. Somit können Ampullen für Injektionen beispielsweise von 1 mg bis 100 mg, und oral verabreichbare Einzeldosisformulierungen, wie zum Beispiel Tabletten oder Kapseln, können beispielsweise von 1,0 bis 1000 mg, typischerweise von 10 bis 600 mg enthalten. Im Falle pharmazeutisch verträgli- cher Salze beziehen sich die vorgenannten Gewichtsangaben auf das Gewicht des Salzes der Verbindung der Formel (I). Zur Prophylaxe oder Therapie der oben genannten Zustände können die Verbindungen gemäß Formel (I) selbst als Verbindung verwendet werden, vorzugsweise liegen sie jedoch mit einem verträglichen Träger in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung vor. Der Träger muß natürlich verträglich sein, in dem Sinne, daß er mit den anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel ist und nicht gesundheits- schädlich für den Patienten ist. Der Träger kann ein Feststoff oder eine Flüssigkeit oder beides sein und wird vorzugsweise mit der Verbindung als Einzeldosis formuliert, beispielsweise als Tablette, die von 0,05% bis 95 Gew.-% des Wirkstoffs enthalten kann. Weitere pharmazeutisch aktive Substanzen können ebenfalls vorhanden sein, einschließlich weiterer Verbindungen gemäß Formel (I).

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können nach einer der bekannten pharmazeutischen Methoden hergestellt werden, die im

wesentlichen darin bestehen, daß die Bestandteile mit pharmakologisch verträglichen Träger-und/oder Hiifsstoffen gemischt werden.

Erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen sind solche, die für orale, rektale, topische, perorale (z. B. sublinguale) und parenterale (z. B. subkutane, intramuskuläre, intradermale oder intravenöse) Verabreichung geeignet sind, wenngleich die geeignetste Verabreichungsweise in jedem Einzelfall von der Art und Schwere des zu behandelnden Zustandes und von der Art der jeweils verwendeten Verbindung gemäß Formel (I) abhängig ist. Auch dragierte Formulierungen und dragierte Retardformulierungen gehören in den Rahmen der Erfindung. Bevorzugt sind säure-und magensaftresistente Formulierungen. Geeignete magensaftresistente Beschichtungen umfassen Celluloseacetatphthalat, Polyvinalacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und anionische Polymere von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester.

Geeignete pharmazeutische Verbindungen für die orale Verabreichung können in separaten Einheiten vorliegen, wie zum Beispiel Kapseln, Oblatenkapseln, Lutschtabletten oder Tabletten, die jeweils eine bestimmte Menge der Verbindung gemäß Formel (I) enthalten ; als Pulver oder Granulate ; als Lösung oder Suspension in einer wäßrigen oder nicht-wäßrigen Flüssigkeit ; oder als eine 01-in- Wasser-oder Wasser-in 0I-Emulsion. Diese Zusammensetzungen können, wie bereits erwähnt, nach jeder geeigneten pharmazeutischen Methode zubereitet werden, die einen Schritt umfaßt, bei dem der Wirkstoff und der Träger (der aus einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen bestehen kann) in Kontakt gebracht werden. Im allgemeinen werden die Zusammensetzungen durch gleichmäßiges und homogenes Vermischen des Wirkstoffs mit einem flüssigen und/oder feinverteilten festen Träger hergestellt, wonach das Produkt, falls erforderlich, geformt wird. So kann beispielsweise eine Tablette hergestellt werden, indem ein Pulver oder Granulat der Verbindung verpreßt oder geformt wird, gegebenenfalls mit einem oder mehreren zusätzlichen Bestandteilen.

Gepreßte Tabletten können durch Tablettieren der Verbindung in frei fließender Form, wie beispielsweise einem Pulver oder Granulat, gegebenenfalls gemischt

mit einem Bindemittel, Gleitmittel, inertem Verdünner und/oder einem (mehreren) oberflächenaktiven/dispergierenden Mittel in einer geeigneten Maschine hergestellt werden. Geformte Tabletten können durch Formen der pulverförmigen, mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel befeuchteten Verbindung in einer geeigneten Maschine hergestellt werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine perorale (sublinguale) Verabreichung geeignet sind, umfassen Lutschtabletten, die eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem Geschmacksstoff enthalten, üblicherweise Saccharose und Gummi arabicum oder Tragant, und Pastillen, die die Verbindung in einer inerten Basis wie Gelatine und Glycerin oder Saccharose und Gummi arabicum umfassen.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die parenterale Verabreichung umfassen vorzugsweise sterile wäßrige Zubereitungen einer Verbindung gemäß Formel (I), die vorzugsweise isotonisch mit dem Blut des vorgesehenen Empfängers sind. Diese Zubereitungen werden vorzugsweise intravenös verabreicht, wenngleich die Verabreichung auch subkutan, intramuskulär oder intradermal als Injektion erfolgen kann. Diese Zubereitungen können vorzugsweise hergestellt werden, indem die Verbindung mit Wasser gemischt wird und die erhaltene Lösung steril und mit dem Blut isotonisch gemacht wird. Injizierbare erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten im allgemeinen von 0,1 bis 5 Gew.-% der aktiven Verbindung.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung liegen vorzugsweise als Einzeldosis-Zäpfchen vor. Diese können hergestellt werden, indem man eine Verbindung gemäß Formel (I) mit einem oder mehreren herkömmlichen festen Trägern, beispielsweise Kakaobutter, mischt und das entstehende Gemisch in Form bringt.

Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für die topische Anwendung auf der Haut liegen vorzugsweise als Salbe, Creme, Lotion, Paste, Spray, Aerosol oder Öl vor. Als Träger können Vaseline, Lanolin, Polyethylenglycole, Alkohole

und Kombinationen von zwei oder mehreren dieser Substanzen verwendet werden. Der Wirkstoff ist im allgemeinen in einer Konzentration von 0,1 bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, beispielsweise von 0,5 bis 2%.

Auch eine transdermale Verabreichung ist möglich. Geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen für transdermale Anwendungen können als einzelne Pflaster vorliegen, die für einen langzeitigen engen Kontakt mit der Epidermis des Patienten geeignet sind. Solche Pflaster enthalten geeigneterweise den Wirkstoff in einer gegebenenfalls gepufferten wäßrigen Lösung, gelöst und/oder dispergiert in einem Haftmittel oder dispergiert in einem Polymer. Eine geeignete Wirkstoff- Konzentration beträgt ca. 1 % bis 35%, vorzugsweise ca. 3% bis 15%. Als eine besondere Möglichkeit kann der Wirkstoff, wie beispielsweise in Pharmaceutical Research, 2 (6) : 318 (1986) beschrieben, durch Elektrotransport oder lontophorese freigesetzt werden.

Die folgenden Zubereitungen dienen zur Erläuterung der Erfindung ohne diese jedoch einzuschränken.

Beispiel A Gelatineweichkapseln, enthaltend 100 mg Wirkstoff pro Kapsel : pro Kapsel Wirkstoff 100 mg aus Kokosfett fraktioniertes Triclycerid-Gemisch 400 mg Kapselinhalt 500 mg Beispiel B Emulsion, enthaltend 60 mg Wirkstoff pro 5 ml : pro 100 ml Emulsion Wirkstoff 1,2 g Neutralöl q. s.

Natriumcarboxymethylcellulose 0,6 g Polyoxyethylen-stearat q. s.

Glycerin rein 0,2 bis 2,0 g

Geschmacksstoff q. s.

Wasser (entsalzt oder destilliert) ad 100 ml Beispiel C Rektale Arzneiform, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Suppositorium : pro Suppositorium Wirkstoff 40 mg Suppositoriengrundmasse ad 2 g Beispiel D Tabletten, enthaltend 40 mg Wirkstoff pro Tablette : pro Tablette Lactose 600 mg Maisstärke 300 mg lösliche Stärke 20 mg Magnesiumstearat 40 ma 1000 mg Beispiel E Dragees, enthaltend 50 mg Wirkstoff pro Dragees : pro Dragee Wirkstoff 50 mg Maisstärke 100 mg Lactose 60 mg sec. Calciumphosphat 30 mg lösliche Stärke 5 mg Magnesiumstearat 10 mg kolloidale Kieselsäure 5 mq 260 mg

Beispiel F Für die Herstellung des Inhalts von Hartgelatinekapseln eignen sich die folgenden Rezepturen : a) Wirkstoff 100 mg Maisstärke 300 mq 400 mg b) Wirkstoff 140 mg Milchzucker 180 mg Maisstärke 180 mq 500 mg Beispiel G Tropfen können nach folgender Rezeptur hergestellt werden (100 mg Wirkstoff in 1 ml = 20 Tropfen) : Wirkstoff 10 g Benzoesäuremethylester 0,07 g Benzoesäureethylester 0,03 g Ethanol 96 % ig 5 ml entimineralisiertes Wasser ad 100 ml Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der aligemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der aligemeinen Formel I gemäß folgendem Reaktionsschema darstellt :

Die nachfolgend aufgeführten Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne diese jedoch einzuschränken. Die angegebenen Zersetzungspunkte sind nicht korrigiert und generell von der Aufheizgeschwindigkeit abhängig.

Tabelle 1: Beispiele<BR> Formel 1 Bsp. R1 R2 R3 X Summen 1 NH-ethyl-pyrrolidinyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C32 H42 N 2 NH-propyl-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C35 H41 N 3 NH-ethyl-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C3 H39 N 4 NH-piperidin-4-yl-1-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C38 H46 N 5 NH-CH2-pyrid-2yl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C32 H36 N 6 NH-ethyl-morpholin-4-yl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C32 H42 N 7 Piperazin-1-yl-4-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C36 H42 N 8 NH-4-t-butyl-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C37 H45 N 9 Piperidin-1-yl-4-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C38 H45 N 10 Piperidin-1-yl-4-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C37 H42 N 11 Piperazin-1-yl-4-acetyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C32 H40 N 12 N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N9CH3)-phenyl C32 H44 N 13 NH-ethyl-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl CH3 C28 H34 N 14 NH-piperidin-4-yl-1-benzyl Piperazin-1-yl4-CH3 N(CH3)-phenyl CH3 C32 H41 N 15 NH-ethyl-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(ethyl)2 CH2-phenyl C31 H40 N 16 NH-piperidin-4-yl-1-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(ethyl)2 CH2-phenyl C35 H47 N 17 NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-piperidin-4-yl-1- N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C39 H47 N 18 NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-CH2-pyrid-2-yl N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C33 H38 N 19 NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-ethyl-phenyl N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C35 H41 N 20 NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl-4-phenyl N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C38 H45 N 21 NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl-4-phenyl N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C37 H44 N 22 Piperidin-1-yl-4-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(CH3)-PHENYL N(CH3)-phenyl C39 H47 N 23 NH-CH2-pyrid-2-yl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(CH3)-PHENYL N(CH3)-phenyl C33 H38 N 24 NH-ethyl-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(CH3)-PHENYL N(CH3)-phenyl C35 H41 N 25 Piperidin-1-yl-4-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(CH3)-PHENYL N(CH3)-phenyl C38 H45 N 26 Piperidin-1-yl-4-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(CH3)-PHENYL N(CH3)-phenyl C37 H44 N 27 NH-piperidin-4-yl-1-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 Piperidin-1-yl CH3 C30 H42 N 28 Piperazin-1-y-4-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 Piperidin-1-yl CH3 C28 H39 N 29 NH-butyl-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 Piperidin-1-yl CH3 C28 H40 N 30 Piperidin-1-yl-4-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 Piperidin-1-yl CH3 C30 H42 N 31 NH-CH2-pyrid-2-yl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(ethyl)2 CH2-phenyl C29 H37 N 32 Piperazin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 CH2-PHENYL c34 h47 n 33 Piperazin-1-yl-4-phenyl Piperazin-1-yl-4CH3 NH-propyl-OCH3 CH3 C27 H39 N 34 Piperazin-1-yl-4-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 NH-propyl-OCH3 CH3 C28 H40 N 35 Piperazin-1-yl-4-benzyl Piperazin-1-yl-4CH3 NH-propyl-OCH3 CH3 C29 H42 N 36 NH-Piperidin-4-yl Piperazin-1-yl-2-on N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C30 H36 N 37 Piperidin-1-yl-4-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 Piperidin-1-yl Piperidin-1-yl C33 H47 N 38 NH-ethyl-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 Piperidin-1-yl Piperidin-1-yl C30 H43 N 39 NH-piperidin-4-yl-1-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 Piperidin-1-yl Piperidin-1-yl C34 H49 N 40 Piperidin-1-yl-4-phenyl Piperazin-1-yl-4CH3 NH-CH2-thien-2-yl NH-CH2-thien-2-yl C33 H39 N 41 NH-butyl-phenyl Piperazin-1-yl-4CH3 NH-CH2-thien-2-yl NH-CH2-thien-2-yl C32 H39 N 42 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 benzyl C35 H48 N 43 NH-propyl-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C35 H41 N 44 NH-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C33 H37 N 45 NH-(p-CF3O-benzyl) Piperazin-1-yl-4-CH3 N(CH3)-phenyl N(CH3)-phenyl C34 H36 F S 46 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl-4- Piperazin-1-yl-4-CH3 NH-propyl-OCH3 CH3 C28 H38 N phenyl 47 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl-4- Piperazin-1-yl-4-CH3 Piperidin-1-yl CH3 C29 H38 N phenyl 48 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl-4- Piperazin-1-yl-4CH3 NH-CH2-thien-2-yl NH-CH2-thien-2-yl C33 H37 N phenyl 49 Piperidin-1-yl-4-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 NH-C2H5-thien-2-yl NH-C2H4-thien-2-yl C35 H43 N 50 NH-phenethyl Piperazinj-1-yl-4CH3 NH-C2H4-thien-2-yl NH-C2H4-thien-2-yl C32 H39 N 51 NH-piperidin-4-yl-1-benzyl Piperazin-1-yl-4CH3 NH-C2H4-thien-2-yl NH-C2H4-thien-2-yl C36 H48 N 52 Piperzin-1-yl-4-phenyl Piperazin-1-yl-4-CH3 NH-C2H4-thien-2-yl NH-C2H4-thien-2-yl C34 H42 N 53 Piperzin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl CH3 C31 H46 N 54 Piperzin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl CH3 C30 H44 N 55 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl-4- NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl CH3 C30 H42 N phenyl 56 Piperidin-1-yl-4-benzyl Piperazin-1-yl-4-CH3 Piperidin-1-yl CH3 C30 H42 N 57 Piperidin-1-yl-4-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-propyl-OCH3 CH3 C30 H44 N 58 Piperidin-1-yl-4-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-propyl-OCH3 CH3 C29 H42 N 59 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl-4- NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-propyl-OCH3 CH3 C29 H40 N phenyl 60 NH-piperidinj-4-yl-1-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-propyl-OCH3 CH3 C30 H45 N 61 Piperidin-1-yl-4-phenyl -N(acetyl)-ethyl-N- NH-propyl-OCH3 CH3 C31 H44 N pyrrolidinyl 62 Piperidin-1-yl-4-benzyl N(methyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-propyl-OCH3 CH3 C29 H44 N 63 Piperidin-1-yl-4-benzyl N(methyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-propyl-OCH3 CH3 C28 H42 N 64 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-1-yl-4- N(methyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-propyl-OCH3 CH3 C28 H40 N phenyl 65 NH-piperidin-4-yl-1-benzyl N(methyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-propyl-OCH3 CH3 C29 H45 N 66 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(methyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl CH3 C29 H42 @ 67 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(methyl)-ethyl-N(CH3)2 Piperidin-1-yl CH3 C30 H44 @ 68 Piperidin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl CH3 C31 H44 @ 69 NH-piperidin-4-yl-1-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl Piperidin-1-yl CH3 C31 H45 70 Piperidin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(ethyl)2 benzyl C35 H46 71 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH302 N9ethyl)2 benzyl -3-OCH3 C36 H50 72 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH302 N9ethyl)2 benzyl C36 H50 73 Piperidin-1-yl-4-(p-F-phenyl) NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl benzyl C36 H47 S 74 Piperidn-1-yl-4-(p-OCH3- NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl benzyl C37 H50 phenyl) 75 Piperidin-1-yl-4-(p-CH3-phenyl) NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl benzyl C37 H50 76 Piperidin-1-yl-4-(p-F-phenyl) N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-pentyl benzyl C36 H49 S 77 Piperidin-1-yl-4-(p-OCH3-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-pentyl benzyl C37 H52 78 Piperidin-1-yl-4-(p-CH3-phenyl) N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-pentyl benzyl C37 H52 79 Piperidin-1-yl-4-hydroxy NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl benzyl C30 H44 80 Piperidin-1-yl-4- phenoxy N(ethyl-ethyl-N(CH3)2 NH-pentyl benzyl C35 H48 81 Piperidin-1-yl-4- phenoxy NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl benzyl C36 H48 82 Piperidin-1-yl-4- phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 2,4-F2-benzyl C35 H46 S 83 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(ethyl)2 4-CH3-benzyl C36 H48 84 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(ethyl)2 3-OCH3-benzyl C36 H48 85 Piperidin-1-yl-4- phenyl N(ethyl)-ethyl-N- N(ethyl)2 3-OCH3-benzyl C38 H52 pyrrolidinyl 86 Piperidin-1-yl-4- benzyl N(ethyl)-ethyl-N- N(ethyl)2 3-OCH3-benzyl C39 H54 pyrrolidinyl 87 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-propyl-N-(2-oxo- N(ethyl)2 benzyl C36 H48 pyrrolidinyl 88 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-(1-methyl-butyl)- N(ethyl)2 benzyl 38 H54 N N(ethyl)2 89 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-propyl-pyrrolidinyl N(ethyl)2 benzyl C36 h48 N 90 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH(ethyl) benzyl C33 H42 N 91 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(ethyl)2 3-(OCF3)-benzyl C36 H45 F S 92 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(ethyl)2 2,4-di-F-benzyl C35 H44 F S 93 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH2 benzyl C31 H36 N 94 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-butyl benzyl C35 H48 N 95 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-hexyl benzyl C37 H50 N 96 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 3,5-(OMe2)-benzyl C37 H54 N 97 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 butyl C32 H50 N 98 Piperidin-1-yl-4- phenyl N(ethyl)-ethyl-N- NH-butyl benzyl C37 H50 N pyrrolidinyl 99 Piperidin-1-yl-4- phenyl N(ethyl)-ethyl-N- NH-hexyl benzyl C39 H54 N pyrrolidinyl 100 Piperidin-1-yl-4- phenyl N(ethyl)-ethyl-N- NH-ethyl benzyl C35 H46 N pyrrolidinyl 101 Piperidin-1-yl-4- phenyl N(ethyl)-ethyl-N- Piperidin-1-yl-4- benzyl C44 H56 N pyrrolidinyl phenyl 102 NH-propyl-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl methyl C28 H42 N 103 NH-propyl-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl methyl C29 H44 N 104 NH-1-ethyl-2,2(phenyl)2 NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl methyl C33 H44 N 105 NH-(p-t-butyl-benzyl) NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl methyl C30 H46 N 106 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-ethyl methyl C27 H38 N 107 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-pentyl-5-hydroxy benzyl C36 H50 N 108 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(CH3)-ethyl-NHCH3 NH-pentyl benzyl C34 H46 N 109 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(CH3)-ethyl-N(CH3)2 NH-pentyl benzyl C35 H48 N 110 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(CH3)-ethyl-NHCH3 NH-pentyl-5-OH benzyl C34 H46 N 111 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(CH3)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 benzyl-3-OCF3 C36 H47 F S 112 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(CH3)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 -CH2-pyrid-3-yl C34 H47 N 113 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(CH3)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 benzyl-4-CF3 C36 H47 F S 114 NH-butyl-phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-ethyl methyl C26 H38 N 115 Piperidin-1-yl-4-benzyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-ethyl methyl C28 H40 N 116 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 benzyl-4-cyano C36 H47 N 117 NH-1-ethyl-2,2(phenyl)2 N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 benzyl-4-CF3 C39 H47 F S 118 NH-butyl-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 benzyl-4-cyano C35 H47 N 119 NH-butyl-phenyl N(methyl)-ethyl-N- NH-pentyl methyl C30 H46 N pyrrolidinyl 120 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(methyl)-ethyl-NH-ethyl NH-pentyl benzyl C35 H48 N 121 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2- N(methyl)-ethyl-N- NH-pentyl methyl C29 H42 N pyrrolidinyl 122 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2- NH-ethyl-N-pyrrolidinyl N(ethyl)2 benzyl-3-OCH3 C34 H44 N yl 123 Piperidin-1-yl-4-benzyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 benzyl-4-CH3 C37 H52 N 124 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2- N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 N(ethyl)2 benzyl-4-CH3 C34 H46 N yl 125 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2- NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-propyl-OCH3 methyl C27 H38 N yl 126 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-2- N(ethyl)-ethyl-N- N(ethyl)2 benzyl-3-OCH3 C36 H48 N yl pyrrolidinyl 127 NH-1-ethyl-2,2(phenyl)2 NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-propyl-OCH3 methyl C32 H42 N 128 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-butyl benzyl-4-CH2 C36 H48 N 129 Piperidin-1-yl-4- phenyl N(butyl)-ethyl-N- NH-pentyl methyl C34 H52 N pyrrolidinyl 130 Piperidin-1-yl-4- phenyl N(butyl)-ethyl-N- N(ethyl)2 methyl C33 H50 N pyrrolidinyl 131 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-propyl-N-pyrrolidinyl N(butyl)2 methyl C34 H52 N 132 Piperidin-1-yl-4- phenyl N(ethyl)-ethyl-N- N(butyl)2 methyl C35 H52 N pyrrolidinyl 133 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-piperidinyl NH(Pentyl) methyl C31 H476 N 134 Piperidin-1-yl-4- phenyl-4-NH2 NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-pentyl methyl C30 H45 N 135 Piperidin-1-yl-4- phenyl NH-ethyl-N-pyrrolidinyl NH-butyl benzyl-3,5(OCH3)2 C37 H50 N 136 Piperidin-1-yl-4-(4-NH2-phenyl) N(butyl)ethyl-N- N(ethyl)2 methyl C33 H51 N pyrrolidinyl 137 Piperidin-1-yl-4-(4-NH2-phenyl) N(ethyl)-ethyl-N- NH-butyl methyl C31 H47 N pyrrolidinyl 138 Piperidin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrroldinyl NH-hexyl methyl C31 H46 N 139 Piperidin-1-yl-4-phenyl NH-ethyl-N-pyrroldinyl NH-pentyl benzyl-3-NH2 C36 H49 N 138 Piperidin-1-yl-4-phenyl N(ethyl)-ethyl-N(CH3)2 NH-pentyl-NH2 benzyl C36 H51 N Beispiel 141 : Methansulfonat von Beispiel 54 <BR> <BR> <BR> <BR> 2- [N H-ethyl-N-pyrrolid inyl]-N H-penthyl-5-methylsulfonyl-4- (4-phenyl-piperidin-1- yl) benzamid

20,0 g der freien Base aus Beispiel 54 werden in heißem Isopropanol gelöst und mit 5,1 ml Methansulfonsäure versetzt. Nach Abkühlung der Lösung auf Zimmertemperatur wird die enstandene Suspension eine weitere Stunde bei einer Temperatur zwischen 0°C und 5°C gerührt und dann das Produkt mittels Filtration gewonnen. Das Rohprodukt wird aus 200 ml Isopropanol umkristallisiert und im Vakuum bei 50°C getrocknet. Man erhält 21,0 g des Salzes vom Schmelzpunkt 205°C bis 208°C.

Beispiel 142 : Toluolsulfonat von Beispiel 54 2- [NH-ethyl-N-pyrrolidinyl]-NH-penthyl-5-methylsulfonyl-4- (4-phenyl-piperidin-1- yl) benzamid Beispiel 143 : Maleinat von Beispiel 54 2- [NH-ethyl-N-pyrrolidinyl]-NH-penthyl-5-methylsulfonyl-4- (4-phenyl-piperidin-1- yl) benzamid

Die Verbindungen der Formel I zeichnen sich durch günstige Wirkungen auf den Fettstoffwechsel aus, insbesondere sind sie als Hypolipidämika geeignet. Die Verbindungen können allein oder in Kombination mit weiteren Lipidsenkern eingesetzt werden. Solche weiteren Lipidsenker werden z. B. in der Roten Liste, Kapitel 58 genannt. Die Verbindungen eignen sich zur Prophylaxe sowie insbesondere zur Behandlung von Hyperlipidämie.

Arteriosklerose ist eine komplexe Erkrankung des Stoffwechsel-und Kreislauf- systems. Erhöhtes Plasma-LDL-Cholesterin ist einer der Hauptrisikoparameter dieser Erkrankung. Beim Menschen wird LDL-Cholesterin zum überwiegenden Teil über den LDL-Rezeptor in der Leber aus dem Blutkreislauf entfernt. Eine Senkung des LDL-Plasmacholesterins senkt das Arteriosklerosirisiko und damit auch die Gesamtmortalität. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich somit auch zur Prophylaxe und zur Behandlung arteriosklerotischer Erkrankungen.

Die Wirksamkeit der Verbindungen wurde wie folgt getestet : 1) In-vitro-Bestimmung des LDL-Rezeptorinduktion mittels des Luziferase-Assays Die LDL-Rezeptorinduktion wird mittels des Luziferase Tests folgendermaßen bestimmt : Dazu wird ein regulatorisches DNA Fragment (4kb) des humanen LDL- Rezeptors Gens, daß die komplette Promotorregion enthält, an das Luziferase- Reporter-Gen aus der Feuerfliege gekoppelt und stabil in eine Hep-G2 Zelilinie transfiziert. Zellen aus dieser Linie wurden auf Kollagen beschichteten 96 Well Platten in MEM (Minimum Esential Medium) ausgesäht. Nach 24 Stunden in Kultur wurden die Testsubstanzen, gelöst in DMSO, in Endkonzentrationen von 10 nM bis 10 µM zugegeben (DMSO Endkonzentration = 2%). Die Substanzen wurden über Nacht für 12-18 Stunden inkubiert (jeweils 4 Wells/Konz.), danach wurde D- Luziferin als Substrat für die Luziferase zugegeben und die Lumineszens gemessen. Die gemessene Luminiszens in prozentualer Relation zu Kontrolle gesetzt (Kontrolle = 100%), die nur mit DMSO inkubiert wurde, ergibt das Maß für die relative LDL-Rezeptorinduktion (Tabelle 2).

Weitere Details der Methode sind beschrieben in : Current Ptotocols in Molecular Biology, F. M. Ausubel, R. Brent, R. E. Kingston, D. D. Moore, J. G. Seidman, J. A. Smith and Kevin Struhl editors, J. Wiley and Sons Inc., U. S. A.

Tabelle 2 : LDL-Rezeptor Induktion ausgewähiter Beispiel in % gegenüber der Kontrolle Beispiel LDL-Rezeptor Induktion (% gegen Kontrolle) ; jeweilige Konzentration der Testverbindung in pM in () 2 225 % (1,5 pM) 3 276 % (1,5 uM) 4 190 % (0,15 pM) 9 170 % (0,15 µM) %(1,5µM)14175 %(0,15µM)22224 25 346 % (1,5 µM) ; 152 % (0,05 µM) %(1,5µM);199%(0,15µM)30255 34 291 % (4 pM) ; 210 % (0,15 pM) 37 227 % (1,5 µM) ; 204 % (0,15 luM) 39 185 % (0,15 µM) 42 149 % (0,05 µM) %(),15µM);197%(0,05µM)53221 54 223 % (0,15 µM) 57 222 % (0,15 µM) 62 205 % (0,05 µM) 67 203 % (0,15 µM) 76 224 % (0,15 pM) 78 200 % (0,15 µM) %(0,15µM)80239 82 227 % (0,15 µM) 83 212 % (0,15 µM) %(0,05µM)84240 %(0,05µM)91231 96 196 % (0,05 µM) 105236% (0. 05 pM) 107 288 % (0,05 luM) 113 217 % (0, 05 pM) 116 235 % (0,05 NM) 141 280 % (0,15 NM) %142281 µM) 143 308 % (0,15 µM)

2) In vivo-Bestimmung der LDL-Cholesterinsenkung am Hamster.

Cholesterinsenkenden Wirkung von LDL-Rezeptorinduktoren bei hyperlipämischen Hamstern In diesem Tierversuch wurde die Wirkung der LDL-Rezeptorinduktoren nach Bolusapplikation am fettgefütterten Hamster untersucht.

Als Versuchstiere wurden männliche syrische Hamster (harles River) mit einem durchschnittiichen Körpergewicht von 100-120 g zu Adaptionsbeginn verwendet.

Die Tiere wurden anhand des Körpergewichtes in Gruppen (n = 6) eingeteilt.

Durch Fütterung einer mit 15 % Butter und 3 % Cholesterin angereicherten Diät wurde eine starke Hyperlipidämie induziert. Nach 2 wöchiger Vorfütterung begann die Behandlung. Die Testsubstanzen wurden oral mit einer Schlund-Magensode über einen Zeitraum von 10 Tagen 1 mal täglich appliziert. Nach 10 Tagen wurde der Plasma Lipidspiegel analysiert.

Tabelle 3 zeigt die relativen Veränderungen des Lipidspiegels im Vergleich zu Plazebo behandelten Kontrolltieren in %.

Tabelle 3 : Relative prozentuale Veränderung des Plasma-Lipidspiegels bei hyperlipidämischen Hamstern nach zehntägiger oraler Behandlung [%]. Gruppe Behandlung Total-Cholesterin LDL-Cholesterin Triglyceride (Bsp.-Nr./Dosis) 1 Kontrolle I--- 2 37-21-31-46 20 mg/kg p. o. _ 3 53-7-52 +21 10 mg/kg p. o. _ 4 53-16-57-11 20 mg/kg p. o. 5 53-17-58-23 40 mg/kg p. o. _

Aus der deutlichen Senkung von Total-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyceriden ist die gute lipidsenkende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen abzulesen.

Es wurde ein Vergleichsversuch mittels des oben beschriebenen Luziferase- Assays mit 2, 4-Dichlor-5-(3,5-dimethylpiperidinosulfamoyl)-benzoesäure und der Verbindung aus Beispiel 42 durchgeführt.

Beispiel 42

2,4-Dichlor-5-(3, 5-d imethyl pi perid inosu If amoyl)-benzoesäu re Luziferase Assay : LDL-Rezeptor Induktion in % gegenüber der Kontrolle Substanz 4pM 1. 5 pM 0. 15 µM 0.05 ut Beispiel 42 278 250 219 204 9090942,4-Dichlor-5-(3,5-dimethyl-100 piperidinosulfamoyl)-benzoesäure

Die erfindungsgemäß. en Verbindungen der Formel I zeigen damit eine deutlich verbesserte Wirkung gegenüber 2,4-Dichlor-5- (3, 5-dimethyl-piperidino- sulfamoyl)-benzoesäure.

Zur näheren Erläuterung der Herstellung ist nachfolgend ein Beispiel (Nr. 42) genau beschrieben.

Ausführungsbeispiel : 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N,N-diethyl-5-phenyl methansulfonyl-4-(4- phenyl-piperidin-1-yl)-benzamid (Tabelle 1, Beispiel 42) 1. Herstellung von 3-Chlorsulfonyl-4-chlor-6-fluor-benzoesäure 20 g (0,115 mol) 4-Chlor-2-fluorbenzoesäure werden bei 20°C unter Rühren portionsweise in 100 ml Chlorsulfonsäure eingetragen. Die Reaktionsmischung wird unter Rühren 5 Stunden auf 120 °C erhitzt. Zur Aufarbeitung wird die erkaltete Reaktionsmischung tropfenweise unter kräftigem Rühren in 5 I Eis/Wasser- Gemisch eingetragen. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und anschließend im Vakuumtrockenschrank 1 Stunde bei 50 °C getrocknet.

Man erhält 61,5 g 3-Chlorsulfonyl-4-chlor-6-fluor-benzoesäure, farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 135 °C 2. Herstellung von 5-Carboxy-2-chlor-4-fluor-benzosulfinsäure-bis-Natriumsalz 71g (0, 563 mol ; 2,5 Äquivalente) Natriumsulfit werden in 200 ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung mit 61,5 g der Verbindung aus Vorschrift 1. (3-Chlorsulfonyl- 4-chlor-6-fluor-benzoesäure) versetzt. Es wird mittels Zugabe von konz. wässriger Natronlauge der pH-wert der Lösung auf pH 9 eingestellt und 6 Stunden bei 20 °C gerührt Anschließend wird mittels konz. wässriger Salzsäure auf pH 1 angesäuert, wobei die anfallende Sulfinsäure ausfällt. Nach Abfiltration der Sulfinsäure wird das Reaktionsprodukt in 600 ml Wasser gelöst und der pH-Wert der Lösung durch Zugabe von konz. wässriger NaOH auf pH 10 eingestellt. Nach Filtration über Aktivkohle und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand durch Zusatz von 100 ml Aceton zur Kristallisation gebracht.

Man erhält 59,2g farblose Kristalle (93 % d. Th), welche direkt weiter umgesetzt werden.

3. Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzoesäure- benzylester 28,3 g (0,1 mol) der unter 2. hergestellten Verbindung werden in 250 ml N-Methyl- 2-pyrrolidon suspendiert und nacheinander mit 41 g (0,24 mol Benzylbromid) und 4,6 g (0,3 mol) Kaliumcarbonat versetzt. Die Reaktionsmischung wird 8 Stunden bei 60 °C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch nach Abkühlung auf Zimmertemperatur auf 1,5 Liter Eiswasser gegeben, wobei das Reaktionsprodukt nach 20 Minuten Zeit in Form eines farblosen Feststoffes ausfällt, welcher abfiltriert wird.

Man erhält 38,9 g (93 % derTheorie) 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl- benzoesäure-benzylester ; die Verbindung wird direkt, ohne weitere Reinigungsschritte nach 4. umgesetzt.

4. Herstellung von 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethanesulfonyl-benzoesäure 1,26 g (1,2 Aquivalente) NaOH-Plätzchen werden in 40 ml Wasser gelöst und mit 11 g (26,3 mmol)) 4-Chlor-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzoesäure- benzylester, gelöst in 40 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Die Reaktionslösung wird unter Rühren 3 Stunden bei 20 °C belassen.

Anschließend wird zur Aufarbeitung auf 1 I Eis/Wasser-Mischung gegossen und mittels Zusatz von konz. wässriger Salzsäure auf pH 1,2 eingestellt. Das Reaktionsprodukt fällt nach einiger Zeit in Form farbloser Kristalle aus. Man erhält 8,4 g (97,7 % d. Th) vom Schmelzpunkt 180 bis 184 °C.

5. Herstellung von 4-Chlor-N, N-diethyl-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzamid 6,6 g (20 mmol) der Carbonsäure aus Beispiel 4. werden in 50 ml Thionylchlorid suspendiert und unter Rühren 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck eingeengt, der 6lige Rückstand in 100 mi absolutem Dichlormethan gelöst und bei-10 °C tropfenweise mit 3,1 g (2,1 Äquivalente) Diethylamin versetzt. Nach beendeter Zugabe wird noch 1 Stunde bei 20°C gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend mehrmals sukcessive mit gesättigter, wässriger Bicarbonatlösung und Wasser gewaschen,

mittels Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum am Rotationsverdampfer entfernt. Das auf diese Weise erhaltene Rohprodukt wird mittels Chromatographie an Kieselgel (40-63p Korngröße, Fa. Merck Darmstadt) mit n-Heptan/Ethylacetat 1 : 1 als mobiler Phase gereinigt (RF= 0,52).

Man erhält nach Entfernen der mobilen Phase am Rotationsverdampfer unter reduziertem Druck 7,7 g 4-Chlor-N, N-diethyl-2-fluor-5-phenylmethanesulfonyl- benzamid (Ausbeute quantitativ).

6. Herstellung von 4-Chloro-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N, N-diethyl- 5-phenylmethansulfonyl-benzamid 5,7 g (15 mmol) 4-Chlor-N, N-diethyl-2-fluor-5-phenylmethansulfonyl-benzamid werden in 50 ml Ethanol gelost und nach Zusatz von 2,6 g (22,5 mmol ; 1,5 Äquivalente) N, N-Dimethyl-ethylendiamin 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt.

Anschließend wird unter das Lösungsmittel reduziertem Druck entfernt, der Rückstand mit 100 ml Dichlormethan aufgenommen und mit gesättigter wässriger Bicarbonantlösung, gefolgt von mehrmaliger Extraktion mit jeweils 30 ml Wasser, gewaschen. Die organische Phase wird anschließend über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum am Rotations-verdampfer entfernt.

Man erhält 7,3 g hellgelbes 01, welches direkt zum Endprodukt der Reaktionsfolge umgesetzt wird (s. Vorschrift 7).

7. Herstellung von 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N, N-diethyl-5- phenylmethansulfonyl-4- (4- phenyl-piperidin-1-yl)-benzamid- (Beisp. 42) 3,5 g (7,3 mmol) 4-Chloro-2-[(2-dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N, N-diethyl-5- phenylmethansulfonyl-benzamid aus Versuchsbeschreibung 6. werden mit 5.9 g 4-Phenylpiperidin (5 Aqiuvalente), hergestellt mittels Hydrierung von käuflichem 4- Phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridin, vermischt und 5 Stunden bei 150 °C gerührt.

Anschließend wird in 150 ml Dichlormethan gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonat-Lösung sowie Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknung der organischen Phase über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel unter reduziertem Druck am Rotationsverdampfer entfernt. Zur Reinigung des Rohproduktes wird unter Verwendung von Ethylacetat/Methanol, Mischungsverhältnis 2 : 1, an

Kieselgel (40-63p Korngröße, Fa. Merck Darmstadt) als stationärer Phase chromatographiert.

Man erhält 4,5 g 2-[(2-Dimethylamino-ethyl)-ethyl-amino]-N, N-diethyl-5- hellgelbesÖlphenylmethanesulfonyl-4-(4-phenyl-piperidin-1-y l)benzamid, MS : C35 H 48 N4 03 S (604,9) ; Massenspektrum 605,3 (M + H+)