Nachhaltiges hydrophobes Coating für medizinische Produkte

Die vorliegende Erfindung betrifft eine auf natürlichen Rohstoffen basierende sprühbare Formulierung zur als Schutz vor Mikroorganismen und zur Hydrophobierung von Oberflächen medizinischer Produkte, insbesondere Hautabdeckungen.

Die Funktionalisierung von Oberflächen ist ein sehr verbreitetes Verfahren, um Materialien mit zusätzlichen Eigenschaften zu dotieren. Die Funktionalisierung von Oberflächen und Schichten, also ihre Ausrichtung auf bestimmte Funktionen hin, verhilft traditionellen Werkstoffen zu neuen und besseren Eigenschaften.

Eine Funktionalisierung kann durch unterschiedliche Verfahren, wie zum Beispiel: Beschichtung (engl. Coating), Dampfabscheidung (engl. Chemical Vapor Deposition - CVD), elektrochemisch erfolgen, wobei eine kovalente Anbindung von Polymeren, die Adsorption von Molekülen/Polymeren an Oberflächen oder eine Filmbildung stattfindet.

Insbesondere sind die hydrophilierung sowie die hydrophobierung von Oberflächen vom großen Interesse. Diese können zum Beispiel die Verträglichkeit von Medikamenten erhöhen (hydrophilierung um die Löslichkeit eines Medikaments zu ermöglichen), oder das durchdringen von Wasser verhindern (hydrophobierung) beispielsweise bei Regenkleidung.

Für Medizinprodukte ist die Hydrophobierung von großer Bedeutung, so können hydrophobierte Textile wasserabweisende Fähigkeiten bekommen und somit eine Wunde vor dem Eindringen von Wasser, welches die Anschwellung der Zellen verursachen kann und somit zu einer Narbenbildung oder einem schlechten Kosmetischen Ausgang führen kann und eventuell darin enthaltenen Keimen beschützen. In der Welt der Medizinprodukte sind aber die Regularien für Hydrophobierungen sehr streng, so dürfen zum Beispiel die meistverbreiteten Technologien, wie zum Beispiel etwa fluorhaltige Systeme, nicht benutzt werden. Andere Technologien wie zum Beispiel die Anwendung von Ölen oder Wachsen haben auch einige Nachteile, da diese Öle und Wachse entweder tierischer Herkunft sein können, ein hoher Allergie Potenzial besitzen können, schlecht an die Textiloberflächen haften oder die Textileigenschaften beinträchtigen können (Material kann zum Beispiel steifer werden oder seine Farbe ändern). Ein immer wieder auftretendes Problem ist die Einwanderung von Keimen, insbesondere Bakterien, Viren und Pilzen, durch eine Hautabdeckung in die darunterliegende Haut.

Diese Einwanderung, also die Kontamination des abgedeckten Hautareals mit Keimen, resultiert aus der Art der Hautabdeckung, die nur in den wenigsten Fällen eine geschlossene porenfreie , Folie“ ist, sondern meist aus einem Textil besteht, welches auch eine hohe Atmungsaktivität aufweisen muss um Haut-Mazerationen zu vermeiden.

Dem Fachmann ist unter der Bezeichnung , Bacteria Shield Pflaster“ Wundschnellverbände der Fa. Beiersdorf AG in Hamburg bekannt, die auf rein mechanische Weise, also nur durch eine geeignete Materialauswahl beim gewebten Trägermaterial, eine Blockierung von 99% e rre i ehe n (s . https://www.hansaplast.de/ratqeber/wundversorgung/bacteria-s hield-pflaster) . Eindeutiger Nachteil ist hier die Einschränkung auf das Material des Wundschnellverbandes, insbesondere auf das Trägermaterial des Wundschnellverbandes, welches im Vergleich zu nicht schützenden Materialien wertvoller, dicker und/oder enger gewebt sein muss und in der Regel dadurch kostspieliger und/oder unflexibler ist. Der Tragekomfort ist damit gegenüber einfachen Wundschnellverbänden geringer.

Unter Textil im Rahmen der Erfindung ist unter Textilien Flächengebilde aus Geweben, Gewirken, Gelegen oder Vliese, sowie Netze, durchlässige/löchrige/perforierte Folien, Schäume und Laminate sowie Papiere zu verstehen.

Insbesondere sind unter textilen Flächengebilde im Rahmen der Erfindung aus miteinander verflochtenen Fasern bzw. verspinnbarem Material gewebte, gestrickte, gewirkte Flächengebilde und Vliese, wobei die Fasern natürlichen (Naturfasern) oder synthetischen (Chemiefasern) Ursprungs sein können zu verstehen.

Hautabdeckungen im Zusammenhang mit dem erfinderischen Verfahren sind insbesondere Wundabdeckungen, Pflaster oder selbstklebende Verbände die zur besseren Heilung über Wunden oder Narben/Hautnähten appliziert werden. Im Sinne der Erfindung sind unter Hautabdeckung aber auch selbstklebende Folien oder Gewebe/Vlies-Abschnitte zu verstehen, die auf die unverletzte Haut zum Beispiel zum Schutz vor äußeren Einwirkungen appliziert werden. Ein gutes Beispiel für diese Klasse von Hautabdeckungen sind Tapes, Kinesio-Tapes oder Narben-, Warzen-, Blasenpflaster.

Es ist also von Vorteil, wenn die Einwanderung von Keinem und Wasser verhindert oder zumindest vermindert werden kann. Aufgabe der Erfindung ist es, den oben genannten Nachteilen zu begegnen und eine Zubereitung zur Hydrophobierung von textilen Flächengebilden zur Verfügung zu stellen, die es zusätzlich vermag die Einwanderung von Keimen und Wasser zu verhindern und das unabhängig vom Material, insbesondere unabhängig von physikalischen und räumlichen Eigenschaften des Materials.

Die Erfindung adressiert diese Aufgabe mit einer spezifisch zusammengesetzten Zubereitung. Ein erster und allgemeiner Gegenstand der Erfindung ist eine Zubereitung zum Aufträgen auf textile Flächengebilde, die Ethylcellulose, Glycerin, Rizinusöl und ein mikrobizider, Wirkstoff als wesentliche Bestandteile aufweist.

Erfindungsgemäß bevorzugt wird als natürliches Polymer Cellulose eingesetzt. Erfindungsgemäß vorteilhaft sind Cellulosen mit einer Molare Masse von 100.000 bis 500.000 g/Mol. Besonders vorteilhalft sind Cellulosen mit einer Molare Masse von 150.000 bis 250.000 g/mol.

Als mikrobizider Wrkstoff werden antibakterielle Wirkstoffe bevorzugt, da das Eindringen von Bakterien den größten Schaden anrichten kann.

Die Cellulose bzw. das Cellulosederivat sorgt überraschend dafür, dass das Wundsekret aufgenommen und dadurch der Film hydriert werden kann (, Hydrierung“ des Wundverschlussfilms). Dadurch kann Wasser durch den Wundverschlussfilm hindurch , diffundieren“. Der hydrierte Film kann so die Wunde gezielt feucht, aber nicht nass halten, wodurch die Wundheilung unterstützt werden kann.

Mit dieser Erfindung kann man die Keimdurchlässigkeit von jeglichen Textilbasierten Wundschnellverbänden erhöhen und somit ein besserer Schutz der Wunde gewährleisten.

Unter Glycerin im Sinne der Erfindung ist technisches Glycerin für die Pharmaindustrie und kosmetische Anwendungen zu verstehen. Es kann also die üblichen herstellungsbedingten Spuren von Wasser (maximal 0.5 Gew-%) enthalten. Versuche haben gezeigt, das mit reinstem Glycerin (Analytikqualität) keine Unterschiede in der Performance erzielt werden.

Durch den Anteil des Rizinus Öls erhöht sich der hydrophobe Anteil des gebildeten Films, was dazu führt, dass die Adhäsion des Films zur Hautoberfläche erhöht wird. Unter Rizinusöl im Sinne der Erfindung ist gereinigtes Rizinusöl, wie es für kosmetische und/oder medizinische Zwecke zugelassen ist, zu verstehen (Dichte: 0.95-0.97 g/cm ³ ; Viskosität: ca. 1000 mPas).

Erfindungsgemäß vorteilhaft ist es, wenn die Zubereitung neben dem Gehalt an Rizinusöl auch ein geringerer Gehalt an einem zweiten Pflanzenöl, insbesondere Sonnenblumenöl, aufweist. Dieses zusätzliche Pflanzenöl sorgt für eine noch höhere Wasserbeständigkeit des aus der Zubereitung gebildeten Films auf der Haut.

Der Gesamtölgehalt ist vorteilhaft nicht höher als 20 Gew.-%.

Die erfindungsgemäße Zubereitung weist auch antimikrobielle Wirkstoffe auf.

Erfindungsgemäß sind mikrobizide Wirkstoffe aus der Gruppe der biologisch abbaubaren Wrkstoffe, Chlorhexidin, AMP-Systeme (antimicrobial peptide), Proteine, Enzyme sowie Biguanid Systeme, es können aber auch klassische nicht biologisch abbaubaren Wrkstoffe eingesetzt werden wie zum Beispiel Octenidin.

Dies ist besonders interessant, da normalerweise solche Wrkstoffe wässrige Systeme wie Hydrogele benötigen, um als antiseptischer Wrkstoff fungieren zu können. Sie lassen sich mittels des Cellulosegerüstes auch in den nicht wässrigen erfindungsgemäßen Systemen einsetzen.

Diese antimikrobiellen Wirkstoffe können dann, auf der beschichteten Hautabdeckung, die über die Oberfläche eindringenden Bakterien/Viren/Pilze abtöten. Gleichzeitig sorgt sie auch für die Konservierung der erfindungsgemäßen Zubereitung.

Antimikrobielle Wrkstoffe sind meistens durch ihre positiven Ladungen charakterisiert. Diese können durch unterschiedliche Mechanismen mit der Membran von Mikroorganismen interagieren und diese Mikroorganismen öfter , zerstören“. Dabei spielt die Länge der Wrkstoffe und ihre Flexibilität eine wichtige Rolle. Besonders interessant sind AMPs. Diese sind manchmal stabiler als Proteine und Enzyme gegenüber Lösungsmittel und pH des Mediums. Zusätzlich sind AMPs durch ihre schnelle Wrkung gekennzeichnet. In der Forschung haben sich Kombinationen zwischen positiv geladenen Aminosäuren, wie zum Beispiel Lysin oder Arginin, sowie langen lipophilen Aminosäuren, wie zum Beispiel Phenylalanin oder Tryptophan, als sehr effektiv erwiesen. Außerdem gibt es eine große Anzahl an unterschiedlichen AMPs die entweder aus kurzen Peptidsequenzen (2-8 Aminosäuren) oder aus lange Peptidsequenzen (10 bis 40) bestehen und unterschiedliche Effektivität zeigen.

Je kürzer das AMP, desto wichtiger ist es, dass es eine kationische und sterisch anspruchsvolle Struktur hat. Tripeptide die antimikrobielle Wirkung gezeigt haben, bestehen bevorzugt aus einer Kombination von Arginin, Tryptophan und/oder Phenylalanin und weisen bevorzugt einer Struktur mit folgender Abfolge auf: positiv-geladene Aminosäure - hydrophobe und sterisch anspruchsvolle Aminosäure - positiv geladene Aminosäure. Es ist auch bekannt, dass Modifizierungen, zum Beispiel durch die Anbringung von Schutzgruppen, auch an ungewöhnlichen Stellen, wie mehrere tert-butylierungen am aromatischen Ring des Tryptophans, die antimikrobiellen Eigenschaften von solchen AMPs positiv beeinflussen.

Erfindungsgemäß ist es ist auch denkbar, längere Peptide als AMP für diese Erfindung zu verwenden. Ein Beispiel dafür könnte das Palmitoyl Tri pepti de- 3/5, welches neben einer geringen antimikrobiellen Wirkung auch das natürlich vorkommende thrombospondin-1 (TSP- 1 -Sequenz: Pal-Lys-Val-Lys; SYNO-COLL) simuliert, was wiederum die Bildung von Collagen fördert und wodurch auch die Wundheilung unterstützt wird. Längere Peptide wie zum Beispiel das RRP9W4N von Red dead Discovery AB zeigten ebenfalls gute antimikrobiellen Eigenschaften und können auch für diese Erfindung benutzt werden, genauso wie AMPs der Familien von LL-37, Defensin Peptiden sowie Bakterien permeabilisierende Proteine (BPI). Auch längere Peptide aus derselben Aminosäure können für diese Erfindung eingesetzt werden, wie zum Beispiel e-Poly-L-Lysin.

Bevorzugt eingesetzt werden zum Beispiel biologisch abbaubare Wirkstoffe, AMP-Systeme (antimicrobial peptide), Proteine oder Enzyme als antiseptische Wirkstoffe.

Auch herkömmliche antiseptische Wirkstoffe, die eine lange Aktivität aufweisen, sind interessant. Insbesondere Octenidin, Chlorhexidin und ähnliche Wirkstoffe zeigen sehr gute Eigenschaften (siehe Abbildung 3).

Durch die Zugabe eines leicht flüchtigen Lösungsmittels, kann die Formulierungskonsistenz (insbesondere Viskosität, Sprühfähigkeit) angepasst werden, sodass man die Formulierung besser verstreichen bzw. versprühen kann.

Erfindungsgemäß möglich ist es auch die Zubereitung als Aerosol zu applizieren, wobei hier das Treibgas auch die Funktion des Lösungsmittels übernehmen kann. Erfindungsgemäß kommen je nach Auftragungsart unterschiedliche Lösungsmittel in Frage. Auftragung als Lösung sind oberhalb von Raumtemperatur bis zu 80°C siedende Lösungsmittel wie zum Beispiel niedere Alkohole (wie Ethanol und Isoprpylalkohol) vorteilhaft. Für die Auftragung als Aerosol sind die gängigen Treibgase wie zum Beispiel Propan, Butan, Gemische aus Propan und Butan, Dimethylether oder Lachgas vorteilhaft.

Die Zubereitung hat vorteilhaft eine Viskosität im Bereich von bis zu 1500mPas.

Die Zubereitung bildet nach dem Aufträgen bzw. dem Aufsprühen auf das textile Flächengebilde einen dünnen, transparenten, atmungsaktiven und extrem flexiblen Film, ggfs. sobald das Lösungsmittel verdampft ist.

Der von der erfindungsgemäßen Zubereitung ausgebildete Film haftet hervorragend auf diversen Oberflächen (Textil, Papier, Haut) und verleiht dem Trägermaterial einem sehr guten hydrophoben Effekt.

Die Wirkung der erfindungsgemäßen Zubereitung wird anhand der nachfolgenden Beispiele verdeutlicht.

Abbildung 1 zeigt in Probe 10 schematisch den Effekt, der sich ausbildet, wenn ein textiles Trägermaterial (1) mit der erfindungsgemäßen Zubereitung imprägniert wurde, so dass die Konzentration 0.001 g/cm ² beträgt. Abbildung 4 zeigt eine fotografische Aufnahme des in Abbildung 1 dargestellten Sachverhaltes.

Das Trägermaterial (1) in diesem Beispiel ist ein normaler Kaffeefilter, der im technischen Sinne ein Papierflies ist. Die links in Abbildung 1 angeordnete Probe 10 ist mit der erfindungsgemäßen Zubereitung behandelt, die rechts daneben angeordnete Probe 20 dagegen nicht.

Aufgesprühtes Wasser bildet auf der behandelten Oberfläche der Probe 10 kleine Perlen/Tropfen 3 die sich klar von Trägermaterial 1 abheben. Würde man das Trägermaterial bewegen, würden diese Tropfen 3 herunterlaufen bzw. abgeschüttelt werden können. Bei der unbehandelten Probe 20 ist das aufgesprühte Wasser dagegen in das Trägermaterial eingesickert und bildet keine auf der Oberfläche sitzenden Perlen/Tropfen aus, sondern nur einen nasse Flecken 4. Proben 11 und 21 zeigen schematisch den Zustand nach Benetzung in der Seitenansicht von Probe 10 und 20. Die für den Vergleichsversuch verwendete aufsprühbare Zubereitung wies folgende Bestandteile auf:

- Ethylcellulose (1.9%),

- Rizinusöl (2.6%),

- Glycerin (0.5%),

- Ethanol (45%) und

- Treibgas Propan/Butan (50%)

Was einer Beschichtung nach dem Abdampfen des Ethanols und des Treibgases von

- Ethylcellulose (38 %),

- Rizinusöl (52 %) und

- Glycerin (10 %) entspricht.

Abbildung 2 zeigt in Probe 10 schematisch den Effekt, der sich ausbildet, wenn ein textiles Trägermaterial (1) mit der erfindungsgemäßen Zubereitung imprägniert wurde, so dass die Konzentration 0.001 g/cm ² beträgt. Abbildung 5 zeigt eine fotografische Aufnahme des in Abbildung 2 dargestellten Sachverhaltes.

Das Trägermaterial (1) in diesem Beispiel ist ein normales Wundpflaster, das im technischen Sinne ein Gewebe ist. Die links in Abbildung 1 angeordnete Probe 10 ist mit der erfindungsgemäßen Zubereitung behandelt, die rechts daneben angeordnete Probe 20 dagegen nicht.

Aufgesprühtes Wasser bildet auf der behandelten Oberfläche der Probe 10 kleine Perlen/Tropfen 3 die sich klar von Trägermaterial 1 abheben. Würde man das Trägermaterial bewegen, würden diese Tropfen 3 herunterlaufen bzw. abgeschüttelt werden können. Bei der unbehandelten Probe 20 ist das aufgesprühte Wasser dagegen in das Trägermaterial eingesickert und bildet keine auf der Oberfläche sitzenden Perlen/Tropfen aus, sondern nur einen nasse Flecken 4. Proben 11 und 21 zeigen schematisch den Zustand nach Benetzung in der Seitenansicht von Probe 10 und 20.

Die für den Vergleichsversuch verwendete aufsprühbare Zubereitung wies folgende Bestandteile auf:

- Ethylcellulose (1.9%),

- Rizinusöl (2.6%),

- Glycerin (0.5%), - Ethanol (45%) und

- Treibgas Propan/Butan (50%)

Was einer Beschichtung nach dem Abdampfen des Ethanols und des Treibgases von

- Ethylcellulose (38 %),

- Rizinusöl (52 %) und

- Glycerin (10 %) entspricht.

Abbildung 3 zeigt die antimikrobiellen Eigenschaften gegen Staphylococcus aureus eines Kaffeefilterpapiers, welches mit einer Zubereitung aus Vergleichsversuch 1 und 2 imprägniert wurde, wobei die Zubereitung zusätzlich zur Zubereitung nach Vergleichsversuch 1 und 2 0.1 Gew.-% Octenidine (bezogen auf die Zubereitung mit Lösungsmittel und Treibgas) beinhaltet.

Säule A (Control Plate) zeigt das Bakterienwachstum auf einer unbehandelten Agar-Platte (entsprich der nicht abgedeckten Haut). Diese zeigt, dass die Keime sich dort wohl fühlen und sich stark vermehren können.

Säule B (Ctrl Filter) zeigt das Bakterianwachstum nachdem ein unbehandeltes Filterpapier auf die Agar-Platte aufgelegt wurde, entsprechend den im Markt bekannten Wundschnellverbänden mit geringer, rein , mechanischer“ Schutzwirkung, analog zur Bacteria Shield Technologie.

Säule C (, Formula with 0.1% Octenidine“) zeigt das Bakterienwachstum, nachdem ein mit erfindungsgemäßer Zubereitung behandeltes Filterpapier auf die Agar-Platte aufgelegt wurde, welches vor dem Auflegen mit einer erfindungsgemäßen Zubereitung besprüht und dann getrocknet wurde. Die Beschichtung vor dem Auflegen soll verhindern, das die erfindungsgemäße Zubereitung durch das Filterpapier durchgesaugt wird und die Agar-Platte kontaminiert. Würde erfindungsgemäße Zubereitung direkt die Agar-Platte benetzen, so würde der enthaltene bakteriostatische Wirkstoff das Bakterienwachstum direkt verhindern. Damit wäre nicht ersichtlich, wie hoch die Kontamination durch das Probenmaterial wandernde Bakterien ist.

Die Probenmaterialien (mit und ohne erfindungsgemäße Zubereitung beschichteter Filter) wurden 10 Tage bei Raumtemperatur gelagert und anschließend nach einer verkürzten DIN EN 58953-6 gemessen, um die Wrkung der Beschichtung zu ermitteln. Die vorbereiteten Probenmaterialien wurden auf die Agarplatte gelegt und auf die Areale der Proben/Agarplatte A,B und C wurden insgesamt 5 Tropfen (jeweils mit 100pl) einer Staphylococcus aureus haltenden wässrigen Suspension (Konzentration: 10 ⁷ ) gegeben.

Die Inkubationszeit betrug drei Stunden. Dies soll die Keimdurchlässigkeit des Probenmaterials - übertragbar auch auf Filme und Membrane - zeigen, wenn sie mit Bakterien in Kontakt kommen, sowie den über viele Tage anhaltenden Effekt der Beschichtung zeigen.

Danach wird die nicht aufgesaugte Bakterienspension vorsichtig abpipettiert, und die Probenmaterialien entfernt. Anschließend wird die Agarplatte 24h bebrütet um die Bakterien wachsen zu lasen. Schließlich wird die Anzahl der Bakterien gezählt, die es durch den Filter auf das Agar geschafft haben und sich dort vermehrt haben

Wie man in Abbildung 3 sieht, wurden die Keime, die auf dem mit Zubereitung vorbehandelten Film (Probe C) inkubiert wurden, stark reduziert. Die Reduktion gegenüber der unabgedeckten Agar-Platte (Probe A) beträgt rund Iog4, was eine Reduktion um 99.99% (zehntausendstel) der Keimen bedeutet. Gegenüber der Probe B, was der Bacteria Shield Technologie entspricht, wurde eine Reduktion von rund Iog3, also einem tausendstel weniger an Keimen, erreicht.

Damit geht aus diesem Vergleichsversuch hervor, das unbehandeltes Filterpapier (Probe B - Ctrl Filter) die Durchlässigkeit von S. aureus nicht effektiv verhindern kann. Das mit einer erfindungsgemäßen Zubereitung beschichtete Filterpapier (Probe C), behandelt mit der Zubereitung aus Vergleichsversuch 1 und 2 und anschließender Lagerung über 10 Tage bei Raumtemperatur und normaler Sonnenlichtexposition, konnte eine starke Reduktion der inkubierten Keime zeigen.

Der Versuch zeigt, dass schon bei sehr einfachen Materialien (Filterpapier ist dünn und relativ grobporig gegenüber) einen überaus zufriedenstellenden Schutz erreicht wird. Die erfindungsgemäße Zubereitung und eine Beschichtung damit hat zudem den Vorteil, dass es sowohl innerhalb von Arztpraxen als auch außerhalb im privaten Bereich oder bei der Notfallversorgung sehr gut anzuwenden ist. Sicherlich kann man im klinischen Bereich nicht auf sterilisierte Hautabdeckungen verzichten, für den überwiegenden Teil der nötigen Wundversorgungen, die mit nicht sterilisierten Hautabdeckungen durchgeführt werden ist das Besprühen/Beschichten mit der erfindungsgemäßen Zubereitung ein großer Fortschritt in der Wundhygiene und trägt zur schnelleren Ausheilung bei. Zudem ist die erfindungsgemäße Zubereitung absolut hautverträglich und führt beim Besprühen/Beschichten nur für zu einem kurzen Kältegefühl durch das abdampfende Lösungsmittel, wenn sie auch auf nicht abgedeckte Hautareale um die Hautabdeckung herum trifft.

Wie sich gezeigt hat, ist der Schützende Effekt nicht allein vom mikrobizden Wirkstoff in der erfindungsgemäßen Zubereitung und deren Verwendung abhängig, sondern der imprägnierende Effekt, den die aufgetragene Zubereitung ausbildet, spielt ebenfalls eine entscheidende Rolle. Der häufigste Weg wie Mikroorganismen durch eine Hautabdeckung/einen Wundverband auf die abgedeckte Haut bzw. in die abgedeckte Wunde gelangen ist, das die Hautabdeckung benässt wird. Dabei spielt es keine Rolle, ob sich bereits Keime auf der Oberfläche der Hautabdeckung durch z.B. trockene Verschmutzungen befinden oder die benässende Flüssigkeit selbst verkeimt ist. Die Flüssigkeit dient als Transportmittel, welches durch die Imprägnierung nicht mehr oder nur noch sehr langsam in die Hautabdeckung eindringen kann. Dadurch reichen schon geringe Mengen an einer mikrobiziden Substanz in der , Beschichtung“, um sehr effektiv die Vermehrungsfähigkeit der Mikroben zu verhindern bzw. die Mikroben abzutöten.

Die erfinderische Zubereitung und deren Verwendung weist einen für den Fachmann nicht vorhersehbaren synergistischen und erfinderischen Effekt von Imprägnierung und Hemmung von Mikroorganismen auf.