THERAPEUTIC AGENT FOR ALZHEIMER'S DISEASE

Title:

THERAPEUTIC AGENT FOR ALZHEIMER'S DISEASE

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2009/145219

Kind Code:

A1

Abstract:

Disclosed is a means for treating Alzheimer's disease, which utilizes a secretase inhibitor and is highly safe. Specifically disclosed is a compound represented by general formula (I) [wherein A represents a phenyl group or the like; R1 represents a chlorine atom, a bromine atom, a nitro group or the like; R2, R3, R4 and R5 independently represent a hydrogen atom or the like; and L represents CH2-CH2 or CH=CH] or a salt thereof.

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Inventors:

SUGIMOTO HACHIRO (JP)
TAKAHASHI TAKASHI (JP)
HIJIKURO ICHIRO (JP)
OKUDA MICHIAKI (JP)

Application Number:

PCT/JP2009/059675

Publication Date:

December 03, 2009

Filing Date:

May 27, 2009

Export Citation:

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Assignee:

TOKYO INST TECH (JP)
UNIV KYOTO (JP)
SUGIMOTO HACHIRO (JP)
TAKAHASHI TAKASHI (JP)
HIJIKURO ICHIRO (JP)
OKUDA MICHIAKI (JP)

International Classes:

C07C49/248; A61K31/12; A61K31/136; A61K31/138; A61K31/166; A61K31/192; A61K31/255; A61K31/404; A61K31/41; A61K31/4196; A61K31/44; A61K31/445; A61K31/4453; A61K31/495; A61K31/551; A61P25/28; A61P43/00; C07C49/255; C07C69/76; C07C205/45; C07C225/22; C07C309/66; C07C311/29; C07C317/24; C07D209/08; C07D211/32; C07D213/61; C07D241/04; C07D243/08; C07D249/08; C07D257/04; C07D295/06

Domestic Patent References:

WO2003088927A2	2003-10-30
WO2008066151A1	2008-06-05

Foreign References:

JP2008137914A	2008-06-19
JP2008228686A	2008-10-02

Other References:

OHTSU, HIRONORI ET AL.: "Antitumor agents 222. Synthesis and anti-androgen activity of new diarylheptanoids", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 11, no. 23, 2003, pages 5083 - 5090, XP008122579
ISHIDA, JUNKO ET AL.: "Antitumor agents. Part 214: synthesis and evaluation of curcumin analogues as cytotoxic agents", BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 10, no. 11, 2002, pages 3481 - 3487, XP002536790
JOHN, V. D. ET AL.: "Antitumour activity of synthetic curcuminoid analogues (1,7-diaryl-1,6-heptadiene-3,5-diones) and their copper complexes", APPLIED ORGANOMETALLIC CHEMISTRY, vol. 20, no. 8, 2006, pages 477 - 482, XP008109056
SHAO, WEI-YAN ET AL.: "Facile preparation of new unsymmetrical curcumin derivatives by solid-phase synthesis strategy", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 47, no. 24, 2006, pages 4085 - 4089, XP025004243
See also references of EP 2305629A4

Attorney, Agent or Firm:

NOMURA, Kenichi et al. (JP)
Ken-ichi Nomura (JP)

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Claims:

下記の一般式(I)
〔式中、Aは置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、R ¹ は電子吸引性基を表し、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、同一または異なって、水素原子又はベンゼン環に置換可能な基を表し、LはCH ₂ -CH ₂ 又はCH=CHを表す。〕
で表される化合物又はその塩。

一般式(I)においてR ¹ が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよいジアルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいテトラゾリル基、置換されていてもよいスチリル基、又はこれらの等価性の官能基であり、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ が、同一または異なって水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいピリジニルメトキシ基、置換されていてもよい2-ジメチルアミノエトキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基、置換されていてもよいピペリジン-1-イル基、置換されていてもよい1,4-ジアゼパン-1-イル基、又は置換されていてもよいピペラジン-1-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその塩。

一般式(I)においてR ¹ が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ が、同一または異なって水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいピリジニルメトキシ基、置換されていてもよい2-ジメチルアミノエトキシ基、置換されていてもよいベンジルオキシ基、置換されていてもよいピペリジン-1-イル基、置換されていてもよい1,4-ジアゼパン-1-イル基、又は置換されていてもよいピペラジン-1-イル基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその塩。

一般式(I)においてR ¹ が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ が、同一または異なって水素原子、又は水酸基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその塩。

一般式(I)においてR ¹ が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、R ³ 及びR ⁴ のいずれか一方が水酸基であり、他方が水素原子であり、R ² 及びR ⁵ が、水素原子であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその塩。

一般式(I)においてR ¹ が、ニトロ基であり、R ² 、R ³ 、及びR ⁵ が水素原子であり、R ⁴ が水酸基であることを特徴とする請求項1に記載の化合物又はその塩。

一般式(I)においてLが、CH=CHであることを特徴とする請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

一般式(I)においてAが、下記置換基群aから選ばれた1若しくは2以上の置換基によって置換されていてもよいフェニル基、又はインドリル基であり、置換基群aは電子吸引性基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、及び置換されていてもよいジアルキルアミノ基からなることを特徴とする請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。

請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ-セクレターゼ阻害剤。

請求項1乃至8のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ-セクレターゼが関与する疾患の予防又は治療剤。

Description:

アルツハイマー病治療薬

本発明は、新規な化合物、並びにそれを� ��用したβ-セクレターゼ阻害剤及びβ-セクレ� ��ーゼが関与する疾患の予防又は治療剤に関� ��る。

老人性痴呆は、近年の急速な高齢化社会� ��到来とともに、医学的、社会的にも重大な� ��題となっており、有効な抗認知症薬が渇望� ��れている。アルツハイマー病(AD)に関しては非常に多くの研究がなされているが、未だその病因は解明されていない。日本で唯一の上市薬であるアルツハイマー病治療薬アリセプトはアセチルコリンエステラーゼ阻害作用に基づいており、対症療法として非常に有用ではあるが根本治療薬ではない。

アルツハイマー病を引き起こす一つの原� ��物質は、アミロイドβ蛋白質であると考え� �れており、この物質は、アミロイド前駆体� �白質(APP)から、セクレターゼという酵素の作用によって生成する。従って、このセクレターゼに対し阻害作用を持つ化合物は、アルツハイマー病の治療薬の有力な候補となる。セクレターゼに対し阻害作用を持つ化合物は既に幾つか知られており、特許出願も行われている(特許文献1、特許文献2、特許文献3)。

特開2002-173448号公報

特開2004-149429号公報

国際公開第2004/076478号パンフレット

セクレターゼ阻害物質は、アミロイドβ� �白質の生成のみならず、他の生体内での反� �をも阻害する可能性がある。このような物� �は、患者に深刻な副作用をもたらすおそれ� �あるため、アルツハイマー病の治療に利用� �るのは困難である。本発明は、このような� �術的背景の下、セクレターゼ阻害物質を用� �た安全性の高いアルツハイマー病の治療手� �を提供することを目的とする。

本発明者は、上記課題を解決するため鋭� ��検討を重ねた結果、カレースパイスの一種� ��あるターメリックに含まれるクルクミンと� ��様に6-フェニル-ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン構� �を持つ一群の化合物がβ-セクレターゼに対� �強い阻害作用を持つことを見出した。また� �この構造を持つ化合物の中でも、フェニル� �の2位に電子吸引性の置換基を持つ化合物が� ��害作用が強く、フェニル基の2位が塩素原子、臭素原子、又はニトロ基で置換され、4位� �は5位が水酸基で置換された化合物が特に阻� ��作用が強いことを見出した。

本発明は、以上の知見に基づき完成され� ��ものである。

即ち、本発明は、以下の(1)~(10)を提供する� �のである。
(1)下記の一般式(I)

〔式中、Aは置換されていてもよいアリール� �又は置換されていてもよいヘテロアリール� �を表し、R ¹ は電子吸引性基を表し、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は、同一または異なって、水素原子又はベンゼン環に置換可能な基を表し、LはCH ₂ -CH ₂ 又はCH=CHを表す。〕
で表される化合物又はその塩。
(2)一般式(I)においてR ¹ が、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、アジド基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよいジアルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいテトラゾリル基、置換されていてもよいスチリル基、又はこれらの等価性の官能基であり、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ が、同一または異なって水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいピリジニルメトキシ基、置換されていてもよい2-ジメチルアミノエトキシ基、置� ��されていてもよいベンジルオキシ基、置換� ��れていてもよいピペリジン-1-イル基、置換� ��れていてもよい1,4-ジアゼパン-1-イル基、又は置換されていてもよいピペラジン-1-イル基であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(3)一般式(I)においてR ¹ が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ が、同一または異なって水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいピリジニルメトキシ基、置換されていてもよい2-ジメチルアミノエトキシ基、置� ��されていてもよいベンジルオキシ基、置換� ��れていてもよいピペリジン-1-イル基、置換� ��れていてもよい1,4-ジアゼパン-1-イル基、又は置換されていてもよいピペラジン-1-イル基であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(4)一般式(I)においてR ¹ が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ が、同一または異なって水素原子、又は水酸基であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(5)一般式(I)においてR ¹ が、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、R ³ 及びR ⁴ のいずれか一方が水酸基であり、他方が水素原子であり、R ² 及びR ⁵ が、水素原子であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(6) 一般式(I)においてR ¹ が、ニトロ基であり、R ² 、R ³ 、及びR ⁵ が水素原子であり、R ⁴ が水酸基であることを特徴とする(1)に記載の化合物又はその塩。
(7)一般式(I)においてLが、CH=CHであることを特徴とする(1)乃至(6)のいずれかに記載の化合物又はその塩。
(8)一般式(I)においてAが、下記置換基群aから� ��ばれた1若しくは2以上の置換基によって置� �されていてもよいフェニル基、又はインド� �ル基であり、置換基群aは電子吸引性基、水� ��基、置換されていてもよいアルコキシ基、� ��び置換されていてもよいジアルキルアミノ� ��からなることを特徴とする(1)乃至(7)のいず� ��かに記載の化合物又はその塩。
(9)(1)乃至(8)のいずれかに記載の化合物又はその塩を有効成分として含有することを特徴とするβ-セクレターゼ阻害剤。
(10)(1)乃至(8)のいずれかに記載の化合物又は� �の塩を有効成分として含有することを特徴� �するβ-セクレターゼが関与する疾患の予防� �は治療剤。

一般式(I)で表される化合物(以下、「本発明の化合物」という)は、食品中に含まれる� �ルクミンの類似した構造を持つため、人体� �悪影響を与えることなく、β-セクレターゼ� �阻害し、アルツハイマー病の治療などに役� �つと考えられる。また、本発明の化合物は� �アルツハイマー病を直接治療するといった� �途だけでなく、新たなアルツハイマー病等� �治療剤の開発やβ-セクレターゼ阻害による� �体への影響の評価といった用途にも利用で� �る。

β-セクレターゼに対する50%阻害濃度の� ��定結果を示す図。ラット初代培養神経細胞におけるCU532� �Aβ1-40、Aβ1-42産生抑制作用の測定結果を示す図。

以下、本発明を詳細に説明する。

本発明において、「アルキル」とは、例� ��ば、炭素数1~20のアルキルであり、好適には、炭素数1~8のアルキルである。

本発明において、「アルコキシ」とは、� ��えば、炭素数1~20のアルコキシであり、好適には、炭素数1~8のアルコキシである。

本発明において、「ナフチル基」とは、1 -ナフチル基、2-ナフチル基を含む。

本発明において、「インドリル基」とは� ��1H-インドール-2-イル基、1H-インドール-3-イ� ��基、1H-インドール-4-イル基、1H-インドール- 5-イル基、1H-インドール-6-イル基、1H-インド� ��ル-7-イル基を含む。

本発明において、「ピリジニルメトキシ� ��」とは、ピリジン-2-イルメトキシ基、ピリ� ��ン-3-イルメトキシ基を含む。

本発明において、「トリアゾリル基」と� ��、1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル基、1H-1,2,3-ト� ��アゾール-1-イル基、1H-1,2,3-トリアゾール-4-� ��ル基、1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル基を含む� ��

本発明において、「テトラゾリル基」と� ��、1H-テトラゾール-5-イル基を含む。

本発明において、「これらの等価性の官� ��基」とは、例えば、クロロ原子等価性の官� ��基はチオシアン酸基、2,2-ジフルオロビニル基などが挙げられ、カルボキシル基等価性の官能基は、オキサジアゾリル基、イソキサゾリル基、ヒドロキサム酸基、リン酸基、スルホ基、スルホンアミド基などが挙げられ、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基等価性の官能基はオキサゾリル基、チアゾリル基などが挙げられ、置換されていてもよいフェニル基等価性の官能基はエチニル基、シクロヘキセニル基などが挙げられる。

本発明において、「置換されていてもよ� ��アルコキシカルボニル基」、「置換されて� ��てもよいアルキルアミノカルボニル基」、� ��置換されていてもよいジアルキルアミノカ� ��ボニル基」、「置換されていてもよいアル� ��ルアミノスルホニル基」、「置換されてい� ��もよいジアルキルアミノスルホニル基」、� ��置換されていてもよいアルキルスルフィニ� ��基」、「置換されていてもよいアルキルス� ��ホニル基」、「置換されていてもよいアル� ��ルスルホニルオキシ基」、「置換されてい� ��もよいアルキルカルボニルオキシ基」、「� ��換されていてもよいベンゾイル基」、「置� ��されていてもよいフェニル基」、「置換さ� ��ていてもよいナフチル基」、「置換されて� ��てもよいアルキル基」、「置換されていて� ��よいアルコキシ基」、「置換されていても� ��いフェノキシ基」、「置換されていてもよ� ��ジアルキルアミノ基」、「置換されていて� ��よいピリジニルメトキシ基」、「置換され� ��いてもよい2-ジメチルアミノエトキシ基」� �「置換されていてもよいベンジルオキシ基� �、「置換されていてもよいトリアゾリル基� �、「置換されていてもよいテトラゾリル基� �、「置換されていてもよいスチリル基」、� �置換されていてもよいピペリジン-1-イル基� �、「置換されていてもよい1,4-ジアゼパン-1-� ��ル基」、「置換されていてもよいピペラジ� ��-1-イル基」における置換基としては、置換� ��能な基であればどのような置換基であって� ��よいが、例えば、フッ素原子、塩素原子、� ��素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、トリフル� ��ロメチル基、水酸基、アルキル基、シクロ� ��ルキル基、アルコキシ基、フェニル基、フ� ��ノキシ基、アルキルアミノ基、ジアルキル� ��ミノ基、エトキシカルボニル基、ベンジル� ��、エトキシカルボニルメチル基、イソブト� ��シ基、4-tert-ブトキシカルボニル基、複素環であり、これらが複数で一緒になって置換基を形成してもよい。

一般式(I)においてR ¹ は、好適には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、シアノ基、置換されていてもよいアルコキシカルボニル基、カルボキシル基、置換されていてもよいアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいジアルキルアミノカルボニル基、置換されていてもよいアルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよいジアルキルアミノスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルフィニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニル基、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基、置換されていてもよいアルキルカルボニルオキシ基、置換されていてもよいベンゾイル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいトリアゾリル基、置換されていてもよいテトラゾリル基、置換されていてもよいスチリル基、又はこれらの等価性の官能基であり、より好適には、塩素原子、臭素原子、又はニトロ基であり、更に好適には、ニトロ基である。

一般式(I)においてR ³ 及びR ⁴ は、好適には、同一または異なって水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいピリジニルメトキシ基、置換されていてもよい2-ジメチルアミノエト� ��シ基、置換されていてもよいベンジルオキ� ��基、置換されていてもよいピペリジン-1-イ� ��基、置換されていてもよい1,4-ジアゼパン-1- イル基、又は置換されていてもよいピペラジン-1-イル基であり、より好適には、同一または異なって水素原子、又は水酸基であり、更に好適には、R ³ 及びR ⁴ のいずれか一方が水酸基であり、他方が水素原子であり、最も好適には、R ³ が水素原子であり、R ⁴ が水酸基である。

一般式(I)においてR ² 及びR ⁵ は、好適には、同一または異なって水素原子、水酸基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシメトキシ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいフェノキシ基、置換されていてもよいジアルキルアミノ基、置換されていてもよいピリジニルメトキシ基、置換されていてもよい2-ジメチルアミノエト� ��シ基、置換されていてもよいベンジルオキ� ��基、置換されていてもよいピペリジン-1-イ� ��基、置換されていてもよい1,4-ジアゼパン-1- イル基、又は置換されていてもよいピペラジン-1-イル基であり、より好適には、同一または異なって水素原子又は水酸基であり、更に好適には、水素原子である。

一般式(I)においてLは、好適には、CH=CHで� ��る。

一般式(I)においてAは、好適には、電子吸引性基、水酸基、置換されていてもよいアルコキシ基、及び置換されていてもよいジアルキルアミノ基からなる群から選ばれた1若し� �は2以上の置換基によって置換されていても� ��いフェニル基、又はインドリル基であり、� ��り好適には、水酸基、メトキシ基、及び塩� ��原子からなる群から選ばれた1若しくは2以� �の置換基によって置換されているフェニル� �であり、更に好適には、4-ヒドロキシフェニル基、4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル基、3 -ヒドロキシ-4-メトキシフェニル基、4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル基、4-ヒドロキシ-2-� ��ロロフェニル基であり、最も好適には、4-� �ドロキシフェニル基、4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル基、4-ヒドロキシ-2-クロロフェニ� ��基である。

一般式(I)で表される化合物の代表的なも� ��としては、後述する実施例1~129に記載され� �化合物を例示できる。

本発明の化合物の代わりに、本発明の化� ��物の塩を使用することもできる。このよう� ��塩としては、薬理学的に許容される塩が好� ��しく、例えば、アルカリ金属塩(ナトリウム塩、カリウム塩)、アルカリ土類金属塩(カル� ��ウム塩、マグネシウム塩)、硫酸塩、塩酸塩、硝酸塩などを例示できる。

一般式(I)で表される化合物のうちLがCH=CH� ��ある化合物(一般式(Ia)で表される化合物)は� ��公知の方法(例えば、特表平11-502232号公報記載の方法)に従って製造することができる。� �体的には、以下の工程1及び工程2によって製造することができる。

上記式中、A及びR ¹ ~R ⁵ は前記と同意義を示す。

工程1は、溶媒及び触媒存在下、一般式(II )で表されるアルデヒドと、2,4-ペンタンジオ� ��を反応させ、一般式(III)で表される化合物� �得る工程である。

使用される溶媒は、反応を阻害しないも� ��であれば特に限定されず、例えば、酢酸エ� ��ル、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチ� �ホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。これらの溶媒は単独または必要に応じて二種またはそれ以上多種類を適当割合混合して用いてもよい。

使用される触媒も特に限定されず、一級� ��ミンおよび二級アミンなどの塩基が挙げら� ��、より具体的には、n-ブチルアミン、エタ� �ールアミン、ピペリジン、モルホリンなど� �挙げられる。

また、反応によって生成する水を補足す� ��ため水スカベンジャーを添加してもよい。� ��スカベンジャーとしては、アルキルホウ酸� ��、アルキルリン酸塩、オルソエステルなど� ��挙げられ、より具体的には、オルソギ酸ト� ��メチル、ホウ酸トリ-n-ブチルが挙げられる� ��

一般式(II)で表されるアルデヒドと2,4-ペ� �タンジオンの量比は特に限定されないが、� �者1モルに対して後者を0.5~10モルとするのが� ��ましく、1~5モルとするのが更に好ましい。

反応温度は特に限定されないが、0~200℃� �することが好ましく、50~100℃とすることが� �に好ましい。

反応時間も特に限定されないが、0.5~48時間� ��することが好ましく、1~24時間とすることが更に好ましい
工程1で使用される一般式(II)で表されるア� �デヒドは、市販品であるか、又は市販品か� �既知の方法による合成品か、あるいは実施� �記載の新規方法による合成品である。また� �2,4-ペンタンジオンは市販品である。

工程2は、溶媒及び触媒存在下、一般式(II I)で表される化合物と、一般式(IV)で表されるベンズアルデヒド誘導体を反応させ、一般式 (Ia)で表される化合物を得る工程である。

使用される溶媒は、反応を阻害しないも� ��であれば特に限定されず、例えば、酢酸エ� ��ル、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジメチ� �ホルムアミド、N-メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルなどが挙げられる。これらの溶媒は単独または必要に応じて二種またはそれ以上多種類を適当割合混合して用いてもよい。

使用される触媒も特に限定されず、一級� ��ミンおよび二級アミンなどの塩基が挙げら� ��、より具体的には、n-ブチルアミン、エタ� �ールアミン、ピペリジン、モルホリンなど� �挙げられる。

また、反応によって生成する水を補足す� ��ため水スカベンジャーを添加してもよい。� ��スカベンジャーとしては、アルキルホウ酸� ��、アルキルリン酸塩、オルソエステルなど� ��挙げられ、より具体的には、オルソギ酸ト� ��メチル、ホウ酸トリ-n-ブチルが挙げられる� ��

一般式(III)で表される化合物と一般式(IV)� ��表されるベンズアルデヒド誘導体の量比は� ��に限定されないが、前者1モルに対して後者を0.1~10モルとするのが好ましく、0.5~5モルと� ��るのが更に好ましい。

反応温度は特に限定されないが、0~200℃� �することが好ましく、50~100℃とすることが� �に好ましい。

反応時間も特に限定されないが、0.5~48時� ��とすることが好ましく、1~24時間とすることが更に好ましい。

工程2で使用される一般式(IV)で表される� �ンズアルデヒド誘導体は、市販品であるか� �又は市販品から既知の方法による合成品か� �あるいは実施例記載の新規方法による合成� �である。

工程2において、水酸基が遊離のアルデヒドで反応性が低い際、代わりに水酸基を保護したアルデヒドを使用すると反応性が向上する場合がある。この場合の保護基は特に限定されないが、本工程での塩酸処理で同時に脱保護する場合は、酸で脱離する保護基が望ましい。例えば、メトキシメチル基やt-ブチル� ��メチルシリル基が挙げられる。

一般式(I)で表される化合物のうちLがCH ₂ -CH ₂ である化合物(一般式(Ib)で表される化合物)は、以下の工程3及び4によって製造することが� ��きる。

上記式中、A及びR ¹ ~R ⁵ は前記と同意義を示す。

工程3は、溶媒及び触媒存在下、一般式(II I)で表される化合物を還元し、一般式(V)で表� ��れる化合物を得る工程である。

使用される溶媒は、反応を阻害しないも� ��であれば特に限定されず、例えば、酢酸エ� ��ル等のエステル系溶媒、メタノール、エタ� ��ール、イソプロパノール等のアルコール系� ��媒、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ� ��、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒な� ��が挙げられる。これらの溶媒は単独または� ��要に応じて二種またはそれ以上多種類を適� ��割合混合して用いてもよい。

使用される触媒も特に限定されず、パラ� ��ウム炭素等のパラジウム系触媒やラネーニ� ��ケル、ニッケル珪藻土等のニッケル系触媒� ��どが挙げられる。

反応温度は特に限定されないが、-40~200℃ とすることが好ましく、0~100℃とすることが� ��に好ましい。

反応時間も特に限定されないが、0.1~48時� ��とすることが好ましく、0.5~24時間とするこ� ��が更に好ましい。

工程4は、溶媒及び触媒存在下、一般式(V) で表される化合物と、一般式(IV)で表される� �ンズアルデヒド誘導体と反応させ、一般式(I b)で表される化合物を得る工程である。工程4 は、工程2と同様に行うことができる。

本発明の化合物は、β-セクレターゼ阻害� ��性を有するので、β-セクレターゼが関与す� ��疾患、例えば、アルツハイマー病(家族性アルツハイマー病及び孤発性アルツハイマー病 )、老年期痴呆、ダウン症、パーキンソン病� �クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊� �側索硬化症、糖尿病性ニューロパシー、ハ� �チントン舞踏病、多発性硬化症などのの予� �及び治療に有効である。これらの神経性疾� �の中でも、特にアルツハイマー病の予防及� �治療に有効である。

本発明の化合物をアルツハイマー病等の� ��防又は治療剤として使用する場合、これら� ��化合物は公知の方法に従い薬学的に許容さ� ��る担体あるいは希釈剤と混合することによ� ��製剤化することができる。剤型は特に限定� ��れず、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、� ��剤、注射剤、坐剤、徐放剤などとすること� ��できる。投与方法も特に限定されず、経口� ��又は非経口的(局所、直腸、静脈投与)に投� �することができる。投与量は、投与対象、� �与方法、疾患の種類などにより異なるが、� �えば、アルツハイマー病の治療薬として、� �人に対して、経口的に投与する場合、1回当� ��り、本発明の化合物の量が0.1~500mgとなるよ� ��に1日1~数回に分けて投与することができる� ��

本発明の化合物は、β-セクレターゼが関与� ��る疾患の治療方法に利用できる。具体的な� ��法としては、以下の(A)を例示できる。
(A)一般式(I)で表される化合物又はその塩を、 β-セクレターゼが関与する疾患の患者に投与する工程を含む、β-セクレターゼが関与する疾患の治療方法。

本発明の化合物は、β-セクレターゼの阻害� ��法にも利用できる。具体的な方法としては� ��以下の(B)及び(C)を例示できる。
(B)一般式(I)で表される化合物又はその塩を、ヒトに投与し、ヒト生体内のβ-セクレターゼを阻害する工程を含む、β-セクレターゼの阻害方法。
(C)一般式(I)で表される化合物又はその塩を、 β-セクレターゼと接触させる工程を含む、β- セクレターゼの阻害方法。

以下、実施例等により本発明を更に詳細� ��説明する。なお、実施例中の合成化合物は� ��下記の一般式(Ia)、(Ib)で表される構造を持� �化合物として命名されているが、1H NMR(重アセトン溶媒、室温)においては、それぞれ下� �の一般式(Ia’)、(Ib’)で表される構造を持つ化合物として検出される。従って、1H NMRに� �いて一般式(Ia)、(Ib)で表される構造ではなく、一般式(Ia’)、(Ib’)で表される構造を持つ� ��合物として検出されるものも、実施例中の� ��成化合物に含まれる。また、融点に関して� ��、結晶系や不純物の混入度合いで、合成例� ��で示した数値と異なる数値を示す可能性が� ��る。

実施例1:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� �ン(CU127)の合成
20 mLの反応容器に6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン17.5 mg (85 μmol)と酸化� ��ウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2- クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg ( 0.11 mmol) とホウ酸トリ-n-ブチル25 μL (93 μm ol)を順次添加した。2時間同一温度で攪拌し� �後、n-ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温� �1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し� �50℃で5分~1時間攪拌した(さらに必要に応じ� �、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し� �)。得られた有機相に対して直接、シリカゲ� ��カラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル� �あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物を13.2 mg(収率45%)の� �体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.01 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87~6.9 ( m, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 16 Hz, 1H), 9.0 (br s, OH).
融点 131-138℃、MS (ESI+) m/z 343 (M+1), 365 (M+N a).

実施例2:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU129)の合成
20 mLの反応容器に6-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ� ��ェニル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン20 mg (85μmol )と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒ� ��17 mg (0.11 mmol) とホウ酸トリ-n-ブチル25 μ L (93μmol)を順次添加した。2時間同一温度で� �拌した後、n-ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液� �室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を� �加し、50℃で5分~1時間攪拌した(さらに必要� �応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で� �和した)。得られた有機相に対して直接、シ� ��カゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸� �チル系あるいはクロロホルム/メタノール系) を行うことにより、表題化合物を8.0 mg(収率2 5%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.92 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4 , 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.19 (d d, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 H z, 1H), 7.97 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 185-192℃、MS (ESI+) m/z 373 (M+1).

実施例3:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(3-� ��ドロキシ-4-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU130)の合成
20 mLの反応容器に6-(3-ヒドロキシ-4-メトキシ� ��ェニル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン20 mg (85 μm ol)と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸� ��チル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの� ��合液に2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデ� �ド17 mg (0.11 mmol) とホウ酸トリ-n-ブチル25 μL (93 μmol)を順次添加した。2時間同一温度� ��攪拌した後、n-ブチルアミン10 μL(0.10 mmol)� ��添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5分~1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、� �リカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール� �)を行うことにより、表題化合物を7.4 mg(収� �23%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.15 (d d, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 H z, 1H), 7.98 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 120-130℃、MS (ESI+) m/z 373 (M+1).

実施例4:
(1E,6E)-1-(5-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)-7-(4-� ��ドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� �ン(CU131)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-ヒドロキシ-2-ニト� ��ベンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)に置き換� �て同様に合成操作を行うことによって、下� �物性を有する表題化合物を7.8 mg(収率26%)の� �体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.12 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 187-194℃、MS (ESI+) m/z 354 (M+1), 376 (M+N a).

実施例5:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)-7-( 5-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU132)の合成
実施例2の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を5-ヒドロキシ-2-ニトロ� �ンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を5.8 mg(収率18%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.93 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4 , 8.8 Hz, 1H), 7.25~7.35 (m, 2H), 7.37 (d, J = 1. 9 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 147-152℃、MS (ESI+) m/z 384 (M+1), 406 (M+N a).

実施例6:
(1E,6E)-1-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)-7-( 5-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU133)の合成
実施例3の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を5-ヒドロキシ-2-ニトロ� �ンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を11.4 mg(収率35%)の固� �として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 6.12 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4 , 8.7 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 7 .21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 H z, 1H), 8.11 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 107-111℃、MS (ESI+) m/z 384 (M+1), 406 (M+N a).

実施例7:
(1E,6E)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-7-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU144)の合成
実施例2の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,4-ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合� ��操作を行うことによって、下記物性を有す� ��表題化合物を6.2 mg(収率19%)の固体として得� ��。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.92 (s, 3H), 6.09 (s, 1H), 6.77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz,� �1H), 6.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = ~2, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.2 (br s, OH).
融点 124-130℃、MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+N a).

実施例8:
(1E,6E)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-7-(3-ヒドロキ� �-4-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU145)の合成
実施例3の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,4-ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合� ��操作を行うことによって、下記物性を有す� ��表題化合物を8.7 mg(収率26%)の固体として得� ��。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = ~2, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.8 (br s, OH), 7.92� �(d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+Na).

実施例9:
(1E,6E)-1-(2,4-ジクロロフェニル)-7-(4-ヒドロキ� �フェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU146)� �合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2,4-ジクロロベンズア� ��デヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に� �成操作を行うことによって、下記物性を有� �る表題化合物を6.6 mg(収率22%)の固体として� �た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.09 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = ~2, 8.7 Hz, 1H),� �7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH) .
MS (ESI+) m/z 361 (M+1).

実施例10:
(1E,6E)-1-(2,5-ジクロロフェニル)-7-(4-ヒドロキ� �-3-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU184)の合成
実施例2の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,5-ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合� ��操作を行うことによって、下記物性を有す� ��表題化合物を7.4 mg(収率22%)の固体として得� ��。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.92 (s, 3H), 6.11 (s, 1H), 6.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz,� �1H), 7.01 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = ~2, 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H) , 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz,� �1H), 7.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
融点 142-147℃、MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+N a).

実施例11:
(1E,6E)-1-(2,5-ジクロロフェニル)-7-(3-ヒドロキ� �-4-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU185)の合成
実施例3の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,5-ジクロロベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合� ��操作を行うことによって、下記物性を有す� ��表題化合物を6.8 mg(収率20%)の固体として得� ��。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz,� �1H), 7.03 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.9 , 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.45 (d d, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz , 1H), 7.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H).
融点 140-146℃、MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+N a).

実施例12:
(1E,6E)-1-(4-ジメチルアミノ-2-ニトロフェニル)- 7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU192)の合成
実施例2の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-ジメチルアミノ-2-ニ� �ロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.4 mg(収率18%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.13 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.9 Hz , 1H), 7.18 (dd, J = ~2, 8.2 Hz, 1H), 7.34 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.81 (d , J = 16 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.1 (br s, OH).
融点 203-210℃、MS (ESI+) m/z 411 (M+1).

実施例13:
(1E,6E)-1-(4-ジメチルアミノ-2-ニトロフェニル)- 7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5 -ジオン(CU194)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を4-ジメチルアミノ-2-ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き� ��えて同様に合成操作を行うことによって、� ��記物性を有する表題化合物を8.4 mg(収率26%)� ��固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.12 (s, 6H), 5.99 (s, 1H), 6.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 2.4 , 8.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d , J = 8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.8 1 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH).
融点 217-222℃、MS (ESI+) m/z 381 (M+1).

実施例14:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)- 7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5 -ジオン(CU195)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-クロロ-4-ジメチルアミノベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き� ��えて同様に合成操作を行うことによって、� ��記物性を有する表題化合物を3.8 mg(収率12%)� ��固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.06 (s, 6H), 5.96 (s, 1H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73~6.78 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H),� �7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH).
融点 112℃で分解、MS (ESI+) m/z 370 (M+1), 392� �(M+Na).

実施例15:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)- 7-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU196)の合成
実施例2の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-クロロ-4-ジメチルア� �ノベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.4 mg(収率13%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.06 (s, 6H), 3.92 (s, 3H), 5.95 (s, 1H), 6.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73~6.78 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7. 34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.1 (br s, OH).
融点 113-120℃、MS (ESI+) m/z 400 (M+1).

実施例16:
(1E,6E)-1-(4-ジメチルアミノ-2-ニトロフェニル)- 7-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU197)の合成
実施例3の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-ジメチルアミノ-2-ニ� �ロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.0 mg(収率20%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.13 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 6.01 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = ~2, 8.7 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = ~2, 8. 7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.8 (br s, OH), 7.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8 .7 Hz, 1H).
融点 183-186℃、MS (ESI+) m/z 411 (M+1), 433 (M+N a).

実施例17:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)- 7-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU202)の合成
実施例3の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-クロロ-4-ジメチルア� �ノベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を12.6 mg(収率37%)� �固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.06 (s, 6H), 3.89 (s, 3H), 5.97 (s, 1H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73~6.78 (m, 2H), 6.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7. 20 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16 Hz, 1H) , 7.74 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.8 (br s, 1H), 8.00 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 160-164℃、MS (ESI+) m/z 400 (M+1), 422 (M+N a).

実施例18:
(1E,6E)-1-(2,5-ジクロロフェニル)-7-(4-ヒドロキ� �フェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU229)� �合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2,5-ジクロロベンズア� ��デヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に� �成操作を行うことによって、下記物性を有� �る表題化合物を11.8 mg(収率38%)の固体として� ��た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.11 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.01 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = ~2, 8 Hz, 1H), 7 .55 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz,� �1H), 7.92 (d, J = ~2 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 361 (M+1).

実施例19:
(1E,6E)-1,7-ビス(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル )ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU362)の合成
20 mLの反応容器にアセチルアセトン10.3μL (10 0μmol)と酸化ホウ素25 mg (0.40 mmol)を入れ、酢酸エチル0.45 mLで溶解した。80℃で攪拌した� �の混合液に2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド39 mg (0.25 mmol)とホウ酸トリ-n-ブチル5 7 μL (0.21 mmol)を順次、添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n-ブチルアミン22μL (0.22� �mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この� �応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(3� �mL)を添加し、50℃で5分~1時間攪拌した(さら� �必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水� �液で中和した)。得られた有機相に対して直� ��、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン /酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノ� ��ル系)を行うことにより、下記物性を有する表題化合物を13.8 mg(収率37%)の固体として得� �。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.04 (s, 1H), 6.77 (d, J = 16 Hz, 2H), 6.89 (dd, J = 2, 8.7 Hz, 2H), 6.98� �(d, J = 2 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7 .99 (d, J = 16 Hz, 2H).
融点 248-254℃、MS (ESI+) m/z 377.0 (M+1).

実施例20:
(1E,6E)-1,7-ビス(5-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル )ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU381)の合成
実施例19の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアル� �ヒド39 mg (0.25 mmol)を5-ヒドロキシ-2-ニトロ� ��ンズアルデヒド42 mg (0.25 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.8 mg(収率20%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.24 (s, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 2H), 7.2 3 (d, J = 2 Hz, 2H), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H),� �8.17 (d, J = 16 Hz, 2H).
融点 253-262℃、MS (ESI+) m/z 399.1 (M+1), 421.1 (M+Na).

実施例21:
(1E,6E)-1,7-ビス(4-ジメチルアミノ-2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU411)の合成
実施例19の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアル� �ヒド39 mg (0.25 mmol)を4-ジメチルアミノ-2-ニ� ��ロベンズアルデヒド49 mg (0.25 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を13.6 mg(収率30% )の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.13 (s, 12H), 6.02 (s, 1H) , 6.74 (d, J = 16 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 3, 9 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 3 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 1 6 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2H).
融点 245-250℃、MS (ESI+) m/z 453.4 (M+1), 475.3 (M+Na).

実施例22:
(1E,6E)-1,7-ビス(2-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU412)の合成
実施例19の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアル� �ヒド39 mg (0.25 mmol)を2-クロロ-4-ジメチルア� ��ノベンズアルデヒド46 mg (0.25 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を18.8 mg(収率44% )の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.06 (s, 12H), 5.94 (s, 1H) , 6.66 (d, J = 16 Hz, 2H), 6.7~6.8 (m, 4H), 7.75� �(d, J = 9.7 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 16 Hz, 2H).
融点 238-241℃、MS (ESI+) m/z 431.3 (M+1).

実施例23:
(1E,6E)-1-(5-クロロ-2-ニトロフェニル)-7-(4-ヒド� ��キシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(C U465)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-クロロ-2-ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同� ��に合成操作を行うことによって、下記物性� ��有する表題化合物を16.4 mg(収率50%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.14 (s, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69� �(dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 16 Hz,� �1H), 7.94 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.4� �Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
融点 241-250℃、MS (ESI+) m/z 372.4 (M+1).

実施例24:
(1E,6E)-1-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-7-(4-ヒ� ��ロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� �(CU466)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド24 μL (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を11.4 mg(収率33%)の固� �として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.11 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.7, 10.6 Hz, 1H) , 7.58~7.63 (m, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7. 66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H).
融点 177-203℃、MS (ESI+) m/z 389.3 (M+1).

実施例25:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(2-トリフル� ��ロメチルフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� �ン(CU467)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-トリフルオロメチルベンズアルデヒド20 μL(0.11 mmol)に置き換え� �同様に合成操作を行うことによって、下記� �性を有する表題化合物を14.8 mg(収率47%)の固� ��として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.10 (s, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.62� �(d, J = 16 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7 .73 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H) , 7.96 (m, 1H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
融点 181-185℃、MS (ESI+) m/z 361.4 (M+1).

実施例26:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-5-ニトロフェニル)-7-(4-ヒド� ��キシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(C U470)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-クロロ-5-ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同� ��に合成操作を行うことによって、下記物性� ��有する表題化合物を14.6 mg(収率45%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.20 (s, 1H), 6.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.19 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.61(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.71 ( d, J = 16 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7. 95 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 2.9, 8.7 H z, 1H), 8.68 (d, J = 2.9 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 371.9 (M+1).

実施例27:
(1E,6E)-1-(4-ブロモ-2-フルオロフェニル)-7-(4-ヒ� ��ロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� �(CU471)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を4-ブロモ-2-フルオロベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて� ��様に合成操作を行うことによって、下記物� ��を有する表題化合物を9.0 mg(収率26%)の固体� ��して得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.96 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.46~7.54 (m, 2H), 7.59 (d, J =� �8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 8, 9 Hz, 1H).
融点 223-232℃、MS (ESI+) m/z 389.2 (M+1).

実施例28:
(1E,6E)-1-(ビフェニル-2-イル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU472)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-フェニルベンズアルデヒド20 μL (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.6 mg(収率20%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.99 (s, 1H), 6.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.34~7.53 (m, 8H), 7.58 (d, J =� �8.7 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 1.5, 7~8 Hz, 1H).
融点 180-188℃、MS (ESI+) m/z 369.3 (M+1), 391.3 (M+Na).

実施例29:
(1E,6E)-1-(2-フルオロ-5-トリフルオロメチルフ� �ニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU473)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-フルオロ-5-トリフルオロメチルベンズアルデヒド22 μL (0.11 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を2.6 mg(� ��率8%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.14 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.12 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9, 10 Hz, 1H), 7 .60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 16 Hz, 1H ), 7.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H), 8.19 ( dd, J = ~2, 7~8 Hz, 1H).
融点 168-174℃、MS (ESI+) m/z 379.3 (M+1).

実施例30:
(1E,6E)-1-(5-ベンジルオキシ-2-ニトロフェニル)- 7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5 -ジオン(CU475)の合成
(1)5-ベンジルオキシ-2-ニトロベンズアルデヒ� ��の合成
5-ヒドロキシ-2-ニトロベンズアルデヒド300 mg (1.80 mmol)、炭酸カリウム 498 mg (3.60 mmol)、� ��トラブチルアンモニウムヨージド66 mg (0.18 mmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.8 mL)に対し、0℃でベンジルブロミド0.32 mL(2.7 mmol)を添加した。原料が消失するまで室温� �攪拌した後(5時間)、無機塩をろ別した。得� �れたろ液をエーテルで希釈した後、水、飽� �炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で� �浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過� �、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対し� �、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/ 酢酸エチル=90/10 → 75/25)を行うことで、表� �化合物を405 mg(収率87%)の薄黄白色固体とし� �得た。

(2)(1E,6E)-1-(5-ベンジルオキシ-2-ニトロフェニ� �)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン- 3,5-ジオン(CU475)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-ベンジルオキシ-2-ニトロベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmol)に置き� ��えて同様に合成操作を行うことによって、� ��記物性を有する表題化合物を17.8 mg(収率46%) の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.35 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.25 (dd, J = 2.9 , 9.2 Hz, 1H), 7.35~7.48 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8. 2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
融点 168-172℃、MS (ESI+) m/z 466.1 (M+Na).

実施例31:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(2-ニトロフ� ��ニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU477)の合� ��
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-ニトロベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) に置き換えて同様に合� �操作を行うことによって、下記物性を有す� �表題化合物を5.4 mg(収率18%)の固体として得� �。
MS (ESI+) m/z 338.3 (M+1).

実施例32:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-(メトキシカルボニル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU478)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-ホルミル安息香酸メチル19 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成� ��作を行うことによって、下記物性を有する� ��題化合物を12.4 mg(収率40%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.92 (s, 3H), 6.08 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 7,� �7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 7, 7.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 145-150℃、MS (ESI+) m/z 351.5 (M+1), 373.4 (M+Na).

実施例33:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(5-メトキシ- 2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� �(CU481)の合成
(1)5-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒドの合� ��
5-ヒドロキシ-2-ニトロベンズアルデヒド300 mg (1.80 mmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド溶� �(3.6 mL) に窒素雰囲気下、0℃で水素化ナト� �ウム94 mg(55%, 2.1 mmol)を添加した。室温で30� ��間攪拌した後、ヨウ化メチル0.17 mL (2.7 mmo l)を添加し30分間攪拌した。得られた溶液に0� ��で塩化アンモニウム水溶液を添加した後、� ��ーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素� ��トリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫� ��マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を� ��圧留去して得られた残渣に対して、シリカ� ��ルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチ� �=80/20 → 70/30)を行うことで、表題化合物を2 98 mg(収率91%)の薄黄白色粉末として得た。

(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(5-メトキ� ��-2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� �ン(CU481)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-メトキシ-2-ニトロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて� ��様に合成操作を行うことによって、下記物� ��を有する表題化合物を10.4 mg(収率32%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 4.01 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.17 (dd, J = 2.9 , 9.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.60 (d,� �J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.10� �(d, J = 16 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
融点 151-155℃、MS (ESI+) m/z 368.5 (M+1), 390.5 (M+Na).

実施例34:
(1E,6E)-1-(2-ブロモフェニル)-7-(4-ヒドロキシフ� ��ニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU486)の合� ��
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-ブロモベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成� ��作を行うことによって、下記物性を有する� ��題化合物を22.2 mg(収率68%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.09 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.33 (ddd, J = ~2, 7.3, 7~8 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.3, 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.70 ( dd, J = ~2, 7.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = ~2, 7.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 155-159℃、MS (ESI+) m/z 371.4 (M+1).

実施例35:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[5-(4-メトキ� ��ベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]ヘプタ-1 ,6-ジエン-3,5-ジオン(CU490)の合成
(1)5-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを4-メトキシ� �ンジルクロリドに置き換えて同様に合成操� �を行うことによって(シリカゲルカラムクロ� ��ト精製:ヘキサン/酢酸エチル=90/10 → 70/30)� ��表題化合物を462 mg(収率89%)の薄黄白色粉末� ��して得た。

(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[5-(4-メ� ��キシベンジルオキシ)-2-ニトロフェニル]ヘ� �タ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU490)の合成

実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド33 mg (0. 11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を 13.6 mg(収率33%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.82 (s, 3H), 5.26 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.23 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz , 1H), 7.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 .7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.13 (d , J = 8.7 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 496.5 (M+Na).

実施例36:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-ニトロ-5-( ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]ヘプタ-1,6 -ジエン-3,5-ジオン(CU491)の合成
(1)2-ニトロ-5-(ピリジン-3-イルメトキシ)ベン� �アルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを3-クロロメ� �ルピリジン塩酸塩に置き換えて同様に合成� �作を行うことによって(シリカゲルカラムク� ��マト精製:ヘキサン/酢酸エチル=60/40 → 30/7 0)、表題化合物を49 mg(収率11%)の薄黄白色粉� �として得た。

(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-ニトロ- 5-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]ヘプタ- 1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU491)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-ニトロ-5-(ピリジン-3 -イルメトキシ)ベンズアルデヒド30 mg (0.11 m mol)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� �よって、下記物性を有する表題化合物を4.8 mg(収率12%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.42 (s, 2H), 6.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 2.9 , 9.2 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 5.4, 7.7 Hz, 1H), 7 .51 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.95 (br d, J = 8.2� �Hz, 1H), 8.10 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.16 (d, J =� �9.2 Hz, 1H), 8.60 (dd, J = ~2, 5 Hz, 1H), 8.76 (d, J = ~2 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 445.6 (M+1).

実施例37:
(1E,6E)-1-[5-(2-クロロ-6-フルオロベンジルオキ� �)-2-ニトロフェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル )ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU492)の合成
(1)5-(2-クロロ-6-フルオロベンジルオキシ)-2-ニトロベンズアルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを2-クロロ-6-� �ルオロベンジルクロリドに置き換えて同様� �合成操作を行うことによって(シリカゲルカ� ��ムクロマト精製:ヘキサン/酢酸エチル=90/10 → 70/30)、表題化合物を487 mg(収率87%)の薄黄� ��色粉末として得た。

(2)(1E,6E)-1-[5-(2-クロロ-6-フルオロベンジルオ� �シ)-2-ニトロフェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU492)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-(2-クロロ-6-フルオロベンジルオキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド35 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を11.2 mg(収率26%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H),� �6.11 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29� �(dd, J = 9, 10 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 2.9, 9.2� �Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52~7.57 (m,� �1H), 7.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
融点 180-183℃、MS (ESI+) m/z 496.5 (M+1), 518.5 (M+Na).

実施例38:
(1E,6E)-1-[5-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-ニ� �ロフェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ -1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU493)の合成
(1)5-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-ニトロベ� ��ズアルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを2,4-ジクロロベンジルクロリドに置き換えて同様に合成操作を行うことによって(シリカゲルカラムク� �マト精製を実施せず、再結晶化(エーテル/ヘキサン系)にて精製)、表題化合物を289 mg(収� �49%)の薄黄白色粉末として得た。

(2)(1E,6E)-1-[5-(2,4-ジクロロベンジルオキシ)-2-� �トロフェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU493)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-(2,4-ジクロロベンジ� ��オキシ)-2-ニトロベンズアルデヒド37 mg (0.1 1 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うこ� ��によって、下記物性を有する表題化合物を1 8.4 mg(収率41%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.42 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.29 (dd, J = 2.4 , 9.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7 .52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16 H z, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
融点 157-161℃、MS (ESI+) m/z 512.3 (M+1), 534.4 (M+Na).

実施例39:
(1E,6E)-1-[5-(4-t-ブチルベンジルオキシ)-2-ニト� �フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU494)の合成
(1)5-(4-t-ブチルベンジルオキシ)-2-ニトロベン� ��アルデヒドの合成
実施例30(1)のベンジルブロミドを4-t-ブチルベンジルクロリドに置き換えて同様に合成操作を行うことによって(シリカゲルカラムクロ� �ト精製:ヘキサン/酢酸エチル=90/10)、表題化� �物を476 mg(収率84%)の薄黄色液体として得た� �

(2)(1E,6E)-1-[5-(4-t-ブチルベンジルオキシ)-2-ニ� �ロフェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ -1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU494)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-(4-t-ブチルベンジル� ��キシ)-2-ニトロベンズアルデヒド36 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� ��よって、下記物性を有する表題化合物を26.0 mg(収率59%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 1.33 (s, 9H), 5.31 (s, 1H), 6.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.44~7.5 (m, 5H), 7.6 0 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 9.2 Hz,� �1H).
MS (ESI+) m/z 500.6 (M+1), 522.6 (M+Na).

実施例40:
(E)-1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(4-ヒ� �ロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオン(CU52 2)の合成
(1)6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサン-2,4-ジオ� ��の合成
6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジ� ��ン1.00 g(4.90 mmol)の酢酸エチル溶液(50 mL)に� ��し窒素雰囲気下で5%パラジウム炭素200 mgを� ��加した。系内の窒素を水素で置換した後、� ��圧水素雰囲気下、室温で12時間攪拌した。� �内の水素を窒素で置換した後、5%パラジウム炭素をろ別した。ろ液を減圧濃縮することによって得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=70/30 → 60/40) することにより、下記物性を有する表題化合物を802 mg(収率80%)の透明液体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.00 (s, 3H x 0.7), 2.14 ( s, 3H x 0.3), 2.56 (t, J = 7.7 Hz, 2H x 0.7), 2 .74~2.84 (m, 2H + 2H x 0.3), 3.65 (2H x 0.3), 5.6 4 (s, 1H x 0.7), 6.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H x 0.3) , 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H x 0.7), 7.03 (d, J =� �8.7 Hz, 2H x 0.3), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H x 0 .7), 8.1 (br s, 1H, OH).
MS (ESI+) m/z 207.3 (M+1).
(2)(E)-1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� �ドロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオン(C U522)の合成
20 mLの反応容器に6-(4-ヒドロキシフェニル)ヘキサン-2,4-ジオン18 mg (87 μmol)と酸化ホウ素 22 mg (0.32 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2-クロ� �-4-ヒドロキシベンズアルデヒド12 mg (78 μmo l)とホウ酸トリ-n-ブチル50 μL (0.19 mmol)を順� ��添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n-� ��チルアミン19 μL (0.19 mmol)を添加してさら� ��1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩酸� ��飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃で5 分~1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得� �れた有機相に対して直接、シリカゲルカラ� �クロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことに� ��り、下記物性を有する表題化合物を9.2 mg(� �率34%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.70 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 .86 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 6.61 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.87 (d , J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H ), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.7 H z, 1H), 7.89 (d, J = 16 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 345.4 (M+1), 367.4 (M+Na).

実施例41:
(E)-1-(4-ジメチルアミノ-2-ニトロフェニル)-7-(4 -ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオ� �(CU523)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を4-ジメチルアミノ-2-� �トロベンズアルデヒド15 mg (78 μmol)に置き� ��えて同様に合成操作を行うことによって、� ��記物性を有する表題化合物を12.2 mg(収率41%) の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.68 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 .86 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.12 (s, 6H), 5.81 (s, 1H ), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz , 2H), 7.04 (d, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8 .1 (br s, 1H, OH).
融点 136-142℃、MS (ESI+) m/z 383.5 (M+1), 405.4 (M+Na).

実施例42:
(E)-1-(2-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)-7-(4 -ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオ� �(CU524)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を2-クロロ-4-ジメチル� �ミノベンズアルデヒド14 mg (78 μmol)に置き� ��えて同様に合成操作を行うことによって、� ��記物性を有する表題化合物を15.6 mg(収率54%) の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.66 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 .86 (t, J = 8 Hz, 2H), 3.05 (s, 6H), 5.77 (s, 1H ), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.7~6.76 (m, 4H), 7.0 7 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.7 Hz, 1H) , 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.1 (br s, 1H, OH).
融点 120-129℃、MS (ESI+) m/z 372.5 (M+1).

実施例43:
(E)-1-(ビフェニル-2-イル)-7-(4-ヒドロキシフェ� ��ル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオン(CU525)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を2-フェニルベンズア� �デヒド15 μL (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を13.8 mg(収率48%)の固体として� �た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.68 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 .84 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.68 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d , J = 8.7 Hz, 2H), 7.32~7.52 (m, 8H), 7.59 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 1.5, 7.3 Hz, 1H), 8 .1 (br s, 1H, OH).
MS (ESI+) m/z 371.5 (M+1), 393.5 (M+Na).

実施例44:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシビフェニル-2-イル)-7-(4-� ��ドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� �ン(CU526)の合成
(1)4-ヒドロキシビフェニル-2-カルボキシアル� ��ヒドの合成
2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド300 mg (1.49 mmol)、炭酸ナトリウム190 mg(1.79 mmol)、� �ェニルボロン酸272 mg(2.23 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド水溶液(2:1, 3.0 mL)に対して窒素雰囲気下、酢酸パラジウム17 mg(76 μmol)を添� ��した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液� ��ろ過した。得られたろ液をエーテルで希釈� ��、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ� ��ムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し� ��得られた残渣に対して、シリカゲルカラム� ��ロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/20 → 7 0/30)を行うことで、表題化合物を242 mg(収率82 %)の薄黄白色粉末として得た。
(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシビフェニル-2-イル)-7-( 4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-� �オン(CU526)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を4-ヒドロキシビフェニル-2-カルボキシアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に� ��き換えて同様に合成操作を行うことによっ� ��、下記物性を有する表題化合物を15.8 mg(収� ��47%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.98 (s, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28~7.34 (m, 3H), 7.3 9 (dd, J = 7, 8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 7, 8 Hz , 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1 6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 179-186℃、MS (ESI+) m/z 385.4 (M+1), 407.4 (M+Na).

実施例45:
(1E,6E)-1-(4-ベンジルオキシビフェニル-2-イル)- 7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5 -ジオン(CU527)の合成
(1)4-ベンジルオキシビフェニル-2-カルボキシ� ��ルデヒドの合成
4-ヒドロキシビフェニル-2-カルボキシアルデ� ��ド80 mg(0.40 mmol)、炭酸カリウム 111 mg (0.80 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド15 mg (0.04 mmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミ� �溶液(0.8 mL)に対し、0℃でベンジルブロミド7 2μL(0.60 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌� �た後、エーテルで希釈した。この溶液を水� �飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩� �で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。� �過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に� �して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキ� ��ン/酢酸エチル=95/5 → 80/20)を行うことで、表題化合物を112 mg(収率77%)の白色結晶として得た。
(2)(1E,6E)-1-(4-ベンジルオキシビフェニル-2-イ� �)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン- 3,5-ジオン(CU527)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を4-ベンジルオキシビフェニル-2-カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmo l)に置き換えて同様に合成操作を行うことに� ��って、下記物性を有する表題化合物を22.6 m g(収率54%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.26 (s, 2H), 5.97 (s, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.16 (dd, J = 2.4 , 8.7 Hz, 1H), 7.3~7.5 (m, 8H), 7.44 (d, J = 8.7� �Hz, 1H), 7.51~7.59 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz,� �2H), 7.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 172-178℃、MS (ESI+) m/z 475.5 (M+1), 497.4 (M+Na).

実施例46:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-(ナフタレン-1-イル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU528)の合成
(1)2-(ナフタレン-1-イル)ベンズアルデヒドの� �成
2-ブロモベンズアルデヒド200μL(1.71 mmol)、炭� ��ナトリウム218 mg(2.06 mmol)、1-ナフタレンボ� ��ン酸353 mg(2.05 mmol)のN,N-ジメチルホルムア� �ド水溶液(2:1, 3.4 mL)に対して窒素雰囲気下� �酢酸パラジウム20 mg(89μmol)を添加した。室� �で一終夜攪拌した後、反応溶液をろ過した� �得られたろ液をエーテルで希釈し、飽和炭� �水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄� �た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過� �、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対し� �、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/ 酢酸エチル=90/10 → 80/20)を行うことで、表� �化合物を346 mg(収率87%)の白色固体として得� �。
(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-(ナフタレン-1-イル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU528)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-(ナフタレン-1-イル)� ��ンズアルデヒド27 mg (0.11 mmol)に置き換え� �同様に合成操作を行うことによって、下記� �性を有する表題化合物を17.0 mg(収率46%)の固� ��として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.86 (s, 1H), 6.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.36~7 .46 (m, 4H), 7.5~7.6 (m, 6H), 7.62 (dd, J = 7, 9� �Hz, 1H), 8.0~8.05 (m, 3H).
融点 95-101℃、MS (ESI+) m/z 419.4 (M+1), 441.4 ( M+Na).

実施例47:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-(ナフタレン-2-イル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU529)の合成
(1)2-(ナフタレン-2-イル)ベンズアルデヒドの� �成
実施例46(1)の1-ナフタレンボロン酸を2-ナフタレンボロン酸に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を192 mg(収率48%)の無色透明液体として得た。
(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-(ナフタレン-2-イル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU529)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-(ナフタレン-2-イル)� ��ンズアルデヒド27 mg (0.11 mmol)に置き換え� �同様に合成操作を行うことによって、下記� �性を有する表題化合物を15.8 mg(収率43%)の固� ��として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.99 (s, 1H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46~7.62 (m, 9H), 7.71 (d, J =� �16 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.96~8.02 (m, 2H), 8.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H).
融点 105-114℃、MS (ESI+) m/z 441.4 (M+Na).

実施例48:
(E)-1-(5-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)-7-(4-ヒ� �ロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオン(CU53 0)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を5-ヒドロキシ-2-ニト� �ベンズアルデヒド13 mg (78 μmol)に置き換え� ��同様に合成操作を行うことによって、下記� ��性を有する表題化合物を6.0 mg(収率22%)の固� ��として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.74 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 .87 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.91 (s, 1H), 6.60 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d d, J = 2, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.17 (d, J = 2 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H).
融点 62-70℃、MS (ESI+) m/z 356.4 (M+1), 378.4 (M +Na).

実施例49:
(1E,6E)-1-(5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェニル)- 7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5 -ジオン(CU531)の合成
(1)5-ベンジルオキシ-2-ブロモベンズアルデヒ� ��の合成
2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド100 mg (0.50 mmol)、炭酸カリウム 138 mg (1.00 mmol)、� ��トラブチルアンモニウムヨージド18 mg (0.05 mmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド溶液(1.0 mL)に対し、0℃でベンジルブロミド89μL(0.74 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、� ��ーテルで希釈した。この溶液を水、飽和炭� ��水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄� ��、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、� ��媒を減圧留去して得られた残渣に対して、� ��リカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢� �エチル=95/5 → 80/20)を行うことで、表題化� �物を140 mg(収率97%)の無色透明液体として得� �。
(2)(1E,6E)-1-(5-ベンジルオキシ-2-ブロモフェニ� �)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン- 3,5-ジオン(CU531)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-ベンジルオキシ-2-ブロモベンズアルデヒド33 mg (0.11 mmol)に置き� ��えて同様に合成操作を行うことによって、� ��記物性を有する表題化合物を4.2 mg(収率10%)� ��固体として得た。
MS (ESI+) m/z 377.4 (M+1).

実施例50:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� �ン(CU532)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg(0.11 mmol、文献記載の� ��法(Synthetic Communications, (2007), 37, 579)に従� �合成)に置き換えて同様に合成操作を行うこ� ��によって、下記物性を有する表題化合物を2 5.6 mg(収率75%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.08 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31� �(br s, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 182-186℃、MS (ESI+) m/z 387.4 (M+1).

実施例51:
(1E,6E)-1-[5-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-� �エン-3,5-ジオン(CU538)の合成
(1)5-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)ベンズ� �ルデヒドの合成
2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド300 mg (1.49 mmol)、炭酸ナトリウム190 mg(1.79 mmol)、1- ナフタレンボロン酸384 mg(2.23 mmol)のN,N-ジメ� ��ルホルムアミド水溶液(2:1, 3.0 mL)に対して� ��素雰囲気下、酢酸パラジウム18 mg(80μmol)を� ��加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶� ��をろ過した。得られたろ液を酢酸エチルで� ��釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽� ��食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで� ��燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得ら� ��た残渣に対して、シリカゲルカラムクロマ� ��精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15 → 75/25)を� ��うことで、表題化合物を274 mg(収率74%)の白� ��固体として得た。
(2)(1E,6E)-1-[5-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル) フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6 -ジエン-3,5-ジオン(CU538)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を5-ヒドロキシ-2-(ナフ� �レン-1-イル)ベンズアルデヒド28 mg (0.11 mmol )に置き換えて同様に合成操作を行うことに� �って、下記物性を有する表題化合物を26.2 mg (収率69%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 5.85 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H),� �7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.4~7.61 (m, 8H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.8 (br s, 1H, OH).
融点 215-221℃、MS (ESI+) m/z 435.4 (M+1),457.4 (M +Na).

実施例52:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフ� �ニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU539)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-ブロモ-4-ヒドロキシ -5-メトキシベンズアルデヒド26 mg(0.11 mmol、� ��献記載の方法(J. Org. Chem., (2002), 67, 6493)� �従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行� ��ことによって、下記物性を有する表題化合� ��を24.2 mg(収率66%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.94 (s, 3H), 5.99 (s, 1H), 6.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 237-242℃、MS (ESI+) m/z 417.3 (M+1),439.3 (M +Na).

実施例53:
(E)-1-(4-ヒドロキシビフェニル-2-イル)-7-(4-ヒ� �ロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオン(CU54 1)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を4-ヒドロキシビフェ� �ル-2-カルボキシアルデヒド16 mg (78 μmol)に� ��き換えて同様に合成操作を行うことによっ� ��、下記物性を有する表題化合物を15.0 mg(収� ��50%)の固体として得た。
¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.68 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 .84 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.59 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.98 (d d, J = 2.9, 8.2 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7, 7 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 148-158℃、MS (ESI+) m/z 387.4 (M+1),409.4 (M +Na).

実施例54:
(E)-1-[5-ヒドロキシ-2-(ナフタレン-1-イル)フェ� ��ル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3 ,5-ジオン(CU542)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を5-ヒドロキシ-2-(ナフ� ��レン-1-イル)ベンズアルデヒド20 mg (78 μmol )に置き換えて同様に合成操作を行うことに� �って、下記物性を有する表題化合物を17.2 mg (収率51%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.60 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 .77 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.68 (s, 1H), 6.56 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01 (d , J = 8.2 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1 H), 7.14 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.2 H z, 1H), 7.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.4~7.54 (m, 3H), 7.58 (dd, J = 7.2,� �8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.98 (d,� �J = 8.2 Hz, 1H).
融点 138-142℃、MS (ESI+) m/z 437.4 (M+1),459.5 (M +Na).

実施例55:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシ-4-メトキシフ� �ニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU543)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2-ブロモ-5-ヒドロキシ -4-メトキシベンズアルデヒド26 mg(0.11 mmol、� ��献記載の方法(Zhejiang Daxue Xuebao, Gongxueban, (2006), 40, 520)に従い合成)に置き換えて同様� �合成操作を行うことによって、下記物性を� �する表題化合物を13.2 mg(収率36%)の固体とし� ��得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.93 (s, 3H), 6.04 (s, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 224-229℃、MS (ESI+) m/z 417.3 (M+1).

実施例56:
(1E,6E)-1-(2,4-ジブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7 -(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5- ジオン(CU544)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を2,4-ジブロモ-5-ヒドロ� ��シベンズアルデヒド32 mg(0.11 mmol、文献記� �の方法(Tetrahedron: Asymmetry, (2002), 13, 2261)に� ��い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を17.2 mg(収率42%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 6.07 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.59 (d, J = 8.7� �Hz, 2H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H),� �7.82 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 255-259℃、MS (ESI+) m/z 465.2 (M+1).

実施例57:
(E)-1-(5-ベンジルオキシ-2-ニトロフェニル)-7-(4 -ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオ� �(CU548)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を5-ベンジルオキシ-2-� �トロベンズアルデヒド20 mg (78 μmol)に置き� ��えて同様に合成操作を行うことによって、� ��記物性を有する表題化合物を6.8 mg(収率20%)� ��固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.74 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 .87 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.90 (s, 1H ), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz , 2H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.36~7.46 (m, 3H), 7.44 (d, J =� �2.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.04 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 446.5 (M+1),468.5 (M+Na).

実施例58:
(E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(4-ヒ� �ロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオン(CU54 9)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を2-ブロモ-5-ヒドロキ� �ベンズアルデヒド16 mg (78 μmol)に置き換え� ��同様に合成操作を行うことによって、下記� ��性を有する表題化合物を8.0 mg(収率26%)の固� ��として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.73 (t, J = 8 Hz, 2H), 2 .87 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.89 (s, 1H), 6.65 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.84 (d d, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 161-165℃、MS (ESI+) m/z 389.2 (M+1),411.2 (M +Na).

実施例59:
(1E,6E)-1-[2-クロロ-4-(2-ジメチルアミノエトキ� �)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1 ,6-ジエン-3,5-ジオン(CU551)の合成
(1)2-クロロ-4-(2-ジメチルアミノエトキシ)ベンズアルデヒドの合成
封管中の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデ� ��ド234 mg (1.49 mmol)、(2-クロロエチル)ジメチルアミン塩酸塩536 mg (3.72 mmol)、炭酸カリウム514 mg (3.72 mmol)、テトラブチルアンモニウムヨージド55 mg (0.15 mmol)のアセトニトリル� ��液(4.0 mL)を115℃で一終夜攪拌した後、水で� ��釈した。酢酸エチルで抽出した後、飽和食� ��水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した� ��ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣� ��対して、シリカゲルカラムクロマト精製(クロロホルム/メタノール=99/1 → 94/6)を行うことで、表題化合物を137 mg(収率40%)の褐色液体として得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-クロロ-4-(2-ジメチルアミノエト� �シ)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプ� �-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU551)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-クロロ-4-(2-ジメチル� �ミノエトキシ)ベンズアルデヒド25 mg (0.11 m mol)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� �よって、下記物性を有する表題化合物を4.2 mg(収率12%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 2.26 (s, 6H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.04 (s , 1H), 6.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (dd, J� �= 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7 .59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 16 Hz, 1H ), 7.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 16 Hz , 1H), 8.0 (s, 1H).
融点 170-173℃、MS (ESI+) m/z 414 (M+1).

実施例60:
(1E,6E)-1-[2-ブロモ-5-(2-ジメチルアミノエトキ� �)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1 ,6-ジエン-3,5-ジオン(CU552)の合成
(1)2-ブロモ-5-(2-ジメチルアミノエトキシ)ベンズアルデヒドの合成
実施例59(1)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド234 mg (1.49 mmol)を2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド300 mg (1.49 mmol) に置き� ��えて同様に合成操作を行うことによって、� ��題化合物を45 mg(収率11%)の褐色液体として� �た。
(2)(1E,6E)-1-[2-ブロモ-5-(2-ジメチルアミノエト� �シ)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプ� �-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU552)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-5-(2-ジメチル� �ミノエトキシ)ベンズアルデヒド30 mg (0.11 m mol)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� �よって、下記物性を有する表題化合物を3.0 mg(収率7%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 2.27 (s, 6H), 2.70 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.16 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 6.08 (s , 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8. 7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.96 (dd, J� �= 2.9, 9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.5 7 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H),� �7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 16 Hz, 1 H).
融点 163-167℃、MS (ESI+) m/z 458 (M+1).

実施例61:
(E)-1-[2-クロロ-4-(2-ジメチルアミノエトキシ)� �ェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1-エン-3,5-ジオン(CU553)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を2-クロロ-4-(2-ジメチ� �アミノエトキシ)ベンズアルデヒド18 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を4.6 mg(収率13%)得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 2.26 (s, 6H), 2.69 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.71 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.86 (t , J = 7.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 5. 84 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J� �= 8.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 416 (M+1).

実施例62:
(1E,6E)-1-(4-フルオロ-2-トリフルオロメチルフ� �ニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU554)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-フルオロ-2-トリフル� �ロメチルベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.8 mg(収� ��20%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.09 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.5~7.6 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 1.9, 16 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 5.3, 8.7 Hz,� �1H), 8.9 (br s, OH).
融点 164-170℃、MS (ESI+) m/z 479 (M+1).

実施例63:
(1E,6E)-1-(4-ジメチルアミノ-2-トリフルオロメ� �ルフェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ -1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU555)の合成
(1)4-ジメチルアミノ-2-トリフルオロメチルベ� ��ズアルデヒドの合成
封管中の4-フルオロ-2-トリフルオロメチルベ� ��ズアルデヒド500 mg (2.60 mmol)、ジメチルア� ��ン/エタノール溶液0.95 mL (5.5 mol/L, 5.2 mmol )、炭酸カリウム360 mg (2.6 mmol)のN,N-ジメチ� �ホルムアミド溶液(5.2 mL)を110℃で一終夜攪� �した後、水で希釈した。エーテルで抽出し� �後、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ� �で乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して� �られた残渣に対して、シリカゲルカラムク� �マト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15 → 75/25 )を行うことで、表題化合物を393 mg(収率70%)� �黄白色粉末として得た。
(2)(1E,6E)-1-(4-ジメチルアミノ-2-トリフルオロ� �チルフェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU555)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-ジメチルアミノ-2-ト� �フルオロメチルベンズアルデヒド24 mg (0.11� �mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を16. 0 mg(収率45%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.12 (s, 6H), 5.98 (s, 1H) , 6.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H),� �7.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8 Hz, 1H ), 7.93 (dd, J = ~2, 16 Hz, 1H).
融点 195-199℃、MS (ESI+) m/z 404 (M+1).

実施例64:
(E)-1-(4-ジメチルアミノ-2-トリフルオロメチルフェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1-� ��ン-3,5-ジオン(CU556)の合成
実施例40(2)の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズア� �デヒド12 mg (78 μmol)を4-ジメチルアミノ-2-� �リフルオロメチルベンズアルデヒド17 mg (78 μmol)に置き換えて同様に合成操作を行うこ� ��によって、下記物性を有する表題化合物を2 0.3 mg(収率64%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 2.68 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.7~2.9 (m, 2H), 3.10 (s, 6H), 5.79 (s, 1H), 6.59 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.7 Hz, 2H),� �6.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = ~2, 16 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.1 (br s, OH).
融点 110-114℃、MS (ESI+) m/z 406 (M+1).

実施例65:
(1E,6E)-1-(4-ベンジルオキシビフェニル-2-イル)- 7-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU559)の合成
(1)6-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘキサ -5-エン-2,4-ジオンの合成
冷却管を備えた200 mLナスフラスコに酢酸エ� �ル7 mL、2,4-ペンタンジオン9.6 mL (94 mmol)と� ��化ホウ素5.9 g (85 mmol)を入れ、85℃で攪拌� �ながら4-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド2.16 g (14.2 mmol)、オルトギ酸メチル1.6 m L (14 mmol)の酢酸エチル溶液(14 mL)を滴下した。95℃で30分間攪拌した後、n-ブチルアミン7.0 mL (71 mmol)を滴下した。同一温度で2時間攪� ��した後、50℃まで冷却し3N塩酸33 mLを添加した。50℃で30分間攪拌した後、固化物をろ別� �た。得られたろ液を酢酸エチルで希釈した� �、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシウ� ��で乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して� ��られた残渣に対してシリカゲルカラムクロ� ��ト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5 → 75/25)� �行い、さらに晶析(酢酸エチル/ヘキサン系)� �行うことで、表題化合物を1.07 g(収率33%)の� �白色結晶として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 2.09 (s, 3H), 3.87 (s, 3H) , 5.73 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.53 ( s, 1H), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8 .7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.9 (br s,� �OH).
融点 139-142℃、MS (ESI+) m/z 235.1 (M+1).
(2)(1E,6E)-1-(4-ベンジルオキシビフェニル-2-イ� �)-7-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ -1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU559)の合成
20 mLの反応容器に6-(4-ヒドロキシ-2-メトキシ� ��ェニル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン20 mg (85μmol )と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に4-ベンジルオキシビフェニル-2-カルボ� ��シアルデヒド33 mg (0.11 mmol)とホウ酸トリ-n -ブチル25 μL (93μmol)を順次添加した。2時間� ��一温度で攪拌した後、n-ブチルアミン10 μL� �(0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。� ��の反応液に室温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1� �液(1 mL)を添加し、50℃で5分~1時間攪拌した(� ��らに必要に応じて、飽和炭酸水素ナトリウ� ��水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘ� �サン/酢酸エチル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物� �16.8 mg(収率39%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 5.26 (s, 2H) , 5.94 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 2.4,� �8.2 Hz, 1H), 7.4~7.7 (m, 13H), 7.62 (d, J = 16 H z, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 175-180℃、MS (ESI+) m/z 505 (M+1).

実施例66:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU561)の合成
実施例65(2)の4-ベンジルオキシビフェニル-2-� �ルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を2-ブロ� ��-5-ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 m mol)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� �よって、下記物性を有する表題化合物を11.6� �mg(収率33%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 6.04 (s, 1H) , 6.52 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 92-98℃、MS (ESI+) m/z 417 (M+1).

実施例67:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(1H- インドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� ��(CU562)の合成
(1)6-(1H-インドール-6-イル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオンの合成
冷却管を備えた200 mLナスフラスコに酢酸エ� �ル7 mL、2,4-ペンタンジオン9.35 mL (90.9 mmol)� ��酸化ホウ素5.76 g (82.7 mmol)を入れ、85℃で� �拌しながら1H-インドール-6-カルボキシアル� �ヒド2.00 g (13.8 mmol)、オルトギ酸メチル1.6 mL (14 mmol)の酢酸エチル溶液(14 mL)を滴下し� �。95℃で30分間攪拌した後、n-ブチルアミン6. 8 mL (69 mmol)を滴下した。同一温度で2時間攪拌した後、50℃まで冷却し3N塩酸(32 mL)を添加した。50℃で30分間攪拌した後、固化物をろ� �した。得られたろ液を酢酸エチルで希釈し� �後、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシ� ��ムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し� ��得られた残渣に対してシリカゲルカラムク� ��マト精製(ヘキサン/酢酸エチル=95/5 → 75/25 )を行い、さらに晶析(酢酸エチル/ヘキサン系 )を行うことで、表題化合物を0.92 g(収率29%)� �黄色結晶として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 2.12 (s, 3H), 5.82 (s, 1H) , 6.52 (d, J = ~2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz,� �1H), 7.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = ~2� �Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH).
融点 138-142℃、MS (ESI+) m/z 228.3 (M+1).
(2)(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-( 1H-インドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� ��ン(CU562)の合成
20 mLの反応容器に6-(1H-インドール-6-イル)ヘ� �サ-5-エン-2,4-ジオン19.4 mg (85μmol)と酸化ホ� �素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mL� �溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に2-ブ� ��モ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)とホウ酸トリ-n-ブチル25 μL (93μmol)を� �次添加した。2時間同一温度で攪拌した後、n -ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさ� �に1時間攪拌した。この反応液に室温で1N塩� �と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添加し、50℃� �5分~1時間攪拌した(さらに必要に応じて、飽� ��炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル系ある� ��はクロロホルム/メタノール系)を行うこと� �より、表題化合物を7.0 mg(収率19%)の固体と� �て得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.13 (s, 1H), 6.53 (d, J = ~2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H) , 7.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 16 Hz,� �1H), 8.8 (br s, OH), 10.5 (s, NH).
融点 196-200℃、MS (ESI+) m/z 410 (M+1), 432 (M+N a).

実施例68:
(1E,6E)-1-(4-ベンジルオキシビフェニル-2-イル)- 7-(1H-インドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-� ��オン(CU566)の合成
実施例67(2)の2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズア� �デヒド23 mg (0.11 mmol)を4-ベンジルオキシビ� ��ェニル-2-カルボキシアルデヒド33 mg (0.11 m mol)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� �よって、下記物性を有する表題化合物を8.8 mg(収率20%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 5.28 (s, 2H), 6.02 (s, 1H) , 6.52 (d, J = ~2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.4 , 8.7 Hz, 1H), 7.3~7.6 (m, 13H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.79 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 178-183℃、MS (ESI+) m/z 498 (M+1), 520 (M+N a).

実施例69:
(1E,6E)-1-(1H-インドール-6-イル)-7-(2-トリフルオロメチルフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� ��(CU571)の合成
実施例67(2)の2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズア� �デヒド23 mg (0.11 mmol)を2-トリフルオロメチ� ��ベンズアルデヒド20 μL(0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を2.5 mg(収率7%)の固� ��として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.15 (s, 1H), 6.53 (br s,� �1H), 6.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1 H), 7.62 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77� �(s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.82 (d , J = 7.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.9 7 (dd, J = ~2, 16 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH).
融点 178-182℃、MS (ESI+) m/z 373 (M+1), 395 (M+N a).

実施例70:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-7-( 2-トリフルオロメチルフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU574)の合成
実施例65(2)の4-ベンジルオキシビフェニル-2-� �ルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を2-トリ� ��ルオロメチルベンズアルデヒド20 μL(0.11 mm ol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を5.4 m g(収率16%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 6.06 (s, 1H) , 6.52 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 ( dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.95 (dd, J� �= ~2, 16 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
融点 176-180℃、MS (ESI+) m/z 391 (M+1), 413 (M+N a).

実施例71:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)- 7-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU581)の合成
実施例65(2)の4-ベンジルオキシビフェニル-2-� �ルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を2-クロ� ��-4-ジメチルアミノベンズアルデヒド20 mg (0 .11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行う� �とによって、下記物性を有する表題化合物� �13.0 mg(収率38%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.05 (s, 6H), 3.89 (s, 3H) , 5.92 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.72~6.78 (m, 2H), 7 .55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 16 Hz , 1H).
融点 187-192 ℃、MS (ESI+) m/z 400 (M+1).

実施例72:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシビフェニル-2-イル)-7-(4-� ��ドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU582)の合成
実施例65(2)の4-ベンジルオキシビフェニル-2-� �ルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を4-ヒド� ��キシビフェニル-2-カルボキシアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を� �うことによって、下記物性を有する表題化� �物を21.4 mg(収率60%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.89 (s, 3H), 5.92 (s, 1H) , 6.51 (d, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2 .4 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7 .24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28~7.35 (m, 3H), 7.35~7 .5 (m, 3H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 108-114℃、MS (ESI+) m/z 415 (M+1), 437 (M+N a).

実施例73:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ジメチルアミノフェニル)- 7-(1H-インドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-� ��オン(CU584)の合成
実施例67(2)の2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズア� �デヒド23 mg (0.11 mmol)を2-クロロ-4-ジメチル� ��ミノベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置� �換えて同様に合成操作を行うことによって� �下記物性を有する表題化合物を6.2 mg(収率18% )の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.06(s, 6H), 6.00 (s, 1H),� �6.52 (br s, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.72~6 .78 (m, 2H), 6.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.62 ( d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 16 Hz, 1H ), 10.5 (br s, NH).
融点 180-185℃、MS (ESI+) m/z 393 (M+1).

実施例74:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)-7-( 5-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU585)の合成
実施例65(2)の4-ベンジルオキシビフェニル-2-� �ルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を5-ヒド� ��キシ-2-ニトロベンズアルデヒド18 mg (0.11 m mol)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� �よって、下記物性を有する表題化合物を9.6 mg(収率29%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 6.06 (s, 1H) , 6.52 (d, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2 .4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.77 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7 .22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.98 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 9.2 H z, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 119-123℃、MS (ESI+) m/z 384 (M+1), 406 (M+N a).

実施例75:
(1E,6E)-1-(5-ベンジルオキシ-2-ニトロフェニル)- 7-(1H-インドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-� ��オン(CU588)の合成
実施例67(2)の2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズア� �デヒド23 mg (0.11 mmol)を5-ベンジルオキシ-2-� ��トロベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmol)に置� �換えて同様に合成操作を行うことによって� �下記物性を有する表題化合物を3.1 mg(収率8%) の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 5.36 (s, 2H), 6.14 (s, 1H) , 6.53 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2. 4, 8.7 Hz, 1H), 7.35~7.5 (m, 6H), 7.54 (d, J = 7. 7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H ), 7.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH).
融点 181-186℃、MS (ESI+) m/z 467 (M+1), 489 (M+N a).

実施例76:
(1E,6E)-1-(4-ジメチルアミノ-2-ニトロフェニル)- 7-(1H-インドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-� ��オン(CU592)の合成
実施例67(2)の2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズア� �デヒド23 mg (0.11 mmol)を4-ジメチルアミノ-2-� ��トロベンズアルデヒド21 mg (0.11 mmol)に置� �換えて同様に合成操作を行うことによって� �下記物性を有する表題化合物を5.4 mg(収率15% )の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.13 (s, 6H), 6.04 (s, 1H) , 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 2. 4, 9.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 ( dd, J = ~2, 9.2 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.80 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH).
融点 196-201℃、MS (ESI+) m/z 404 (M+1), 426 (M+N a).

実施例77:
(1E,6E)-1-(5-ベンジルオキシ-2-ニトロフェニル)- 7-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU594)の合成
実施例65(2)の4-ベンジルオキシビフェニル-2-� �ルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を5-ベン� ��ルオキシ-2-ニトロベンズアルデヒド29 mg (0 .11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行う� �とによって、下記物性を有する表題化合物� �18.4 mg(収率46%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 1H), 5.35 (s, 2H) , 6.05 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 2.4,� �9.2 Hz, 1H), 7.35~7.5 (m, 4H), 7.54 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J =� �16 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
融点 183-186℃、MS (ESI+) m/z 474 (M+1), 496 (M+N a).

実施例78:
(1E,6E)-1-(5-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)-7-(1H- インドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� ��(CU596)の合成
実施例67(2)の2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズア� �デヒド23 mg (0.11 mmol)を5-ヒドロキシ-2-ニト� ��ベンズアルデヒド18 mg (0.11 mmol)に置き換� �て同様に合成操作を行うことによって、下� �物性を有する表題化合物を4.6 mg(収率14%)の� �体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.15 (s, 1H), 6.53 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = ~2, 8 .7 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.63 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1H), 7.85(d, J = 16 Hz, 1H), 8.08 (d , J = 8.7 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 16 Hz, 1H), 10. 5 (br s, NH).
融点 204-207℃、MS (ESI+) m/z 377 (M+1), 399 (M+N a).

実施例79:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU600)の合成
実施例65(2)の4-ベンジルオキシビフェニル-2-� �ルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を2-クロ� ��-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 m mol)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� �よって、下記物性を有する表題化合物を10.4� �mg(収率33%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.90 (s, 3H), 5.97 (s, 1H) , 6.51 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.96 (d, J=16 Hz, 1H).
融点 206-211℃、MS (ESI+) m/z 373 (M+1), 395 (M+N a).

実施例80:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(1H- インドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� ��(CU601)の合成
実施例67(2)の2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズア� �デヒド23 mg (0.11 mmol)を2-クロロ-4-ヒドロキ� ��ベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)に置き換� �て同様に合成操作を行うことによって、下� �物性を有する表題化合物を7.8 mg(収率24%)の� �体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.06 (s, 1H), 6.53 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H) , 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = ~2, 8 .7 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.75 (br s, 1H), 7.80 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7 .82 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 16 Hz, 1H) , 10.5 (br s, NH).
融点 182-186℃、MS (ESI+) m/z 366 (M+1), 388 (M+N a).

実施例81:
(1E,6E)-1-(4-ジメチルアミノ-2-ニトロフェニル)- 7-(4-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU603)の合成
実施例65(2)の4-ベンジルオキシビフェニル-2-� �ルボキシアルデヒド33 mg (0.11 mmol)を4-ジメ� ��ルアミノ-2-ニトロベンズアルデヒド21 mg (0 .11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行う� �とによって、下記物性を有する表題化合物� �4.2 mg(収率12%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.13 (s, 6H), 3.89 (s, 3H) , 5.96 (s, 1H), 6.51 (d, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6 .55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H ), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.9, 8 .7 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.83 ( d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 223-226℃、MS (ESI+) m/z 411 (M+1), 433 (M+N a).

実施例82:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシビフェニル-2-イル)-7-(1H- インドール-6-イル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� ��(CU604)の合成
実施例67(2)の2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズア� �デヒド23 mg (0.11 mmol)を4-ヒドロキシビフェ� ��ル-2-カルボキシアルデヒド23 mg (0.11 mmol)� �置き換えて同様に合成操作を行うことによ� �て、下記物性を有する表題化合物を12.0 mg(� �率33%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.02 (s, 1H), 6.53 (d, J = ~2 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.81 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.00(dd, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.3~7.35 (m, 3H), 7.35~7 .5 (m, 5H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.74 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 10.5 (br s, NH).
融点 185-191℃、MS (ESI+) m/z 408 (M+1), 430 (M+N a).

実施例83:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(5-� ��ドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU608)の合成
(1)6-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-5- エン-2,4-ジオンの合成
冷却管を備えた200 mLナスフラスコに酢酸エ� �ル3.1 mL、2,4-ペンタンジオン4.25 mL (41.4 mmol )と酸化ホウ素2.6 g (38 mmol)を入れ、85℃で攪拌しながら2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアル� ��ヒド1.26 g (6.27 mmol)、オルトギ酸メチル0.7� �mL (6.4 mmol)の酢酸エチル溶液(6 mL)を滴下し� ��。95℃で30分間攪拌した後、n-ブチルアミン3 .1 mL (31 mmol)を滴下した。同一温度で2時間� �拌した後、50℃まで冷却し3N塩酸15 mLを添加� ��た。50℃で30分間攪拌した後、固化物をろ別した。得られたろ液を酢酸エチルで希釈した後、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグネシ� �ムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去し� �得られた残渣に対してシリカゲルカラムク� �マト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15 → 75/25 )を2回行い、さらに晶析(酢酸エチル/ヘキサ� �系)を行うことで、表題化合物を0.12 g(収率7% )の黄色結晶として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 2.16 (s, 3H), 5.88 (s, 1H) , 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 2.9, 8 .7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.8 (b r s, OH).
13C NMR (δ, acetone-d6): 26.4, 101.8, 114.1, 114.2,� �119.0, 125.7, 134.1, 135.6, 137.0, 157.3, 175.5, 199 .4.
融点 185-188℃、MS (ESI+) m/z 283.1 (M+1).
(2)(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-( 5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-� ��エン-3,5-ジオン(CU608)の合成
20 mLの反応容器に6-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフ� ��ニル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン15 mg (53μmol)� �酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エチル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混合液に5-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒ� ��10 mg (0.07 mmol)とホウ酸トリ-n-ブチル25 μL� �(93μmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪� ��した後、n-ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を� �加してさらに1時間攪拌した。この反応液に� ��温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添� ��し、50℃で5分~1時間攪拌した(さらに必要に� ��じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中� ��した)。得られた有機相に対して直接、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エ� ��ル系あるいはクロロホルム/メタノール系)� �行うことにより、表題化合物を2.2 mg(収率10% )の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.86 (s, 3H), 6.12 (s, 1H) , 6.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.85~7.0 (m, 3H), 7.16 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 16 H z, 1H), 8.1 (br s, OH), 8.8 (br s, OH).
融点 90-96℃、MS (ESI+) m/z 417 (M+1), 439 (M+Na) .

実施例84:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(2-� ��ロロ-4-ジメチルアミノフェニル)ヘプタ-1,6-� ��エン-3,5-ジオン(CU609)の合成
実施例83(2)の5-ヒドロキシ-2-メトキシベンズ� �ルデヒド10 mg (0.07 mmol)を2-クロロ-4-ジメチ� ��アミノベンズアルデヒド13 mg (0.07 mmol)に� �き換えて同様に合成操作を行うことによっ� �、下記物性を有する表題化合物を1.7 mg(収率 7%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.07 (s, 6H), 6.06 (s, 1H) , 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.75~6.8 (m, 2H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8. 7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 8.06 (d, J =16 Hz, 1H), 8.8 (br s , OH).
融点 209-214℃、MS (ESI+) m/z 448 (M+1).

実施例85:
(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(5-� ��ドロキシ-2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� ��-3,5-ジオン(CU611)の合成
(1)6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)ヘキサ-5- エン-2,4-ジオンの合成
冷却管を備えた30 mLナスフラスコに酢酸エチル0.8 mL、2,4-ペンタンジオン1.03 mL (10.0 mmol) と酸化ホウ素0.63 g (9.1 mmol)を入れ、85℃で� �拌しながら2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド238 mg (1.52 mmol)、オルトギ酸メチル0.1 7 mL (1.5 mmol)の酢酸エチル溶液(3.0 mL)を滴下した。95℃で30分間攪拌した後、n-ブチルアミン0.80 mL (7.6 mmol)を滴下した。同一温度で2� �間攪拌した後、50℃まで冷却し3N塩酸3.5 mLを添加した。50℃で30分間攪拌した後、固化物� �ろ別した。得られたろ液を酢酸エチルで希� �した後、飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸マグ� ��シウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留� ��して得られた残渣に対してシリカゲルカラ� ��クロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=85/15 → 75/25)を行い、さらに晶析(酢酸エチル/ヘキ� �ン系)を行うことで、表題化合物を56 mg(収率 12%)の黄色結晶として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 2.13 (s, 3H), 5.82 (s, 1H) , 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.4, 8 .7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 125-129℃、MS (ESI+) m/z 239.3 (M+1).
(2)(1E,6E)-1-(2-クロロ-4-ヒドロキシフェニル)-7-( 5-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU611)の合成
20 mLの反応容器に6-(2-クロロ-4-ヒドロキシフ� ��ニル)ヘキサ-5-エン-2,4-ジオン20.3 mg (85μmol) と酸化ホウ素11 mg (0.16 mmol)を入れ、酢酸エ� ��ル0.4 mLで溶解した。80℃で攪拌したこの混� ��液に5-ヒドロキシ-2-ニトロベンズアルデヒ� �18 mg (0.11 mmol)とホウ酸トリ-n-ブチル25 μL (93μmol)を順次添加した。2時間同一温度で攪� �した後、n-ブチルアミン10 μL (0.10 mmol)を添加してさらに1時間攪拌した。この反応液に� �温で1N塩酸と飽和食塩水の1:1溶液(1 mL)を添� �し、50℃で5分~1時間攪拌した(さらに必要に� �じて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中� �した)。得られた有機相に対して直接、シリ� ��ゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エ� �ル系あるいはクロロホルム/メタノール系)を行うことにより、表題化合物を3.5 mg(収率7%)� ��固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.15 (s, 1H), 6.76 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = ~2, 8.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = ~2 Hz, 1H),� �7.07 (dd, J = ~2, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = ~2� �Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (d,� �J = 16 Hz, 1H).
融点 132-136℃、MS (ESI+) m/z 388 (M+1), 410 (M+N a).

実施例86:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシ-3-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU612)の合成
実施例2の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-5-ヒドロキシ� �ンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を2.4 mg(収率7%)の固体� ��して得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.93 (s, 3H), 6.08 (s, 1H) , 6.77 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.86 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J� �= 8.2 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.8 (br s, OH) .
融点 210-215℃、MS (ESI+) m/z 417 (M+1).

実施例87:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(3-� ��ドロキシ-4-メトキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU613)の合成
実施例3の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-5-ヒドロキシ� �ンズアルデヒド23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.6 mg(収率19%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.91 (s, 3H), 6.10 (s, 1H) , 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.86 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J� �= 8.2 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 1.9, 8.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31(d, J = 2.9 Hz, 1H ), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 16 Hz , 1H), 7.8 (br s, OH), 7.91 (d, J = 16 Hz, 1H),� �8.8 (br s, OH).
融点 90-94℃、MS (ESI+) m/z 417 (M+1).

実施例88:
(1E,6E)-1,7-ビス(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル )ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU614)の合成
実施例19の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアル� �ヒド39 mg (0.25 mmol)を2-ブロモ-5-ヒドロキシ� ��ンズアルデヒド50 mg (0.25 mmol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.0 mg(収率17%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.18 (s, 1H), 6.83 (d, J = 16 Hz, 2H), 6.88 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 2H), 7. 32 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 2H ), 7.96 (d, J = 16 Hz, 2H), 8.8 (br s, OH).
融点 239-243℃、MS (ESI+) m/z 465 (M+1).

実施例89:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(2-� ��リフルオロメチルフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� ��-3,5-ジオン(CU615)の合成
実施例83(2)の5-ヒドロキシ-2-メトキシベンズ� �ルデヒド10 mg (0.07 mmol)を2-トリフルオロメ� ��ルベンズアルデヒド9 μL(0.07 mmol)に置き換� ��て同様に合成操作を行うことによって、下� ��物性を有する表題化合物を1.1 mg(収率5%)の� �体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.20 (s, 1H), 6.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 7. 00 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 2.9 Hz, 1H) , 7.51 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H),7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 16 Hz, 1H), 8 .02 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H ), 8.8 (br s, OH).
融点 66-70℃、MS (ESI+) m/z 439 (M+1).

実施例90:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシビフェニル-2-イル)ヘプタ-1,6-ジエ� ��-3,5-ジオン(CU616)の合成
実施例83(2)の5-ヒドロキシ-2-メトキシベンズ� �ルデヒド10 mg (0.07 mmol)を4-ヒドロキシビフ� ��ニル-2-カルボキシアルデヒド14 mg (0.07 mmol )に置き換えて同様に合成操作を行うことに� �って、下記物性を有する表題化合物を3.1 mg( 収率13%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.08 (s, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = ~2, 8.2 Hz , 1H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.2~7.5 (m, 7H), 7.49 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16 Hz,� �1H), 7.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.6 (br s, OH), 8 .8 (br s, OH).
融点 101-104℃、MS (ESI+) m/z 463 (M+1), 485 (M+N a).

実施例91:
(1E,6E)-1-(2-ベンゾイルオキシ-4-ジエチルアミ� �フェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU425)の合成
(1)2-ベンゾイルオキシ-4-ジエチルアミノベン� ��アルデヒドの合成
4-ジエチルアミノ-2-ヒドロキシベンズアルデ� ��ド300 mg(1.55 mmol)、ピリジン0.19 mL(2.3 mmol)� �乾燥塩化メチレン溶液(1.6 mL)に、0℃でベン� ��イルクロリド216μL(1.84 mmol)を添加した。室� ��で一終夜攪拌した後、酢酸エチルで希釈し� ��。この溶液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリ� �ム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ� �シウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留� �して得られた残渣に対して、シリカゲルカ� �ムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=90/10 � �� 80/20)を行うことで、表題化合物を432 mg(収率94%)の白色固体として得た。

(2)(1E,6E)-1-(2-ベンゾイルオキシ-4-ジエチルア� �ノフェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ -1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU425)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ベンゾイルオキシ-4-� �エチルアミノベンズアルデヒド34 mg (0.11 mm ol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を13.8 mg(収率32%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 1.20 (t, J = 7 Hz, 6H), 3 .49 (q, J = 7 Hz, 4H), 5.81 (s, 1H), 6.58 (d, J� �= 16 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H ), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 16 Hz , 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (dd, J = 7, 8 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.72 (d,� �J = 9.2 Hz, 1H), 7.78 (m, 1H), 8.25 (dd, J = 1. 5, 8.2 Hz, 2H).
融点 212-215℃、MS (ESI+) m/z 484.4 (M+1), 506.3 (M+Na).

実施例92:
(1E,6E)-1,7-ビス(2-ベンゾイルオキシ-4-ジエチルアミノフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン( CU427)の合成
実施例19の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアル� �ヒド39 mg (0.25 mmol)を2-ベンゾイルオキシ-4-� ��エチルアミノベンズアルデヒド74 mg (0.25 m mol) に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を12. 2 mg(収率19%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 1.19 (t, J = 7 Hz, 12H), 3.48 (q, J = 7 Hz, 8H), 5.66 (s, 1H), 6.53 (d, J = 16 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 6.71 ( dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J = 7, 8 Hz, 4H), 7.68 (d, J = 9. 2 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 7 Hz, 2H), 8.22 (dd, J = 1.5, 8 Hz, 4H).
融点 192-196℃、MS (ESI+) m/z 659.5 (M+1).

実施例93:
(1E,6E)-1-[2-(ヒドロキシカルボニル)フェニル]-7 -(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5- ジオン(CU476)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ホルミル安息香酸17 m g (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.0 mg(収率30%)の固体として得た。

MS (ESI+) m/z 359.4 (M+Na).

実施例94:
(1E,6E)-1-[2-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� �-3,5-ジオン(CU479)の合成
(1)2-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミドの合� �
2-ホルミル安息香酸500 mg(3.33 mmol)、N,N-ジイ� �プロピルエチルアミン 0.58 mL (3.3 mmol)、ジメチルアミン/エタノール溶液1.2 mL(5.6 M, 6.7 mmol)の塩化メチレン溶液(3.3 mL)に対して、0� ��で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-� ��チルカルボジイミド一塩酸塩1.28 g (6.67 mmo l)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反� ��溶液をエーテルで希釈した。この溶液を1N� �酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和� �塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウム� �乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去するこ� �で表題化合物を113 mg(収率19%)の薄黄色液体� �して得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-(ジメチルアミノカルボニル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� �ン-3,5-ジオン(CU479)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ホルミル-N,N-ジメチルベンズアミド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて同� ��に合成操作を行うことによって、下記物性� ��有する表題化合物を15.0 mg(収率47%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.81 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 6.03 (s, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 7.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 16 Hz,� �1H), 7.87 (m, 1H).
融点 210-218℃、MS (ESI+) m/z 364.4 (M+1).

実施例95:
(1E,6E)-1-[2-(ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� �-3,5-ジオン(CU480)の合成
(1)2-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホン� �ミドの合成
2-スルホベンズアルデヒドナトリウム2.0 g(9.6 mmol)の乾燥N,N-ジメチルホルムアミド溶液(0.8 mL)に対し窒素雰囲気下、0℃でチオニルクロリド7.0 mL(96 mmol)を添加した。100℃で3分間攪拌した後、0℃でエーテル、水を順次添加し� �。分離した有機層を水、飽和食塩水で順次� �浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。� �過後、溶媒を減圧留去することで2-ホルミルベンゼンスルホニルクロリドの粗精製物を0.7 5 gを得た。上記化合物、ピリジン0.57 mL(7.0 mmol)、N,N-ジメチルアミノピリジン21 mg(0.17 mm ol)の乾燥塩化メチレン溶液(3.5 mL)に対し、0� �でジメチルアミン/エタノール溶液0.62 mL(5.6� �M, 3.5 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を1N塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水� ��液、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マ� ��ネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧� ��去して得られた残渣に対して、シリカゲル� ��ラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=80/2 0 → 50/50)を行うことで、表題化合物を280 mg (2工程収率14%)の無色透明液体として得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-(ジメチルアミノスルホニル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� �ン-3,5-ジオン(CU480)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ホルミル-N,N-ジメチルベンゼンスルホンアミド24 mg (0.11 mmol)に置� ��換えて同様に合成操作を行うことによって� ��下記物性を有する表題化合物を12.4 mg(収率3 5%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.77 (s, 6H), 6.09 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7� �Hz, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H),� �7.73 (m, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 86-90℃、MS (ESI+) m/z 400.4 (M+1), 422.4 (M +Na).

実施例96:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-(メチルスルホニルオキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3 ,5-ジオン(CU483)の合成
(1)メタンスルホン酸2-ホルミルフェニルの合� ��
2-ヒドロキシベンズアルデヒド0.30 mL(2.8 mmol) 、ピリジン0.91 mL(11.2 mmol)の塩化メチレン溶� ��(5.6 mL)に対して、0℃でメチルスルホニルクロリド0.65 mL (8.4 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈した。この溶液を水、1N塩酸、飽和炭酸水� ��ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄� ��た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過� ��、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対し� ��、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン /酢酸エチル=75/25 → 50/50)を行うことで、表� ��化合物を553 mg(収率98%)の白色固体として得� ��。
(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-(メチルスルホニルオキシ)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエ� �-3,5-ジオン(CU483)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)をメタンスルホン酸2-ホ� �ミルフェニル23 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を7.2 mg(収率21%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 3.41 (s, 3H), 6.09 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz,� �2H), 6.94 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.42~7.56 (m, 3H),� �7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = ~2,� �9 Hz, 1H).
融点 163-167℃、MS (ESI+) m/z 387.4 (M+1), 409.3 (M+Na).

実施例97:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-(メチルスルフィニル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU485)の合成
(1)2-(メチルスルフィニル)ベンズアルデヒド� �合成
2-(メチルチオ)ベンズアルデヒド500 mg(3.28 mmo l)の塩化メチレン溶液(6.6 mL)に対して、0℃で m-クロロ過安息香酸0.85 g (4.9 mmol)を添加し� �。室温で1時間攪拌した後、反応溶液を酢酸� ��チルで希釈した。この溶液を飽和炭酸水素� ��トリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し� ��後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後� ��溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して� ��シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/� �酸エチル=50/50 → 15/85)を行うことで、表題� ��合物を493 mg(収率89%)の白色結晶として得た� ��
(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-[2-(メチルスルフィニル)フェニル]ヘプタ-1,6-ジエン-3,5- ジオン(CU485)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-(メチルスルフィニル) ベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換え� ��同様に合成操作を行うことによって、下記� ��性を有する表題化合物を5.6 mg(収率18%)の固� ��として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 2.69 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.7� �Hz, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H),� �7.69 (ddd, J = 1.0, 7.7, 8 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.01 (dd , J = 1.0, 7.7 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 355.4 (M+1), 377.3 (M+Na).

実施例98:
(1E,6E)-1-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)-7-( 4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-� �オン(CU621)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-フルオロ-5-ヒドロキ� �ベンズアルデヒド16 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(J. Med. Chem., (1986), 29, 1982-1988)に従い� �成)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� ��よって、下記物性を有する表題化合物を9.5� �mg(収率33%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.08 (s, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d,� �J = 8.7 Hz, 2H), 6.87-6.93 (m, 1H), 7.05 (dd, J = 9, 10.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 2.9, 6.3 Hz, 1H ), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 16 Hz , 1H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.7 (br s, OH).
融点 205-209℃、MS (ESI+) m/z 327.4 (M+1).

実施例99:
(1E,6E)-1-(2-フルオロフェニル)-7-(4-ヒドロキシ� ��ェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU622)の� ��成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-フルオロベンズアル� �ヒド14 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.1 mg(収率33%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.09 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 8.2, 11 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.59 (d , J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.7 5 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = ~2, 7.7 Hz, 1H), 9.1 (br s, OH).
融点 146-150℃、MS (ESI+) m/z 311.5 (M+1).

実施例100:
(1E,6E)-1-[2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� �-3,5-ジオン(CU623)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-(1H-1,2,4-トリアゾール- 1-イル)ベンズアルデヒド19 mg(0.11 mmol、文献� ��載の方法(Aust. J. Chem., (1991), 44, 1097-1114)� �従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行� ��ことによって、下記物性を有する表題化合� ��を6.0 mg(収率19%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.02 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d,� �J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.58� �(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.5-7.63 (m, 3H), 7.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.02 (m, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.70� �(s, 1H).
融点 186-192℃、MS (ESI+) m/z 360 (M+1).

実施例101:
(1E,6E)-1-(2-クロロフェニル)-7-(4-ヒドロキシフ� ��ニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU624)の合� ��
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-クロロベンズアルデ� �ド16 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を5.1 mg(収率18%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.92 (d,� �J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.6 0 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 8.01 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.9 (br� �s, OH).
融点 158-161℃、MS (ESI+) m/z 327.3 (M+1).

実施例102:
(1E,6E)-1-[2-(4-エトキシカルボニル-1H-1,2,3-トリ� ��ゾール-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフ� �ニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU625)の合� �
(1)エチル1-(2-ホルミルフェニル)-1H-1,2,3-トリ� �ゾール-4-カルボキシラートおよびエチル1-(2- ホルミルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カ� ��ボキシラートの合成
2-アジドベンズアルデヒド100 mg(0.68 mmol)のN,N -ジメチルアセトアミド溶液(1.0 mL)に対して� �室温でプロピオール酸エチル0.14 mL(1.4 mmol)� ��添加し、100℃で12時間撹拌した。再び、こ� �反応溶液にプロピオール酸エチル0.14 mL(1.4 mmol)を添加し、さらに100℃で12時間撹拌した� �冷却した反応液を酢酸エチル/ヘキサン混合� ��媒(5:1、12 mL)で希釈した後、水(2回)、飽和� �塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した� �ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣� �対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘ� ��サン/酢酸エチル=90/10 → 75/25)を行うこと� �、エチル1-(2-ホルミルフェニル)-1H-1,2,3-トリ� ��ゾール-4-カルボキシラート111 mg(収率66%)を� ��晶として、エチル1-(2-ホルミルフェニル)-1H- 1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシラート28 mg(� �率17%)を液体として得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-(4-エトキシカルボニル-1H-1,2,3-ト� ��アゾール-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシ� �ェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU625)の� �成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)をエチル1-(2-ホルミルフ� �ニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシラート27 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操� ��を行うことによって、下記物性を有する表� ��化合物を8.1 mg(収率21%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.38 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.41 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 6.03 (s, 1H), 6.69 (d , J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 16 Hz, 1H),� �7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 8.09 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.9 (br s, OH ).
融点 231-237℃、MS (ESI+) m/z 432.4 (M+1), 454.4 (M+Na).

実施例103:
(1E,6E)-1-[2-(5-エトキシカルボニル-1H-1,2,3-トリ� ��ゾール-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフ� �ニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU626)の合� �
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を実施例102(1)で合成した� ��チル1-(2-ホルミルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシラート27 mg (0.11 mmol)に置� ��換えて同様に合成操作を行うことによって� ��下記物性を有する表題化合物を2.7 mg(収率7% )の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.15 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 4.20 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 5.98 (s, 1H), 6.68 (d , J = 16 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.5-7.75 (m, 5H), 8.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.9 (br s, OH).
融点 93-96℃、MS (ESI+) m/z 432.4 (M+1), 454.4 (M +Na).

実施例104:
(1E,6E)-1-(4-フルオロビフェニル-2-イル)-7-(4-ヒ� ��ロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� �(CU640)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-フルオロビフェニル-2 -カルボキシアルデヒド22 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(J. Am. Chem. Soc, (2007), 129, 5288-5295) に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を� �うことによって、下記物性を有する表題化� �物を14.5 mg(収率43%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.00 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d,� �J = 8.7 Hz, 2H), 7.26 (dt, J = 2.4, 8.2 Hz, 1H) , 7.35 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 16 Hz, 1H),� �7.67 (dd, J = 2.4, 10.6 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH).
融点 187-191℃、MS (ESI+) m/z 387.5 (M+1), 409.4 (M+Na).

実施例105:
(1E,6E)-1-(4-クロロビフェニル-2-イル)-7-(4-ヒド� ��キシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(C U641)の合成
(1)4-クロロビフェニル-2-カルボキシアルデヒ� ��の合成
2-ブロモ-5-クロロベンズアルデヒド438 mg(2.00� �mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(20 mL)に対して、アルゴン雰囲気下、フェニルボロン酸366 mg(3.00 mmol)、トリフェニルホスフィン26 2 mg(1.00 mmol)、2M炭酸ナトリウム水溶液8.0 mL( 16 mmol)、酢酸パラジウム75 mg(0.33 mmol)を添加した。室温で一終夜攪拌した後、反応溶液をろ過した。得られたろ液をエーテルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=99/1 → 90/1 0)を行うことで、表題化合物199 mg(収率46%)を� ��た。
(2)(1E,6E)-1-(4-クロロビフェニル-2-イル)-7-(4-ヒ� ��ロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� �(CU641)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-クロロビフェニル-2-� �ルボキシアルデヒド24 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を14.5 mg(収率41%)� �固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.02 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 4H), 7.56 (d, J = 16 Hz,� �1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 16� �Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.9 (br s, O H).
融点 193-196℃、MS (ESI+) m/z 403.4 (M+1), 425.3 (M+Na).

実施例106:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシ-2’-メチルビフェニル-2 -イル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� ��ン-3,5-ジオン(CU642)の合成
(1)4-ヒドロキシ-2’-メチルビフェニル-2-カル� ��キシアルデヒドの合成
2-ブロモ-5-ヒドロキシベンズアルデヒド100 mg (0.500 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(2.5 mL)に対して、アルゴン雰囲気下、2-メチル� �ェニルボロン酸102 mg(0.75 mmol)、トリフェニ� ��ホスフィン39 mg(0.15 mmol)、2M炭酸ナトリウ� �水溶液2.0 mL(4.0 mmol)、酢酸パラジウム12 mg(5 0 μmol)を添加した。90℃で一終夜攪拌した後� ��反応溶液をろ過した。得られたろ液をエー� ��ルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した後、硫� ��マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を� ��圧留去して得られた残渣に対して、シリカ� ��ルカラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチ� �=95/5 → 70/30)を行うことで、表題化合物87.9� �mg(収率83%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシ-2’-メチルビフェニ� �-2-イル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-� ��エン-3,5-ジオン(CU642)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-ヒドロキシ-2’-メチ� �ビフェニル-2-カルボキシアルデヒド23 mg (0. 11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を 20.5 mg(収率59%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 2.04 (s, 3H), 5.92 (s, 1H) , 6.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 2. 4, 8.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 ( br d, J = 8 Hz, 1H), 7.23-7.4 (m, 5H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.8 ( br s, OH).
融点173-177℃、MS (ESI+) m/z 399.4 (M+1), 421.4 (M +Na).

実施例107:
(1E,6E)-1-(2’-エトキシ-4-ヒドロキシビフェニ� �-2-イル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-� ��エン-3,5-ジオン(CU643)の合成
(1)2’-エトキシ-4-ヒドロキシビフェニル-2-カ� ��ボキシアルデヒドの合成
実施例106(1)の2-メチルフェニルボロン酸102 mg (0.75 mmol)を2-エトキシフェニルボロン酸124 mg (0.75 mmol)に置き換え、反応温度を室温として、同様に合成操作を行うことによって、表題化合物118 mg(収率97%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-(2’-エトキシ-4-ヒドロキシビフェ� �ル-2-イル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1, 6-ジエン-3,5-ジオン(CU643)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2’-エトキシ-4-ヒドロ� �シビフェニル-2-カルボキシアルデヒド27 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を6.8 mg(収率18%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.17 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 4.00 (m, 2H), 5.95 (s, 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (dd, J = ~2, 8.2 Hz, 1H), 7.02 (b r t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.08 (br d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (br d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.31 (br d, J� �= ~2 Hz, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.45 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.7 (br s, OH).
融点 111-115℃、MS (ESI+) m/z 429.4 (M+1), 451.4 (M+Na).

実施例108:
(1E,6E)-1-[2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-� ��ル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプ� ��-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU644)の合成
(1)2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)� �ンズアルデヒドおよび2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-� �リアゾール-5-イル)ベンズアルデヒドの合成
2-エチニルベンズアルデヒド200 mg(1.54 mmol)、ベンジルアジド0.38 mL(3.0 mmol)のN,N-ジメチル� ��ルムアミド溶液(2.0 mL)を80℃で一終夜撹拌� �た。この反応溶液を水で希釈した後、酢酸� �チル/ヘキサン混合溶媒(5:1、12 mL)で抽出し� �。得られた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄� �た後、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過� �、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対し� �、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサン/ 酢酸エチル=80/20 → 60/40)を行うことで、2-(1- ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)ベンズ� ��ルデヒド259 mg(収率65%)と2-(1-ベンジル-1H-1,2, 3-トリアゾール-5-イル)ベンズアルデヒド118 m g(収率30%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール- 4-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘ� ��タ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU644)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-ト� ��アゾール-4-イル)ベンズアルデヒド29 mg (0.1 1 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うこ� ��によって、下記物性を有する表題化合物を1 3.8 mg(収率35%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 5.75 (s, 2H), 6.04 (s, 1H) , 6.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.31-7.50 (m, 7H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 16 Hz,� �1H), 7.74 (dd, J = ~2, 7.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J� �= ~2, 7.7 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.2 3 (s, 1H), 8.9 (br s, OH).
融点103-109℃、MS (ESI+) m/z 450.5 (M+1), 472.4 (M +Na).

実施例109:
(1E,6E)-1-[2-(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-� ��ル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプ� ��-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU645)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を実施例108(1)で合成した2 -(1-ベンジル-1H-1,2,3-トリアゾール-5-イル)ベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmol)に置き換えて同� ��に合成操作を行うことによって、下記物性� ��有する表題化合物を7.4 mg(収率19%)の固体と� ��て得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 5.45 (s, 2H), 5.92 (s, 1H) , 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.1 5 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.16-7.22 (m, 3H), 7.29 (dd , J = ~2, 7.7 Hz, 1H), 7.48 (dt, J = ~2, 7.7 Hz , 1H), 7.57 (m, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7 .63 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.91 (br d , J = 7.7 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH).
融点 205-215℃、MS (ESI+) m/z 450.5 (M+1).

実施例110:
(1E,6E)-1-[2-(1-エトキシカルボニルメチル-1H-1,2, 3-トリアゾール-4-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロ� �シフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU646 )の合成
(1)エチル[4-(2-ホルミルフェニル)-1H-1,2,3-トリ� ��ゾール-1-イル]アセタートおよびエチル[5-(2- ホルミルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イ� ��]アセタートの合成
実施例108(1)のベンジルアジド0.38 mL(3.0 mmol)� �アジド酢酸エチル0.35 mL(3.0 mmol)に置き換え� ��同様に合成操作を行うことによって、エチ� ��[4-(2-ホルミルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾー� �-1-イル]アセタート226 mg(収率56%)とエチル[5-( 2-ホルミルフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-� �ル]アセタート83 mg(収率21%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-(1-エトキシカルボニルメチル-1H-1 ,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル]-7-(4-ヒド� �キシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU 646)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)をエチル[4-(2-ホルミルフ� ��ニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]アセター� ��28 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操� �を行うことによって、下記物性を有する表� �化合物を15.8 mg(収率40%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 6.07 (s , 1H), 6.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42-7.55 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.9 (br s, OH).
融点 99-105℃、MS (ESI+) m/z 446.4 (M+1), 468.4 ( M+Na).

実施例111:
(1E,6E)-1-[2-(1-エトキシカルボニルメチル-1H-1,2, 3-トリアゾール-5-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロ� �シフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU647 )の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を実施例110(1)で合成した� ��チル[5-(2-ホルミルフェニル)-1H-1,2,3-トリア� �ール-1-イル]アセタート28 mg (0.11 mmol)に置� �換えて同様に合成操作を行うことによって� �下記物性を有する表題化合物を9.2 mg(収率23% )の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.00 (s , 1H), 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = ~2, 8 Hz, 1H), 7.52- 7.64 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.64 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.98 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH).
融点 169-174℃、MS (ESI+) m/z 446.5 (M+1), 468.4 (M+Na).

実施例112:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)フェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� �-3,5-ジオン(CU648)の合成
(1)2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)ベンズアル� �ヒドの合成
実施例113(1)の5-ヒドロキシ-2-ニトロベンズア� ��デヒド3.00 g(18.0 mmol)を2-ブロモ-5-ヒドロキ� ��ベンズアルデヒド3.62 g(18.0 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物4.65 g(収率90%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-(2-ブロモ-5-(メトキシメトキシ)フェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� �ン-3,5-ジオン(CU648)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-5-(メトキシメ� ��キシ)ベンズアルデヒド27 mg (0.11 mmol)に置� ��換えて同様に合成操作を行うことによって� ��下記物性を有する表題化合物を4.4 mg(収率12 %)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.46 (s, 3H), 5.27 (s, 2H) , 6.10 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (d , J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.0 4 (dd, J = 2.9, 9.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.9 H z, 1H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH).
MS (ESI+) m/z 431 (M+1), 453 (M+Na).

実施例113:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(5-(メトキシメトキシ)-2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� �-3,5-ジオン(CU649)の合成
(1)5-(メトキシメトキシ)-2-ニトロベンズアル� �ヒドの合成
5-ヒドロキシ-2-ニトロベンズアルデヒド3.00 g (18.0 mmol)のジクロロメタン溶液(36 mL)に対し� ��、室温でN,N-ジイソプロピルエチルアミン9.2 mL(54 mmol)、4-ジメチルアミノピリジン0.22 g( 1.8 mmol)、塩化メチルメチルエーテル2.7 mL(36� �mmol)を順次添加した。室温で一終夜攪拌した後、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(1:1、200 mL )で希釈した。得られた溶液を1M塩酸(4回)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去することによって、表題化合物を3.71 g(収率 98%)の白色固体として得� ��。
(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(5-(メトキシメトキシ)-2-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� �ン-3,5-ジオン(CU649)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を5-(メトキシメトキシ)-2- ニトロベンズアルデヒド9.4 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を9.4 mg(収率2 7%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.49 (s, 3H), 5.41 (s, 2H) , 6.12 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (d , J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.2 5 (br d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.45 (br s, 1H), 7.60� �(d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.13 (br d, J = 9.2 Hz , 1H), 8.9 (br s, OH).
融点175-180℃、MS (ESI+) m/z 398 (M+1), 420 (M+Na) .

実施例114:
(1E,6E)-1-(2-アジドフェニル)-7-(4-ヒドロキシフ� ��ニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU651)の合� ��
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-アジドベンズアルデ� �ド16 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(J. Org. Chem ., (1995), 60, 2254-2256)に従い合成)に置き換え� ��同様に合成操作を行うことによって、下記� ��性を有する表題化合物を18.4 mg(収率63%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.06 (s, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d,� �J = 8.7 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (dt, J = ~2, 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.81 (br d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16 Hz, 1H), 9.0 (br s, OH).
融点153-161℃、MS (ESI+) m/z 356.3 (M+Na).

実施例115:
(1E,6E)-1-(2,3-ジブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6 -ジエン-3,5-ジオン(CU652)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2,3-ジブロモ-4-ヒドロキシ-5-メトキシベンズアルデヒド34 mg (0.11 mmo l)に置き換えて同様に合成操作を行うことに� ��って、下記物性を有する表題化合物を23.2 m g(収率53%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 3.99 (s, 3H), 6.01 (s, 1H) , 6.69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.5 8 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点215-218℃、MS (ESI+) m/z 495.4 (M+1).

実施例116:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� �ン(CU655)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-3-ヒドロキシ� �ンズアルデヒド22 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(Eur. J. Org. Chem., (2007), 5726-5733)に従い合� ��)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を15.0 mg(収率44%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.08 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d,� �J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H) , 7.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 1.4, 7.7 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.9 (b r s, OH).
MS (ESI+) m/z 387.2 (M+1), 409.2 (M+Na).

実施例117:
(1E,6E)-1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル]-7 -(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5- ジオン(CU656)の合成
(1)2-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒ� �の合成
5-フェニル-1H-テトラゾール500 mg(3.42 mmol)の� �燥テトラヒドロフラン溶液(10 mL)に対して、窒素雰囲気下、-78℃でs-ブチルリチウム(1.04 mol/L、6,6 mL、6.9 mmol)を滴下した。同一温度� �30分間撹拌した後、N,N-ジメチルホルムアミ� �2 mL(30 mmol)を滴下した。同一温度で10分間撹拌した後、1M塩酸10 mLを添加した。室温まで� ��温した後、酢酸エチルで希釈し、抽出した� ��得られた抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫� ��マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を� ��圧留去することによって得られた残渣から� ��晶化(ヘキサン2.5 mL、酢酸エチル2.5 mL)することによって、表題化合物390 mg(収率 99%)を� ��た。
(2)(1E,6E)-1-[2-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル ]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3 ,5-ジオン(CU656)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-(1H-テトラゾール-5-イ� ��)ベンズアルデヒド19 mg (0.11 mmol)に置き換� ��て同様に合成操作を行うことによって、下� ��物性を有する表題化合物を3.5 mg(収率11%)の� ��体として得た。

MS (ESI+) m/z 361.5 (M+1), 383.3 (M+Na).

実施例118:
(1E,6E)-1-[2-(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル) フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6 -ジエン-3,5-ジオン(CU657)の合成
(1)2-(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イル)ベン� �アルデヒドの合成
実施例117(1)で合成した2-(1H-テトラゾール-5-イル)ベンズアルデヒド100 mg(0.57 mmol)のテトラ� ��ドロフラン/N,N-ジメチルホルムアミド混合� �液(3:1、4 mL)に対して、室温で炭酸カリウム0 .12 g(0.86 mmol)、ベンジルブロミド82 μL(0.69 m mol)を順次添加した。室温で一終夜撹拌した� �、酢酸エチル/ヘキサン混合溶媒(5:2、7 mL)で希釈した。この溶液を水(2回)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた残渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精製(ヘキサ� �/酢酸エチル=100/0 → 80/20)を行うことで、表題化合物126 mg(収率83%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-(1-ベンジル-1H-テトラゾール-5-イ� ��)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ- 1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU657)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-(1-ベンジル-1H-テトラ� ��ール-5-イル)ベンズアルデヒド29 mg (0.11 mmo l)に置き換えて同様に合成操作を行うことに� ��って、下記物性を有する表題化合物を8.1 mg (収率20%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.03 (s, 2H), 6.07 (s, 1H) , 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 16 Hz,� �1H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.35-7.63 (m, 9H), 7.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = ~2, 7.2 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = ~2, 7 Hz, 1H), 8.46 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH).
MS (ESI+) m/z 451.4 (M+1), 473.6 (M+Na).

実施例119:
(1E,6E)-1-[2-(1-エトキシカルボニルメチル-1H-テ� ��ラゾール-5-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシ� �ェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU658)の� �成
(1)エチル[5-(2-ホルミルフェニル)-1H-テトラゾ� ��ル-1-イル]アセタートの合成
実施例118(1)のベンジルブロミド82 μL(0.69 mmol )をブロモ酢酸エチル83μL(0.75 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物95 mg(収率64%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-(1-エトキシカルボニルメチル-1H-� ��トラゾール-5-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキ� �フェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU658)� �合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)をエチル[5-(2-ホルミルフ� ��ニル)-1H-テトラゾール-1-イル]アセタート29 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を� �うことによって、下記物性を有する表題化� �物を4.5 mg(収率11%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 6.10 (s , 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.6-7.65 (m, 2H), 7.65 (d, J = 16� �Hz, 1H), 8.00 (br d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.04 (br d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 16 Hz, 1H), 8. 9 (br s, OH).
MS (ESI+) m/z 447.4 (M+1), 469.4 (M+Na).

実施例120:
(1E,6E)-1-(2-ブロモ-4-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� �ン(CU671)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-4-ヒドロキシ� �ンズアルデヒド22 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(J. Organomet. Chem., (2003), 668, 101-122)に従い合成)に置き換えて同様に合成操作を行うこ� �によって、下記物性を有する表題化合物を7. 2 mg(収率21%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.00 (s, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d,� �J = 8.7 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.52 -7.60 (m, 4H), 7.62 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.88 (br� �s, 1H).
融点 196-205℃、MS (ESI+) m/z 387.3 (M+1).

実施例121:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(2-スチリル� ��ェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU672)の� ��成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を(E)-2-スチリルベンズア� ��デヒド24 mg(0.11 mmol、文献記載の方法(Eur. J . Org. Chem., (2004), 3465-3476)に従い合成)に置� �換えて同様に合成操作を行うことによって� �下記物性を有する表題化合物を7.6 mg(収率22% )の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 6.09 (s, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d,� �J = 8.7 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.28- 7.47 (m, 5H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d,� �J = 16 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 3H), 7.74 (t, J =� �8 Hz, 2H), 8.12 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.9 (br s,� �OH).
融点 119-128℃、MS (ESI+) m/z 395.4 (M+1), 417.4 (M+Na).

実施例122:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシ-2’-イソブトキシビフ� �ニル-2-イル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ -1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1084)の合成
(1)4-ヒドロキシ-2’-イソブトキシビフェニル- 2-カルボキシアルデヒドの合成
実施例106(1)の2-メチルフェニルボロン酸102 mg (0.75 mmol)を2-イソブトキシフェニルボロン酸1 46 mg(0.75 mmol)に置き換え、反応温度を50℃と� ��て、同様に合成操作を行うことによって、� ��題化合物136 mg(収率定量的)を得た。
(2)(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシ-2’-イソブトキシビ� �ェニル-2-イル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1084)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-ヒドロキシ-2’-イソ� �トキシビフェニル-2-カルボキシアルデヒド30 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を3.6 mg(収率9%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 0.82 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 1.84 (m, 1H), 3.72 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 5.93 (s , 1H), 6.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.96 (dd, J� �= 2.5, 8.3 Hz, 1H), 7.02 (br t, J = 7.4 Hz, 1H) , 7.09 (br d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.10-7.15 (m, 2H), 7.33 (br d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H),� �7.60 (d, J = 16 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 457 (M+1).

実施例123:
(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� �-3,5-ジオン(CU1090)の合成
(1)2-ブロモ-4-(ピペリジン-1-イル)ベンズアル� �ヒドの合成
2-ブロモ-4-フルオロベンズアルデヒド300 mg(1. 48 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3.0 mL )に対して、室温で炭酸カリウム204 mg(1.48 mmo l)、ピペリジン154 μL(1.55 mmol)を添加した。� �の反応溶液を110℃で一終夜撹拌した後、酢� �エチル/ヘキサン混合溶媒(2:1)で希釈した。� �の溶液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ� �ネシウムで乾燥した。ろ過後、溶媒を減圧� �去して得られた残渣に対して、シリカゲル� �ラムクロマト精製(ヘキサン/酢酸エチル=100/0 → 75/25)を行うことで、表題化合物355 mg(収率90%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(ピペリジン-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジ� �ン-3,5-ジオン(CU1090)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-4-(ピペリジン- 1-イル)ベンズアルデヒド30 mg (0.11 mmol)に置� ��換えて同様に合成操作を行うことによって� ��下記物性を有する表題化合物を17.5 mg(収率4 4%)の固体として得た。

1H NMR (δ, DMSO-d6): 1.58 (m, 6H), 3.4 (m, 4H), 6 .02 (s, 1H), 6.71 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 ( dd, J = 2, 9.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.5 Hz,� �2H), 7.76 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1 6 Hz, 1H).
融点 238-248℃、MS (ESI+) m/z 454 (M+1).

実施例124:
(1E,6E)-1-[4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2-ブ� ��モフェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプ� �-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1091)の合成
(1)4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2-ブロモベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)を4-� �ンジルピペリジン275 μL(1.55 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物302 mg(収率57%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-[4-(4-ベンジルピペリジン-1-イル)-2-� ��ロモフェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘ� �タ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1091)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-(4-ベンジルピペリジ� �-1-イル)-2-ブロモベンズアルデヒド39 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うこ� �によって、下記物性を有する表題化合物を18 .0 mg(収率38%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.33 (m, 2H), 1.74 (br d,� �J = 12.6 Hz, 2H), 1.83 (m, 1H), 2.99 (d, J = 7. 2 Hz, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.93 (br d, J = 12.6 Hz , 2H), 5.97 (s, 1H), 6.65 (d, J = 16 Hz, 1H), 6. 68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H) , 6.99 (dd, J = 2.4, 9.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14-7.3 (m, 5H), 7.57 (d, J = 8.7 H z, 2H), 7.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9 .2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.9 (br s,� �OH).
融点 155-161℃、MS (ESI+) m/z 544 (M+1).

実施例125:
(1E,6E)-1-[4-(4-ベンジル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2 -ブロモフェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1092)の合成
(1)4-(4-ベンジル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ブロ� ��ベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)をN-� �ンジルホモピペラジン305μL(1.55 mmol)に置き� �えて同様に合成操作を行うことによって、� �題化合物498 mg(収率90%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-[4-(4-ベンジル-1,4-ジアゼパン-1-イル )-2-ブロモフェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル) ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1092)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を4-(4-ベンジル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-2-ブロモベンズアルデヒド41 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を8.8 mg(収率18%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.96 (m, 2H), 2.63 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.6-3.7� �(m, 6H), 5.96 (s, 1H), 6.62 (d, J = 16 Hz, 1H),� �6.68 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.2-7.35 (m, 5H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 16 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 559 (M+1).

実施例126:
(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシ� ��ェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1093)の合成
(1)2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペ� �ジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)をN-te rt-ブトキシカルボニルピペラジン289 mg(1.55 m mol)に置き換えて同様に合成操作を行うこと� �よって、表題化合物392 mg(収率72%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキ� ��フェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1093) の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)ベンズアル� �ヒド41 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、下記物性を有する表題化合物を16.2 mg(収率33%)の固体として得� �。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.47 (s, 9H), 3.36 (m, 4H) , 3.56 (m, 4H), 5.99 (s, 1H), 6.69 (d, J = 16 Hz , 1H), 6.70 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8. 7 Hz, 2H), 7.04 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.63� �(d, J = 16 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 16 Hz, 1H).
MS (ESI+) m/z 555 (M+1).

実施例127:
(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシカルボニル -1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロ� �シフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU109 4)の合成
(1)2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)をN-te rt-ブトキシカルボニルホモピペラジン321 μL( 1.55 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行う� ��とによって、表題化合物246 mg(収率43%)を得� ��。
(2)(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒド� �キシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU 1094)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-4-(4-tert-ブトキシカルボニル-1,4-ジアゼパン-1-イル)ベンズアルデヒド42 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に� ��成操作を行うことによって、下記物性を有� ��る表題化合物を17.6 mg(収率35%)の固体として得た。

1H NMR (δ, acetone-d6): 1.29 (s, 9H x 0.5), 1.38 (s, 9H x 0.5), 1.89 (m, 2H x 0.5), 1.97 (m, 2H x 0.5), 3.32 (m, 2H x 0.5), 3.38 (m, 2H x 0.5), 3 .6-3.8 (m, 6H), 5.958 (s, 1H x 0.5), 5.964 (s, 1H� �x 0.5), 6.622 (d, J = 16 Hz, 1H x 0.5), 6.627 ( d, J = 16 Hz, 1H x 0.5), 6.676 (d, J = 16 Hz, 1H x 0.5), 6.682 (d, J = 16 Hz, 1H x 0.5), 6.88� �(br d, J = 9 Hz, 1H), 6.906 (d, J = 8.7 Hz, 2H x 0.5), 6.913 (d, J = 8.7 Hz, 2H x 0.5), 7.05 (br s, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.73 (br d, J = 9� �Hz, 1H), 7.97 (d, J = 16 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH ).
MS (ESI+) m/z 569 (M+1).

実施例128:
(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(4-フェニルピペラジン-1-� �ル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプ� �-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1095)の合成
(1)2-ブロモ-4-(4-フェニルピペラジン-1-イル)ベンズアルデヒドの合成
実施例123(1)のピペリジン154 μL(1.55 mmol)を4-� �ェニルピペラジン235 μL(1.55 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うことによって、表題化合物393 mg(収率77%)を得た。
(2)(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(4-フェニルピペラジン-1 -イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘ� �タ-1,6-ジエン-3,5-ジオン(CU1095)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol)を2-ブロモ-4-(4-フェニル� �ペラジン-1-イル)ベンズアルデヒド38 mg (0.11 mmol)に置き換えて同様に合成操作を行うこ� �によって、下記物性を有する表題化合物を11 .2 mg(収率24%)の固体として得た。

1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.27 (m, 4H), 3.49 (m, 4H), 6.04 (s, 1H), 6.73 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.75-6.9 ( m, 2H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (br d, J = 9 Hz, 1H), 7.22-7.30 (m, 3H), 7.57 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.83 (d,� �J = 8.8 Hz, 1H).
融点 195-204℃、MS (ESI+) m/z 531 (M+1).

実施例129:
(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(ピペラジン-1-イル)フェニル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� �-3,5-ジオン二塩酸塩(CU1095)の合成
実施例126で合成した(1E,6E)-1-[2-ブロモ-4-(4-tert- ブトキシカルボニルピペラジン-1-イル)フェ� �ル]-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエ� ��-3,5-ジオン35 mg (0.063 mmol)の酢酸エチル溶� �(1.0 mL)に対して、室温で3M塩酸1.0 mLを添加した。室温で一終夜撹拌した後、溶液を減圧濃縮した。得られた残渣をエーテルで希釈し、生じた固体をろ過して得た。この固体をエーテルで洗浄した後、減圧乾燥することによって、下記物性を有する表題化合物を28.0 mg( 収率84%)の固体として得た。

1H NMR (δ, DMSO-d6): 3.19 (m, 4H), 3.55 (m, 4H), 6.05 (s, 1H), 6.74 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.09 (br d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H ), 7.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.5 Hz , 2H), 7.79 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 9. 0 Hz, 1H), 9.2 (br s, 2H).
MS (ESI+) m/z 455 (M+1).

比較例1:
(1E,6E)-1-(2-アミノ-5-ヒドロキシフェニル)-7-(4-� ��ドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジ� �ン(CU488)の合成
実施例4で得た(1E,6E)-1-(5-ヒドロキシ-2-ニトロ� ��ェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6- ジエン-3,5-ジオン26 mg(73 μmol)の酢酸エチル� �液(3.0 mL)に対して、室温で塩化すず(II無水)5 7 mg(0.30 mmol)を添加した。60℃で1.5時間攪拌� �た後、室温に冷却して10%メタノール/クロロ� ��ルム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液� ��順次希釈した。振とうして得られた溶液中� ��無機塩をろ別した後、得られた有機層を飽� ��食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥� ��た。ろ過後、溶媒を減圧留去して得られた� ��渣に対して、シリカゲルカラムクロマト精� ��(シリカゲルカラムクロマト精製:ヘキサン/� ��酸エチル=60/40 → 30/70)を行うことで、下記物性を有する表題化合物を6.8 mg(収率 37%)の� ��体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 4.7 (br s, 2H, NH), 6.01 ( s, 1H), 6.58 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1 6 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 16 H z, 1H).
融点 186-192℃、MS (ESI+) m/z 346.3 (M+Na).

比較例2:
(1E,6E)-1-(2-アミノ-5-ベンジルオキシフェニル)- 7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5 -ジオン(CU489)の合成
比較例1の(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(2- ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオン� ��実施例30で得た(1E,6E)-1-(5-ベンジルオキシ-2-� ��トロフェニル)-7-(4-ヒドロキシフェニル)ヘ� �タ-1,6-ジエン-3,5-ジオン10 mg(22 μmol)に置き� �えて同様に合成操作を行うことによって(シ� ��カゲルカラムクロマト精製:ヘキサン/酢酸� �チル=75/25 → 60/40)、下記物性を有する表題� ��合物を3.3 mg(収率 35%)の固体として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 4.8 (br s, 2H, NH), 5.07 ( s, 2H), 6.01 (s, 1H), 6.67 (d, J = 16 Hz, 1H), 6 .69 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H ), 6.89 (dd, J = 2.9, 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J =� �8.7 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 7.32 (t,� �J = 7.2 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 16 Hz, 1H).
融点 175-179℃、MS (ESI+) m/z 436.7 (M+Na).

比較例3:
(1E,6E)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-7-(3-メトキシ- 4-ニトロフェニル)ヘプタ-1,6-ジエン-3,5-ジオ� �(CU050)の合成
実施例1の2-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド17 mg (0.11 mmol) を3-メトキシ-4-ニトロベンズアルデヒド20 mg (0.11 mmol)に置き換えて� ��様に合成操作を行うことによって、下記物� ��を有する表題化合物を4.2 mg(収率 13%)の固� �として得た。

¹ H NMR (δ, acetone-d6): 4.05 (s, 3H), 6.10 (s, 1H), 6.72 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz,� �2H), 7.05 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = ~2, 8.2 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.66 (d, J = ~2 Hz, 1H), 7.68� �(d, J = 16 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.9 (br s, OH).
融点 190-192℃、MS (ESI+) m/z 368 (M+1).

〔試験例1〕 β-セクレターゼに対する50%阻害濃度(IC50)の測定
ジメチルスルホキシド(DMSO)溶液が最終濃度10% となるように、試験化合物を0.1M 酢酸緩衝液 (pH 4.5、150mMの塩化ナトリウム入り)に溶解し� ��。この溶液15μl(試験化合物濃度:0.3、0.9、3.0 、9.0、30.0μM)、0.1M 酢酸緩衝液に溶解したヒ� ��遺伝子組み換えβ-セクレターゼ1 unit/ml (rhB ACE-1、invitrogen社製) 15μl、0.1M 酢酸緩衝液に� ��解した2.5 nMの蛍光基質ペプチド15μl を384� �マイクロタイタープレート(黒色、coaster社)� �添加し、37℃において2.5時間静置反応させた後、蛍光プレートリーダー(Molecular Device社)� �蛍光強度を測定した(励起波長 545nm、測定波長 590nm)。各化合物の測定時における終濃度� ��、0.1、0.3、1.0、3.0、10.0 μMである。陰性対� ��としてDMSOのみを加えたものをとり、その蛍光強度を阻害作用0%とし、各化合物の阻害作� ��を算出した。蛍光基質ペプチドは、Ser-Glu-Va l-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Lys-Argのアミノ酸配列を有し� ��1番目残基のSerに蛍光供与体(Cy3)、9番目のLys に蛍光消光体(Cy5Q)でそれぞれ標識されている (Invitrogen社製)。各化合物のIC ₅₀ を図1に示す。

図1に示すように、一般式(I)におけるR ¹ がハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチル基、メトキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基である化合物は低濃度で阻害作用を示した。

〔試験例2〕ラット初代培養神経細胞におけ� �CU532のAβ1-40、Aβ1-42産生抑制作用の測定
妊娠19-20日齢のウィスターSTクリーンラット胎仔脳より、大脳皮質神経細胞を取り出しハンクス緩衝液下メス裁断を行い、さらに10回� ��度、ガラスパスツールピペットでピペッテ� ��ングを行った。100rpmで遠心、細胞を沈殿さ� ��た後、上清を除き、細胞液を100μm孔の細胞� ��トレーナーを通過させ、単細胞に調整した� ��この細胞をイーグル培地(日水製薬製)に10%� �ウシ胎仔血清を加えたものと混合し、48ウェルプレート(ベクトンディッキンソン社製)に1 .7×10 ⁵ 細胞/cm ² 、200μl/ウェルで播種した。このプレートを37 ℃、5%CO2、95%空気中で培養した。培養3、5、7� ��目に培地を半量交換し、通算9日間培養した。CU532を最終濃度0.3、1、3、10μM、最終DMSO濃� �0.1%となるよう培地に溶解し、この化合物含� ��培地を200μl各濃度で細胞に72時間処置した� �コントロールのウェルには0.1%DMSO含有培地200 μlのみを処置した。72時間後、培地を回収しA β1-40とAβ1-42をβアミロイドELISA Kit(和光純薬� ��業社製)を用いて測定した。培地および標準曲線用のスタンダード希釈系列液を一次抗体固相化プレートに100μl加えて4℃で一晩静置� �、洗浄バッファーで5回洗浄した。洗浄後HRP� ��識二次抗体溶液を100μl加え4℃で1時間静置� �た後再び洗浄バッファーで5回洗浄し、TMB溶� ��を加えて30分間発色反応させた。30分後反応停止液を100μl加えて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダー(バイオラッド社製)で4 50nmの吸光度を測定した。培地中のAβ濃度は� �タンダード希釈系列の測定値より標準曲線� �作成し算出した。

試験結果を図2に示す。クルクミン(cur)では 10μMでもAβ産生抑制作用は見られなかったが� ��CU532ではAβ1-40で1μMから、Aβ1-42では0.3μMか� �有意な減少が見られた。

〔比較試験例1〕
試験例1と同様の方法で、比較例1で合成し� �化合物(CU488)のIC50を測定した。CU488は、実施� ��4で合成した化合物(CU131)の一般式(I)におけ� �R ¹ の基を電子吸引性のニトロ基から電子供与性のアミノ基に変換した化合物である。

CU131のIC50が0.91μMであったのに対し、CU488のI C50は、7.3μMであった。このことから、R ¹ の基を電子吸引性基から電子供与性基に変換すると、β-セクレターゼ阻害活性が著しく低下することがわかる。

〔比較試験例2〕
試験例1と同様の方法で、比較例2で合成し� �化合物(CU489)のIC50を測定した。CU489は、実施� ��30で合成した化合物(CU475)の一般式(I)におけ� ��R ¹ の基を電子吸引性のニトロ基から電子供与性のアミノ基に変換した化合物である。

CU475のIC50が0.74μMであったのに対し、CU489のI C50は、5.6μMであった。このことから、R ¹ の基を電子吸引性基から電子供与性基に変換すると、β-セクレターゼ阻害活性が著しく低下することがわかる。

〔比較試験例3〕
試験例1と同様の方法で、比較例3で合成し� �化合物(CU050)のIC50を測定した。CU050は、実施� ��33で合成した化合物(CU481)のニトロ基を一般� ��(I)におけるR ¹ からR ³ へ移動させた化合物である。

CU481のIC50が1.2μMであったのに対し、CU050のIC 50は、16μMであった。このことから、電子吸� �性基をR ¹ 以外の位置へ移動させると、β-セクレターゼ阻害活性が著しく低下することがわかる。

本明細書は、本願の優先権の基礎である� ��本国特許出願(特願2008-141996号)の明細書および/または図面に記載されている内容を包含� �る。また、本明細書で引用した全ての刊行� �、特許および特許出願をそのまま参考とし� �本明細書にとり入れるものとする。

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