HINTERGRUND DER ERFINDUNG

5 Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.

.Q Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt, ferner pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die Verwendung der Verbindungen zur Behandlung von

Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt. 15

Die korrekte Faltung und Konformation von Proteinen in Zellen wird durch molekulare Chaperone gewährleistet und ist kritisch für die Regulation des Gleichgewichts zwischen Protein Synthese und Degradation. Chaperone 20 sind wichtig für die Regulation vieler zentraler Funktionen von Zellen wie z.B. Zeilproliferation und Apoptose (JoIIy and Morimoto, 2000; Smith et al., 1998; Smith, 2001).

Hitzeschock-Proteine (heat shock proteins, HSPs)

^ Die Zellen eines Gewebes reagieren auf äußerlichen Stress wie z.B.

Hitze, Hypoxie, oxidativem Stress, oder Giftstoffen wie Schwermetallen oder Alkoholen mit der Aktivierung einer Reihe von Chaperonen, welche unter der Bezeichnung „heat shock proteins" (HSPs) bekannt sind.

30 Die Aktivierung von HSPs schützt die Zelle gegen Verletzungen, die durch solche Stressfaktoren ausgelöst werden, beschleunigt die Wiederherstellung des physiologischen Zustande und führt zu einem stresstoleranten Zustand der Zelle.

Neben diesem ursprünglich entdeckten durch HSPs vermittelten 35

Schutzmechanismus bei äußerlichem Stress wurden im Laufe der Zeit

weitere wichtige Chaperon-Funktionen für einzelne HSPs auch unter normalen stressfreien Bedingungen beschrieben. So regulieren verschiedene HSPs beispielsweise die korrekte Faltung, die intrazelluläre Lokalisierung und Funktion oder den geregelten Abbau einer Reihe biologisch wichtiger Proteine von Zellen.

HSPs bilden eine Genfamilie mit individuellen Genprodukten, deren Zellulärexpression, Funktion und Lokalisierung in verschiedenen Zellen sich unterscheidet. Die Benennung und Einteilung innerhalb der Familie erfolgt aufgrund ihres Molekulargewichts z.B. HSP27, HSP70, and HSP90.

Einigen menschlichen Krankheiten liegt eine falsche Proteinfaltung zugrunde (siehe Review z.B. Tytell et ai., 2001; Smith et al., 1998). Die

Entwicklung von Therapien, welche in den Mechanismus der Chaperon abhängigen Proteinfaltung eingreift, könnte daher in solchen Fällen nützlich sein. Beispielsweise führen bei der Alzheimer-Erkrankung, Prionenerkrankungen oder dem Huntington Syndrom falsch gefaltete Proteine zu einer Aggregation von Protein mit neurodegenerativem Verlauf. Durch falsche Proteinfaltung kann auch ein Verlust der Wildtyp- Funktion entstehen, der eine fehlregulierte molekulare und physiologische Funktion zur Folge haben kann.

HSPs wird auch eine grosse Bedeutung bei Tumorerkrankungen beigemessen. Es gibt z.B. Hinweise, dass die Expression bestimmter

HSPs im Zusammenhang mit dem Stadium der Progression von Tumoren steht (Martin et al., 2000; Conroy et al., 1996; Kawanishi et al., 1999;

Jameel et al., 1992; Hoang et al., 2000; Lebeau et al., 1991).

Die I atsache, dass HSP90 bei mehreren zentralen onkogenen

Signalwegen in der Zelle eine Rolle spielt und gewisse Naturstoffe mit krebshemmender Aktivität HSP90 targetieren, führte zu dem Konzept, dass eine Hemmung der Funktion von HSP90 bei der Behandlung von Tumorerkrankungen sinnvoll wäre.

Ein HSP90 Inhibitor, 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG), ein Derivat von Geldanamycin, befindet sich gegenwärtig in klinischer Prüfung.

⁵ HSP90

HSP90 repräsentiert ungefähr 1-2% der gesamten zellulären Protein- masse. Es liegt in der Zelle gewöhnlich als Dimer vor und ist mit einer _{1 Q} Vielzahl von Proteinen, sogenannten Co-chaperonen assoziiert (siehe z.B. Pratt, 1997). HSP90 ist essentiell für die Vitalität von Zellen (Young et al., 2001) und spielt eine Schlüsselrolle in der Antwort auf zellulären Stress durch Interaktion mit vielen Proteinen, deren native Faltung durch äußerlichen Stress, wie z.B. Hitzeschock, verändert wurde, um die

15 ursprüngliche Faltung wiederherzustellen oder die Aggregation der

Proteine zu verhindern (Smith et al.,1998).

Es gibt auch Hinweise, dass HSP90 als Puffer gegen die Auswirkungen von Mutationen eine Bedeutung hat, vermutlich durch die Korrektur

20 falscher Proteinfaltung, die durch die Mutation hervorgerufen wurde (Rutherford and Lindquist, 1998).

Darüber hinaus hat HSP90 auch eine regulatorische Bedeutung. Unter physiologischen Bedingungen spielt HSP90, zusammen mit seinem

_?J _ Homolog im Endoplasmatischen Retikulum, GRP94, eine Rolle im Zellhaushalt, um die Stabilität der Konformation und Reifung verschiedener „dient" Schlüsselproteine zu gewährleisten. Diese können in drei Gruppen unterteilt werden: Rezeptoren für Steroidhormone, Ser/Thr or Tyrosinkinasen (z.B. ERBB2, RAF-1, CDK4 und LCK) und einer Sammlung unterschiedlicher Proteine wie z.B. mutiertes p53 oder die katalytische Untereinheit der Telomerase hTERT. Jedes dieser Proteine nimmt eine Schlüsselrolle in der Regulation physiologischer und biochemischer Prozesse von Zellen ein.

35 Die konservierte HSP90-Familie des Menschen besteht aus vier Genen, dem zytosolischen HSP90α, der induzierbaren HSP90ß Isoform (Hickey et

al., 1989), dem GRP94 im Endoplasmatischen Retikulum (Argon et al., 1999) und dem HSP75/TRAP1 in der mitochondrialen Matrix (Felts et al., 2000). Es wird angenommen, dass alle Mitglieder der Familie eine ähnliche Wirkweise haben, aber, je nach ihrer Lokalisierung in der Zelle, an unterschiedliche „dient" Proteine binden. Beispielsweise ist ERBB2 ein spezifisches „dient" Protein von GRP94 (Argon et al., 1999), während der Typ1 Rezeptor des Tumornekrosefaktors (TNFR1) oder das Retino- blastom Protein (Rb) als „clients" von TRAP1 nachgewiesen wurden (Song

10 et al., 1995; Chen et al., 1996).

HSP90 ist an einer Reihe von komplexen Interaktionen mit einer grossen Zahl von „dient" Proteinen und regulatorischen Proteinen beteiligt (Smith, 2001 ). Obwohl präzise molekulare Details noch nicht geklärt sind, haben

Λ ,- biochemische Experimente und Untersuchungen mit Hilfe der Röntgen- kristallographie in den letzten Jahren zunehmend Details der Chaperon- funktion von HSP90 entschlüsseln können (Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997). Danach ist HSP90 ein ATP-abhängiges molekulares Chaperon (Prodromou et al, 1997), wobei die Dimerisierung

20 wichtig für die ATP Hydrolyse ist. Die Bindung von ATP resultiert in der

Formation einer toroidalen Dimerstruktur, bei der die beiden N-terminalen Domainen in engem Kontakt zueinander kommen und einen „switch" in der Konformation bewirken. (Prodromou and Pearl, 2000). 25

Bekannte HSP90 Inhibitoren

Die erste Klasse von HSP90 Inhibitoren, die entdeckt wurde, waren Benzochinon-Ansamycine mit den Verbindungen Herbimycin A und ^ Geldanamycin. Ursprünglich wurde mit ihnen die Reversion des malignen Phänotyps bei Fibroblasten nachgewiesen, die durch Transformation mit dem v-Src Onkogen induziert worden war (Uehara et al., 1985).

Später wurde eine starke antitumorale Aktivität in vitro (Schulte et al.,1998) 35 und in vivo in Tiermodellen gezeigt (Supko et al., 1995).

Immunpräzipitation und Untersuchungen an Affin itätsmatrices zeigten dann, dass der Hauptwirkmechanismus von Geldanamycin eine Bindung an HSP90 involviert (Whiteseli et al., 1994; Schulte and Neckers, 1998).

Darüber hinaus wurde durch röntgenkristallographische Untersuchungen gezeigt, dass Geldanamycin um die ATP-Bindestelle kompetitiert und die intrinsische ATPase Aktivität von HSP90 hemmt (Prodromou et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Dadurch wird die Entstehung des multimeren HSP90 Komplexes, mit seiner Eigenschaft als Chaperon für „dient" Proteine zu fungieren, verhindert. Als Konsequenz werden „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg abgebaut. Das Geldanamycin Derivat 17- Allylamino-17-demethoxygeldanamycin (17AAG) zeigte unveränderte Eigenschaft bei der Hemmung von HSP90, der Degradation von „dient" Proteinen und antitumoraler Aktivität in

Zellkulturen und in Xenograft Tumormodellen (Schulte et al, 1998; Kelland et al, 1999), hatte aber eine deutlich geringere Leberzytotoxizität als Geldanamycin (Page et all 1997).17AAG wird gegenwärtig in Phasel/Il klinischen Studien geprüft.

Radicicol, ein makrozyklisches Antibiotikum, zeigte ebenfalls Revision des v-Src und v-Ha-Ras induzierten malignen Phänotyps von Fibroblasten (Kwon et all 1992; Zhao et al, 1995). Radicicol degradiert eine

Vielzahl von Signalproteinen als Konsequenz der HSP90 Hemmung

(Schulte et al., 1998). Röntgenkristallographische Untersuchungen zeigten, dass Radicicol ebenfalls an die N-terminale Domäne von HSP90 bindet und die intrinsische ATPase Aktivität hemmt (Roe et al., 1998).

Antibiotika vom Coumarin Typ binden bekannterweise an die ATP Bindestelle des HSP90 Homologs DNA Gyrase in Bakterien. Das Coumarin, Novobiocin, bindet an das Carboxy-terminale Ende von HSP90, also an eine andere Stelle bei HSP90 als die Benzochinon-

Ansamycine und Radicicol, welche an das N-terminale Ende von HSP90 binden. (Marcu et al., 2000b).

Die Hemmung von HSP90 durch Novobiocin resultiert in der Degradation einer großen Zahl von HSP90-abhängigen Signalproteinen (Marcu et al.,

2000a).

Mit PU3, einem von Purinen abgeleiteten HSP90 Inhibitor konnte die Degradation von Signalproteinen z.B. ERBB2, gezeigt werden. PU3 verursacht Zellzyklus-Arrest und Differenzierung in Brustkrebs-Zelllinien (Chiosis et al., 2001).

HSP90 als therapeutisches Target

Durch die Beteiligung von HSP90 an der Regulation einer großen Zahl von Signalwegen, die entscheidende Bedeutung am Phänotyp eines Tumors haben, und der Entdeckung, dass gewisse Naturstoffe ihren biologischen Effekt durch Hemmung der Aktivität von HSP90 ausüben, wird HSP90 gegenwärtig als neues Target für die Entwicklung eines Tumorthera- peutikum geprüft (Neckers et al., 1999).

Der Hauptmechanismus der Wirkweise von Geldanamycin, 17AAG, und Radicicol beinhaltet die Hemmung der Bindung von ATP an die ATP- Bindestelle am N-terminalen Ende des Proteins und die daraus resultierende Hemmung der intrinsischen ATPase-Aktivität von HSP90 (siehe z.B. Prodromou et al., 1997; Stebbins et al., 1997; Panaretou et al., 1998). Die Hemmung der ATPase-Aktivität von HSP90 verhindert die

Rekrutierung von Co-chaperonen und favorisiert die Bildung eines HSP90

Heterokomplexes, der „dient" Proteine über den Ubiquitin-Proteasom-Weg der Degradation zuführt (siehe, z.B. Neckers et al., 1999; Kelland et al., 1999). Die Behandlung von Tumorzellen mit HSP90 Inhibitoren führt zur selektiven Degradation wichtiger Proteine mit fundamentaler Bedeutung für Prozesse wie Zeilproliferation, Regulation des Zellzyklus und Apoptose.

Diese Prozesse sind häufig in Tumoren dereguliert (siehe z.B. Hostein et al., 2001).

Eine attraktive Rationale für die Entwicklung eines Inhibitors von HSP90 ist, dass durch gleichzeitige Degradation mehrerer Proteine, die mit dem transformierten Phänotyp im Zusammenhang stehen, eine starke tumortherapeutische Wirkung erreicht werden kann.

Im einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die HSP90 hemmen, regulieren und/oder modulieren, Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie Verfahren zu ihrer Verwendung zur Behandlung von HSP90-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, virale Erkrankungen wie z.B. Hepatitis B (Waxman, 2002); Immunsuppression bei Transplantationen (Bijlmakers, 2000 and Yorgin, 2000); Entzündungsbedingte Erkrankungen (Bucci, 2000) wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel Disease; Zystische

Fibrose (Füller, 2000); Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese

(Hur, 2002 and Kurebayashi, 2001 ) wie z.B. diabetische Retinopathie,

Hämangiome, Endometriose und Tumorangiogenese; infektiöse Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration (Rosen et al., WO 02/09696; Degranco et al., WO 99/51223; Gold, US 6,210,974 B1); fibrogenetische Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis, systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose (Strehlow, WO 02/02123). Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie die Verwendung bei Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-Krankheit, Huntington oder Alzheimer (Sittler, Hum. Mol. Genet, 10, 1307, 2001 ; Tratzelt et al., Proc. Nat. Acad. Sei., 92, 2944, 1995; Winklhofer et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001).

A. Kamal et al. beschreiben in Trends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004, therapeutische und diagnostische Anwendungen der HSP90 Aktivierung, u.a. zur Behandlung von Krankheiten des Zentralnervensystems und von Herzkreislauferkrankungen.

Die Identifikation von kleinen Verbindungen, die HSP90 spezifisch hemmen, regulieren und/oder modulieren, ist daher wünschenswert und ein Ziel der vorliegenden Erfindung.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Insbesondere zeigen sie inhibierende Eigenschaften des HSP90.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb Verbindungen der Formel I als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der

Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die

Verwendung von Verbindungen der Formel I zur Herstellung eines

Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer Verbindungen der Formel I an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.

Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich

Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw. Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des

Menschen zur Verfügung stellen.

STAND DER TECHNIK

In der WO 2005/00300 A1 sind Triazolderivate als HSP90-lnhibitoren beschrieben.

In der WO 00/53169 wird die HSP90-lnhibierung mit Coumarin oder einem

Coumarinderivat beschrieben.

In der WO 03/041643 A2 sind HSP90-inhibierende Zearalanol-Derivate offenbart.

HSP90-inhibierende Pyrazolderivate, die in 3- oder 5-Stellung durch einen

Aromaten substituiert sind, kennt man aus WO 2004/050087 A1 und WO

2004/056782 A1. In der WO 03/055860 A1 sind 3,4-Diarylpyrazole als HSP90-lnhibitoren beschrieben.

Purinderivate mit HSP90-inhibierenden Eigenschaften sind in der WO

02/36075 A2 offenbart.

In der WO 01/72779 sind Purinverbindungen beschrieben, sowie deren

Verwendung zur Behandlung von GRP94 (Homolog oder Paralog zu HSP90)-bedingten Krankheiten, wie Tumorerkrankungen, wobei das Krebsgewebe ein Sarkom oder Karzinom umfasst, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom,

Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs,

Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsenkarzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho- genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom,

Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor,

Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung.

In der WO 01/72779 ist weiterhin die Verwendung der dort genannten 10 Verbindungen zur Behandlung von viralen Erkrankungen offenbart, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes Simplex Typ Il (HSV- ^ ₅ II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus, Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus

Typ I (HIV-I) und menschliches Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II).

20

In der WO 01/72779 ist ferner die Verwendung der dort genannten

Verbindungen zur GRP94-Modulation beschrieben, wobei die modulierte biologische GRP94-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom

25 hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endo-

_O0 plasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarks-

35

Verletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie,

Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist. 5

In der WO 01/72779 ist schließlich die Verwendung einer wirksamen Menge eines GRP94-Proteinmodulators zur Herstellung eines Medikamentes bechrieben, zum Verändern einer anschließenden

10 zellulären Reaktion auf einen ischämischen Zustand bei einer

Gewebestelle in einem Individuum, durch Behandlung der Zellen an der Gewebestelle mit dem GRP94-Proteinmodulator, damit die GRP94- Aktivität in Zellen dermaßen verstärkt wird, dass eine anschließende

_{* c} zelluläre Reaktion auf einen ischämischen Zustand verändert wird, wobei die anschließende ischämische Bedingung vorzugsweise die Folge von Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation,

Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem

20

Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus,

Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder 25 Stress beim Neugeborenen ist, oder wobei die Gewebestelle das Donatorgewebe für eine Transplantation ist.

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ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel

worin

Y OH, OA, SH, SA ₁ NH ₂ , NHA oder NAA ¹ ,

R ¹ Hai, OH, OA, SH, SA, H oder A, R ² H, HaI oder -O-(X) _S -Q,

R ³ H, HaI, CN ₁ NO ₂ , A, OH ₁ OA ₁ SH ₁ SA ₁ (CH ₂ ) _n COOH, (CH ₂ ) _n COOA, CONH ₂ , CONHA, CONAA ¹ , NH ₂ , NHA, NAA ¹ ,

NHCOOA, NHCONH ₂ , NHCONHA, SOA, SO ₂ A, SO ₂ NH ₂ ,

SO ₂ NHA oder SO ₂ NAA ¹ , zwei benachbarte Reste, ausgewählt aus der Gruppe R ¹ , R ² , R ³ , zusammen auch Methylendioxy oder Ethylendioxy, A, A' jeweils unabhängig voneinander unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch

F und/oder Cl ersetzt sein können,

Alk oder cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, A und A' zusammen auch eine Alkylenkette mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-

Atomen, worin eine CH ₂ -Gruppe durch O, S, SO, SO ₂ , NH ₁ NA oder N-COOA ersetzt sein kann, Alk Alkenyl mit 2-6 C-Atomen,

X unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch A,

OA ₁ OH, SH, SA, HaI, NO ₂ , CN, Ar, OAr, COOH, COOA, CHO,

C(=O)A, CO=O)Ar ₁ SO ₂ A, CONH ₂ , SO ₂ NH ₂ , CONHA, CONAA ¹ ,

SO ₂ NHA ₁ SO ₂ NAA ¹ , NH ₂ , NHA, NAA ¹ , OCONH ₂ , OCONHA,

OCONAA ¹ , NHCOA ₁ NHCOOA ₁ NACOOA ₁ NHSO ₂ OA ₁

NASO ₂ OA, NHCONH ₂ , NACONH ₂ , NHCONHA ₁ NACONHA,

NHCONAA ¹ , NACONAA ¹ und/oder =O substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C ₁ -C ₁ 0 Alkylen oder C ₂ -Ci ₀ Alkenylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, S, SO, SO ₂ und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können, Q H. Carb, Ar oder Het,

Carb unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA, OH, SH, SA, HaI, NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _n Ar\ (CH ₂ ) _n COOH, (CH ₂ ) _n COOA, CHO ₁ COA, SO ₂ A, CONH ₂ , SO ₂ NH ₂ , CONHA, CONAA', SO ₂ NHA, SO ₂ NAA ¹ , NH ₂ , NHA, NAA ¹ , OCONH ₂ ,

OCONHA, OCONAA ¹ , NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO ₂ OA, NASO ₂ OA, NHCONH ₂ , NACONH ₂ , NHCONHA, NACONHA, NHCONAA ¹ oder NACONAA ¹ substituiertes Cycloalkyl mit 3-7 C-Atomen oder Cycloalkenyl mit 3-7 C-

Atomen,

Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch

A, OA, OH ₁ SH, SA, HaI, NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _n Ar', (CH ₂ ) _n COOH,

(CH ₂ ) _n COOA, CHO, COA ₁ SO ₂ A, CONH ₂ , SO ₂ NH ₂ , CONHA,

CONAA', SO ₂ NHA, SO ₂ NAA ¹ , NH ₂ , NHA, NAA ¹ , OCONH ₂ ,

OCONHA, OCONAA ¹ , NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO ₂ OA, NASO ₂ OA, NHCONH ₂ , NACONH ₂ , NHCONHA, NACONHA, NHCONAA' oder NACONAA' substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,

Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA,

OH ₁ SH, SA, HaI, NO ₂ , CN, (CH ₂ ) _n Phenyl, (CH ₂ ) _n COOH, (CH ₂ ) _n COOA, CHO, COA, SO ₂ A ₁ CONH ₂ , SO ₂ NH ₂ , CONHA ₁ CONAA ¹ , SO ₂ NHA ₁ SO ₂ NAA', NH ₂ , NHA, NAA', OCONH ₂ ,

OCONHA, OCONAA', NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO ₂ OA, NASO ₂ OA, NHCONH ₂ , NACONH ₂ , NHCONHA, NACONHA ₁ NHCONAA ¹ oder NACONAA ¹ substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl,

Het einen ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-

Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA, OH, SH, SA, HaI ₁ NO ₂ , CN, (CHz) _n Ar', (CH ₂ ) _n COOH, (CH ₂ ) _n COOA, CHO, COA, SO ₂ A, CONH ₂ , SO ₂ NH ₂ , CONHA ₇ CONAA ¹ , SO ₂ NHA, SO ₂ NAA ¹ , NH ₂ , NHA, NAA ¹ , OCONH ₂ , OCONHA, OCONAA ¹ , NHCOA, NHCOOA, NACOOA, NHSO ₂ OA ₁ NASO ₂ OA, NHCONH ₂ , NACONH ₂ , NHCONHA, NACONHA, NHCONAA ¹ , NACONAA ¹ , SO ₂ A, =S, =NH, =NA und/oder =0 (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann,

HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 , 2, 3 oder 4, s O oder 1 , bedeuten, sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,

Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen

Verhältnissen.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-14 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Tautomere und Stereoisomere, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel Il

worin

R ¹ , R ² und R ³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,

mit einer Verbindung der Formel III

Y-CO-CH ₂ -Z III

worin Y die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und Z Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet,

umsetzt,

^oder

b) daß man in einer Verbindung der Formel I einen oder mehrere Rest(e) R ¹ , R ² , R ³ und/oder Y in einen oder mehrere Rest(e) R ¹ , R ² , R ³ und/oder Y umwandelt,

indem man beispielsweise

i) eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert,

ii) eine Estergruppe zu einer Carboxygruppe hydrolysiert,

iii) eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt,

iv) eine Hydroxygruppe alkyliert,

und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.

Gegenstand der Erfindung sind auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können auch in tautomeren Formen vorliegen. Formel I umfaßt alle diese tautomeren 10 Formen.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte ^ Prodrug-Verbindungen.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen

Verbindungen gespalten werden.

20

Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

25 Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder

< _3Q erstrebt wird.

Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat: verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer

35

Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines

Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die

Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.

Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die

Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu 5 erhöhen.

Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I ₁ z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im 10 Verhältnis 1 :1 , 1 :2, 1 :3, 1 :4, 1 :5, 1 :10, 1 :100 oder 1 :1000.

Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen.

Λ C Für alle Reste, die mehrfach auftreten, gilt, daß deren Bedeutungen unabhängig voneinander sind.

Vor- und nachstehend haben die Reste bzw. Parameter R ¹ , R ² , R ³ und Y die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, falls nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist. 20

A bzw. A ¹ bedeutet vorzugsweise Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bzw. A ¹ bedeutet bedeutet besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, 5 Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3- Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3- Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-

₃₀ methylpropyl, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl.

A bzw. A' bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1 , 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.- Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1 ,1 ,1-

Trifluorethyl, ferner auch Fluormethyl, Difluormethyl oder Brommethyl.

35

A bzw. A' bedeutet auch Cycloalkyl. Cycloalkyl bedeutet vorzugsweise

Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.

A bzw. A' bedeutet auch Alk. Alk bedeutet Alkenyl mit 2-6 C-Atomen, wie z.B. Vinyl oder Propenyl.

Cycloalkylalkylen bedeutet z.B. Cyclohexylmethyl, Cyclohexylethyl,

Cyclopentylmethyl oder Cyclopentylethyl. 5

C ₁ -C ₁₀ Alkylen bedeutet vorzugsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen, Hexylen, Heptylen, Octylen, Nonylen oder Decylen, Isopropylen, Isobutylen, sek.-Butylen, 1-, 2- oder 3-Methylbutylen, 1 ,1- ,

10 1,2- oder 2,2-Dimethylpropylen, 1-Ethylpropylen, 1- , 2- , 3- oder 4-

Methylpentylen, 1 ,1- , 1 ,2- , 1 ,3- , 2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutylen, 1- oder 2-Ethylbutylen, 1-Ethyl-1-methylpropylen, 1-Ethyl-2-methylpropylen, 1 ,1 ,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropylen, besonders bevorzugt Methylen,

Λ _E Ethylen, Propylen, Butylen, Pentylen oder Hexylen.

Alkenylen bedeutet eine Kohlenwasserstoffkette mit 2-10 C-Atomen, mit 2 freien Valenzen und enthaltend mindestens eine Doppelbindung.

20

Ac bedeutet Acetyl, BzI bedeutet Benzyl, Ms bedeutet -SO ₂ CH ₃ .

Y bedeutet OH; OA, vorzugsweise Methoxy; SH; SA, vorzugsweise Methylsulfanyl; Amino; NHA, vorzugsweise Methylamino; NAA', 25 vorzugsweise Dimethylamino oder Diethylamino.

R ¹ bedeutet vorzugsweise OH oder OA, wie z.B. Methoxy; ferner H oder

HaI.

R ³ bedeutet vorzugsweise H, HaI, OH oder OA, wie z.B. Methoxy.

30

X bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch OA, OH, Ar, OAr ₁ COOH, COOA, C(=O)A, C(=O)Ar, CONH ₂ , CONHA, CONAA ¹ , NH ₂ , NHA, NAA ¹ , NHCOOA und/oder =0 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C ₁ -Ci _O Alkylen, worin auch

35 eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, S, SO ₂ und/oder durch NH-

Gruppen ersetzt sein können.

Ar bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert.- Butylphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p-Nitrophenyl, o-, m- oder p-Aminophenyl, o-, m- oder p-(N-Methylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N-Methylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-Acetamidophenyl, o-, m- oder p-Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxyphenyl, o-, m- oder p-Ethoxy- carbonylphenyl, o-, m- oder p-(N,N-Dimethylamino)-phenyl, o-, m- oder p- (N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl, o-, m- oder p-(N-Ethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-(N,N-Diethylamino)-phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p- Chlorphenyl, o-, m- oder p-(Methyl- sulfonamido)-phenyl, o-, m- oder p-(Methylsulfonyl)-phenyl, o-, m- oder p- Cyanphenyl, o-, m- oder p-Ureidophenyl, o-, m- oder p-Formylphenyl, o-, m- oder p-Acetylphenyl, o-, m- oder p-Aminosulfonylphenyl, o-, m- oder p-

Carboxyphenyl, o-, m- oder p-Carboxymethyl-phenyl, o-, m- oder p-

Carboxymethoxy-phenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder

3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,4- oder 2,5-Dinitrophenyl, 2,5- oder 3,4-Dimethoxyphenyl, 3-Nitro-4-chlorphenyl, 3-Amino-4-ch!or-, 2- Amino-3-chlor-, 2-Amino-4-chlor-, 2-Amino-5-chlor- oder 2-Amino-6-chlor- phenyl, 2-Nitro-4-N,N-dimethylamino- oder 3-Nitro-4-N,N-dimethylamino- phenyl, 2,3-Diaminophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Tri- chlorphenyl, 2,4,6-Trimethoxyphenyl, 2-Hydroxy-3,5-dichlorphenyl, p- lodphenyl, 3,6-Dichlor-4-aminophenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4- bromphenyl, 2,5-Difluor-4-bromphenyl, 3-Brom-6-methoxyphenyl, 3-Chlor- 6-methoxyphenyl, 3-Chlor-4-acetamidophenyl, 3-Fluor-4-methoxyphenyl, 3-Amino-6-methylphenyl, 3-Chlor-4-acetamidopheny) oder 2,5-Dimethyl-4- chlorphenyl.

Ar bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA und/oder HaI substituiertes Phenyl.

Ar' bedeutet vorzugsweise z.B. unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch HaI substituiertes Phenyl.

Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, A- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, A- oder 5-Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-Triazol-1-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4- Triazol-1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4- Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder A- Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5- Isoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-

Indazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, A-, 5-, 6- oder 7-

Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-

Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, A-, 5-, 6- oder 7-Benz- 2,1 ,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, A-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo- [1,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1 ,3-Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl. Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert ^sein -

Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl,

2,5-Dihydro-2-, -3-, -A- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxo- lan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder -5- pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3-Pyrroli- dinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -A- oder

-5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-i-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -

4-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -A- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4-pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-,-2-,-3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3- Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4-Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Diflυormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.

Het bedeutet vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch HaI, OH, OA, A, (CH ₂ ) _H Ar ¹ , (CH ₂ ) _n COOA und/oder =O (Carbonylsauerstoff) substituiert sein kann.

Het bedeutet besonders bevorzugt einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, (CH ₂ ) _n Ar' und/oder (CH ₂ )nCOOA substituiert sein kann.

In einer weiteren Ausführunsgform bedeutet Het vorzugsweise einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 2 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, (CH ₂ ) _n Ar' und/oder (CH ₂ ) _n COOA substituiert sein kann, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder

Trifluormethyl bedeutet.

In einer weiteren Ausführungsform bedeutet Het besonders bevorzugt unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, (CH ₂ ) _n Ar' und/oder (CH ₂ ) _n COOA substituiertes Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Pyridin, Pyrrol oder Isoxazol, wobei A vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Isopropyl oder Trifluormethyl bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.

Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln Ia bis Il ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene

Bedeutung haben, worin jedoch

in Ia Y OA oder NH ₂ bedeutet;

in Ib R ¹ OH oder OA bedeutet;

in Ic R ³ H, HaI, OH oder OA bedeutet;

in Id X unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch OA, OH, Ar, OAr, COOH, COOA, C(=O)A,

C(=O)Ar, CONH ₂ , CONHA, CONAA ¹ , NH ₂ , NHA, NAA", NHCOOA und/oder =0 substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C ₁ -C10 Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, S, SO ₂ und/oder durch

NH-Gruppen ersetzt sein können, bedeutet;

in Ie Q H, Ar oder Het bedeutet;

in If Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA und/oder HaI substituiertes Phenyl, bedeutet;

in Ig Ar' unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A,

OA und/oder HaI substituiertes Phenyl, bedeutet;

in Ih Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, (CH ₂ ) _n Ar' und/oder (CH ₂ ) _n COOA substituiert sein kann, bedeutet;

in Ii A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, bedeutet;

in Ij Y OH, OA, SH ₁ SA, NH ₂ , NHA oder NAA ¹ ,

R ¹ HaI, OH, OA, SH, SA, H oder A, R ² H ₁ HaI, -0-(X) ₅ -Q,

R ³ H, HaI, OH oder OA,

A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können,

X unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch OA, OH ₁ Ar, OAr, COOH, COOA, CO=O)A,

C(=O)Ar, CONH ₂ , CONHA, CONAA', NH ₂ , NHA, NAA ¹ , NHCOOA und/oder =O substituiertes unverzweigtes oder verzweigtes C1-C10 Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O, S, SO ₂ und/oder durch NH-Gruppen ersetzt sein können,

Q H, Ar oder Het,

Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA und/oder HaI substituiertes Phenyl,

Ar ¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA und/oder HaI substituiertes Phenyl,

Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder

S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, (CH ₂ )nAr' und/oder (CH ₂ ) _n COOA substituiert sein kann,

HaI F, Cl, Br oder I ₁ n O, 1 , 2, 3 oder 4, s O oder 1 , bedeuten;

in Ik Y OA oder NH ₂ ,

R ¹ HaI, OH oder OA, R ² H, HaI ₁ -0-(X) ₅ -Q, R ³ H, HaI, OH oder OA, A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C-Atomen, worin 1-5 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, X unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei- oder vierfach durch OA, OH, Ar, OAr, COOH, COOA, CO=O)A ₁ CO=O)Ar ₁ CONH ₂ , CONHA, CONAA ¹ , NH ₂ , NHA, NAA ¹ ,

NHCOOA und/oder =0 substituiertes unverzweigtes

oder verzweigtes Ci-C ₁₀ Alkylen, worin auch eine, zwei oder drei C-Gruppen durch O ₁ S, SO ₂ und/oder durch

NH-Gruppen ersetzt sein können, Q H. Ar oder Het,

Ar unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch A, OA und/oder HaI substituiertes

Phenyl,

Ar ¹ unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A, OA und/oder HaI substituiertes Phenyl,

Het einen einkernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, O- und/oder

S-Atomen, der ein-, zwei- oder dreifach durch A, (CHa) _n Ar' und/oder (CHa) _n COOA substituiert sein kann,

HaI F, Cl, Br oder I, n O, 1 , 2, 3 oder 4, s O oder 1 , bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze,

Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Bevorzugt sind die Verbindungen der Formel I ausgewählt aus der Gruppe

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3,4-dimethoxy-pheny l)- thieno[2,3-b]pyridin ("AT), 2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,4-dimethoxy-phenyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A2"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,5-dimethoxy-pheny l)- thieno[2,3-b]pyridin ("A2a"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,3-dimethoxy-pheny l)- thieno[2,3-b]pyridin ("A2b"),

2-Aminocarbony!-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4-methoxy- phenyl)-thieno[2,3-b]pyndin ("A3"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,4,5-trimethoxy-ph enyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A5"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,3,4-trimethoxy-ph enyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A6"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3,4,5-trimethoxy-ph enyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A8"), 2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-phenyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A8a"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4-trifluo rmethoxy- phenyO-thieno^.S-blpyridin C'Aδb"), 2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4-methylsulf anil- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8c"),

2-(Λ/-Methyl-aminocarbonyl)-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydr oxy-4- methoxy-phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8h"),

2-(Λ/-Methyl-aminocarbonyl)-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydr oxy- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8i"),

2-(Λ/-Methyl-aminocarbonyl)-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydr oxy-4- trifluormethoxy-phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8j"),

2-(Λ/-Methyl-aminocarbonyl)-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydr oxy-4- methylsulfanil-phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8k"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4,5-dimet hoxy- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8r),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2-brom-5-hydroxy-ph enyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A8m"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(4-difluormethoxy-3- hydroxy- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8n"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(4-methyl-3-hydroxy- phenyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A8o"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(5-ethoxycarbonyl- pentyloxy)-4-methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin ("A4"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(4-ethoxycarbonyl butoxy)-

4-methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin ("A7"),

5

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(4-carboxybutoxy) -4- methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin ("A7a"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(5-carboxypentylo xy)-4- methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin ("A7b"),

10 2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(3-ethoxycarbonyl- propoxy)-4-methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin ("A7c"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(3-carboxypropoxy )-4- methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin (A7d"),

,. C 2-Methoxycarbonyl-3,6~diamino-5-cyan-4-(3,4-dimethoxy-phenyl )- thieno[2 ₍ 3-b]pyridin ("Aδbis"),

2-Ethoxycarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3,4-dimethoxy-phen yl)- thieno[2,3-b]pyridin ( ¹¹ AQ"),

2-Methoxycarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4-metho xy-

20 phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8d"),

2-Methoxycarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-phenyl) - thieno[2,3-b]pyridin ("A8e"),

2-Methoxycarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4- 25 trifluormethoxy-phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8f),

2-Methoxycarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4-methy lsulfanil- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8g"),

_OQ sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate,

Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen ausgewählt aus der Gruppe ritz

"AT, "A4", "A7", "A7a", ^M A7b", "A7c", "A21", "A693",

sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Salze, Solvate, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.

Die Ausgangsstoffe können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu den erfindungsgemäßen Verbindungen umsetzt.

Die Ausgangsverbindungen sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel Il mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.

Die Verbindungen der Formel Il und III sind in der Regel bekannt. Sind sie nicht bekannt, so können sie nach an sich bekannten Methoden hergestellt ^Werden -

In den Verbindungen der Formel III bedeutet Z vorzugsweise Cl, Br, I oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C- Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy). Z bedeutet besonders bevorzugt Cl.

Die Umsetzung erfolgt nach Methoden, die dem Fachmann bekannt sind.

Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter basischen Bedingungen. Als Basen eignen sich vorzugsweise Alkalimetallhydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetall- alkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin oder Diethanolamin.

Die Reaktion erfolgt in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder XyIoI; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol),

Ethylenglykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon;

Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel. Als Lösungsmittel besonders bevorzugt ist z.B. Wasser und/oder Tetrahydrofuran.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 140°, normalerweise zwischen -10° und 130°, insbesondere zwischen etwa 30° und etwa 125°.

Die Verbindungen der Formeln 1 können ferner erhalten werden, indem man sie aus ihren funktionellen Derivaten durch Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, oder durch Hydrogenolyse in Freiheit setzt.

Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Solvolyse bzw. Hydrogenolyse sind solche, die anstelle einer oder mehrerer freier Amino- und/oder Hydroxy- gruppen entsprechende geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen enthalten, vorzugsweise solche, die anstelle eines H-Atoms, das mit einem N-Atom verbunden ist, eine Aminoschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer NH ₂ -Gmppe eine NHR ¹ - Gruppe (worin R' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, z. B. BOC oder CBZ) enthalten.

Ferner sind Ausgangsstoffe bevorzugt, die anstelle des H-Atoms einer

Hydroxygruppe eine Hydroxyschutzgruppe tragen, z. B. solche, die der Formel I entsprechen, aber anstelle einer Hydroxyphenylgruppe eine R ¹¹ O- phenylgruppe enthalten (worin R" eine Hydroxyschutzgruppe bedeutet).

Es können auch mehrere - gleiche oder verschiedene - geschützte Amino- und/oder Hydroxygruppen im Molekül des Ausgangsstoffes vorhanden sein. Falls die vorhandenen Schutzgruppen voneinander verschieden sind, können sie in vielen Fällen selektiv abgespalten werden.

Der Ausdruck "Aminoschutzgruppe" ist allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Aminogruppe vor chemischen Um- Setzungen zu schützen (zu blockieren), die aber leicht entfernbar sind, nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind insbesondere unsubstituierte oder substituierte Acyl-, Aryl-, Aralkoxymethyl- oder Aralkylgruppen. Da die Aminoschutzgruppen nach der gewünschten

Reaktion (oder Reaktionsfolge) entfernt werden, ist ihre Art und Größe im übrigen nicht kritisch; bevorzugt werden jedoch solche mit 1-20, insbe-

sondere 1-8 C-Atomen. Der Ausdruck "Acylgruppe" ist im Zusammenhang mit dem vorliegenden Verfahren in weitestem Sinne aufzufassen. Er umschließt von aliphatischen, araliphatischen, aromatischen oder hetero- cyclischen Carbonsäuren oder Sulfonsäuren abgeleitete Acylgruppen sowie insbesondere Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl- und vor allem Aralkoxycarbonylgruppen. Beispiele für derartige Acylgruppen sind Alkanoyl wie Acetyl, Propionyl, Butyryl; Aralkanoyl wie Phenylacetyl; Aroyl wie Benzoyl oder Toluyl; Aryloxyalkanoyl wie POA; Alkoxycarbonyl wie

10 Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, BOC, 2- lodethoxycarbonyl; Aralkyloxycarbonyl wie CBZ ("Carbobenzoxy"), 4- Methoxybenzyloxycarbonyl, FMOC; Arylsulfonyl wie Mtr, Pbf oder Pmc. Bevorzugte Aminoschutzgruppen sind BOC und Mtr, ferner CBZ, Fmoc,

^ _c Benzyl und Acetyl.

Der Ausdruck "Hydroxyschutzgruppe" ist ebenfalls allgemein bekannt und bezieht sich auf Gruppen, die geeignet sind, eine Hydroxygruppe vor chemischen Umsetzungen zu schützen, die aber leicht entfernbar sind,

20 nachdem die gewünschte chemische Reaktion an anderen Stellen des

Moleküls durchgeführt worden ist. Typisch für solche Gruppen sind die oben genannten unsubstituierten oder substituierten Aryl-, Aralkyl- oder Acylgruppen, ferner auch Alkylgruppen. Die Natur und Größe der Hydroxy-

25 schutzgruppen ist nicht kritisch, da sie nach der gewünschten chemischen Reaktion oder Reaktionsfolge wieder entfernt werden; bevorzugt sind Gruppen mit 1-20, insbesondere 1-10 C-Atomen. Beispiele für Hydroxy- schutzgruppen sind u.a. Benzyl, p-Nitrobenzoyl, p-Toluolsulfonyl, tert.-

O ₀ Butyl und Acetyl, wobei Benzyl und tert.-Butyl besonders bevorzugt sind. COOH-Gruppen werden bevorzugt in Form ihrer tert.-Butylester geschützt.

Das In-Freiheit-Setzen der Verbindungen der Formel I aus ihren funktionellen Derivaten gelingt - je nach der benutzten Schutzgruppe - z. B. mit

35 starken Säuren, zweckmäßig mit TFA oder Perchlorsäure, aber auch mit anderen starken anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefel-

säure, starken organischen Carbonsäuren wie Trichloressigsäure oder Sulfonsäuren wie Benzol- oder p-Toluolsulfonsäure. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische, beispielsweise Carbonsäuren wie Essigsäure, Ether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, Amide wie DMF, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, ferner auch Alkohole wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, sowie Wasser. Ferner kommen Gemische der

10 vorgenannten Lösungsmittel in Frage. TFA wird vorzugsweise im Überschuß ohne Zusatz eines weiteren Lösungsmittels verwendet, Perchlorsäure in Form eines Gemisches aus Essigsäure und 70 %iger Perchlorsäure im Verhältnis 9:1. Die Reaktionstemperaturen für die Spaltung

. _{j e} liegen zweckmäßig zwischen etwa 0 und etwa 50°, vorzugsweise arbeitet man zwischen 15 und 30° (Raumtemperatur).

Die Gruppen BOC, OBut, Pbf, Pmc und Mtr können z. B. bevorzugt mit

TFA in Dichlormethan oder mit etwa 3 bis 5n HCl in Dioxan bei 15-30°

20 abgespalten werden, die FMOC-Gruppe mit einer etwa 5- bis 50 %igen

Lösung von Dimethylamin, Diethylamin oder Piperidin in DMF bei 15-30°.

Die Spaltung eines Ethers, z.B. eines Methylethers, erfolgt in einem 25 geeigneten Lösungsmittel, wie oben angegeben, vorzugsweise durch

Zugabe von Bortribromid.

Die Reaktion erfolgt besonders bevorzugt in Dichlormethan bei einer

Reaktionstemperatur zwischen etwa -30° und 50°, normalerweise _O0 zwischen -20° und 20°, insbesondere zwischen etwa -15° und etwa 0°.

Hydrogenoiytisch entfembare Schutzgruppen (z. B. CBZ oder Benzyl) können z. B. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators wie Palladium, zweckmäßig auf

35 einem Träger wie Kohle) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich dabei die oben angegebenen, insbesondere z. B. Alkohole wie

Methanol oder Ethanol oder Amide wie DMF. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei Temperaturen zwischen etwa 0 und 100° und Drucken zwischen etwa 1 und 200 bar, bevorzugt bei 20-30° und 1-10 bar durchgeführt. Eine Hydrogenolyse der CBZ-Gruppe gelingt z. B. gut an 5 bis 10 %igem Pd/C in Methanol oder mit Ammomiumformiat (anstelle von Wasserstoff) an Pd/C in Methanol/DMF bei 20-30°.

Es ist ferner möglich, eine Verbindung der Formel I in eine andere Ver- 10 bindung der Formel I umzuwandeln, indem man einen oder mehrere

Rest(e) R ¹ , R ² , R ³ und/oder Y in einen oder mehrere Rest(e) R ¹ , R ² , R ³ und/oder Y umwandelt, z.B. indem man Nitrogruppen, beispielsweise durch Hydrierung an Raney-Nickel oder Pd-Kohle in einem inerten _^ c Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol, zu Aminogruppen reduziert und/oder eine Estergruppe in eine Carboxygruppe umwandelt und/oder eine Aminogruppe durch reduktive Aminierung in ein alkyliertes Amin umwandelt und/oder

20

Carboxygruppen durch Umsetzung mit Alkoholen verestert und/oder

Säurechloride durch Umsetzung mit einem Amin in ein Säureamid überführt und/oder eine Hydroxygruppe z.B. mit einem Alkylhalogenid alkyliert.

25

Ferner kann man freie Aminogruppen in üblicher Weise mit einem Säurechlorid oder -anhydrid acylieren oder mit einem unsubstituierten oder substituierten Alkylhalogenid alkylieren, zweckmäßig in einem inerten

_O0 Lösungsmittel wie Dichlormethan oder THF und /oder in Gegenwart einer Base wie Triethylamin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen -60 und +30°.

Pharmazeutische Salze und andere Formen

35

Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende

Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche

5

Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt. Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden

10 Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetall- hydroxide, darunter Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetallhydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkali- metallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie

^ ₅ verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und

N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch unbedenklichen organischen und anorganischen

20

Säuren, z.B. Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat,

25 sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen

₃ Q der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentanpropionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat,

Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure),

35

Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat,

Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid,

P2006/001178

42

Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat, Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methansulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3-Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine Einschränkung darstellt.

Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze

Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer, sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter

Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B.

Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, N.N'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethyl- aminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N- Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin,

Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige

Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C ₁ -C ₄ ) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid;

Di(C-i-C ₄ )Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C ₁₀ -

Ci8)Alkylhalogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(C-i-C ₄ )Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quartemisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.

Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche

Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche

Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.

Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte organische Amine sind N.N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain,

Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.

Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.

Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.

Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck "pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharma- zeutisch unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem

Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im

Körper positiv beeinflussen.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel I können aufgrund ihrer Molekülstruktur chiral sein und können dementsprechend in verschiedenen enantiomeren Formen auftreten. Sie können daher in racemischer oder in optisch aktiver Form vorliegen.

Da sich die pharmazeutische Wirksamkeit der Racemate bzw. der Stereoisomeren der Verbindungen der Formel I unterscheiden kann, kann es wünschenswert sein, die Enantiomere zu verwenden. In diesen Fällen kann das Endprodukt oder aber bereits die Zwischenprodukte in enantiomere Verbindungen, durch dem Fachmann bekannte chemische oder physikalische Maßnahmen, aufgetrennt oder bereits als solche bei der Synthese eingesetzt werden.

Im Falle racemischer Amine werden aus dem Gemisch durch Umsetzung mit einem optisch aktiven Trennmittel Diastereomere gebildet. Als Trennmittel eignen sich z.B. optisch aktiven Säuren, wie die R- und S-Formen von Weinsäure, Diacetylweinsäure, Dibenzoylweinsäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Milchsäure, geeignet N-geschützte Aminosäuren (z.B. N-Ben- zoylprolin oder N-Benzolsulfonylprolin) oder die verschiedenen optisch aktiven Camphersulfonsäuren. Vorteilhaft ist auch eine chromatographische Enantiomerentrennung mit Hilfe eines optisch aktiven Trennmittels (z.B. Dinitrobenzoylphenylglycin, Cellulosetriacetat oder andere Derivate von Kohlenhydraten oder auf Kieselgel fixierte chiral derivatisierte Methacrylatpolymere). Als Laufmittel eignen sich hierfür wäßrige oder alkoholische Lösungsmittelgemische wie z.B. Hexan/Isopropanol/ Acetonitril z.B. im Verhältnis 82:15:3.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels (pharmazeutische Zubereitung), insbesondere auf nichtchemischem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger- oder Hilfsstoff und gege-

benenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.

Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,1 mg bis 3 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten

Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungs- einheitsformulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.

Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der

Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff (en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.

An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder ÖI-in-Wasser-Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.

So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B. Ethanol, Glycerin, Wasser u.a. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen

Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise

Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.

Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulvergemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natriumcarbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.

Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-,

Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,

Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol,

Wachse, u.a. Zu den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmier- 5 mittein gehören Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natrium- benzoat, Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthangummi u.a. Die Tabletten werden formuliert, indem

10 beispielsweise ein Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trocken- verpreßt wird, ein Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit

^ ₅ einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinylpyrrolidon, einem Lösungsverlang- samer, wie z.B. Paraffin, einem Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quatemären Salz und/oder einem Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit,

20

Kaolin oder Dikalziumphosphat, vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymer- materialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur

25 Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet

_3Q werden, um ein Kleben an den Tablettengußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden.

35

Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymer-

78

49

material und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.

5

Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit

10 geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel,

Λ _c wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.a. können ebenfalls zugegeben werden.

20

Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von 25 partikulärem Material in Polymere, Wachs u.a.

Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- ₃ Q zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen. Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.

35

Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung mono-

klonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden.

Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer,

Polyhydroxypropylmethacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspart- amidphenol oder Polyethylenoxidpolylysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.

An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische

Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.

An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein.

Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden.

Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.

An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.

An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.

An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische

Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von

20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.

An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische

Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit Aerosolen, Verneblem oder Insufflatoren erzeugt werden können.

An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische

Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder Sprayformulierungen dargereicht werden.

Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektions-

lösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist.

Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.

Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen

Geschmacksstoffe enthalten.

Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Menschen oder Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die

Behandlung im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körper- gewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im

Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamt-

tagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes oder Solvats oder eines physiologisch funktionellen Derivats davon kann als Anteil der wirksamen Menge der Verbindung der Formel I perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Chemotherapeutika bevorzugt, insbesondere solche, die Angiogenese hemmen und dadurch das Wachstum und die Verbreitung von Tumorzellen inhibieren; bevorzugt sind dabei VEGF-Rezeptorinhibitoren, beinhaltend Robozyme und Antisense, die auf VEGF-Rezeptoren gerichtet sind, sowie Angiostatin und Endostatin.

Beispiele antineoplastischer Agenzien, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, beinhalten im allgemeinen alkylierende Agenzien, Antimetaboliten; Epidophyllotoxin; ein antineoplastisches Enzym; einen Topoisomerase-Inhibitor; Procarbazin; Mitoxantron oder Platin-Koordinationskomplexe.

Antineoplastische Agenzien sind vorzugsweise ausgewählt aus den folgenden Klassen:

Anthracycline, Vinca-Arzneistoffe, Mitomycine, Bleomycine, cytotoxische Nukleoside, Epothilone, Discodermolide, Pteridine, Diynene und

Podophyllotoxine.

Besonders bevorzugt sind in den genanten Klassen z.B. Carminomycin,

Daunorubicin, Aminopterin, Methotrexat, Methopterin, Dichlormethotrexat,

Mitomycin C ₁ Porfiromycin, 5-Fluoruracil, 5-Fluordeoxyuridin Monophosphat, Cytarabine, 5-Azacytidin, Thioguanin, Azathioprine, Adenosin, Pentostatin, Erythrohydroxynonyladenin, Cladribine, 6-

Mercaptopurin, Gemcitabine, Cytosinarabinosid, Podophyllotoxin oder 5

Podophyllotoxinderivate, wie z.B. Etoposide, Etoposide Phosphat oder

Teniposide, Melphalan, Vinblastine, Vinorelbine, Vincristine, Leurosidine, Vindesine, Leurosine, Docetaxel und Paditaxei. Andere bevorzugte antineoplastische Agenzien sind ausgewählt aus der Gruppe

10 Discodermolide, Epothilone D, Estramustine, Carboplatin, Cisplatin, Oxaliplatin, Cyclophosphamid, Bleomycin, Gemcitabine, Ifosamide, Melphalan, Hexamethylmelamin, Thiotepa, Idatrexate, Trimetrexate, Dacarbazine, L-Asparaginase, Camptothecin, CPT-11 , Topotecan,

^ _c Arabinosyl-Cytosin, Bicalutamide, Flutamide, Leuprolide, Pyridobenzoindolderivate, Interferone und Interleukine.

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Antibiotica bevorzugt. Bevorzugte

Antibiotica sind ausgewählt aus der Gruppe

20

Dactinomycin, Daunorubicin, ldarubicin, Epirubicin, Mitoxantrone,

Bleomycin, Plicamycin, Mitomycin.

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Enzyminhibitoren bevorzugt. 25 Bevorzugte Enzyminhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe der Histon-Deacetylierungs-Inhibitoren (z.B. suberoylanilide hydroxamic acid [SAHA]) und der Tyrosinkinase-Inhibitoren (z.B. ZD 1839 [Iressa]).

OQ Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B,

Ratjadone. 35

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Nuclear-Export-Inhibitoren bevorzugt. Nuclear-Export-Inhibitoren verhindern die Ausschleusung von Biopolymeren (z.B. RNA) aus dem Zellkern. Bevorzugte Nuclear-Export- Inhibitoren sind ausgewählt aus der Gruppe Callystatin, Leptomycin B, Ratjadone.

Als weitere Arzneimittelwirkstoffe sind Immunsuppressiva bevorzugt. Bevorzugte Immunsuppressiva sind ausgewählt aus der Gruppe Rapamycin, CCI-779 (Wyeth), RAD001 (Novartis), AP23573 (Ariad Pharmaceuticals).

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von

(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und

(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.

Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt.

VERWENDUNG

Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung von Krankheiten, bei denen HSP90 eine Rolle spielt.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von Verbindungen der Formel I ₁ sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen

Verhältnissen, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Hemmung, Regulierung und/oder Modulation von HSP90 eine Rolle spielt.

Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der

Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Tumorerkrankungen, wie z.B. Fibrosarkom, Myxosarkom, Liposarkom, Chondrosarkom, osteogenem Sarkom, Chordom, Angiosarkom, Endo- theliosarkom, Lymphangiosarkom, Lymphangioendotheliosarkom, Synoviom, Mesotheliom, Ewing-Tumor, Leiosarkom, Rhabdomyosarkom, Kolonkarzinom, Pankreaskrebs, Brustkrebs, Ovarkrebs, Prostatakrebs, Plattenzellkarzinom, Basalzellkarzinom, Adenokarzinom, Schweißdrüsen- karzinom, Talgdrüsenkarzinom, Papillarkarzinom, Papillaradeno- karzinomen, Cystadenokarzinomen, Knochenmarkkarzinom, broncho- genem Karzinom, Nierenzellkarzinom, Hepatom, Gallengangkarzinom, Chorionkarzinom, Seminom, embryonalem Karzinom, Wilms-Tumor, Cervix-Krebs, Hodentumor, Lungenkarzinom, kleinzelligem Lungenkarzinom, Blasenkarzinom, Epithelkarzinom, Gliom, Astrocytom, Medulloblastom, Kraniopharyngiom, Ependymom, Pinealom, Hämangio- blastom, akustischem Neurom, Oligodendrogliom, Meningiom, Melanom, Neuroblastom, Retinoblastom, Leukämie, Lymphom, multiplem Myelom, Waldenströms Makroglobulinämie und Schwere-Kettenerkrankung;

viralen Erkrankungen, wobei das virale Pathogen ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hepatitis Typ A, Hepatitis Typ B, Hepatitis Typ C, Influenza, Varicella, Adenovirus, Herpes-Simplex Typ I (HSV-I), Herpes

Simplex Typ Il (HSV-II), Rinderpest, Rhinovirus, Echovirus, Rotavirus, 5 respiratorischem Synzytialvirus (RSV), Papillomvirus, Papovavirus,

Cytomegalievirus, Echinovirus, Arbovirus, Huntavirus, Coxsackievirus, Mumpsvirus, Masernvirus, Röteinvirus, Poliovirus, menschliches Immunschwächevirus Typ I (HIV-I) und menschliches

10 Immunschwächevirus Typ Il (HIV-II); zur Immunsuppression bei Transplantationen; entzündungsbedingten Erkrankungen, wie Rheumatoide Arthritis, Asthma, Multiple Sklerose, Typ 1 Diabetes, Lupus Erythematodes, Psoriasis und Inflammatory Bowel

^ _c Disease; Zystische Fibrose; Erkrankungen im Zusammenhang mit Angiogenese wie z.B. diabetische Retinopathie, Hämangiome, Endometriose, Tumorangiogenese; infektiösen Erkrankungen; Autoimmunerkrankungen; Ischämie; Förderung der Nervenregeneration; fibrogenetischen Erkrankungen, wie z.B. Sklerodermie, Polymyositis,

20 systemischer Lupus, Leberzirrhose, Keloidbildung, interstitielle Nephritis und pulmonare Fibrose;

Die Verbindungen der Formel I können insbesondere das Wachstum von 25 Krebs, Tumorzellen und Tumormetastasen hemmen und sind deshalb für die Tumortherapie geeignet.

Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin die Verwendung der ₃ Q Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zum Schutz normaler Zellen gegen Toxizität, die durch Chemotherapie verursacht ist, sowie zur Behandlung von Krankheiten, wobei Proteinfehlfaltung oder

Aggregation ein Hauptkausalfaktor ist, wie z.B. Skrapie, Creutzfeldt-Jakob-

35

Krankheit, Huntington oder Alzheimer.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Krankheiten des

Zentralnervensystems, von Herzkreislauferkrankungen und Kachexie. 5

Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur

10 HSP90-Modulation, wobei die modulierte biologische HSP90-Aktivität eine Immunreaktion in einem Individuum, Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, Genesung vom hypoxischen/anoxischen Stress, Genesung von Unterernährung, Genesung von Hitzestress, oder

Λ _c Kombinationen davon, hervorruft, und/oder wobei die Störung eine Art

Krebs ist, eine Infektionserkrankung, eine Störung, die mit einem gestörten Proteintransport vom endoplasmatischen Retikulum, einer Störung, die mit Ischämie / Reperfusion einhergeht, oder Kombinationen davon, wobei die die mit Ischämie / Reperfusion einhergehende Störung eine Folge von

20

Herzstillstand, Asystole und verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung, Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus,

25 Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer- Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.

30

Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch die

Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur

Behandeln von Ischämie als Folge von Herzstillstand, Asystole und

35 verzögerten ventrikulären Arrythmien, Herzoperation, kardiopulmonärer

Bypass-Operation, Organtransplantation, Rückenmarksverletzung,

Kopftrauma, Schlaganfall, thromboembolischem Schlaganfall, hämorrhagischem Schlaganfall, cerebralem Vasospasmus, Hypotonie, Hypoglykämie, Status epilepticus, einem epileptischem Anfall, Angst, Schizophrenie, einer neurodegenerativen Störung, Alzheimer-Krankheit, Chorea Huntington, amyotropher lateraler Sklerose (ALS) oder Stress beim Neugeborenen ist.

Testverfahren zur Messung von HSP90 Inhibitoren

Die Bindung von Geldanamycin oder 17- Allylamino-17-demethoxy- geldanamycin (17AAG) und deren kompetitive Hemmung an HSP90 kann benutzt werden, um die inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen zu bestimmen (Carreras et al. 2003, Chiosis et al. 2002). Im speziellen Fall wird ein Radioligand-Filterbindungstest verwendet. Als Radioligand wird dabei mit Tritium markiertes 17-Allylamino-geldanamycin, [3H]17AAG, verwendet. Dieser Filter-Bindungstest erlaubt eine gezielte Suche nach Inhibitoren, die mit der ATP-Bindestelle interferieren.

Material

Rekombinantes humanes HSP90α (E. coli exprimiert, 95% Reinheit); [3H]17AAG (17-Allylamino-geldanamycin, [allylamino-2,3- ³ H. Spezifische Aktivität: 1 ,11x10 ¹² Bq/mmol (Moravek, MT-1717);

HEPES Filterpuffer (50 mM HEPES, pH 7,0, 5mM MgCI2, BSA 0.01%) Multiscreen-FB (1 μm) Filterplatte (Millipore, MAFBNOB 50).

Methode

Die 96 well Mikrotiter-Filterplatten werden zunächst gewässert und mit 0,1% Polyethylenimin beschichtet.

Der Test wird unter folgenden Bedingungen durchgeführt:

Reaktionstemperatur 22 ⁰ C

8

60

Reaktionszeit: 30 min., Schütteln bei 800 upm

Testvolumen: 50 μl

Endkonzentrationen:

50 mM HEPES-HCI, pH7,0, 5 mM MgCI2, 0,01 % (w/v) BSA

HSP90: 1 ,5 μg/assay

[3H]17AAG: 0,08 μM.

Am Ende der Reaktion wird der Überstand in der Filterplatte mit Hilfe eines Vakuum-Manifolds (Multiscreen Separation System, Millipore) abgesaugt und der Filter zweimal gewaschen.

Die Filterplatten werden dann in einem Beta-counter (Microbeta, Wallac) mit Szintillator (Microscint 20, Packard) gemessen.

Aus den „counts per minutes"-Werten wird „% der Kontrolle" ermittelt und daraus der IC-50 Wert einer Verbindung kalkuliert.

Tabelle A Inhibierung HSP90

Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in ⁰ C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation. Rf-Werte an Kieselgel; Laufmittel: Ethylacetat/Methanol 9:1.

LC-MS Bedingungen

Hewlett Packard System der HP 1100 Serie mit den folgenden Merkmalen: lonenquelle: Elektrospray (positive mode); Scan: 100-1000 m/z; Fragmentier-Spannung: 60 V; Gas-Temperatur: 300 ⁰ C, DAD: 220 nm.

Flussrate: 2.4 ml/Min. Der verwendete Splitter reduzierte nach dem DAD die Flussrate für das MS auf O,75ml/Min. Säule: Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6 Lösungsmittel: LiChrosolv-Qualität der Fa. Merck KGaA Lösungsmittel A: H2O (0.01 % TFA) Lösungsmittel B: ACN (0.008% TFA)

Gradient:

20% B → 100% B: 0 min bis 2.8 min

100% B: 2.8 min bis 3.3 min 100%B -> 20%B: 3.3 min bis 4 min

Die in den nachfolgenden Beispielen angegebenen Retentionszeiten R _f [min] und M+H ⁺ -Daten MW sind die Meßergebnisse der LC-MS- Messungen.

Beispiel 1

Herstellung von 2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3,4-dimethoxy- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A1 "):

1.1 Eine Lösung von 10 g 3,4-Dimethoxybenzaldehyd in 100 ml Ethanol wird mit 12,1 g Cyanthioacetamid versetzt. Dann werden 10 ml 4-Methyl- morpholin zugetropft und 16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Anschließend wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Man stellt mit 10%iger HCl auf pH 5,0 und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Das ausgefallene Material wird abgetrennt, mit Ethanol und n-Heptan gewaschen und getrocknet. Man erhält 9,2 g 6-Amino-3,5-dicyan-4-(3,4- dimethoxy-phenyl)-2-thioxo-1 ,2-dihydro-pyridin ("1")

1.2 Eine Lösung von 1 g "1" in 5 ml DMF wird mit 255 μl 47 %iger wässriger KOH versetzt. Dann gibt man 300 mg 2-Chloracetamid hinzu und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Man versetzt mit weiteren

255 μl 47 %iger wässriger KOH und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und 4 Stunden bei 100°. Das ausgefallene Material wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 1,0 g "A1".

Analog erhält man die Verbindungen

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,4-dimethoxy-pheny l)- thieno[2,3-b]pyridin ("A2"), R _f 1.179, MW 370.4; 2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,5-dimethoxy-phenyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A2a"), R _f 1.149, MW 370.4;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,3-dimethoxy-pheny l)- thieno[2,3-b]pyridin ("A2b"), R _f 1.134, MW 370.4; 2-Aminocarbonyl-3,6~diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy~4-methoxy- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A3"), R _f 0.857, MW 356.4;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,4,5-trimethoxy-ph enyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A5"), R _f 1.011 , MW 400.4;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,3,4-trimethoxy-ph enyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A6"), R _f 1.130, MW 400.4;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3,4,5-trimethoxy-ph enyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A8"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-phenyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A8a"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4-trifluo rmethoxy- phenyO-thieno^.S-blpyridin C'Aδb"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4-methyls ulfanil- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8c"),

2-(Λ/-Methyl-aminocarbonyl)-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydr oxy-4- methoxy-phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8h"),

2-(Λ/-Methyl-aminocarbonyl)-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydr oxy- phenylUhieno^S-blpyridin ("A8i"),

2-(N-Methyl-aminocarbonyl)-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4 - trifluormethoxy-phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8j"),

2-(Λ/-Methyl-aminocarbonyl)-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydr oxy-4- methylsulfanil-phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8k"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diannino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4,5-dime thoxy- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A81"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2-brom-5-hydroxy-ph enyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A8m"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(4-difluormethoxy-3- hydroxy- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8n"),

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(4-methyl-3-hydroxy- phenyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A8o").

Beispiel 2

Herstellung von 2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(5- ethoxycarbonylpentyloxy)-4-methoxy-pheny!]-thieno[2,3-b]pyri din ("A4"):

2.1 Eine Mischung von 100 mg "A3", 60 μl Bromhexansäureethylester, 100 mg Kaliumcarbonat und 1 ml DMF wird 4 Stunden bei 50° gerührt. Man gibt alles in 20 ml Wasser, trennt das ausgefallene Material ab und trocknet. Man erhält 129 mg "A4", R _f 1.569, MW 498.6.

Analog erhält man die Verbindung

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5~cyan-4-[3-(4-ethoxycarbonylbut oxy)- 4-methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin ("A7"), R _f 1.450, MW 484.5. Aus "A7" erhält man durch Esterhydrolyse in NaOH/Methanol die

Verbindung 5

2-Aminocarbonyl-3,6~diamino-5~cyan-4-[3-(4-carboxybutoxy) -4- methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin ("A7a"), R _f 1.531 , MW 456.5.

Aus "A4" erhält man durch Esterhydrolyse in NaOH/Methanol die 10 Verbindung

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(5-carboxypentylo xy)-4- methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin ("A7b"), R _f 1.612, MW 470.5.

^ 5 Analog erhält man die Verbindung

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(3-ethoxycarbonyl - propoxy)-4-methoxy-phenylJ-thieno[2,3-bJpyridin ("A7c"), Rf 1.366, MW 470.5 und daraus

20

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-[3-(3-carboxypropoxy )-4- methoxy-phenyl]-thieno[2,3-b]pyridin (A7d").

Beispiel 3

25

Analog Beispiel 1 erhält man durch Umsetzung von "1" und Chloressigsäuremethylester die Verbindung 2-Methoxycarbonyl-3,6-diamino-5- cyan-4-(3,4-dimethoxy-phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("Aδbis").

30

Analog erhält man die Verbindungen

2-Ethoxycarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3,4-dimethoxy-phen yl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A9"),

2-Methoxycarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4-metho xy- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8d"),

2-Methoxycarbonyl-3,6-diamino~5-cyan~4-(3-hydroxy-phenyl)- thieno[2,3-b]pyridin C'A ^β e"),

2-Methoxycarbonyl-3,6-diamino~5-cyan-4-(3-hydroxy-4- trifluormethoxy-phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8f ),

2-Methoxycarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-hydroxy-4-methy lsulfanil- phenyl)-thieno[2,3-b]pyridin ("A8g").

Beispiel 4

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A3" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel Ia

Tabelle 1 Verbindungen A10 - A50, A677 - A681 und A682 - A695 der Formel Ia

06001178

70

178

71

Beispiel 5

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8a" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen der Formel Ib

Tabelle 2 Verbindungen A51 - A91 und A696 - A698 der Formel Ib

Beispiel 6

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8b" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen der Formel Ic

Beispiel 7

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8c" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen der Formel Id

Tabelle 4 Verbindungen A133 - A der Formel Id

T/EP2006/001178

81

Beispiel 8

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8d" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen der Formel Ie

Tabelle 5 Verbindungen A174 - A der Formel Ie

Beispiel 9

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8e" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 6 aufgeführten Verbindungen der Forme! If

Tabelle 6 Verbindungen A215 - A der Formel If

Beispiel 10

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8f ' mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen der Formel Ig

Tabelle 7 Verbindungen A256 - A der Formel Ig

Beispiel 11

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8g" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 8 aufgeführten Verbindungen der Formel Ih

Tabelle 8 Verbindungen A297 - A der Formel Ih

Beispiel 12

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8h" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 9 aufgeführten Verbindungen der Formel Ii

Tabelle 9 Verbindungen A338 - A der Formel Ii

Beispiel 13

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8i" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen der Formel Ij

Tabelle 10 Verbindungen A379 - A der Formel Ij

Beispiel 14

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8j" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen der Formel Ik

Tabelle 11 Verbindungen A420 - A der Formel Ik

Beispiel 15

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8k" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen der Formel 11

Tabelle 12 Verbindungen A461 - A der Formel 11

Beispiel 16

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A81" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen der Formel Im

Tabelle 13 Verbindungen A502 - A der Formel Im

Beispiel 17

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8m" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen der Formel In

Tabelle 14 Verbindungen A543 - A der Formel In

Beispiel 18

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8n" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 15 aufgeführten Verbindungen der Formel Io

Tabelle 15 Verbindungen A584 - A der Formel Io

Beispiel 19

Analog Beispiel 2 erhält man durch Umsetzung von "A8o" mit den entsprechenden Chloriden die in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen der Formel Ip

Tabelle 16 Verbindungen A625 - A der Formel Ip

Beispiel 20

Analog Beispiel 1 oder Beispiel 2 erhält man die nachstehenden Verbindungen

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2-methoxy-phenyl)- thieno[2,3-b]pyridin ("A666"), R _f 1.124, MW 340.4;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,4-dichlor-phenyl) - thieno[2,3-b]pyridin ("A667 ¹¹ ), R _f 1.432, MW 379.2;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(4-chlor-phenyl)-thi eno[2,3- b]pyridin ("A668"), Rf 1.354, MW 344.7;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(3-chlor-phenyl)-thi eno[2,3- b]pyridin ("A669"), R _f 1.311 , MW 344.8;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2-chlor-phenyl)-thi eno[2,3- b]pyridin ("A670"), Rf 1.344, MW 344.8;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-phenyl-thieno[2,3-b] pyridin ("A671"), R _f 1.116, MW 310.3;

2-Aminocarbonyl-3,6-diamino-5-cyan-4-(2,5-dimethoxy-pheny l)- thieno[2,3-b]pyridin ("A672"),

(S)-4-[5-(3,6-Diamino-2-carbamoyl-5-cyan-thieno[2,3-b]pyr idin-4-yl)- -methoxy-phenoxy]-3-hydroxy-buttersäure-methylester

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen:

Beispiel A: Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes und 5 g Dinatriumhydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B: Suppositorien

Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C: Lösung

Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes,

9,38 g NaH ₂ PO ₄ ^• 2 H ₂ O, 28,48 g Na ₂ HPO ₄ • 12 H ₂ O und 0,1 g

Benzalkoniumchlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D: Salbe

Man mischt 500 mg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E: Tabletten

Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff, 4 kg Lactose, 1 ,2 kg Kartoffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F: Dragees

Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G: Kapseln

2 kg Wirkstoff werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H: Ampullen

Eine Lösung von 1 kg eines erfindungsgemäßen Wirkstoffes in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede

Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.