Transdermales therapeutisches System für flüchtige und/oder thermolabile Stoffe Beschreibung:

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind Darreichungsformen, die auf die Haut appliziert werden und dafür konzipiert sind, einen Arzneistoff nach transdermaler Aufnahme systemisch verfügbar zu machen. TTS können den therapeutischen Wert einer Arzneistoffverabreichung erhöhen, indem sie eine konstante Abgabe des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum in das Blutkompartiment gewährleisten. Die Vorteile dieser kontinuierlichen

Wirkstoffabgabe sind in erster Linie die verlängerten Applikationsintervalle, die zu einer verbesserten Patientencompliance führen, und das pharmakokinetisch optimierte Plasmakonzentrations-Zeitprofil, das eine längere Wirkdauer bei weniger Nebenwirkungen gewährleistet. Weitere Vorteile, die in der transdermalen Applikationsroute begründet liegen, sind verbesserte gastrointestinale

Verträglichkeit und eine verbesserte Bioverfügbarkeit durch Umgehung des First- Pass-Effektes.

Aufgrund all dieser Vorteile sind TTS seit einer Reihe von Jahren bekannt. Solche Systeme sind z.B. für Estradiol, Norethisteronacetat, Nicotin, Fentanyl,

Tulobuterol, Ethinylestradiol/Norelgestromin, Buprenorphin oder Nitroglycerin und eine Reihe weiterer Wirkstoffe in die Therapie eingeführt. Ihr Aufbau ist in der Regel dünn und geschichtet, so dass sich mit Hilfe der direkt der Haut zugewandten Seite (Klebschicht) eine zumindest vorübergehend klebrige Verbindung zur Haut ergibt, über die der Wirkstoff abgegeben wird. TTS bestehen nach dem Stand der Technik üblicherweise aus einer arzneistoffundurchlässigen Trägerschicht (sog. Backing), einer arzneistoffhaltigen Reservoirschicht oder Matrixschicht sowie einer Haftklebeschicht zur Befestigung auf der Haut, wobei diese mit der arzneistoffhaltigen Reservoirschicht bzw. Matrixschicht identisch sein kann, und einer vor der Applikation zu entfernenden arzneistoffundurchlässigen Schutzschicht (sog. Release Liner).

Zur Verbesserung der Wirkstoffpermeation durch die Haut werden neben Polymeren, Harzen und anderen pharmazeutischen Hilfsstoffen auch bei

Raumtemperatur flüssige Systemkomponenten eingesetzt, die zum Teil der Einstellung der Klebkraft, der Diffusionsverbesserung innerhalb des transdermalen therapeutischen Systems oder aber der Verbesserung der Wirkstoffpermeation durch die Haut dienen.

Sowohl Wirkstoffe wie auch vorrangig flüssige Hilfsstoffe können die bei der Herstellung störende Eigenschaft der Flüchtigkeit und/oder Thermolabilität unter Prozeßbedingungen aufweisen. Dies kann zur Folge haben, dass bei der Herstellung transdermaler Systeme, die üblicherweise im Mischen der Ausgangsstoffe in einem geeigneten organischen Lösemittel, anschließender Beschichtung in dünner Schicht auf einer Basisfolie und anschließendem, meist kontinuierlichem Trocknen bei erhöhter Temperatur besteht, deutliche Verluste eintreten.

Diese Verluste, insbesondere aus der letzten Herstellungsstufe des Trocknens, können zur Dosierungsverfälschungen und / oder Leistungsbußen der hergestellten TTS führen, die eine ordnungsgemäße Herstellung und damit eine therapeutische Anwendung insbesondere am Menschen unmöglich machen oder einschränken.

Ohne den Anspruch auf erschöpfende Aufzählung seien beispielhaft als flüchtige und / oder thermolabile Hilfsstoffe genannt:

2-Pyrrolidon, Benzylalkohol, Butanol, Butandiol und andere kurzkettige Alkohole, Cineol, Diethylenglycol, Diethylenglycolmonoethylether, Diisopropyladipat, Dodecanol, Dimethyldecylphosphoxid, Dimethylisorbid, Dimethyllauroylamid, Polydimethylsiloxan, Dimethylsulfoxid, Dodecylsulfoxid, Essigsäure, Ethylacetat und andere flüchtige aliphatische und aromatische Ester (die Gemischtbestandteile vieler etherischer öle sind), Ethylenglycol, Ethylenglycolmonolaurat und andere Ester und Ether von Ethylenglycol oder Propylenglycol, 2-Octyldodecanol, Glycerin, Glycerinmonooleat, Glycerinmonostearat, hydriertes Rizinusöl, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat, Menthol oder andere flüchtige Terpendehvate (die Gemischbestandteile vieler

natürlicher etherischer öle sind), Methylbenzoat, Methyloctylsulfoxid, Mono- oder Diethylacetamid, N, N-Diethyl-m-toluamid, N-Methylpyrrolidon, Octanol-1 und andere flüchtige mittelkettige Alkohole, Octansäure und andere mittelkettige aliphatische Carbonsäuren, Oleylalkohol, Propandiol, Olivenöl, ölsäure, ölsäureoleylester, Phenylethanol, Propylenglycol, Rizinolsäure, Transcutol ®, Triacetin, aber auch Mischungen solcher Stoffe wie zum Beispiel ölsäure/Propylenglycol oder Limonen/Dimethylisosorbid.

Als bevorzugte flüchtige und/oder thermolabile Hilfsstoffe seien die folgenden genannt: Cineol, Diethylenglycol, Dodecanol, Ethylenglycol, Propylenglycol, Menthol, Terpenderivat, N, N-Diethyl-m-toluamid, Propandiol und Transcutol®.

Zu den leichtflüchtigen und / oder thermolabilen Wirkstoffen zählen z.B. Nicotin, Nitroglycerin, Bupropion, Salicylsäure, Mecamylamin, Selegilin, Scopolamin, Venlafaxin, Oxybutynin, Benzatropin, Fenfluramin, Tulobuterol, Fentanyl,

Sufentanil, Capsaicin, Methylsalicylat, Cyclopentamin, Ephedrin, ohne dass diese Auflistung erschöpfend wäre. Gemische dieser Stoffe, unabhängig vom Wirk- oder Hilfsstoffcharakter können in gleicher weise eingesetzt werden und besonders vorteilhaft sein.

über die vorstehende Eigenschaft der Flüchtigkeit hinaus besteht bei der Anwendung von trockener oder feuchter Hitze bei der Trocknung der transdermalen therapeutischen Systeme die Möglichkeit des vorzeitigen Abbaus von Wirk- oder Hilfsstoffen durch die Einwirkung von Hitze, Sauerstoff und Luftfeuchtigkeit bei hoher Konvektion der Trocknungsvehikel (Gase, insbesondere Luft).

Aus diesen Gründen sind klassische Verfahren der Herstellung transdermaler therapeutischer Systeme durchaus problematisch zu sehen und häufig nicht direkt anwendbar (s. z.B. „Dermatological Formulation and Transdermal Systems", Kenneth A. Walters and Keith R. Brain in Dermatological and Transdermal Formulations, New York 2002, Marcel Dekker, Seite 319-399, Herstellung insbesondere auf Seite 343 unten).

Es hat in der Vergangenheit nicht an Versuchen gefehlt, Herstellprozesse zur Vermeidung der genannten Substanzverluste durch Flüchtigkeit und / oder Thermolabilität zu entwickeln. So seien hier beispielhaft genannt die in DE 36 29 304, US 4,915,950 und insbesondere US 5,902,601 vorgeschlagenen Lösungen. In letzterer wird eine durch Zusatz von Polymeisko gemachte

Zubereitung des Wirk- oder Hilfsstoffes auf ein Substrat exakt beschichtet und mit einer klebrigen wirkstofffreien Klebeschicht so laminiert, dass nach Migration des Wirk- oder Hilfsstoffes eine insgesamt verfestigte Matrix entsteht. Der Nachteil dieses Verfahrens nach dem Stande der Technik ist jedoch, wie auch Beispiel 2 der US 5,902,601 eingeräumt wird, die relativ langsame „äquilibrierungszeit" (dort mit 60 min. genannt), die benötigt wird, bis das resultierende Produkt zu einem insgesamt scherfesten System wird. Da somit jede einzelne Stelle im herstellungstechnisch resultierenden Laminat im laufenden Produktionsprozeß nicht mechanisch belastet werden darf, läßt sich ein solcher Prozeß mit schwer diffusiblen Polymeren, wie z.B. Polyisobutylen, Styrol-Isopren-Copolymeren und selbst bei bestimmten Acrylatpolymeren kaum technisch umsetzen.

In DE 43 32 094 C2 wird ein lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster beschrieben, welches die nahezu verlustfreie Einarbeitung von der bei der üblichen Verarbeitungstemperatur flüchtigen Wirk- oder Hilfsstoffen ermöglicht. Das wird dadurch erreicht, dass eine erste Matrixschicht, welche bei der Herstellung eine streichfähige, molekularedisperse Lösung des Matrix Grundmaterials in dem leicht flüchtigen Wirk- oder Hilfsstoff als ausschließlichem Lösungsmittel darstellt, auf einen separat hergestellten Verbund aus einer oder mehreren weiteren Matrixschichten auflaminiert wird. Durch anschließende Migration des leichtflüchtigen Wirk- oder Hilfsstoffes in die angrenzende Matrix verliert sich die anfänglich streichfähige, dickflüssige Konsistenz der ersten Matrixschicht, und das Gesamtsystem wird weich-klebrig, aber formstabil bzw. scherstabil, wie es zur Verwendung als Wirkstoffpflaster erforderlich ist. Die Dauer dieses Vorgangs („Reifungsprozeß") ist neben anderen physikalischen

Parametern abhängig von den Diffusionseigenschaften aller Inhaltsstoffe sowie von der Gesamtgeometrie; sie beträgt wenige Minuten bis zu einigen Stunden, kann aber in einigen Fällen auch einige Tage bis zu einer Woche betragen.

Man erkennt, dass der unterschiedliche lange „Reifungsprozeß" zur Folge haben kann, dass ein kurze Zeit nach der Herstellung zur Verwendung kommendes TTS noch nicht die erforderliche Formstabilität erreicht hat. Zudem bedeutet das Verbleiben der ersten, nach der „Reifungszeit" nunmehr Wirkstoff- bzw. Hilfsstoff- freien Matrixschicht in dem fertigen TTS eine zusätzliche Verdickung des Systems.

Aus den bekannten Stand der Technik ist ferner zu entnehmen, dass bei der Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems mit leicht flüchtigen und/oder thermolabilen Inhaltsstoffen nicht jede Kombination Matrixgrundpolymer/Inhaltsstoff möglich ist, sondern im Gegenteil die Kombinationsmöglichkeiten sehr begrenzt sind. So läßt sich z.B. ein Nicotin als (flüchtiger) Wirkstoff enthaltendes transdermales therapeutisches System nicht auf Basis einer Polyisobutylenmatrix herstellen, da das Nicotin auf die Matrix aufgebracht in Form einer flüssigen schwimmenden Schicht auf dieser verbleiben würde.

Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, ein formstabiles transdermales therapeutisches System enthaltend flüchtige und/ oder thermolabile Wirk- und / oder Hilfsstoffe bereitzustellen, welches die Nachteile der aus dem Stand der Technik bekannten vergleichbaren Systeme vermeidet, insbesondere auch die Kombinationsmöglichkeiten Matrixgrundpolymer/flüchtige und/oder thermolabile Inhaltsstoffe erweitert.

Diese Aufgabe wird gelöst durch ein transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1.

Das Aufeinanderlaminieren der Systemkomponenten kann in beliebiger Reihenfolge ausgeführt werden. So kann also die hautseitige polymere Matrixschicht (2), welche auch mehrschichtig sein kann (2\ 2") zunächst mit der Akzeptorschicht (4) und dann mit der Donatorschicht (3) laminiert werden. Es kann aber auch in umgekehrter Reihenfolge vorgegangen werden, beispielsweise kann auf einer hautseitig angeordneten Schicht (2) direkt auch Schicht (3), dann Schicht

(4), und z.B. dann abschließend eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht (1 ) folgen. Der erfindungsgemäße, überraschende Erfolg ergibt sich aus der Eigenschaft von Schicht (4), die flüchtige und / oder thermolabile Komponente aus Schicht (3) zügig zu übernehmen und dabei das System zunächst scherfest zu machen, bevor nach mehrstündiger Weitermigration ein großer Teil der flüchtigen und / oder thermolabilen Komponente, in die das schwerer diffusible Polymer enthaltende Schicht (3) hineindiffundiert ist. Der weitere Aufbau des empfindungsgemäßen Systems und die Komplettierung erfolgt mit den üblichen, dem Fachmann bekannten Komponenten und Techniken der Laminierung, des Wickeins, der Vereinzelung, Stanzung etc.

üblicherweise werden mindestens noch eine in der Regel wirkstoffunlässige Rückschicht (Backing 1 ) hinzugefügt, ferner wird es, sofern nicht die Matrix (2) bereits klebrige Eigenschaften aufweist, eine Klebschicht zur Haut hin aufgebracht, sowie für den Zweck der Aufbewahrung des transdermalen therapeutischen Systems eine wiederablösbare Schutzschicht (Release Liner 5), die vor der Verwendung des Systems entfernt wird. Weiterhin könnte zum besseren Verbund der Donatorschicht bzw. je nach Aufbau der Akzeptorschicht mit der Rückschicht eine klebende Ankerschicht (6) vorhanden sein. Trotz der Mehrschichtigkeit weisen die erfindungsgemäßen Systeme anwendungstechnisch keinerlei Nachteile auf, da bei entsprechender Wahl der Schichtdicken die Systeme gleich dick oder sogar dünner auftragen als Systeme nach dem Stand der Technik. Vorteilhaft gegenüber dem Stand der Technik ist die bei gegebenem Schutz vor temperaturbedingter Flüchtigkeit oder Instabilität der Komponenten gegebene ausgesprochen beschleunigte Prozeßfähigkeit, welche die Herstellbarkeit solcher Systeme im industriellen Maßstab zur Folge hat.

Weiterhin werden insbesondere klebende Polymere vor der Formulierungstechnik erschlossen, die aufgrund ihres trägen Wirkstoff- und Hilfsstoffpermeationsverhaltens herstellungstechnisch bisher für

Migrationsverfahren nicht in Frage kamen. Zu solchen Polymeren zählen insbesondere die bei transdermalen Systemen sehr üblichen Polymergruppen:

Styrol-Isopren-Copolymere, Polyisobutylene, Acrylatcopolymere, Butylkautschuk, Polybutylene und einige andere vergleichbare Polymere mit deutlich geringerem Aufnahmepotential.

Die Natur der flüchtigen und / oder thermolabilen Komponenten und die in Frage kommenden Kandidaten wurden einleitend bereits beschrieben. Basispolymere für die Matrixschicht (2) können sein: Polyisobutylen, Polybutylen, Styrol-Isopren, Styrol-Copolymer, Styrol-Butadien-Styrol-Blockcopolymer: Dabei können weitere Komponenten wir Harze, öle, Füllstoffe und andere pharmazeutisch übliche Modifikatoren benutzt werden.

Bevorzugt kommen als Basispolymere für die Matrixschicht(en) Polyisobutylen, Polybutylen und Butylkautschuk, insbesondere Polyisobutylen und Polybutylen in Frage.

Die Schicht kann durch klassische Techniken des Lösens, Mischens, Beschichtens und temperaturgeschützten Trocknens erzeugt werden, da in ihr die flüchtige und / oder thermolabile Komponente noch nicht enthalten ist. Gleiches gilt für die Akzeptorschicht (4), die jedoch nicht aus schwer diffusiblen Komponenten besteht, sondern aus Polymeren mit deutlich beschleunigtem

Aufnahmeverhalten für Wirk- und Hilfsstoffe. Die Schicht kann klebrig oder nichtklebrig eingestellt werden. Beispielhafte Grundpolymere können hier daher auch sowohl wasser- wie auch organisch polymerlöslich angesetzt sein. Beispielhaft seien Stoffe wie Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, Siliconklebemassen und Siliconkautschuke, Acrylat- und Methylacrylat-Copolymere genannt.

Es ist jedoch durchaus auch möglich, schwerer diffusible Polymere und Zusatzstoffe zu verwenden, sofern immer noch gegenüber Schicht (2) ein beschleunigtes Wirkstoffaufnahmeverhalten resultiert. In einer besonderen Ausführungsform kann dies auch durch Einbetten von Partikeln stark quellender Stoffe (PVP, Polyvinylalkohol) in einer Grundmatrix aus schwer diffusiblen Polymeren erfolgen.

Beispiele:

Beispiel 1 :

a) Eine Lösung aus einem Gemisch aus niedermolekularem und hochmolekularem Polyisobutylen, Polybutylen und einem aliphatischen Kohlenwasserstoff wird so auf eine intermediäre siliconisierte 36μm PET- Folie aufgetragen (Ankerschicht (6)), dass nach dem Trocknen ein Auftragsgewicht von ca. 110 g/m ² resultiert. Dieser Kleberstrich wird nach dem Trocknen mit einer transparenten 23 μm PET-Folie (1 ) abgedeckt.

b) In einem zweiten Arbeitsschritt wird die gleiche Polymerlösung aus (a) so auf eine siliconisierte 100 μm PET-Folie (5) aufgetragen, dass nach dem Trocknen ein Kleberstrich von ca. 110 g/m ² (2) resultiert. Dieser Kleberstrich wird mit der siliconisierten Seite einer 36 μm PET-Folie abgedeckt.

c) Anschließend wird eine Lösung aus Poly(butylmethacrylat) und Essigsäureethylester so auf eine intermediäre unsiliconisierte 36 μm PET- Folie beschichtet, dass nach dem Trocknen ein Auftragsgewicht von ca. 90 g/m ² resultiert (4). Unmittelbar nach dem Trocknen wird der Film aus

Poly(butylmethacrylat, methylenacrylat) auf den Kleberstrich aus (b) kaschiert (die 36 μm PET-Folie wird vorher abgezogen).

d) Danach wird eine Lösung aus Nicotin und Poly(butylmethacrylat, methylenacrylat) so auf den Poly(butylmethacrylat, methylenacrylat)-Film beschichtet, dass ein Auftragsgewicht von ca. 60 g/m ² resultiert (3). Zum Schluß wird die Ankerschicht aus (a) nach Abziehen der 36 μm PET-Folie auf den Verbund aus 100 μm PET-Folie (5), Matrix (2), Poly(butylmethacrylat, Methylenacrylat) (4) und Nicotin/Poly(butylmethacrylat, methylenacrylat) (3) kaschiert. Es resultiert das fertige Nicotin-Laminat. In entsprechender weise werden die transdermalen therapeutischen Systeme gemäß den Varianten 1-4 hergestellt.

Beispiel 1 Variante 1 Variante 2 Variante 3 Variante 4 (Fig. C) (Fig. A) (Fig. B) (Fig. D) (Fig. E)

PET-Folie, 23μm PET-Folie, 23μm PET-Folie, 23μm PET-Folie, 23μm PET-Folie, 23μm

1 transp. 1 transp. 1 transp. 1 transp. 1 transp.

6 PIB/PB-Matrix, ca. Nic/Plastoid B, Plastoid B, ca. 6 PIB/PB-Matrix, ca. 6 PIB/PB-Matrix, ca. 110g/m ² 3 1 ,4:1 ca. 60g/m ² 4 90g/m ² 110g/m ² 110g/m ²

Nic/Plastoid B, ca. Plastoid B, ca. Nic/Plastoid B, Plastoid B, ca. Nic/Plastoid B,

3 1 ,4:1 ca. 60g/m ² 4 90g/m ² 3 1 ,4:1 ca. 60g/m ² 4 90g/m ² 3 1 ,4:1 ca. 60g/m ²

Plastoid B, ca. PIB/PB-Matrix, ca. PIB/PB-Matrix, ca. Nic/Plastoid B, Plastoid B, ca.

4 90g/m ² 2 110g/m ² 2 110g/m ² 3 1 ,4:1 ca. 60g/m ² 4 90g/m ²

CD

PIB/PB-Matrix, ca. PET-Folie 100μm PET-Folie 100μm PIB/PB-Matrix, ca. PIB/PB-Matrix, ca.

2 110g/m ² 5 transp. 5 transp. 2 110g/m ² 2 110g/m ²

PET-Folie 100μm PET-Folie 100μm GSM 3083, ca.

5 transp. 5 transp (2 ^' 2") 40g/m ²

PET-Folie 100μm

5 transp.

1 Backing

2 Matrix

Z 2" = Optional mehrschichtige Matrix

3 Donator

4 Akzeptor

5 Release Liner

6 Optionale Ankerschicht