B E S C H R E I B U N G

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophyla¬ xe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Cholinesterasehemmer, insbesondere So- an.

Insbesondere soll die vorliegende Erfindung pharmazeutische Formulierungen zur Verfügung stellen, die zur prophylakti¬ schen Behandlung von Vergiftungen durch phosphororganische Cholinesterasehemmer geeignete Wirkstoffe ohne schädliche Nebenwirkungen in kontrollierter Weise freisetzen.

Zur Gruppe der phosphororganiεchen Cholinesterasehemmer gehören bestimmte Ester von Phosphorsäurederivaten wie z.B. Nitrostigmin (= Diethyl-(4-nitrophenyl) -thiophosphat) , bes¬ ser unter den Bezeichnungen Parathion oder E 605 bekannt, aber auch Tabun sowie die Phosphonsäurederivate Sarin, So- man und VX.

Cholinesterasehemmende Phosphorsäureester werden unter an¬ derem in der Landwirtschaf als Insektizide eingesetzt, da sie auch für Menschen toxisch sind, besteht eine grundsätz¬ liche Gefaher für Leib und Leben von Mitarbeitern im agri- kulturellen Bereich, dies umso mehr, als diese organischen Phosphorεäureester auch über die Haut aufgenommen werden können. Gegenüber den Insektiziden zeichnen sich die zu den sogenannten NervenkampfStoffen zählenden Verbindungen Ta-

bun, Sarin, Soman und VX durch eine besonders hohe Toxizi- tät aus.

Alle diese Verbindungen sind mehr oder weniger starke Hemm¬ stoffe der Acetylcholinesterase, eines Enzyms, das physio¬ logisch betrachtet die Wirkung der an bestimmten Nervenen¬ den freigesetzten Überträgersubstanz Acetylcholin beendet. Die Mehrzahl der durch Cholinesterasehemmer verursachten Vergiftungεεymptome iεt durch eine Überεchwemmung mit kör¬ pereigenem Acetylcholin bedingt.

Die medikamentöεe Grundbehandlung einer solchen Vergiftung besteht in der Verabreichung des Parasy patikolytikums Atropin, wodurch die überschießenden muskarinischen Acetyl¬ cholin-Wirkungen (z.B. Sekretionssteigerung in den Atemwe¬ gen, Bronchospasmus, Hemmung der zentralnervösen Atem¬ antriebs) blockiert werden. Zur Normalisierung der über¬ schießenden nikotinischen Acetylcholin-Wirkungen (z.B. Hem¬ mung der Erregungsübertragungen an den Synapsen motorischer Nerven zur Atem- und übrigen Skelettmuskulatur bis zur vollständigen peripheren Mus ellähmung) steht kein geeigne¬ ter Antagonist zur Verfügung. Die peripher ausgelöεte Muε- kellähmung läßt εich nur mit Oximen wie z.B. Pralidoxim (PAM) oder Obidoxim (Toxogonin ^® ) aufheben, deren Wirkungs¬ mechanismus in einer Reaktivierung der gehemmten Acetylcho¬ linesterase besteht.

Diese Postexpositionstherapie reicht jedoch nicht aus, das überleben nach einer Vergiftung mit der zweifachen LD _S0 Soman (LD _S0 = Dosis, die für 50% der Exponierten tödlich iεt) zu sichern. Die Überlebenswahrscheinlichkeit nach ei¬ ner Soman-Vergiftung steigt nur dann, wenn bereits vor der Giftexposition mit einem Carbamat, z.B. Pyridostigmin oder Physostigmin, vorbehandelt worden ist und außerdem die her¬ kömmliche Antidot-Therapie mit Atropin und einem Oxim un¬ verzüglich eingeleitet wird, sobald die ersten Vergiftungs¬ symptome auftreten. Bezüglich des zur Vorbehandlung einge¬ setzten Carbamats iεt zu fordern, daß es bei möglichst ho-

her, langanhaltender Schutzwirkung keine ins Gewicht fal¬ lende unerwünschten Wirkungen aufweist, insbesondere die Reaktionsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

Einige phoεphororganische Cholinesterasehemmer zeichnen sich dadurch aus, daß sie nach Anlagerung an die Acetylcho- linesterase Alkylreste abspalten, wodurch sich die Bindung stabilisiert ("Alterung"). Der gealterte Esterase-Hem - stoff-Komplex läßt sich durch Oxime nicht reaktivieren. Bei Vergiftungen mit dem Nervenkampfεtoff Soman tritt die Alte¬ rung bereits nach 2 bis 5 Minuten ein.. Die -Therapie mit Atropin und Oximen kann jedoch durch Vorbehandlung mit in¬ direkten Parasy pathikomimetika, z.B. Carbaminεäureestern wie Pyridoεtigmin und Physoεtigmin, weεentlich verbessert werden.

Carbaminsäureester hemmen die Acetylcholineεteraεe in ähn¬ licher Weiεe wie Phoεphorsäure. Die Bindung iεt allerdings kurzfristiger und vollständig reversibel. Für die Schutz¬ wirkung von Carbamaten dürfte ausεchlaggebend εein, daß die in geeigneter Dosierung einen Teil der Acetylcholinesteraεe hemmen und damit den Zugriff der εtärker anhaltend hemmen¬ den Phoεphor- und Phoεphonsäureester entziehen, wenn die Vorbehandlung rechtzeitig erfolgte.

Auch die Behandlung einer Vergiftung durch phosphorische Insektizide erfordert in jedem Fall ärztliche Betreuung, die rasch eingeleitet werden muß. Weil rasche ärztliche Hilfe im Falle von Erntearbeitern nicht immer gegeben ist, besteht Bedarf an Medikamenten, die prophylaktisch einer Intoxikation entgegenwirken. Der Einsatz von Carba inεäu- reeεtern für dieεen Zweck iεt beεchrieben (Leadbeater, L. Chem. in Brit. 24, 683, 1988). Gleicheε gilt für die Wirk¬ samkeit von Carbaminsäureestern zur Vorbehandlung einer Soman-Vergiftung im Tierexperiment (Fleischer, J.H., Har-

ris, L.W. Biochem. Pharmacol. .14., 641, 1965; Berry, W.K., Davies, D.R. Biochem, Pharmacol. .19., 927, 1970). Prophy¬ laktisch anzuwendende Arzneimittel dürften in wirksamer Do¬ sierung Reaktionsvermögen und Leistungsfähigkeit nicht be¬ einträchtigen. Die therapeutische Breite der Carbaminsäu- reester ist allerdings gering. Mit Physoεtigmin läßt sich zwar eine höhere Schutzwirkung erreichen als mit Pyrido- stigmin, die Nebenwirkungen sind jedoch höher.

Unerwünschte parasympathikomimetiεche .Wir ungen..der-Carba- mate laεεen εich grundεätzlich. durch.Kombinationen mit ei¬ nem Paraεympathikolytikum (z.B.. Atropin, Scopolamin) zu¬ rückdrängen.

DE-OS 41 15 558 beεchreibt ein prophylaktiεches Antidot, bestehend auε einer Kombination auε Pyridoεtigmin oder Phy- sostigmin und N-methyl-4-piperidyl-l-phenylcyclopentancar- boxylat-Hydrochlorid oder Arpenal, Sycotrol, Carmiphen oder Benaktyzin und zusätzlich zwingend einen Tranquilizer, näm¬ lich Diazepam oder Clonazepam. Die unerwünschten Wirkungen von Physoεtigmin oder Pyridoεtigmin lassen εich daher nicht allein durch die aufgezählten Parasympathikolytika unter¬ drücken, weshalb zusätzlich Tranquilizer gegeben werden, deren Nebenwirkungεprofit ebenfalls problematisch ist. Es ist daher erforderlich, die prophylaktische Gabe von Carba insäureeStern oder anderen indirekten"Parasympathiko- mimetika in einer Doεierung zu ermöglichen, die einen aus¬ reichenden Schutz gegen phosphororganiεche Cholinesterase¬ hemmer ohne unerwünschte Begleiterεcheinungen bewirkt.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine εpezielle pharmazeutische Formulierung von Wirkstoffen zur tranεder- malen Anwendung alε Hautpflaεter zur möglichst nebenwir- kungεfreien Prophylaxe bzw. Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxiεche phoεphororganiεche Cholineεteraεehemmer anzugeben, mit folgender Zielεetzung:

kontinuierliche gleichmäßige Freisetzung der Wirkstoffe über 72 Stunden hinweg,

die Schutzwirkung der Wirkstoffe soll höher sein als die Schutzwirkung von Atropin und reaktivierendem Oxi ,

unerwünschte Wirkungen, z.B. Leistungsbeeinträchtigun¬ gen sollen in der gewählten Dosierung nicht eintreten.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch.ein tranε- dermales therapeutisches Therapie-System mit einer Wirk¬ stoffkombination aus mindestens .einem. arasympathikomimeti- kum und mindestens einem Parasympathikolytikum. Diese Lö¬ sung ist umεo erstaunlicher, als erfindungsgemäß gezeigt werden kann, daß das Paraεympathikolytikum nicht nur zur Schutzwirkung beiträgt, εondern die unerwünεchten Wirkungen des Parasympathikomimetikumε εicher unterdrückt.

Arzneiformen wie transdermale therapeutische Systeme, die Wirkstoffe kontrolliert über längere Zeiträume freisetzen, sind im Stand der Technik bekannt.

In einer Formulierung zur transdermalen Verabreichung von Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung können die pharmazeutischen Wirkstoffe in einer Matrix enthalten sein, von der sie in der gewünschen allmählichen, konstanten und kontrollierten Weise abgegeben wird. Die Durchläsεigkeit der Matrix bei der Freiεetzung der Verbindung beruht auf Diffuεion. Ein derartiges System iεt in dem deutschen Pa¬ tent DE 33 15 272 beschrieben. Dieses System beεteht auε einer undurchläεεigen Deckεchicht, einem damit verbundenen, beεonders aufgebauten überεättigten Wirkεtoff-Reεervoir auε einer Polymermatrix, einer mit dem Reεervoir verbundenen, für den Wirkεtoff durchläεεigen Haftklebeschicht und einer Haftklebeschicht abdeckenden, zum Gebrauch wieder ablösba-

ren Schutzschicht. Auch Systeme, in der die Reservoir- βchicht so hohe Eigenklebrigkeit aufweist, daß sie gleich¬ zeitig die Haftklebeεchicht darstellt, sind möglich. Das deutsche Patent DE 38 43 239 beschreibt ein solches System. Grundsätzlich ist es auch möglich, zwei getrennte TTS mit je einem Wirkstoff zu applizieren.

Erfindungsgemäß kann auch ein Pflasterεyεtem so konstruiert werden, daß es zwei getrennte Reservoire für das Parasym- pathikomimetikum und das Parasympathikolytiku .-beinhaltet, was ein "Zwei in Eins TTS" darstellen würde, oder es kann ein TTS entwickelt werden, daß in einem Reεervoir zwei Wirkstoffe enthält. Wenn die Wirkstoffe durch die Haut ab¬ sorbiert werden, erhält der zur Behandelnde auf diese Weise einen kontrollierten und vorbestimmbaren Zufluß der Wirk¬ stoffe.

Andere geeignete transdermale Formulierungen sind in den US-Patenten 3 742 951, 3 797 494. 3 996 934 und 4 031 894 beschrieben. Dieεe Formulierungen beεtehen grundεätzlich aus einer Rückfront, die eine der Oberflächen darstellt, einer für den Wirkεtoff durchläεεigen Klebεchicht, die die andere Oberfläche darεtellt und letztlich einem Reεervoir, daε den Wirkstoff zwiεchen den beiden die Oberfläche bil¬ denden Schicht enthält. Alternativ dazu kann der Wirkstoff auch in einer Vielzahl von Mikrokapseln enthalten sein, die innerhalb der durchlässigen Klebschicht verteilt sind. In jedem Fall werden die Wirkεtoffe auε dem Reservoir oder den Mikrokapseln durch eine Membran in die für die Wirkstoffe durchlässige Klebschicht, die im Kontakt mit der Haut oder der Mucosa des zu Behandelnden εteht, kontinuierlich abge¬ geben. Im Falle von Mikrokapεeln kann daε Kapεelmaterial auch alε Membran wirken.

Im folgenden wird die Erfindung durch ein Beispiel näher erläutert:

Beispiel;

I. Wirkstofffreies Laminat

Man mischt - 887,0 kg saure Polyacrylatlösung

(50%ig)

10,1 kg basiεcheε Methacrylat 50,4 kg Triacetin 0,508 kg-Aluminiumacetylacetonat und

- 37,8 kg Ethanol,

und beεchichtet mit dieser Lösung eine durch Silikonisie- rung wieder ablösbar gemachte Polyesterfolie. Nach Abdamp¬ fen der Lösemittel beträgt das Kleberauftragsgewicht 120 g/cm ² . Das Laminat wird mit in Längs- und Querrichtung ela¬ stischem Trägergewebe auε Polyester abgedeckt (wirkstoff¬ freies Laminat)

II. Scopolaminhaltiges Laminat

Man mischt - 918,75 kg saure Polyacrylatlösung

(50%ig)

84,38 kg 1,1-Dodecanol 3,68 kg Acetylaceton 3,38 kg Acetylacetonat und 18,0 kg Scopolaminbase

und beschichtet mit dieser Lösung eine durch Silikonisie- rung wieder ablösbar gemachte Polyeεterfolie. Nach Verdamp¬ fen der Lösemittel beträgt daε Kleberauftragsgewicht 150 g/cm ^a .

Das Laminat wird mit einer 23 μm dicken Polyesterfolie ab¬ gedeckt.

III. PhysoStigminhaltiges Laminat

Man mischt - 542,2 kg saure Polyacrylatlösung

(50%ig)

- 125,8 kg 1-Dodecanol

83,3 kg Physostigmin

83,3 kg baεischeε Methacrylat

16,6 kg Aluminiumacetylacetonat und

- 166,6 kg Ethanol

und beschichtet mit dieser Lösung eine durch Silikonisie- rung wieder ablöεbar gemachte PE-Folie. Nach Verdampfen der Löεemittel beträgt das Kleberauftragsgewicht 240 g/cm ² . Folgende Schmalrollen werden geschnitten:

PE-Folie mit Silikonisierung: 87 mm breit (I)

Wirkstofffreies Laminat: 87 mm breit (II)

Scopolaminhaltiges Laminat: 15 mm breit (III)

Physostigminhaltiges Laminat: 50 mm breit (IV)

Man entfernt die wiederablösbaren silikonisierten PE-Folien von den scopolamin- und physostigminhaltigen Laminaten (II und III) und transferiert 15 x 50 mm ² bzw. 50 x 50 mm ² große Rechtecke mit der klebenden Seite mittig und kanten¬ parallel auf die PE-Folie (I) .

Nun wird vom Wirkstofffreien Laminat (I) die wiederablös¬ bare PE-Folie entfernt und Laminat (II) wird mit der kle¬ benden Seite kantengerade über die mit den Rechtecken ver¬ sehene Bahn (I) kaschiert. Mit einem ovalen Stanzwerkzeug werden die Systeme vereinzelt. In Figur 1 sind die Systeme nach Entfernen der Schutzschicht in Aufsicht dargestellt.

Es bedeuten: 1. Reservoirteil mit Scopolamin

2. Reservoirteil mit Physostigmin

3. Wirkstofffreier Kleberand

In Tabelle 1 und 2 sind die kontrollierten Freisetzungen der Wirkstoffe sowohl in physiologischer Kochsalzlösung als auch durch exzidierte Nagetierhaut dargestellt.

Tabelle 1:

Kumulierte Freisetzung nach 2h 4h 8h 24h Scopolamin [mg/cm ² ] 0,1 0,14 0,20 0,33

Physostigmin [mg/cm ² ] 0,5 0,69 1,02 1,71

Tabelle 1: In vitro-Liberation von Scopolamin und Phy¬ sostigmin

Freisetzungsapparatur: rotierender Zylinder nach US PXX I

Freisetzungsmedium: physiologische Kochsalz lösung Gehaltsbestimmung mittels HPLC

Tabelle 2:

Kumulierte Freisetzung nach 8h 24h 48h 72h Scopolamin [μg/2,54 cm ² ] 5,6 67,6 200 Physostigmin [μg/2,54 cm ² ] 95 850 2160 3430

Tabelle 2: Penetrationsrate von Scopolamin und Phyεo- stigmin

Freisetzungεapparatur Franz-Zelle (Hautmo¬ dell Meerεchweinhaut)

Freiεetzungεroedium: phyεiologische Kochsalz¬ lösung

Gehaltεbestimmung mittels HPLC

Die Ergebnisse aus Tabelle 1 belegen die Funktionsfähigkeit des tranεdermalen therapeutischen Systems gemäß der Erfin¬ dung über zwei bzw. drei volle Tage.

Tierexperimentelle Wirkεamkeitεprüfung

Gegenüber einer Somanvergiftung an Meerschweinchen wurde die Schutzwirkung von Pyridostigmin und Physostigmin allein sowie in Kombination mit Scopolamin unterεucht. Jeweils 6 biε 10 Tiere erhielten 24 h vor der Soman-Belastung ein Pyridoεtigmin- (3 cm ² /kg) oder Phyεoεtigmin-Hautpflaster (1,5 cm/kg) . Nach 24εtündiger Anwendung deε Phyεostigmin- Hautpflaεterε wurden Plasmakonzentrationen von 0,9 ± 0,3 ng/ l (Mittelwert ± SEM; n = 4) gemesεen. Die Cholin- esteraseaktivität im Gesamtblut war bei Anwendung des grö¬ ßeren Pyridostigmin-Hautpflasters um 38 ± 4% gehemmt, bei Anwendung des kleineren Physostigmin-Hautpflasters um 48 ± 10%. Zur Prüfung der zusätzlichen Schutzwirkung von Scopolamin wurde entweder ein handelsübliches transdermales therapeutisches System (Scopoderm ^® TTS) angewendet oder den Tieren wurden osmotiεche Minipumpen (Alzet ^® ) mit einer Freisetzungsrate von 9 bis 10 ng Scopolaminhydrobromid pro kg Körpergewicht und Stunde subkutan implantiert. Die nach Anwendung des Pyridostigmin- bzw. Physostigmin-Hautpflas¬ ters und Soman-Belastung mit 1,5 LD _E0 intramuskulär erziel¬ ten Ergebnisse zeigt Tabelle 1.

Die Physostigmin-Vorbehandlung ist nicht nur bei einer So¬ man- sondern auch bei einer Sarin-Vergiftung wirksam: Nach tranεdermaler Phyεoεtigmin-Scopoderm ^® -TTS-Vorbehandlung und Belastung mit 1,5 LD ₅₀ Sarin überlebten 9 von 10 Meer¬ schweinchen ohne zusätzliche Postexpositionεtherapie.

In einer zusätzlichen Versuchsreihe an Meerschweinchen wur¬ de die Wirksamkeit der Phyεoεtigmin-Vorbehandlung mit und ohne Scopolamin gegenüber Soman bei zusätzlicher Postexpo¬ sitionstherapie mit Atropinsulfat sowie Obidoximchlorid anhand des Wirksamkeitsindex (protective ratio = Quotient aus LD ₅₀ mit Behandlung und LD ₅₀ ohne Behandlung) ermittelt. (Tabelle 2)

Tabelle 1

Schutzwirkung verschiedener Vorbehandlungen bei Meer¬ schweinchen gegenüber einer Belastung mit 1,5 LD ₅₀ Soman i.m. ohne zusätzliche Poεtexpoεitionstherapie.

Vorbehandlung Letalität (24 h)

keine 10/10 Pyridostigmin tranεdermal (3cm ² /kg) 6/6 Pyridoεtigmin tranεdermal (1,5 cm ² /kg) 5/6 + Alzet ^® -Scopolamin 10 ng kg" ¹ !-" ¹ Pyridostigmin transdermal (1,5 cm ² /kg) 6/20 Pyridostigmin transdermal (1,5 cm ² /kg) 0/10 + Alzet ^® -Scopolamin 9 ng kg" ^α h ^_1

Phyεoεtig in transdermal (1,5 cm ² /kg) 1/10 + Scopoderm ^® -TTS

Tabelle 2 :

Wirksamkeit der Physostigmin- bzw. kombinierten Physostig¬ min-Scopolamin-Vorbehandlung bei Meerschweinchen gegenüber Soman-Belastung und zusätzlicher Postexpositionstherapie mit Atropinsulfat und Obidoximchlorid (jeweils 10 mg/kg Körpergewicht i.m. 1 min nach Soman).

Vorbehandlung Wirksamkeitsindex ^* )

(Vertrauensgrenzen)

Physoεtigmin tranεdermal (1,5 cm ² /kg) 3,45

(3,00; 3,95) Pyridoεtigmin tranεdermal (1,5 cm ² /kg) 3,70 + Alzet ^® -Scopolamin 4,5 ng kg" ¹ !!" ¹ (3,65; 4,50)

LD _S0 mit Behandlung ') Wirkεamkeitsindex =

LD ₅₀ ohne Behandlung

Für die kombinierte Vorbehandlung mit transdermalem Physo¬ εtigmin und Scopoderm ^® -TTS ohne Poεtexpoεitionstherapie ergaben sich in Versuchsreihen mit zwei unterschiedlichen Physoεtigmin-Formulierungen Wirkεa keitindices von 2,11 (1,71; 2,60) bzw. 2,27 (1,86; 2,79).

Die Pharmakokinetik von tranεdermal verabreichtem Physo¬ stigmin und Scopolamin wurde an Schweinen untersucht. In-

nerhalb von 5 bis 6 h stieg die Plaεmakonzentration auf ein Plateau an, das über 72 h aufrecht erhalten blieb. Für Wirksamkeitsprüfungen an Schweinen gegenüber intravenöser Soman-Belastung wurden Physoεtig in-Hautpflaster (0,5 cmVkg) verwendet, die nach 48 h zu Plaεmakonzentrationen von 1,1 ± 0,1 ng/ml (16 ± 3% Hemmung der Cholinesteraseak- tivität im Gesamtblut) führten. Mit Scopoderm ^® -TTS wurden Scopolamin-Konzentrationen im Plasma von 0,18 ± 0,06 ng/ml (n = 9) nach 24 h erreicht. Gegenüber einer Belastung mit 2,5 LD ₅₀ Soman ergaben εich ohne zuεätzliche Postexposi- tionεtherapie folgende Befunde (Tabelle 3):

Tabelle 3:

Schutzwirkung der Physoεtigmin- bzw. Phyεostigmin-Scopola- min-Vorbehandlung bei Schweinen gegenüber einer Belastung mit 2,5 LD _S0 Soman i.v. ohne zuεätzliche Postexpositions- therapie.

Vorbehandlung Letalität mittlere Erholungs- zeit ^* ) (min)

Scopoderm -TTS 4/4

Physostigmin transdermal 1/4 146

(0,5 cm/kg)

Physoεtigmin tranεdermal 2/5 29

(0,5 cm ² /kg)

+ Scopoderm ^® - TTS

^* ) Erholungszeit = Zeit, bis die überlebenden Tiere stehen und laufen können.

Wurden Schweine nach transdermaler Physostigmin-Scopolamin- Vorbehandlung nicht mit 2,5 LD _S0 , sondern mit 4 LD ₅₀ Soman i.v. belastet und wurde 20 s später eine Postexpositions¬ therapie durchgeführt (0,5 mg Atropinsulfat sowie 3 mg Obi- doximchlorid/kg Körpergewicht i.m.), überlebten 3 von 5 Tieren, wobei die überlebenden höhere Physostigmin- und Scopolamin-Konzentrationen aufwiesen als die Nicht-Überle¬ benden. Enthielt die Postexpositionstherapie zusätzlich Loprazolam (0,2 mg/kg i.m.), überlebten alle 5 Tiere, die Erholung war allerdings bei 2 Tieren unzureichend, was die Nachteile der Benzodiazepingabe exemplarisch darstellt.

Klinische Verträglichkeitsuntersuchungen

Die Verträglichkeit von Physostigmin-Hautpflästern wurde an 11 freiwilligen Probanden (Alter 29 ± 2 Jahre) unter Dop- pelblindbedingungen gegenüber Placebo und zusätzlicher An¬ wendung von Scopoderm ^® -TTS geprüft. Bei Phyostigmin-Konzen¬ trationen im Plasma von 0,3 ± 0,1 ng/ml nach 48 h und Sco¬ polamin-Konzentrationen von 0,07 ± 0,01 ng/kg erwies sich Scopolamin als wirksam, die durch Physostigmin verursachten unerwünschten Wirkungen, insbesondere Übelkeit und Erbre¬ chen, zu unterdrücken. Statistisch signifikante Verhaltens¬ und Leistungsfähigkeitsänderungen ließen sich bei kombi¬ nierter Physostigmin-Scopolamin-Behandlung nicht nachwei¬ sen. Damit ist die erfindungsgemäß gestellte Aufgabe ge¬ löst, die darin beεtand, eine Arzneiform zu entwickeln, die mindeεtens ein Parasympathikomimetikum und mindestens ein Parasympathikolytikum enthält, ohne daß die für diese Arz¬ neistoffe typischen Nebenwirkungen auftreten.