Die Erfindung betrifft die vereinfachte Behandlung der Mastitis mit Enrofloxacin oder Ciprofloxacin, insbesondere bei Kühen.

Der Wirkstoff Enrofloxacin wird seit Jahren in vielen Ländern zur Behandlung von bakteriell bedingten Infektionserkrankungen bei Tieren erfolgreich angewandt (Baytril ^® ). Die klassischen

Einsatzgebiete umfassen in erster Linie Respirations- und enterische Erkrankungen, aber auch

Haut-, Harnwegs-, Gesäuge- oder Gelenkinfektionen werden erfolgreich behandelt. Das übliche

Behandlungsschema sieht dabei mehrmalige Applikationen über drei bis fünf Tage vor. Versuche zur Verkürzung der Behandlungsdauer bei Beibehaltung der Dosierungshöhe führten in der Vergangenheit zum Verlust der angestrebten therapeutischen Wirksamkeit.

US 5 756 506 betrifft die Behandlung von Infektionen mittels einmaliger Applikation von Fluorchinolonen, wie z.B. Enrofloxacin, allerdings wird hier eine deutlich erhöhte Dosis ein¬ gesetzt.

Überraschenderweise hat sich nun gezeigt, dass parenteral verabreichtes Enrofloxacin bei der Behandlung von Mastitiden (Euterentzündungen) eine unerwartet gute Wirkung hat, sodass die Anzahl der Applikationen verringert und die Behandlung damit vereinfacht werden kann.

Die Erfindung betrifft daher die Verwendung von Enrofloxacin zur Herstellung von Arzneimitteln für die parenterale Behandlung von bakteriell bedingten Mastitiden durch maximal zwei Applikationen.

Die Erfindung betrifft' weiterhin ein Verfahren zur Behandlung von bakteriell bedingten Mastitiden, bei dem man dem betreffenden Tier Enrofloxacin höchstens zweimal parenteral appliziert.

Ohne dass hierdurch die Erfindung eingeschränkt werden soll, kann diese überraschende Erkennt¬ nis durch folgende Untersuchungsergebnisse erklärt werden:

Aus Untersuchungen zur Serumkinetik war bereits bekannt, dass nach Applikation das Enro¬ floxacin zu einem kleinen Teil zu Ciprofloxacin metabolisiert wird. Allerdings ist üblicherweise die Wirkung des Enrofloxacins auch tatsächlich im Wesentlichen auf dieses Molekül und nicht auf den Metaboliten Ciprofloxacin zurückzuführen. Bei Untersuchungen der antibakteriell wirksamen Stoffe in der Kuhmilch nach parenteraler Applikation von Enrofloxacin entdeckten wir eine hohe antibakterielle Aktivität (Anreichern von active im Verhältnis zur Serumkonzentration) bei überraschend hohem Anteil von Ciprofloxacin (in der Größenordnung von 90 %) und einen

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überraschend geringen Anteil von Enrofloxacin (in der Größenordnung von 10 %) in der Milch; dies ist etwa eine Verhältnisumkehr dessen was erwartet wurde. In vitro Wirksamkeitsvergleiche zeigen, dass Ciprofloxacin bei Bakterienarten, die bei Mastitiden als Erreger eine wesentliche Rolle spielen, deutlich wirkstärker ist als Enrofloxacin.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung daher die Verwendung von Cipro¬ floxacin zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Mastitis.

Enrofloxacin ist eine Fluorchinoloncarbonsäure mit der systematischen Bezeichnung 1-Cyclo- propyl-7-(4-ethyl-l-piperazmyl)-6-fluoro-l,4-dihydro-4-oxo-3 -chinoloncarbonsäure:

Ciprofloxacin hat die systematische Bezeichnung l-Cyclopropyl-7-(l-piperazinyl)-6-fluoro-l,4- dihydro-4-oxo-3-chinoloncarbonsäure:

Die Wirkstoffe können in Form ihrer pharmazeutisch annehmbaren Salze eingesetzt werden, und zwar in Form von Salzen mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure, Brom- wasserstoffsäure, lodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder organischen Säuren wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Weinsäure, Polyhydroxycarbonsäuren wie z.B. Glukonsäure, Galacturonsäure, Glucuronsäure, Aminosäuren wie z.B. Glutaminsäure und Asparaginsäure, Sulfonsäuren wie z. B. Methansulfonsäure und Ethansulfonsäure. Für die SaIz- bildung geeignete Basen sind z.B. anorganische Basen wie NaOH, KOH, Ca(OH) ₂ , Ammoniak und organische Basen wie Amine, z.B. Mono-, Di- und Trialkylamine, substituierte Amine wie z.B. Ethanolamin, cyclische Amine wie z.B. Morpholin oder Piperazin, basische Aminosäuren wie z.B.

Arginin, Lysin, Codein oder N-Methylglucamin. Die Wirkstoffe und ihre Herstellung sind z.B. beschrieben in US 4 670 444.

Zubereitungen für die parenterale Applikation sind ebenfalls im Prinzip bekannt, siehe z.B. US 4 772 605, US 5 998 418 auf die hier ausdrücklich Bezug genommen wird.

Für die parenterale Applikation kommen Emulsionen, Suspensionen und insbesondere Lösungen in Frage.

Bevorzugtes Lösungsmittel ist Wasser, das gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen Lösungsmitteln eingesetzt werden kann. Zu diesen anderen Lösungsmitteln zählen: Alkohole wie ein- oder mehrwertige primäre oder sekundäre oder tertiäre Alkohole (z.B. Ethanol, Butanol, Benzylalkohol, Glykol, Propylenglykol, Triethylenglykol, Polyethylenglykol, Glycerin, Propylenglykol) sowie N-Methylpyrrolidon.

Es sind jedoch auch Zubereitungen auf Ölbasis denkbar, hierbei handelt es sich üblicherweise um Suspensionen. Die Wirkstoffe liegen in den erfindungsgemäßen Zubereitungen im Allgemeinen in Konzentrationen von 0,1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 10 Gew.-% vor.

Die Verwendung von hochreinen Chinoloncarbonsäuren bei der Herstellung von parenteral verabreichbaren Lösungen wird in EP-A-287 926 beschrieben, auf dieses Dokument wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.

Saure Formulierungen können eingesetzt werden, bevorzugte pH-Werte liegen im Bereich pH 3 bis 6,5, besonders bevorzugt 3 bis 5. Als Säuren können prinzipiell die weiter oben für die Salzbildung genannten eingesetzt werden, bevorzugte Beispiele sind Milchsäure und Gluconolacton. Lösungen milchsaurer Salze von Chinoloncarbonsäuren, insbesondere Ciprofloxacin, die sich für

Injektionszwecke eignen, werden in EP-A-138 018 beschrieben; weitere saure Infusionslösungen des Ciprofloxacins offenbart EP-A-219 784; saure Injektionslösungen für Enrofloxacin werden in US 5 998 418 beschrieben; auf die drei vorstehend genannten Dokumente wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.

Bevorzugt sind basische Formulierungen, die überäquimolare Mengen an Basen enthalten, solche Zubereitungen haben einen pH von 8 bis 12,5 bevorzugt 9 bis 12, besonders bevorzugt 9,5 bis 11,5. Als Basen kommen z. B. die oben im Zusammenhang mit den Salzen genannten Basen in Frage, vorzugsweise die Alkalihydroxide wie NaOH und insbesondere KOH. Weiterhin ist als Base besonders bevorzugt das Arginin. Solche Formulierungen sind z.B näher beschrieben in US 4 772 605, auf dieses Dokument wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.

Die Arzneimittelzubereitungen können weiterhin übliche Hilfsstoffe enthalten; dies sind nicht¬ toxische pharmazeutische Stoffe wie Verdünnungsmittel, Verdickungsmittel Resorptionsbeschleuniger, Resorptionshemmer, Kristallisationsverzögerer, Komplexiermittel, Lichtschutzmittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel. Beispielhaft seien genannt: Als Verdickungsmittel Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroypropylcellulose, Natrium- carboxymethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon, Gelatine; als Konservierungsmittel p-Hydroxy- benzoesäureester, Phenole, Chlorbutanol, Benzylalkohol, Ethanol, Butanol, 1,3-Butandiol, Chlorhexidin-Salze, Benzoesäure und Salze, Sorbinsäure; als Antioxidatien Ascorbinsäure, L- Cystein, Thiodipropionsäure, Thiomilchsäure, Monthioglycerin, Propylgallat, Natrium-meta- disulfit oder Natriumsulfit; als Komplexiermittel Natriumsalze der Ethylendiamintetraessigsäure, Phosphate, Acetate, Citrate; als Kristallisationsverzögerer Polyvinylpyrrolidon. Gegebenenfalls können Lokalanästhetika wie z. B. Procainhydrochlorid oder Lidocainliydrochlorid zugesetzt werden. Die Konzentration der gegebenenfalls eingesetzten Hilfsstoffe variiert stark und kann in üblichen Formulierungen im Bereich von 0,1 bis 30 Gew.-% für die Gesamtmenge der Hilfsstoffe liegen.

Zur Einstellung isotoner Verhältnisse können z. B. Kochsalz, Glucose, Fructose, Glycerin, Sorbit, Mannit, Saccharose, XyKt oder Mischungen dieser Stoffe in geeigneter Menge zugegeben werden.

Prinzipiell können erfiindungsgemäß bakteriell bedingte, insbesondere coliforme Mastitiden bei allen Säugetieren behandelt werden. Von besonderer Bedeutung ist jedoch die Behandlung von milchgebenden Nutztieren, als bevorzugte Beispiele seien genannt: Schaf, Ziege und insbesondere Kühe. Als Erreger in diesem Zusammenhang sind insbesondere die Folgenden zu nennen: E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter spp., Salmonella spp., Citrobacter spp., Serratia spp., Shigella spp., Edwardsiella spp., Hafnia spp., Morganella spp., Providentia spp., Yersinia spp., Staphylococcus aureus, Staphylococcus spp., Pseudomonas spp., Mycoplasma spp. oder Erwinia spp., und folgende, durch nicht-coliforme Bakterien verursachte Infektionen der Milchdrüse.

Die Verabreichung erfolgt parenteral, und zwar üblicherweise durch Injektion, beispielsweise intramuskulär, bevorzugt intravenös oder subkutan.

Bei der Behandlung werden pro Tag üblicherweise 1 bis 10 mg/kg, bevorzugt 2 bis 8 mg/kg, besonders bevorzugt 2,5 bis 7 mg/kg Körpergewicht des Wirkstoffs verabreicht. Vorzugsweise erfolgt die Applikation an zwei aufeinander folgenden Tagen. Üblicherweise ist pro Tag nur eine Applikation notwendig.

Zudem werden häufig vorkommende Misch- und Monoinfektionen oder Mischinfektionen von z.B. E.coli und Staphylococcus oder Mycoplasma gut therapiert.

Beispiele

Formulierungsb eispiele

Die Formulierungen der folgenden Beispiele können erfindungsgemäß eingesetzt werden. Die Herstellung ist im Stand der Technik bekannt:

Beispiel 1

100 ml enthalten:

10,0 g Enrofloxacin

8,0 g Gluconolacton

1,40 g Ben2ylalkohol

0,1 g Natriumsulfϊt

86,7 g Wasser (für Injektionszwecke) pH = 3,90

Beispiel 2

100 ml enthalten:

5,0 g Enrofloxacin

3,0 g Gluconolacton

1,00 g Benzylalkohol

0,1 g Natriumsulfit

93,6 g Wasser (für Injektionszwecke) pH = 4,40

Beispiel 3

100 ml enthalten: 5,0 g Enrofloxacin 3,0 g n-Butanol

KOH bis pH 11 q.s. Wasser (für Injektionszwecke)

Beispiel 4

100 ml enthalten:

10,0 g Enrofloxacin

3,0 g n-Butanol KOH bis pH 11 q.s. Wasser (für Injektionszwecke)

Beispiel 5

100 ml enthalten: 10,0 g Enrofloxacin

3,0 g n-Butanol

2,0 g Benzylalkohol

20,0 g L-Arginin q.s. Wasser (für Injektionszwecke)

Beispiel 6

100 ml enthalten:

200 mg Ciprofloxacin

321,8 mg Milchsäurelösung 900 mg NaCl

140 mg Salzsäure q.s. Wasser (für Injektionszwecke)

Beispiel 7

100 ml enthalten:

200 mg Ciprofloxacin

372,5 mg Milchsäure 10% (g/g)

900 mg NaCl

10,4 mg Salzsäure q.s. Wasser (für Injektionszwecke) pH = 3,7

Beispiel 8

100 ml enthalten:

100 mg Ciprofloxacin

320 mg Milchsäure 10% (g/g)

625 mg NaCl q.s. Wasser (für Injektionszwecke) pH = 4,4

Beispiel 9

100 ml enthalten:

42,4 mg Ciprofloxacin-Calciumsalz 644 mg Milchsäure 2% (g/g)

5,06 mg Salzsäure

520 mg Glycerin q.s. Wasser (für Injektionszwecke) pH = 4,3

Beispiel 10

100 ml enthalten:

254,5 mg Ciprofloxacin x 5 H ₂ O 1284 mg Milchsäure 5% (g/g) 3,3 mg Salzsäure 2500 mg Glukose q.s. Wasser (für Injektionszwecke) pH = 4,2

Beispiel 11

100 ml enthalten:

233 mg Ciprofloxacin Kaliumsalz 277 mg Milchsäure 20 % (g/g) 8,86 ml 0,1 m Salzsäure 5000 mg Glukose q.s. Wasser (für Injektionszwecke) pH = 4,6

Biologisches Beispiel

Klinische Studie

In einer klinischen Studie wurde die Wirksamkeit von Enrofloxacin (Baytril ^® 10 % Iηjektionslösung, Handelsprodukt) bei der Behandlung von Mastitis mit einem zur Behandlung von Mastititis üblichen Handelsprodukt auf Cefquinom-Basis (Cobactan LC®) verglichen. Enrofloxacin wurde in einer Dosierung von 5 mg/kg Körpergewicht 1 mal täglich an zwei aufeinander folgenden Tagen intravenös verabreicht. Cefquinom wurde alle 12 Stunden nach drei aufeinander folgenden Melkvorgängen in einer Dosis von 75 mg intramammär in das infizierte Euterviertel appliziert.

Ergebnis:

Die Enrofloxacin-Gruppe zeigte insgesamt nach Behandlung einen besseren Zustand als die mit dem Vergleichsprodukt behandelte Gruppe.

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Die Behandlung mit Enrofloxacin wurde von allen Kühen gut vertragen.

Die Studie zeigte, dass das Enrofloxacinprodukt bei der angegebenen Applikation für die Behandlung der akuten coliformen Mastititis von Milchkühen geeignet ist. Bei Bewertung der allgemeinen und lokalen Symptome, der Milchleistung und der bakteriologischen Ergebnisse war Enrofloxacin dem Vergleichsprodukt überlegen.