Verwendung von Copolymeren auf Basis von aminogruppenhaltigen Polymeren als Matrixbindemittel für die Herstellung von wirkstoffhaltigen Granulaten und Darreichungsformen

Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft Matrixbindemittel auf Basis eines kationischen Polymers , welches mittels radikalischer Emulsionspolymerisation eines N,N-Diethylaminoethylmethacrylat enthaltenden Monomergemischs erhalten wird, zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Granulaten und Darreichungsformen aus solchen Granulaten.

Als Bindemittel werden in der pharmazeutischen Technologie Substanzen bezeichnet, die ein Aneinanderheften von Pulverpartikeln bewirken. Im Zusammenhang von Bindemitteln, die die dreidimensionale Struktur von Formkörpern wie Granulaten oder Tabletten ausbilden, spricht man auch von„Matrixbindemitteln".

Die DE-AS 1090381 beschreibt ein Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen mit im Magen löslichen Dragiermassen. Diese enthalten ein Acrylat- Copolymer aus 20 bis 80 % wenigstens eines Aminoesters der (Meth)acrylsäure wie beispielsweise die Ester der Acrylsäure und (Meth)acrylsäure mit Ν,Ν-Dimethylaminoethanol, N,N-Diethylaminoethanol,

Ν,Ν-Dimethylaminopropanol und N-(hydroxyethyl)morpholin.

Die DE-AS 1219175 beschreibt Überzugsmittel auf Basis von Copolymeren, die N,N- Dialkylaminoalkyl(meth)acrylamide einpolymerisiert enthalten. Copolymere auf Basis von N,N- Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten werden nach der Lehre dieses Dokuments als nachteilig an- gesehen, da die Estergruppe im Vergleich zur Amidgruppe im basischen Milieu eher verseift.

Die DE-OS 2135073 beschreibt ebenfalls Überzugsmittel für Arzneiformen, die eine wässrige Polymerdispersion enthalten, wobei das Polymer zu 10 bis 55 Gew.-% aus Monomeren mit einer Carboxylgruppe und/oder einer Monoalkyl- oder Dialkylaminoalkylestergruppe aufgebaut ist. Als geeignetes Monomer wird neben einer Vielzahl weiterer auch Diethylaminoethylmethacrylat (DEAEMA) genannt. Konkrete Emulsionspolymerisate auf Basis von DEAEMA sind nicht offenbart.

Die DE-AS 2512238 lehrt zur Bereitstellung von Bindemitteln für Arzneimittelüberzüge mit ge- ringem Restmonomerengehalt die Verwendung eines durch Sprühtrocknen einer Polymerdispersion erhaltenen Pulvers zur Herstellung von Überzugslösungen für diese Arzneiformen. Bezüglich der zur Sprühtrocknung eingesetzten Dispersionen wird auf die DE 1090381 , DE 1219175 und DE 2135073 Bezug genommen. Die DE-OS 2838278 beschreibt Beschichtungen für orale Darreichungsformen für Wiederkäuer aus a) mindestens einem filmbildenden Polymer mit mindestens einer basischen Aminogruppe, beispielsweise ein Copolymer aus 40 % Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat, ohne jedoch ein Verfahren zu seiner Herstellung anzugeben.

Die GB 1324087 beschreibt Überzugspolymere für orale Darreichungsformen für Wiederkäuer, die a)wenigstens ein N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylat und b) wenigstens eine ethylenisch ungesättigte Verbindung, die ausgewählt ist unter Vinylaromaten und deren Derivaten, Vinyles- tern, Estern der (Meth)acrylsäure und Acrylnitril einpolymerisiert enthalten. Als geeignete Monomere a) werden Ν,Ν-Dimethylaminoethylmethacrylat (DMAEMA) und tert.- Butylaminoethylmethacrylat (TBAEMA) offenbart. Als Comonomer b) wird insbesondere Me- thylmethacrylat als ungeeignet angesehen, da es zur Bildung von zu brüchigen Überzügen neigt. Als geeignete Polymerisationsverfahren werden Substanz-, Suspensions-, Lösungs- und Emulsionspolymerisation angegeben. Die Copolymere der Ausführungsbeispiele wurden durch Lösungspolymerisation hergestellt. Die DE 3426587 A1 beschreibt ein Verfahren zum Überziehen von Arzneiformen durch Aufbringen eines Films aus einem flüssigen, filmbildenden Überzugsmittel, welches ein gelöstes Polymerisat mit seitenständigen tertiären Ammoniumsalzgruppen enthält. Zur Herstellung dieser Polymerlösungen können unter anderem Copolymere auf Basis von N,N- Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten mit wässrigen anorganischen oder organischen Säuren in wässrige Ammoniumsalzlösungen überführt werden.

Die DE 3049179 A1 ist eine Zusatzanmeldung zur DE 2512238 und betrifft die Verwendung eines durch Sprühtrocknen nach der Lehre des letztgenannten Dokuments gewonnenen Pulvers in Form einer wässrigen Suspension, die zusätzlich ein Weichmachungsmittel enthält, zur Herstellung von Überzügen durch Thermogelierung.

Die EP 0058765 A2 beschreibt in Magensaft lösliche oder quellbare Überzugsmassen für Arzneiformen, die als Bindemittel ein Emulsionspolymerisat auf Basis von

N,N-Dialkylaminoalkyl(meth)acrylaten enthalten, wobei zwischen der Aminogruppe und der (Meth)acrylatgruppe sich eine verzweigte Alkylen- oder Aralkylengruppe mit wenigstens drei in gerader Kette angeordneten Kohlenstoffatomen befindet.

Die WO 2005/055986 und WO 2005/056619 beschreiben Polymere mit vom pH-Wert abhängigem Quell-/Lösungsverhalten und deren Einsatz in Arzneiformen.

Die WO 00/05307 beschäftigt sich mit der Bereitstellung von Überzugs- und Bindemitteln für Arzneiformen, die (Meth)acrylat-Copolymere enthalten, die Monomerreste mit tertiären Ami- nogruppen aufweisen, wobei eine einfache trockene oder wässrige Weiterverarbeitung möglich sein soll. Dazu lehrt dieses Dokument ein Verfahren, bei dem man (a) ein Copolymer aus Ci- C4-Estern der (Meth)acrylsäure und (Meth)acrylat-Monomeren, die tertiäre Ammoniumgruppen aufweisen, (b) einen Weichmacher und (c) einen Emulgator mit einem HLB-Wert von mindestens 14 miteinander vermengt und daraus das Überzugs- oder Bindemittel durch Schmelzen, Gießen, Ausstreichen oder Aufsprühen herstellt, wobei das Copolymer (a) in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 40 μιη eingebracht wird. Die dabei erzielte Verarbeit- barkeit wird der Bereitstellung des Copolymeren (a) in Pulverform mit extrem geringer Korngröße zugeschrieben.

Die WO 02/067906 betrifft Überzugs- und Bindemittel mit verbesserter Wasserdampfdurchlässigkeit gegenüber den in der WO 00/05307 beschriebenen. Dabei erfolgt die Herstellung der Überzugs- und Bindemittel mit einer Mischung, die (a) ein Copolymer aus Ci-C4-Estern der (Meth)acrylsäure und weitere (Meth)acrylat-Monomere mit funktionellen tertiären Ammoni- umgruppen in Pulverform mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 40 μιη, (b) einen Emulator mit einem HLB-Wert von mindestens 14 und (c) eine Ci2-Ci8-Monocarbonsäure oder eine Ci2-Ci ₈ -Hydroxylverbindung enthält.

Die WO 2004/019918 beschreibt Überzugs- und Bindemittel, die bezüglich ihrer Zusammenset- zung den in der WO 00/05307 und WO 02/067906 beschriebenen entsprechen.

Gemäß der US 6,696,085 B2 soll ein Methacrylsäure-Copolymer Typ C als Zerfallsmittel eingesetzt werden. Das Methacrylsäure-Copolymer Typ C ist ein magensaft-resistentes Polymer, welches im sauren pH-Bereich nicht löslich ist, im pH-Bereich von 7, wie er in der Mundhöhle vorliegt, aber wasserlöslich ist. Die Tabletten weisen neben einer niedrigen Bruchfestigkeit (<20N) eine hohe Friabilität (>7%) auf und beinhalten einen hohen Anteil im Bereich von 15Gew.-% eines grobkörnigen Sprengmittels. Sie besitzen folglich eine niedrige mechanische Festigkeit und erzeugen aufgrund des hohen Anteils an grobkörnigem Sprengmittel ein unangenehmes, sandiges Mundgefühl.

Die Matrixkomponenten auf Basis von Zuckeralkoholen, Sprengmitteln und unlöslichen Polymeren sind allgemein für pharmazeutische Anwendungen aus der WO 2007/071581 bekannt.

Aus der WO 2009/016258 ist die Herstellung der wässrigen Polymerdispersionen kationischer Polymere auf Basis von Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat wie sie erfindungsgemäß zum Einsatz kommen und deren Verwendung zum Überziehen von Arzneistoffen bekannt. Allgemein ist ferner angegeben, dass die Polymeren Überzugs- und Bindemittel geeignet seien, wobei konkret nur der Einsatz als Filmbildner in Überzugsmitteln beschrieben wird. Der Einsatz als Matrixbindemittel für die Herstellung von Granulaten wird nicht erwähnt.

Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zu Grunde, verbesserte Matrixbindemittel zu finden, die zu einem starken Granulationseffekt, einem verringertem Feinanteil der Granulate und zu wenig abriebempfindlichen Granulaten führen. Daraus durch Verpressen hergestellte Darreichungsformen sollten schon bei niedrigem Pressdruck eine hohe Festigkeit aufweisen und schnell zerfallen. Demgemäß wurde die Verwendung von Copolymeren, enthaltend

als Komponente A ein durch radikalische Polymerisation erhaltenes Polymer aus

a) N,N-Diethylaminoethylmethacrylat,

b) wenigstens einer radikalisch polymerisierbaren Verbindung, ausgewählt unter Estern α,β-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Ci-Ce-Alkanolen, als Matrixbindemittel zur Herstellung von wirkstoffhaltigen Granulaten gefunden.

Insbesondere handelt es sich bei den wirkstoffhaltigen Granulaten um pharmazeutische Granulate.

Optional können die Matrixbindemittel, im Folgenden auch als„Bindemittel" bezeichnet, noch enthalten: ii) als Komponente B ein oder mehrere Antioxidantien,

als Komponente C einen oder mehrere Weichmacher, und als Komponenten D physiologisch verträgliche Säuren,

Vorzugsweise werden die Matrixbindemittel als Feuchtbindemittel verwendet. Besonders bevor- zugt werden die Feuchtbindemittelzubereitungen in Form wässriger Polymerdispersionen ver- wendet.

Bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung können die Bindemittelzubereitungen,

i) 1 bis 45 Gew.-% Komponente A,

ii) 0 bis 10 Gew.-% Komponente B,

iii) 0 bis 15 Gew.-% Komponente C,

iv) 0 bis 35 Gew.-% Komponenten D, enthalten.

Bevorzugte Bindemittelzubereitungen enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zuberei- tung,

i) 2 bis 40 Gew.-% Komponente A,

ii) 0 bis 10 Gew.-% Komponente B,

iii) 0 bis 12,5 Gew.-% Komponente C,

iv) 0 bis 30 Gew.-% Komponenten D.

Besonders bevorzugte Bindemittelzubereitungen enthalten, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung,

i) 5 bis 30 Gew.-% Komponente A,

ü) 0 bis 5 Gew.-% Komponente B,

iü) 0 bis 8 Gew.-% Komponente C,

iv) 0.1 bis 20 Gew.-% Komponenten D. Weiterhin sind besonders bevorzugt Bindemittelzubereitungen, enthaltend, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zubereitung,

i) 5 bis 30 Gew.-% Komponente A,

ii) 0 bis 5 Gew.-% Komponente B,

iii) 0.1 bis 8 Gew.-% Komponente C,

iv) 0 bis 20 Gew.-% Komponenten D.

Komponente A Monomer a)

Als Monomer a) wird erfindungsgemäß Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat eingesetzt. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen Pd) wird die Komponente a) vorzugsweise in einer Menge von 25 bis 65 Gew.-%, besonders bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%, insbesondere 38 bis 48 Gew.-%, speziell 43 bis 47 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt. Monomer b)

Die Komponente b) ist ausgewählt unter Estern alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Ci-Ce-Alkanolen. Geeignete Verbindungen b) sind Methyl(meth)acrylat, Methylethacrylat,

Ethyl(meth)acrylat, Ethylethacrylat, n-Propyl(meth)acrylat, lsopropyl(meth)acrylat,

n-Butyl(meth)acrylat, sec.-Butyl(meth)acrylat, tert.-Butyl(meth)acrylat, tert.-Butylethacrylat, n- Hexyl(meth)acrylat, n-Heptyl(meth)acrylat, n-Octyl(meth)acrylat, 1 ,1 ,3,3- Tetramethylbutyl(meth)acrylat und Ethylhexyl(meth)acrylat.

Besonders bevorzugt wird als Komponente b) Methylmethacrylat oder ein Methylmethacrylat enthaltendes Monomergemisch eingesetzt.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen wird die Komponente b) vorzugsweise in einer Menge von 35 bis 75 Gew.- %, besonders bevorzugt 40 bis 70 Gew.- %, insbesondere 52 bis 62 Gew.-%, speziell 53 bis 57 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.

Die zur Herstellung der Polymerdispersionen eingesetzten Monomergemische M) können zusätzlich wenigstens ein weiteres Monomer c) enthalten. Die zusätzlichen Monomere c) sind vorzugsweise ausgewählt unter Estern alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicar- bonsäuren mit Cg-C3o-Alkanolen und C2-C3o-Alkandiolen, Amiden alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit C2-C3o-Aminoalkoholen, die eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen, primären Amiden alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- carbonsäuren und deren N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkylderivaten, N-Vinyllactamen, offenkettigen N- Vinylamidverbindungen, Estern von Vinylalkohol und Allylalkohol mit C1-C30-

Monocarbonsäuren, Vinylethern, Vinylaromaten, Vinylhalogeniden, Vinylidenhalogeniden, C2- Ce-Monoolefinen, ungesättigte Nitrile, nicht aromatischen Kohlenwasserstoffen mit mindestens zwei konjugierten Doppelbindungen und Mischungen davon. Geeignete zusätzliche Monomere c) sind Ester alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit Cg-C3o-Alkanolen, wie n-Nonyl(meth)acrylat, n-Decyl(meth)acrylat, n- Undecyl(meth)acrylat, Tridecyl(meth)acrylat,

Myristyl(meth)acrylat, Pentadecyl(meth)acrylat, Palmityl(meth)acrylat,

Heptadecyl(meth)acrylat, Nonadecyl(meth)acrylat, Arachinyl(meth)acrylat,

Behenyl(meth)acrylat, Lignoceryl(meth)acrylat, Cerotinyl(meth)acrylat,

Melissinyl(meth)acrylat, Palmitoleinyl(meth)acrylat, Oleyl(meth)acrylat,

Linolyl(meth)acrylat, Linolenyl(meth)acrylat, Stearyl(meth)acrylat,

Lauryl(meth)acrylat und Mischungen davon. Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin Ester alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Mono- und Dicarbonsäuren mit C2-C3o-Alkandiolen, wie 2-Hydroxyethylacrylat,

2-Hydroxyethylmethacrylat, 2-Hydroxyethylethacrylat, 2-Hydroxypropylacrylat,

2- Hydroxypropylmethacrylat, 3-Hydroxypropylacrylat, 3-Hydroxypropylmethacrylat,

3- Hydroxybutylacrylat, 3-Hydroxybutylmethacrylat, 4-Hydroxybutylacrylat,

4-Hydroxybutylmethacrylat, 6-Hydroxyhexylacrylat, 6-Hydroxyhexylmethacrylat, 3-Hydroxy-2- ethylhexylacrylat, 3-Hydroxy-2-ethylhexylmethacrylat etc.

Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin primäre Amide alpha, beta-ethylenisch ungesättigter Monocarbonsäuren und deren N-Alkyl- und Ν,Ν-Dialkylderivate, wie

Acrylsäureamid, Methacrylsäureamid, N-Methyl(meth)acrylamid, N-Ethyl(meth)acrylamid, N- Propyl(meth)acrylamid, N-(n-Butyl)(meth)acrylamid, N-(tert.-Butyl)(meth)acrylamid, N-(n- Octyl)(meth)acrylamid, N-(1 ,1 ,3,3-Tetramethylbutyl)(meth)acrylamid, N- Ethylhexyl(meth)acrylamid, N-(n-Nonyl)(meth)acrylamid, N-(n-Decyl)(meth)acrylamid,

N-(n-Undecyl)(meth)acrylamid, N-Tridecyl(meth)acrylamid, N-Myristyl(meth)acrylamid, N- Pentadecyl(meth)acrylamid, N-Palmityl(meth)acrylamid, N-Heptadecyl(meth)acrylamid, N- Nonadecyl(meth)acrylamid, N-Arachinyl(meth)acrylamid, N-Behenyl(meth)acrylamid, N- Lignoceryl(meth)acrylamid, N-Cerotinyl(meth)acrylamid, N-Melissinyl(meth)acrylamid,

N-Palmitoleinyl(meth)acrylamid, N-Oleyl(meth)acrylamid, N-Linolyl(meth)acrylamid,

N-Linolenyl(meth)acrylamid, N-Stearyl(meth)acrylamid, N-Lauryl(meth)acrylamid,

N,N-Dimethyl(meth)acrylamid, N,N-Diethyl(meth)acrylamid,

Morpholinyl(meth)acrylamid. Als zusätzliche Monomere c) eignen sich weiterhin N-Vinyllactame und deren Derivate, die z. B. einen oder mehrere Ci-C _ß -Alkylsubstituenten, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl,

Isopropyl, n-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl etc., aufweisen können. Dazu zählen z. B.

N-Vinylpyrrolidon, N-Vinylpiperidon, N-Vinylcaprolactam, N-Vinyl-5-methyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl- 5-ethyl-2-pyrrolidon, N-Vinyl-6-methyl-2-piperidon, N-Vinyl-6-ethyl-2-piperidon, N-Vinyl-7- methyl-2-caprolactam, N-Vinyl-7-ethyl-2-caprolactam etc. Bevorzugt werden N-Vinylpyrrolidon und N-Vinylcaprolactam eingesetzt.

Als Monomere c) geeignete offenkettige N-Vinylamidverbindungen sind beispielsweise N- Vinylformamid, N-Vinyl-N-methylformamid, N-Vinylacetamid, N-Vinyl-N-methylacetamid, N- Vinyl-N-ethylacetamid, N-Vinylpropionamid, N-Vinyl-N-methylpropionamid und N- Vinylbutyramid.

Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin Vinylacetat, Vinylpropionat, Vinylbutyrat und Mischungen davon.

Geeignete zusätzliche Monomere c) sind weiterhin Ethylen, Propylen, Isobutylen, Butadien, Styrol, alpha-Methylstyrol, Acrylnitril, Methacrylnitril, Vinylchlorid, Vinylidenchlorid, Vinylfluorid, Vinylidenfluorid und Mischungen davon.

Die zuvor genannten zusätzlichen Monomere c) können einzeln oder in Form von beliebigen Mischungen eingesetzt werden.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen wird die Komponente c) vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt. Eine spezielle Ausführungsform betrifft Polymerdispersionen Pd), die kein zusätzliches Monomer c) einpolymerisiert enthalten. Soweit vorhanden, wird die Komponente c) vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt 1 bis 60 Gew.-%, insbesondere 5 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.

Vorzugsweise wird kein Monomer c) verwendet. Monomer d)

Die zur Herstellung der Polymerdispersionen eingesetzten Monomergemische M) können zusätzlich zur Verbindung a) wenigstens eine weitere, davon verschiedene Verbindung d) mit einer radikalisch polymerisierbaren alpha, beta-ethylenisch ungesättigten Doppelbindung und mindestens einer kationogenen und/oder kationischen Gruppe pro Molekül einpolymerisiert enthalten. Bevorzugt handelt es sich bei den kationogenen bzw. kationischen Gruppen der Komponente d) um stickstoffhaltige Gruppen, wie primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen sowie quater- näre Ammoniumgruppen. Vorzugsweise handelt es sich bei den stickstoffhaltigen Gruppen um tertiäre Aminogruppen oder quaternäre Ammoniumgruppen. Geladene kationische Gruppen lassen sich aus den Aminstickstoffen entweder durch Protonierung, z. B. mit einwertigen oder mehrwertigen Carbonsäuren, wie Milchsäure oder Weinsäure, oder Mineralsäuren, wie Phosphorsäure, Schwefelsäure und Salzsäure, oder durch Quaternisierung, z. B. mit Alkylierungs- mitteln, wie Ci-C4-Alkylhalogeniden oder -Sulfaten, erzeugen. Beispiele solcher Alkylierungsmit- tel sind Ethylchlorid, Ethylbromid, Methylchlorid, Methylbromid, Dimethylsulfat und Diethylsulfat.

Geeignete Verbindungen d) sind z. B. die von DEAEMA verschiedene Ester von alpha, be- ta-ethylenisch ungesättigten Mono- und Dicarbonsäuren mit Aminoalkoholen. Bevorzugte Ami- noalkohole sind C2-Ci2-Aminoalkohole, welche am Aminstickstoff Ci-Ce-mono- oder dialkyliert sind. Als Säurekomponente dieser Ester eignen sich z. B. Acrylsäure, Methacrylsäure, Fumar- säure, Maleinsäure, Itaconsäure, Crotonsäure, Maleinsäureanhydrid, Monobutylmaleat und

Gemische davon. Bevorzugt werden als Säurekomponente dieser Ester Acrylsäure, Methacrylsäure und deren Gemische eingesetzt.

Geeignete zusätzliche Verbindungen d) sind N,N-Dimethylaminomethyl(meth)acrylat, N,N- Dimethylaminoethyl(meth)acrylat, N,N-Diethylaminoethylacrylat,

N,N-Dimethylaminopropyl(meth)acrylat, N,N-Diethylaminopropyl(meth)acrylat und

N,N-Dimethylaminocyclohexyl(meth)acrylat.

Geeignete Monomere d) sind weiterhin die Amide der zuvor genannten alpha, beta-ethylenisch ungesättigten Mono- und Dicarbonsäuren mit Diaminen, welche mindestens eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen. Bevorzugt sind Diamine, die eine tertiäre und eine primäre oder sekundäre Aminogruppe aufweisen.

Dazu zählen N-[2-(Dimethylamino)ethyl]acrylamid, N-[2-(Dimethylamino)ethyl]methacrylamid, N-[3-(Dimethylamino)propyl]acrylamid, N-[3-(Dimethylamino)propyl]methacrylamid, N-[4- (Dimethylamino)butyl]acrylamid, N-[4-(Dimethylamino)-butyl]methacrylamid, N-[2- (Diethylamino)ethyl]acrylamid, N-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]acrylamid,

N-[4-(Dimethylamino)cyclohexyl]methacrylamid etc. Geeignete Monomere d) sind weiterhin Ν,Ν-Diallylamine und N,N-Diallyl-N-alkylamine und deren Säureadditionssalze und Quaternisierungsprodukte. Alkyl steht dabei vorzugsweise für Ci- C24-Alkyl. Bevorzugt sind N,N-Diallyl-N-methylamin und N,N-Diallyl-N,N-dimethylammonium- Verbindungen, wie z. B. die Chloride und Bromide. Geeignete Monomere d) sind weiterhin vinyl- und allylsubstituierte Stickstoffheterocyclen, wie N-Vinylimidazol, N-Vinyl-2-methylimidazol, vinyl- und allylsubstituierte heteroaromatische Verbindungen, wie 2- und 4-Vinylpyridin, 2- und 4-Allylpyridin, und die Salze davon. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen Pd) wird das Monomer d), soweit vorhanden, vorzugsweise in einer Menge eingesetzt, dass die Summe der Mengen der Monomere a) und der Monomere d) in einem Bereich von 25 bis 65 Gew.- %, besonders bevorzugt 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, liegt.

Zur Herstellung der erfindungsgemäßen wässrigen Polymerdispersionen Pd) wird die Komponente d) vorzugsweise in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.

Wie bereits ausgeführt, wurde überraschenderweise gefunden, dass die erfindungsgemäßen und erfindungsgemäß eingesetzten Polymerdispersionen Pd) auf Basis von DEAEMA (Komponente a)) über ein besonders gutes Eigenschaftsprofil verfügen. Dieses Eigenschaftsprofil kann in der Regel ohne den Einsatz weiterer Monomere mit kationogenen/kationischen Gruppen erzielt werden. Eine spezielle Ausführungsform betrifft daher Polymerdispersionen Pd), die kein zusätzliches Monomer d) einpolymerisiert enthalten.

Soweit vorhanden, wird die Komponente d) vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 40 Gew.- %, besonders bevorzugt 1 bis 30 Gew.-%, insbesondere 2 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, eingesetzt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Monomergemisch M) eingesetzt wird, das aus

43 bis 47 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat a), und

53 bis 57 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, wenigstens einer Verbindung b), insbesondere Methyl methacrylat, besteht.

Zur Herstellung der Polymerisate durch radikalische Emuslionspolymerisation wird hiermit ausdrücklich auf die Offenbarung der WO 2009/016258 Bezug genommen, in der die Herstellung und bevorzugte Ausführungsformen und konkrete Herstellungsmethoden ausführlich beschrieben sind.

Die in den erfindungsgemäßen Dispersionen enthaltenen Polymere weisen vorzugsweise ein mittels Gelpermeationschromatographie bestimmtes mittleres Molekulargewicht M _w im Bereich von 30000 bis 500000, besonders bevorzugt 60000 bis 140000, insbesondere 80000 bis 120000 g/mol, auf.

Die in den erfindungsgemäßen Dispersionen Pd) enthaltenen Polymere weisen vorzugsweise einen K-Wert (bestimmt nach Fikentscher an einer 1 %igen Lösung in N-Methylpyrrolidon (NMP)) im Bereich von 40 bis 60 auf.

Die Glasübergangstemperatur TG (bestimmt mittels DSC) liegt vorzugsweise in einem Bereich von 40 bis 70 °C, besonders bevorzugt 52 bis 62 °C.

Bei den in den erfindungsgemäß verwendeten Dispersionen enthaltenen Polymeren handelt es sich im Wesentlichen um statistische Copolymere.

Der mittlere Teilchendurchmesser der in der Polymerdispersion enthaltenen Polymerteilchen (bestimmt mittels analytischer Ultrazentrifuge) liegt vorzugsweise in einem Bereich von 70 bis 200 nm, besonders bevorzugt von 80 bis 150 nm, insbesondere von 90 bis 120 nm Die Teilchengrößenverteilung ist vorzugsweise im Wesentlichen unimodal.

Der LD-Wert der erfindungsgemäß verwendeten Dispersionen, bestimmt an einer 0,01 %igen Dispersion in Wasser (2,5 cm Küvette, weißes Licht) beträgt vorzugsweise wenigstens 70 %, besonders bevorzugt wenigstens 80 %. Die Bestimmung der Lichtdurchlässigkeit wird z. B. in Dieter Distler, Wässrige Polymerdispersionen, Wiley-VCH (1999), S. 40, beschrieben.

Der Feststoffgehalt der erfindungsgemäß verwendeten Dispersionen beträgt nach der

Herstellung vorzugsweise 10 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt 20 bis 40 Gew.-%. Im Falle einer Reinigung der Dispersion mittels Ultrafiltration weisen die erfindungsgemäßen

Dispersionen vorzugsweise vor und nach der Ultrafiltration Feststoffgehalte auf, die in diesen Bereichen liegen. Selbstverständlich ist es ebenfalls möglich, eine verdünnte Polymerdispersion einer Aufkonzentrierung durch Ultrafiltration zu unterziehen.

Die erfindungsgemäß als Matrixbindemittel für Granulate verwendeten Dispersionen weisen z. B. auch bei einem Feststoffgehalt von 30 Gew.-% extrem niedrige Viskositäten von vorzugsweise kleiner 50 mPas, besonders bevorzugt kleiner 25 mPas und insbesondere kleiner 10 mPas auf (Werte bestimmt mittels Brookfield-Viskosimeter bei 20 °C und 100 s ¹ ). Solche niedrigen Viskositäten sind für viele Anwendungen von besonderer Bedeutung.

Die Ladung der in den erfindungsgemäß verwendeten Dispersionen enthaltenen Polymere ist abhängig vom pH-Wert der Dispersion. Der isoelektrische Punkt liegt vorzugsweise in einem pH-Bereich von etwa 7,5 bis 8,5. Die fertige Dispersion weist vorzugsweise einen pH-Wert im Bereich von 8 bis 10, besonders bevorzugt von 8,5 bis 9,5 (bei einem Feststoffgehalt von 30 Gew.-%), auf. Es ist vorteilhaft, dass der pH-Wert der fertigen Dispersion höher (stärker alkalisch) gewählt wird als ihr isoelektrischer Punkt, solange eine Auflösung oder Quellung der in der Dispersion enthaltenen Polymerteilchen nicht gewünscht ist. Bei den erfindungsgemäßen Dispersionen handelt es sich deshalb vorzugsweise um basische Dispersionen.

Die erfindungsgemäßen Polymerdispersionen zeichnen sich durch ihre pH-abhängige

Löslichkeit aus. Eine Einstellung des pH-Bereichs, in dem sich die Dispersion beim Ansäuern auflöst, gelingt z. B. durch die einpolymerisierte Menge an N,N-Diethylaminoethylmethacrylat (Monomer a) sowie gegebenenfalls den Einsatz weiterer Monomere mit kationoge- ner/kationischer Gruppen (Monomer d). Vorzugsweise lösen sich die in den

erfindungsgemäßen Polymerdispersionen Pd) enthaltenen Polymere bei einem pH von höchstens 6,8, besonders bevorzugt bei einem pH von höchstens 6,0.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform werden Polymerdispersionen verwendet, die ein Polymer enthalten, das - 43 bis 47 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, Ν,Ν-Diethylaminoethylmethacrylat a), und

53 bis 57 Gew.- %, bezogen auf das Gesamtgewicht der zur Polymerisation eingesetzten Monomere, wenigstens einer Verbindung b) als einzige Monomere einpolymerisiert enthält, wobei sich die Summe von a) und b) zu 100 Gew.-% addiert.

Komponente B

Die erfindungsgemäßen Überzugsmittel können zusätzlich zum Polymeren ein oder mehrere Antioxidantien oder eine Kombination von Antioxidantien (durch„ / " kenntlich gemacht) enthalten. Grundsätzlich eignen sich zur Verbesserung der Freisetzungsstabilität als Antioxidantien vor allem folgende Mittel, aufgeführte Kombinationen oder weitere Kombinationen:

N-Acetylcystein, Allantoin, Arginin, Arginin / Butylhydroxytoluol, Arginin / N -Acetylcystein, As- corbylpalmitat, Asparaginsäure, Biotin, Butylhydroxyanisol,

Butylhydroxytoluol, Butylhydroxytoluol / Calciumcarbonat, Butylhydroxytoluol / Na-EDTA, Butylhydroxytoluol / N-Acetylcystein, Calcium-bis[monoethyl(3,5-di-tert-butyl-4-hydroxy- benzyl)phosphonat], Catechin, Citronensäure, Cysteamin, Ethylhexylthioglykolat, Gallussäure, Hypophosphorige Säure, Kaffeesäure, Kaliumiodid, Kreatin, Kreatinin, Kupfer(l)-chlorid, Kup- fer(ll)-chlorid, Lysin, MEHQ, Methionin, Na-EDTA, Natriumcarbonat, Natriumdihydro- genphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumpropionat, Nordihydroguajaretsäure, Orot- säure, Penicillamin, Phosphorsäure, Propylgallat, Resveratrol, Riboflavin, Spermidin, Thiogly- kolsäure, Tocopherol, Tocopherolacetat, Trometamol, Tyrosin, Weinsäure Grundsätzlich eigen sich zur Verbesserung der Stabilität gegen Gelbfärbung vor allem folgende Mittel, aufgeführte Kombinationen oder weitere Kombinationen:

Ölsäure, Simethicon, Butylhydroxytoluol, Natriumhydrogensulfit, Tocopherol, Natriumdihydro- gencitrat, Natriumhypochlorit, Natriumhypophosphit, Dinatriumhydrogenphosphat, Tocopherol, Tocopherolacetat, Arginin,

Butylhydroxytoluol / Na-EDTA, Acetylcystein (N-Acetylcystein), Butylhydroxytoluol,

Allantoin, Butylhydroxyanisol, Natriumcarbonat, Cysteamin, N-Acetylcystein

Bevorzugte Antioxidantien sind Verbindungen vom Phenoltyp. Bevorzugte phenolische Verbindungen sind beispielsweise Butylhydroxytoluol oder Butylhydroxyanisol, da sie sowohl die Auflösungsverzögerung als auch die Gelbfärbung völlig verhindern. Weitere geeignete Produkte sind: Catechin, Gallussäure oder deren Ester, Tocopherol, Kaffeesäure, Hydrochinonmono- methylether (MEHQ), Nordihydroguajaretsäure, Resveratrol.

Ebenso bevorzugte Antioxidantien sind thiolische Verbindungen , wie N-Acetylcystein, Cysteamin, Thioglykolsäure. Weiterhin bevorzugt sind basische Aminosäuren wie Arginin und Lysin.

Bevorzugte Antioxidantien sind auch Alkalicarbonate oder Alkalibicarbonate, insbesondere die Natriumssalze, bevorzugt Natriumcarbonat. Bevorzugt sind auch Kombinationen mit EDTA, insbesondere Na-EDTA oder mit Citronensäure.

Besonders bevorzugt sind N-Acetylcystein, Arginin, Lysin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxytoluol / Na EDTA, sowie Natriumcarbonat oder Kombinationen davon. Alle genannten Verbindungen oder Klassen von Verbindungen können auch in Kombination verwendet werden.

Die Antioxidantien können in Mengen von 0.01 bis 30, bevorzugt 0.1 bis 20, besonders bevorzugt 0.5 bis 12 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des Feststoffgehalts de Feuchtbinde- mittelzubereitung eingesetzt werden.

Komponente C

Weiterhin können die erfindungsgemäßen Feuchtbindemittel als Komponente C Weichmacher, bevorzugt lipophile Weichmacher, enthalten. Besonders geeignete Weichmacher sind Tributyl- citrat, Acetyltributylcitrat, Triacetin, Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Diethylsebacat und Dibutyl- sebacat . Die Weichmacher können in Mengen von 1 bis 30, bevorzugt 2 bis 25, besonders bevorzugt 5 bis 20 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge des Feststoffgehalts der Feuchtbindemittelzubereitung eingesetzt werden.

Komponenten D

Die erfindungsgemäß verwendeten Feuchtbindemittel für pharmazeutische Darreichungsformen können als Komponenten D zusätzlich wenigstens eine physiologisch verträgliche Säure enthalten. Diese Säure führt zu einer teilweisen bis vollständigen Salzbildung mit dem basischen Polymer. Bei einer vollständigen Salzbildung bildet sich eine Polymerlösung aus.

Physiologisch verträglich sind die im Bereich der Pharmazie, der Lebensmitteltechnologie und angrenzenden Gebieten bekanntermaßen verwendbaren Säuren, insbesondere die in einschlägigen Arzneibüchern (z. B. Ph. Eur., USP, JP), Foddzulassungslisten und den Büchern Fiedler, H. P. Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 4. Aufl., Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996 und P. H.Stahl und C. G. Stahl, Handbook of Pharma- ceutical Salts, Verlag Helvetica Chimica Acta, 2002, gelisteten.

Geeignete Säuren sind z. B.: Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure; Kohlensäure, Me- thansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Essigsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Malonsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzoesäure, Adipinsäure, Gly- colsäure, Propionsäure, Salicylsäure, Mandelsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure.

Die Säuren können in Mengen von 1 bis 50 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 35 Gew.-%, insbesondere 5 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Feststoffgehalts der Feuchtbindemittel- Zubereitung eingesetzt werden.

Welche Mengen eingesetzt werden hängt im Einzelnen, je nach Molekulargewicht der verwendeten Säure, auch davon ab, welcher Neutralisierungsgrad für die Komponente A) erzielt werden soll. Setzt man eine Komponente D) ein, so soll mindestens ein Teilneutralisierungsgrad von 10 mol-% der basischen Gruppen der Komponente A) erreicht werden, bevorzugt mehr als 50 mol-%, besonders bevorzugt 90 bis 100 mol-%.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung werden als Feuchtbindemittelzubereitungen wässrige Dispersionen eingesetzt, die nur die Komponente A enthalten (Methode I). Gemäß einer weiteren Ausführungsform werden als Feuchtbindemittelzubereitungen wässrige Dispersionen eingesetzt, die neben der Komponente A) zusätzlich eine Komponente B) enthalten (Methode n). Gemäß einer weiteren, bevorzugten, Ausführungsform enthalten die Feuchtbindemittelzubereitungen eine Kombination der Komponenten A) und C) (Methode III).

Gemäß einer weiteren, bevorzugten, Ausführungsform enthalten die wässrigen Dispersionen eine Kombination der Komponenten A) und D), wobei je nach Neutralisierungsgrad die wässri- ge Dispersion in eine wässrige Lösung übergeht (Methode IV) .

Eine weitere Ausführungsform betrifft eine Kombination der Komponenten A), C) und D) (Methode V). Eine weitere Ausführungsform betrifft eine Kombination der Komponenten A), B) und C) (Methode VI).

Eine weitere Ausführungsform betrifft eine Kombination der Komponenten A), B) und D) (Methode VII).

Weiterhin betrifft die Erfindung auch eine Ausführungsform, in der die Feuchtbindemittel eine Kombination der Komponenten A), B), C) und D) enthalten(Methode VIII).

Die Zahlenangaben in der nachstehenden Tabelle beziehen sich auf Gewichtsprozente.

Die Mengenangaben der Komponente A bezeihen sich auf das Gesamtgewicht des Feuchtbindemittels. Die Mengenangaben der Komponenten B), C) und D) beziehen sich auf den Gesamtfeststoffgehalt des Feuchtbindemittels.

Die Mengenbereiche sind unabhängig davon, ob sie nicht bevorzugt, bevorzugt oder besonders bevorzugt sind, in den verschiedenen Ausführungsformen frei kombinierbar, je nachdem, welches Eigenschaftsprofil für die Granulate und die daraus erhältlichen Tabletten eingestellt werden soll. So kann beispielsweise, falls gewünscht oder notwendig, über die Variation der Korn- ponenten B die Freisetzungsstabilität eingestellt werden. Durch Variation der Mengen an Weichmacher (Komponente C) und/ oder Komponente D) (Säure zur Neutralisierung) können die mechanischen Eigenschaften und/oder das Freisetzungsprofil eingestellt werden. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 2 bis 35 Gew.-%

Komponente D), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 2 bis 40 Gew.-% beträgt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 2 bis 25 Gew.-% Komponente C), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 2 bis 40 Gew.-% beträgt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 0.1 bis 20 Gew.-% Komponente B), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 2 bis 40 Gew.-% beträgt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 2 bis 25 Gew.-% Komponente C) und 2 -35 Gew.-% Komponente D) , bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 2 bis 40 Gew.-% beträgt.

Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 2 bis 55 Gew.-% Komponente D), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 5 bis 30 Gew.-% beträgt. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 5 bis 20 Gew.-% Komponente C), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 5 bis 30 Gew.-% beträgt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 0.5 bis 20 Gew.-% Komponente B), bezogen auf Komponente A), wobei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 5 bis 30 Gew.-% beträgt.

Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthalten die Zubereitungen 5 bis 20 Gew.-% Komponente C) und 5 -25 Gew.-% Komponente D) , bezogen auf Komponente A), wo- bei der Anteil an Komponente A) bezogen auf das Gesamtgewicht der Dispersion 5 bis 30 Gew.-% beträgt.

Bei den oben genannten Zusammensetzungen addieren sich die Mengen der Komponenten A, B, C, D und Dispergiermittel und/oder Lösungsmittel zu 100 Gew.-%. Dispergiermittel sind Was- ser oder Mischungen aus Wasser und einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel. Die Herstellung der Feuchtbindemittelzubereitungen erfolgt gemäß einer Ausführungsform der Erfindung ausgehend von einer wässrigen Dispersion der Komponente A.

Die Einarbeitung der Komponenten B - D in die wässrige Polymerdispersion kann in der Regel durch Einrühren oder inniges Vermischen erfolgen. Sowohl bei festen als auch bei flüssigen Komponenten B - D können diese auch vor der Zugabe zur Polymerdispersion in Wasser gelöst oder mit Wasser verdünnt werden.

In einer besonderen Ausführungsform werden die beschriebenen Polymere (Komponenten A) als Lösung in einem rein organischen Lösungsmittel eingesetzt. Zur Herstellung werden die festen Polymere in einem geeigneten Lösungsmittel wie z.B. Ethanol, Isopropanol, Methanol, Aceton, Methylenchlorid, Essigsäureethylester, Tetrahydrofuran, Dioxan gelöst.

Die Herstellung einer organisch-wässrigen Lösung kann auch durch Zugabe eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels wie z. B Ethanol, Isopropanol, Methanol, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan zu einer Polymerdispersion erfolgen. Für die vollständige Auflösung ist hierbei in der Regel ein Verhältnis Lösungsmittel zu Polymerdispersion von größer 1 : 1 bis 25 : 1 erforderlich.

Diese organische oder organisch-wässrige Lösung kann wie eine rein wässrige Zubereitung zur Feuchtgranulation eingesetzt werden.

Die Feuchtbindemittelzubereitungen erhalten vorzugsweise keine zusätzlichen organischen Lösungsmittel. Erfindungsgemäß dienen die Bindemittel zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen, insbesondere pharmazeutischen Granulaten und durch Verpressung solcher Granulate erhaltenen Tabletten. Die Feuchtbindemittelwirksamkeit lässt sich überraschenderweise erheblich steigern, wenn die basischen Polymere neutralisiert oder teilneutralisiert werden und/oder mit Weichmachern versetzt werden. Die Feuchtbindemittel ergeben abriebsunempfindliche, stabile Granulate mit wenig Feinanteil, die daher wenig stauben. Die aus diesen Granulaten hergestellten Tabletten sind sehr hart, wenig abriebsempfindlich und zerfallen sehr schnell. Damit erfüllen die erfindungsgemäßen Polymere in idealer Weise die Anforderungen eines hochwirksamen Feuchtbindemittels.

Die Herstellung des Feuchtbindemittels kann z. B. durch Einrühren und inniges Vermischen einer erfindungsgemäßen Polymerdispersion mit wenigstens einem Hilfsstoff erfolgen.

Das erfindungsgemäße Feuchtbindemittel kann in wässriger Dispersion oder vollständig neutra- lisiert als Lösung mittels Gießen, Zutropfen oder Einsprühen angewendet werden. Die befeuchtete Masse wird nach Zugabe der Bindemittelzubereitung getrocknet. Im Falle von Wirbelschichtgranulationen erfolgt das Einsprühen und das Trocknen parallel. Die erfindungsgemäßen Feuchtbindemittel eignen sich für Dosierungsformen grundsätzlich beliebiger pharmazeutischer Wirkstoffe, die vorzugsweise in isolierter oder geschützter Form verabreicht werden können, wie Antidepressiva, Betarezeptorenblocker, Antidiabetika, Analgetika, Antiphlogistika, Antirheumatika, Antihypotonika, Antihypertonika, Psychopharmaka, Tranquilizer, Antiemetika, Muskelrelaxantien, Glucocorticoide, Mittel zur Behandlung von Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn, Antiallergika, Antibiotika, Antiepileptika, Antikoagulantia, Antimykotika, Antitussiva, Arteriosklerosemittel, Diuretika, Enzyme, Enzyminhibitoren, Gichtmittel, Hormone und deren Hemmstoffe, Herzglykoside, Immuntherapeutika und Zytokine, Laxantien, Lipidsenker, Magen- Darmtherapeutika, Migränemittel, Mineralstoffpräparate, Otologika, Parkinsonmittel, Schilddrüsentherapeutika, Spasmolytika, Thrombozytenaggregationshemmer, Vitamine, Zytostatika und Metastasenhemmer, Phytopharmaka, Chemotherapeutika, Nutraceuticals, Vitamine, Carotinoide und Aminosäuren. Beispiele geeigneter Wirkstoffe sind: Acarbose, Nichtsteroidale Antirheumatika, Herzglykoside, Acetylsalicylsäure, Virustatika, Aclarubicin, Aciclovir, Cisplatin, Actinomycin, α-und ß- Sympatomimetika, Allopurinol, Alosetron, Alprostadil, Prostaglandine, Amantadin, Ambroxol, Amlodipin, Methotrexat, 5-Aminosalicylsäure, Amitriptylin, Amoxicillin, Anastrozol, Atenolol, A- torvastatin, Azathioprin, Balsalazid, Beclomethason, Betahistin, Bezafibrat, Bicalutamid, Diaze- pam und Diazepamderivate, Budesonid, Bufexamac, Buprenorphin, Methadon, Calciumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze, Candesartan, Carbamazepin, Captopril, Cefalosporine, Celeto- xib, Cetirizin und Theophyllinderivate, Trypsine, Cimetidin, Clarithromycin, Clavulansäure, Clindamycin, Clobutinol, Clonidin, Cotrimoxazol, Codein, Coffein, Vitamin D und. Derivate von Vitamin D, Colestyramin, Cromoglicinsäure, Cumarin und Cumarinderivate, Cystein, Cytarabin, Cyclophosphamid, Ciclosporin, Cyproteron, Cytarabin, Dapiprazol, Desogestrel, Desonid, Di- hydralazin, Diltiazem, Mutterkornalkaloide, Dimenhydrinat, Dimethylsulfoxid, Dimeticon, Dipyri- damol, Domperidon und Domperidonderivate, Donepzil, Dopamin, Doxazosin, Doxorubicin, Do- xylamin, Dapiprazol, Benzodiazepine, Diclofenac, Glykosidantibiotika, Desipramin, Econazol, ACE-Hemmer, Enalapril, Ephedrin, Epinephrin, Epoetin und Epoetinderivate, Morphinane, Cal- ciumantagonisten, Irinotecan, Modafinil, Orlistat, Peptidantibiotika, Phenytoin, Riluzole, Ri- sedronat, Sildenafil, Topiramat, Makrolidantibiotika, Esomeprazol, Estrogen und Estrogenderivate, Gestagen und Gestagenderivate, Testosteron und Testosteronderivate, Androgen und Androgenderivate, Ethenzamid, Etofenamat, Etofibrat, Fenofibrat, Etofyllin, Etoposid, Famciclo- vir, Famotidin, Felodipin, Fentanyl, Fenticonazol, Gyrasehemmer, Fluconazol, Fludarabin, Flu- narizin, Fluorouracil, Fluoxetin, Flurbiprofen, Ibuprofen, Flutamid, Fluvastatin, Follitropin, Formo- terol, Fosfomicin, Furosemid, Fusidinsäure, Galantamin, Gallopamil, Ganciclovir, Gemfibrozil, Gentamicin, Ginkgo, Johanniskraut, Glibenclamid, Harnstoffderivate als orale Antidiabetika, Glucagon, Glucosamin und Glucosaminderivate, Glutathion, Glycerol und Glycerofderivate, Hy- pothalamushormone, Goserelin, Guanethidin, Halofantrin, Haloperidol, Heparin und Heparinde- rivate, Hyaluronsäure, Hydralazin, Hydrochlorothiazid und Hydrochlorothiazidderivate, Salicyla- te, Hydroxyzin, Idarubicin, Ifosfamid, Imipramin, Indometacin, Indoramin, Insulin, Interferone, Jod und Jodderivate, Isoconazol, Isoprenalin, Glucitol und Glucitolclerivate, Itraconazol, Keto- conazol, Ketoprofen, Ketotifen, Lacidipin, Lansoprazol, Levodopa, Levomethadon, Schilddrüsenhormone, Liponsäure und Liponsäurederivate, Lisinopril, Lisurid, Lofepramin, Lomustin, Loperamid, Loratadin, Maprotilin, Mebendazol, Mebeverin, Meclozin, Mefenaminsäure, Mefloquin, Meloxicam, Mepindolol, Meprobamat, Meropenem, Mesalazin, Mesuximid, Metamizol, Metfor- min, Methotrexat, Methylphenidat, Methylprednisolon, Metixen, Metoclopramid, Metoprolol, Metronidazol, Mianserin, Miconazol, Minocyclin, Minoxidil, Misoprostol, Mitomycin, Mizolastin, Moexipril, Morphin und Morphinderivate ; Nachtkerze, Nalbuphin, Naloxon, Tilidin, Naproxen, Narcotin, Natamycin, Neostigmin, Nicergolin, Nicethamid, Nifedipin, Nifluminsäure, Nimodipin, Nimorazol, Nimustin, Nisoldipin, Adrenalin und Adrenalinderivate, Norfloxacin, Novaminsulfon, Noscapin, Nystatin, Ofloxacin, Olanzapin, Olsalazin, Omeprazol, Omoconazol, Ondansetron, Orlistat, Oseltamivir, Oxaceprol, Oxacillin, Oxiconazol, Oxymetazolin, Pantoprazol, Paracetamol, Paroxetin, Penciclovir, orale Penicilline, Pentazocin, Pentifyllin, Pentoxifyllin, Perphenazin, Pethidin, Pflanzenextrakte, Phenazon, Pheniramin, Barbitursäurederivate, Phenylbutazon, Phenytoin, Pimozid, Pindolol, Piperazin, Piracetam, Pirenzepin, Piribedil, Piroxicam, Pramipexol, Pravastatin, Prazosin, Procain, Promazin, Propiverin, Propranolol, Propyphenazon, Prostaglandine, Protionamid, Proxyphyllin, Quetiapin, Quinapril, Quinaprilat, Ramipril, Ranitidin, Reprote- rol, Reserpin, Ribavirin, Rifampicin, Risperidon, Ritonavir, Ropinirol, Rosiglitazon, Roxatidin, Roxithromycin, Ruscogenin, Rutosid und Rutosidderivate, Sabadilla, Salbutamol, Salmeterol, Scopolamin, Selegilin, Sertaconazol, Sertindol, Sertralin, Silikate, Simvastatin, Sitosterin, Sota- lol, Spagluminsäure, Sparfloxacin, Spectinomycin, Spiramycin, Spirapril, Spironolacton, Stavu- din, Streptomycin, Sucralfat, Sufentanil, Sulbactam, Sulfonamide, Sulfasalazin, Sulpirid, Sulta- micillin, Sultiam, Sumatriptan, Suxamethoniumchlorid, Tacrin, Tacrolimus, Talinolol, Tamoxifen, Taurolidin, Tazaroten, Tegaserod, Temazepam, Teniposid, Tenoxicam, Terazosin, Terbinafin, Terbutalin, Terfenadin, Terlipressin, Tertatolol, Tetracycline, Tetryzolin, Theobromin, Theophyl- lin, Butizin, Thiamazol, Phenothiazine, Thiotepa, Tiagabin, Tiaprid, Propionsaurederivate, Ticlopidin, Timolol, Tinidazol, Tioconazol, Tioguanin, Tioxolon, Tiropramid, Tizanidin, Tolazolin, Tolbutamid, Tolcapon, Tolnaftat, Tolperison, Topotecan, Torasemid, AntiÖstrogene, Tramadol, Tramazolin, Trandolapril, Tranylcypromin, Trapidil, Trazodon, Triamcinolon und Triamcinolonde- rivate, Triamteren, Trifluperidol, Trifluridin, Trimethoprim, Trimipramin, Tripelennamin, Triproli- din, Trifosfamid, Tromantadin, Trometamol, Tropalpin, Troxerutin, Tulobuterol, Tyramin, Ty- rothricin, Urapidil, Ursodeoxycholsäure, Chenodeoxycholsäure, Valaciclovir, Valdecoxib, Valproinsäure, Vancomycin, Vecuroniumchlorid, Venlafaxin, Verapamil, Vidarabin, Vigabatrin, Viloxazin, Vinblastin, Vincamin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Vinpocetin, Viquidil, Warfarin, Xantinolnicotinat, Xipamid, Zafirlukast, Zalcitabin, Zanamivir, Zidovudin, Zolmitriptan, Zolpidem, Zopiclon, Zotepin und dergleichen.

Die Wirkstoffe können gewünschtenfalls auch in Form ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze oder Derivate verwendet werden, und im Falle chiraler Wirkstoffe können sowohl optisch aktive Isomere als auch Racemate oder Diastereoisomerengemische eingesetzt werden. Gewünsch- tenfalls können die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch zwei oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten. Erfindungsgemäß können die Granulate in Kapseln, Sachets oder Schüttgutpackungen wie z.B. Pulverflaschen aus Glas oder Kunststoff verpackt werden. Häufig werden die Granulate anschließend zu Tabletten verpresst. Je nach Art können die Tabletten den Wirkstoff schnell oder verzögert freisetzen und sie können auch zu Filmtabletten weiterverarbeitet werden.

Durch die Unlöslichkeit der Polymere im Speichel wird oft die Bitterkeit und der schlechte Geschmack von Arzneistoffen kaschiert. Das heißt, es lässt sich durch Granulation ein geschmacksmaskierender Effekt erzielen. Trotzdem erfolgt im Magen eine sehr schnelle Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungsform. Die Verwendung der erfindungsgemäßen Polymere in der Granulation weist daher mehrere Vorteile auf: stabile Granulate und stabile Tab- letten, gute Fließfähigkeit, gute Geschmacksmaskierung, schnelle Wirkstofffreisetzug im Magen.

Überraschenderweise lassen sich mit den erfindungsgemäßen Polymeren auch in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe zu schnell freisetzenden Darreichungsformen verarbeiten. Als in Wasser schwerlösliche Arzneistoffe werden solche Arzneistoffe bezeichnet, bei denen man mindestens 100 Teile Wasser benötigt um ein Teil Arzneistoff zu lösen. Dies umfasst auch praktisch unlösliche Arzneistoffe, bei denen man mindestens 10.000 Teile Wasser benötigt, um ein Teil Arzneistoff zu lösen. Zur Herstellung von Tabletten oder anderen Darreichungsformen können die Granulate auch mit weiteren üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen vermischt werden.

Dabei handelt es sich um Stoffe aus der Klasse der Füllstoffe, Weichmacher, Löslichkeitsver- mittler, Bindemittel, Silikate sowie Spreng- und Adsorptionsmittel, Schmiermittel, Fließmittel, Farbstoffe, Stabilisatoren wie Antioxidantien, Netzmittel, Konservierungsmittel, Formentrennmit- tel, Aromen oder Süßstoffe, bevorzugt um Füllstoffe, Sprengmittel und Schmiermittel.

Als Füllstoffe können z.B. anorganische Füllstoffe wie Oxide von Magnesium, Aluminium, Silicium, Titan- oder Calciumcarbonat, Calcium- oder Magnesiumphosphate oder organische Füllstoffe wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit zugesetzt werden.

Als Weichmacher eignen sich beispielsweise Triacetin, Triethylcitrat, Glycerolmonostearat, niedermolekulare Polyethylenglykole oder Poloxamere.

Als zusätzliche Löslichkeitvermittler eignen sich grenzflächenaktive Substanzen mit einem HLB- Wert (HydrophilicLipophilicBalance) größer 1 1 , beispielsweise mit 40 Ethylenoxid-Einheiten ethoxiliertes hydriertes Ricinusöl (Cremophor® RH 40), mit 35 Ethylenoxid-Einheiten ethoxil- iertes Ricinusöl (Cremophor eL), Polysorbat 80, Poloxamere oder Natriumlaurylsulfat. Als Schmiermittel können Stearate von Aluminium, Calcium, Magnesium und Zinn, sowie Magnesiumsilikat, freie Fettsäuren wie beispielsweise Stearinsäure, Poloxamere, Natriumstearylfu- marat und ähnliche verwendet werden. Als Fließmittel können beispielsweise Talk oder kolloidales Siliciumdioxid eingesetzt werden.

Als Bindemittel eignet sich zum Beispiel mikrokristalline Cellulose.

Als Sprengmittel können quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, quervernetzte Natriumcarboxy- methylcellulose, L-HPC oder quervernetzte Natriumcarboxymethylstärke sein.

Stabilisatoren können sein Ascorbinsäure oder Tocopherol.

Farbstoffe sind z.B. Eisenoxide, Titandioxid, Triphenylmethanfarbstoffe, Azofarbstoffe, Chinolin- farbstoffe, Indigotinfarbstoffe, Carotinoide, um die Darreichungsformen einzufärben, Opakisie- rungsmittel wie Titandioxid oder Talkum, um die Lichtdurchlässigkeit zu verringern und um Farbstoffe einzusparen.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie in einzuschränken.

Beispiele

Verwendete Abkürzungen:

d: Tage

s: Sekunden

VE: vollentsalzt

RRSB : Teilchengrößenverteilung nach Rosin, Rammler, Sperling und Bennett ; die mittlere Teilchengröße entspricht der Teilchengröße bei einem Siebrückstand von 36,8% (Ingfried Zimmermann, Pharmazeutische Technologie, Springer Verlag, 1998, 276 - 278).

Friabilität und Bruchfestigkeit wurden nach der European Pharmacopoeia 7.0 Volume 1 bestimmt.

Granulac® 230: Lactose, feines Pulver

Kollidon® CL: quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidon), mittlere Teilchengröße 120μιη Kollidon® 30 : Polyvinylpyrrolidon mit K-Wert 30 (gem. 1 gew.-%ig in Wasser)

Alle Angaben in % beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf Gew.-%.

Kationische Polymere:

Die Herstellung der Polymere erfolgt analog Beispiel 1 der WO 2009/016258.

Polymer A: Methylmethacrylat/Diethylaminoethylmethacrylat, Gew.verhältnis 60:40,

Polymer B: Methylmethacrylat/Diethylaminoethylmethacrylat, Gew.verhältnis 55:45,

Polymer C: Methylmethacrylat/Diethylaminoethylmethacrylat, Gew.verhältnis 53:47

Die K-Werte, gemessen 1 gew.%-ig in N-Methyl-Pyrrolidon, betrugen:

Polymer A: 50.1

Polymer B: 48.1

Polymer C: 52.4

Die Polymere wurden als 30 gew.-%ige wässrige Dispersionen mit einem pH-Wert von 9+/- 0.3 eingesetzt. Die mittlere Partikelgröße der Primärdispersion betrug 1 10 nm.

Die Bestimmung der Freisetzung aus Darreichungsformen erfolgte mit dem in der Pharmakopoe der USA (USP 32) unter„Dissolution" beschriebenen Gerät mit Paddlerührer.

Beispiel 1

Granulation einer Hilfsstoffmischung im Vertikalmischer

Herstellung der Bindemittelzubereitungen 1.1. Kollidon 30 (Vergleichsbeispiel)

Es wurden 45g Kollidon 30 in 255g Wasser gelöst. 1 .2. Kationisches Polymer A

150 g der wässrigen Dispersion des kationischen Polymers A wurden mit 150g Wasser versetzt.

1 .3. Vollneutralisiertes kationisches Polymer A

150g der wässrigen Dispersion wurden mit 56,5g Wasser verdünnt und anschließend mit 97ml eine 1 N HCI-Lösung versetzt. In den 97ml der 1 N HCI-Lösung waren 3,5g HCl enthalten.

1 .4. Kationisches Polymer A mit 15% Weichmacher, bezogen auf das Polymer

6,75g Weichmacher wurden mit 150g Wasser verdünnt und dann langsam zu 150g der 30 %i- gen Dispersion gegeben.

Calciumhydrogenphosphat und Granulac 230 wurden in einen Diosna-Rührbehälter eingewogen. Diese Mischung wurde 1 min im Diosna-Mischer gemischt (400rpm Rührer / 2200rpm Zerhacker). 85 g der 15,0% Bindemittellösung wurden mittels einer Spritze innerhalb von 45 s unter ständigem Rühren in den Rührbehälter hinzugegeben (400 rpm Rührer / 2200 rpm Zerhacker). Nach Zugabe der Bindemittellösung zur Mischung folgte eine Mischzeit von 3 min. Danach wurde die befeuchtete Masse durch ein Sieb der Maschenweite 0,8 mm gegeben und das feuchte Granulat mindestens 12 Stunden an der Luft bei 25°C auf Horden getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben.

Anschließend wurde aus dem Granulat eine Tablettiermischung hergestellt.

Rezeptur: Tablettiermischung Mengenerhältnis

Granulat 96,5%

Kollidon CL 3%

Magnesiumstearat 0,5% Das Sprengmittel und Schmiermittel wurden über ein Sieb der Maschenweite 0,8mm und anschließend zum Granulat gegeben. Die gesamte Masse wurde in eine Glasflasche gefüllt, verschlossen und 5min im Turbula - Mischer gemischt.

Die Tablettiermischung wurde auf einer Excenterpresse (Fa. Korsch, XP 1 ) mit 10 kN zu bipla- nen Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepresst. Das Tablettengewicht betrug 500 mg.

Granulat und Tabletteneigenschaften

Die Friabilität der Granulate wurde mittels eines Luftstrahlsiebes LPS 200 MC der Firma Rhe- wum bestimmt. Hierbei erfolgt zunächst eine Absiebung des Feinanteiles <125 μιη bei einem geringen Luftdurchsatz von 20 m /h und einer Siebzeit von 1 min. Anschließend wurde der Rückstand gewogen und mit einem Luftstrom von 75 m /h über 3 min behandelt (starke Beanspruchung). Der hierbei verbleibende Rückstand wurde wiederum gewogen. Aus der Differenz ergibt sich die Friabilität, die in Prozent vom Rückstand nach Absiebung des Feinanteiles ausgedrückt wurde. Beispiel 2

Granulation einer Wirkstoff-Hilfsstoffmischung im Vertikalmischer

Die Herstellung der Feuchtbindemittelzubereitung auf Basis von Polymer B erfolgte analog Bei- spiel 1

Calciumhydrogenphosphat und Vitamin C wurden in den Diosna-Rührbehälter eingewogen. Diese Mischung wurde 1 min im Diosna-Mischer gemischt (400 rpm Rührer / 2200 rpm Zerha- cker). 90 g der 15,0% Bindemittellösung wurden mittels einer Spritze innerhalb von 45 s unter ständigem Rühren in den Rührbehälter hinzugegeben (400rpm Rührer / 2200 rpm Zerhacker). Nach Zugabe der Bindemittellösung zur Mischung folgt eine Mischzeit von 3 min. Sofern erforderlich wurde zur Erzielung einer idealen Durchfeuchtung noch Wasser hinzugefügt. Danach wurde die befeuchtete Masse durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben und das feuchte Granulat mindestens 12 Stunden an der Luft bei 25°C auf Horden getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben.

Anschließend wurde aus dem Granulat eine Tablettiermischung hergestellt.

Das Sprengmittel und Schmiermittel wurden über ein Sieb der Maschenweite 0,8mm und anschließend zum Granulat gegeben. Die gesamte Masse wurde in eine Glasflasche gefüllt, verschlossen und 5 min im Turbula - Mischer gemischt.

Die Tablettiermischung wurde auf einer Excenterpresse (Fa. Korsch, XP 1 ) mit 18 kN zu biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 10mm gepresst. Das Tablettengewicht betrug 500mg. 2.1 Kollidon 2.2. Kationi2.3. Kationi2.4. Kationi30/Vergleich sches Polysches Polysches Polymer B mer B neutramer B mit lisiert Triacetin

Mittlere Teilchengröße 285 232 328 282 x' nach RRSB (μιτι)

Feinanteil <125μιη (%) 5,9 22,3 5,5 6,9

Friabilität Granulat 25,4 26,5 20,1 22,8 nach 3min (%)

Bruchfestigkeit Tablet38 49 52 47 ten bei 18 kN Presskraft (N)

Friabilität Tabletten (%) 0,45 0,65 0,39 0,67

Zerfallszeit in 0,1 N 48 26 51 30

HCl

(s)

Wirkstofffreisetzung >90 >90 >90 >90 nach 60 min in 800ml

0,1 N-HCI bei 50 Umdrehungen/min

(%)

Beispiel 3

Granulation von Vitamin C in der Wirbelschicht

Ansatz der Bindemittellösung für die Granulation in der Wirbelschicht

3.1. Kollidon 30 (zum Vergleich)

Es wurden 75g Kollidon 30 in 675g Wasser gelöst. 3.2. Kationisches Polymer C

250 g der 30 %igen Dispersion des kationischen Polymes wurden mit 500g Wasser versetzt.

3.3 Vollneutralisiertes kationisches Polymer C

250 g der 30%igen Dispersion wurden mit 344g Wasser verdünnt und anschließend mit 162ml einer 1 N HCI-Lsg. Unter Rühren versetzt. In den 162ml der 1 N HCI-Lsg. sind 5,9g HCl enthalten.

3.4. Kationisches Polymer C mit 15% Weichmacher bezogen auf das Polymer

Es wurden 11 ,25g Weichmacher mit 500g Wasser verdünnt und dann langsam zu 250g der 30 %igen Dispersion gegeben.

Herstellungsparameter der Granulation von Vitamin C in der Wirbelschicht

Vitamin C wurde (als Pulver mit Korngröße 45μιη) in den Granulationsbehälter des Glatt WSG GPC G3 eingewogen und für 5 min erwärmt. Der Volumenstrom betrug 87 m ³ /h und die Temperatur der Zuluft 55°C. 600 g der 10,0%-igen Bindemittellösung wurden innerhalb von 30 min auf das Vitamin C aufgesprüht. Nach dem Einsprühen wurde das Granulat bei einer Zulufttem- peratur von 55°C für 5 min getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben.

Anschließend wurde aus dem Granulat eine Tablettiermischung hergestellt.

Das Sprengmittel und Schmiermittel wurden über ein Sieb der Maschenweite 0,8mm und anschließend zum Granulat gegeben. Die gesamte Masse wurde in eine Glasflasche gefüllt, verschlossen und 5 min im Turbula - Mischer gemischt.

Die Tablettiermischung wurde auf einer Excenterpresse (Fa. Korsch, XP 1 ) mit 18 kN zu biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 10 mm gepresst. Das Tablettengewicht betrug 300mg.

3.1. Kollidon 3.2. Kationi3.3. Kationi3.4. Kationi30/Vergleich sches Polysches Polysches Polymer C mer C neutmer C mit

ralisiert Triacetin

Mittlere Teilchengröße 93 93 127 95

d(4,3) mit Laserbeu- gung^m)

Feinanteil <125μιη 53,0 57,6 38,3 42,7

durch Siebung (%)

Friabilität Granulat 76,4 60,3 64,9 65,9

nach 3min (%)

Bruchfestigkeit Tablet87 96 98 100

ten bei 18 kN Presskraft (N)

Friabilität Tabletten (%) 0,30 0,24 0,10 0,15

Wirkstofffreisetzung >90 >90 >90 >90

nach 20 min in 800ml

0,1 N-HCI bei 50 Umdrehungen/min (%) Beispiel 4

Granulation von Paracetamol in der Wirbelschicht mittels organisch-wässriger Polymerlösung Ansatz der Bindemittellösung für die Granulation in der Wirbelschicht

500g einer 30 %-igen wässrigen Dispersion des kationischen Polymers C wurden unter Rühren langsam mit 1000 g Isopropanol versetzt und solange weitergerührt bis eine klare Lösung entstanden war.

Herstellungsparameter: Granulation von Paracetamol in der Wirbelschicht

Paracetamol wurde in den Granulationsbehälter des Glatt WSG GPC G3 eingewogen und für 5 min erwärmt. Der Volumenstrom betrug 87m ³ /h und die Temperatur der Zuluft 40°C. 1200g der 10,0%-ige Bindemittellösung wurden innerhalb von 30min auf das Paracetamol aufgesprüht. Nach dem Einsprühen wurde das Granulat bei einer Zulufttemperatur von 40°C für 5 min getrocknet. Anschließend wurde das trockene Granulat wieder durch ein Sieb der Maschenweite 0,8mm gegeben. Anschließend wurde aus dem Granulat eine Tablettiermischung hergestellt.

Kollidon CL, mikrokristalline Cellulose und Polyethylenglykol wurden über ein Sieb der Ma- schenweite 0,8 mm und anschließend zum Granulat gegeben. Die gesamte Masse in eine Glasflasche gefüllt, verschlossen und 5 min im Turbula - Mischer gemischt.

Die Tablettiermischung wurde auf einer Excenterpresse (Fa. Korsch, XP 1 ) mit 25 kN zu biplanen Tabletten mit einem Durchmesser von 12 mm gepresst. Das Tablettengewicht betrug 625 mg.

Die Tabletten wiesen keinen bitteren Geschmack auf.