La présente invention a pour objet l'application à titre de médicaments, de dérivés de la pyridone, ayant une activité anesthésique locale de longue durée d'action.

Plusieurs groupes de composés anesthésiques sont déjà connus et ont été décrits par la littérature.

Dans WO-85/00599 ont été décrits les acides pipécoliques comme le Bupivacaïne (B) , présentant une activité anesthé¬ sique :

Des anesthésiques locaux de type amide comme le Lidocaïne (L) ont été décrits dans US 2,441,498.

CH

Aujourd'hui, on a besoin de nouveaux médicaments anes¬ thésiques présentant une activité plus forte, moins d'effets indésirables et une meilleure tolérance cardio-vasculaire. Les compositions conformes à la présente invention contiennent comme principe actif un composé de formule (I) exerçant une activité anesthésique locale de contact et d'infiltration de longue durée. Cette activité a été vérifiée par plusieurs méthodes utilisées couramment en pharmacologie. Plusieurs des composés de formule (I) ont déjà été décrits dans EP-A 437 120 pour le traitement de maladies comme les pancréatites ou les coliques

néphrétiques ou biliaires.

L'invention a pour objet l'application d'un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables :

dans laquelle :

R-L représente un atome de fluor, chlore ou brome, ou un groupe nitro ou -0-(C ₁ -C ₆ )-alkyle, de préférence un atome d'halogène ; R ₂ représente un atome de fluor, chlore ou brome, ou un groupe nitro ou -0-(C ₁ -C ₈ )-alkyle, de préférence un atome d'halogène ;

R ₃ représente un radical (C ₁ -C ₆ )-alkyle, (C^C _g )-alkényle ou benzyle, préférentiellement un radical (C ₁ -C ₈ )-alkyle ; X représente un atome d'oxygène, de soufre ou un groupe

-CH ₂ -; m représente 1, 2 ou 3 ; et n représente 1, 2 ou 3 ; pour obtenir un médicament destiné à l'utilisation comme anesthésique.

Préférentiellement, on utilise comme principe actif un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R ₃ représente un radical (C- _j^ -Cg)- alkyle, X représente un groupe -CH ₂ -, m représente 2 et n représente 1.

L'étoile dans la formule générale indique un centre de chiralité, qui peut avoir la configuration (R) ou (S) .

Sous forme de base libre, le composé de formule (I)

réagit avec un équivalent d'acide organique ou minéral pour former le sel d'addition acide correspondant. Ces sels d'ad¬ dition acide et la base libre forment naturellement la même entité structurale. Les sels d'addition acide sont les équi- valents des bases libres et le composé de formule (I) englobe à la fois la base libre et ses sels d'addition acide.

Comme exemples d'acides pour former des sels pharmaceu¬ tiquement acceptables, on peut citer les acides suivants : formique, acétique, isobutyrique, sulfonique, chlorhydrique, alpha-mercaptopropionique, trifluoroacetique, malique, fuma- rique, succinique, succinamique, glutamique, tartrique, oxalique, citrique, lactique et glycolique. Les sels fuma- rique et sulfonique sont préférés.

Les sels d'addition acide sont préparés de la manière habituelle, par exemple par mélange direct de l'acide et de la base ou, lorsque ce procédé ne convient pas, en dissolvant l'acide et/ou la base séparément dans l'eau ou dans un sol¬ vant organique et en mélangeant les deux solutions ou en dissolvant l'acide et la base ensemble dans un solvant. Le sel d'addition acide résultant est isolé par filtration s'il est insoluble dans le milieu réactionnel ou par évaporation du milieu réactionnel pour laisser le sel d'addition acide sous forme d'un résidu.

Comme principe actif, on utilise de préférence un composé de formule (I) ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle R-^ et R ₂ représentent un atome de chlore ; R ₃ représente un radical méthyle ; X représente un groupe -CH ₂ - ; m représente 2 et n représente 1.

Comme sel pharmaceutiquement acceptable d'un composé de formule (I) , on utilise plus particulièrement le fumarate comme par exemple le fumarate de S-(3)-(3,4-dichlorophényl) 3-méthyl l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridi- none.

Le centre de chiralité de l'atome lié au radical R ₃ (marqué par une étoile) peut avoir la configuration R ou S. Le centre de chiralité de l'atome lié au groupe phényle est de préférence de configuration R, mais les composés de configuration S sont aussi actifs.

Les différentes méthodes pour la préparation des compo¬ sés de formule (I) sont bien connues, décrites par exemple dans EP-A 437 120.

L'invention a également pour objet l'application d'un composé de formule (I) ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour obtenir un médicament anesthésique local de contact ou d'infiltration.

La posologie du médicament anesthésique varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.

La dose de principe actif est variable.

Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 2 et 400 mg de principe actif par jour, par voie d'infiltration et entre 1 et 100 mg de principe actif par jour, par voie locale de contact.

L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les composés définis ci- dessus.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis- trées par voie locale, en application topique sur la peau et les muqueuses. De telles présentations sont conditionnées, selon le cas, en pots ou en tubes, en flacon de verre ou de plastique ou éventuellement en flacon doseur ou encore en ampoules. Ces compositions peuvent être solides sous forme de gel, ou liquides et se présenter sous plusieurs formes pharmaceu¬ tiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les solutions, les préparations injectables, les émulsions, les pommades, les laits, les crèmes, les gels et les préparations sous forme d'aérosols ou de liposomes ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.

Le principe actif de formule (I) peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, le stéarate de magnésium, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

Les exemples donnés ci-après illustrent 1'invention : EXEMPLE 1 : Préparation d'une solution de fumarate de (S)-3- (3,4-dichlorophênyl) 3-méthyl l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridinone

On prépare le composé actif comme décrit dans l'exemple 37 de la demande de brevet européen EP-A 437 120, ayant un point de fusion de 175° C. On prépare des solutions qui contiennent : a) 0,5 g du principe actif dans 100 g d'une solution aqueuse à 50 % de glycéroi formai, b) 1,0 g du principe actif dans 100 g d'une solution aqueuse à 50 % de glycéroi formai, c) 0,1 g du principe actif dans 100 g d'une solution aqueuse à 12 % de glycéroi formai, d) 0,2 g du principe actif dans 100 g d'une solution aqueuse à 12 % de glycéroi formai.

Les solutions préparées sont utilisées pour démontrer l'activité anesthésique des produits mais elles peuvent être utilisées pour la préparation de pommades, de crèmes ou de gels anesthésiques. EXEMPLE 2 :

Par analogie à l'exemple 1, on prépare des solutions qui contiennent comme principe actif le (3) (3,4-dichlorophényl) 3-éthyl l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridinone. EXEMPLE 3 :

Par analogie à l'exemple 1, on prépare des solutions qui

contiennent comme principe actif le (3) (3,4-dichlorophényl) 3-(2-propényl) l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipé- ridinone. EXEMPLE 4 : Par analogie à l'exemple 1, on prépare des solutions qui contiennent le (3) (3,4-dichlorophényl) 3-benzyl l-(l-phényl 2-(l-pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridinone. EXEMPLE 5 : Activité anesthésique locale des solutions de l'exemple 1 a) Anes hésie locale de contact : réflexe cornéen

Le composé actif est mis en solution dans le glycéroi formai (Sanderson D.M. , "A note of glycéroi formai as a sol- vent in toxicity testing", J. Pharm. Pharmacol (1959) ; 11, 150-156) à 50 % aux concentrations de 0,5 % et 1 % (solutions a) et b) de l'exemple 1).

L'essai est réalisé sur des cobayes selon la méthode de M.R.A. Chance et H.J. Lobstein, "The value of the guinea-pig corneal reflex for tests of surface anaesthesia", J. Pharma¬ col (1944) ; 82, 203. L'activité anesthésique est mise en évidence par la disparition du réflexe cornéen à la suite de 5 stimulations successives effectuées sur la cornée au moyen d'un crin.

Le composé actif est instillé dans le sac lacrymal de l'oeil sous un volume de 50 μl ; la paupière est maintenue 30 secondes afin de permettre un bon contact du produit avec l'oeil. Le solvant est administré de la même manière dans l'autre oeil.

L'oeil est ensuite stimulé 5, 10, 15, 30 et 60 minutes après l'administration du produit puis éventuellement toutes les 30 minutes jusqu'à disparition de l'effet anesthésique. Les résultats sont exprimés par le temps (en minutes) pendant lequel le produit induit une suppression de 100 % du réflexe cornéen.

L'effet a été comparé à celui de la bupivacaïne (solubi- lisée dans du sérum physiologique) et de la lidocaïne (solu¬ bilisée dans HC1 0.05 N) .

Durée (mn) pour une sup¬

Produit Concentrations pression de 100 % du réflexe cornéen

Principe actif 0,5 % 45 de l'exemple 1 1 % 90

Bupivacaïne 0,5 % 10 1 % 15

Lidocaïne 0,5 % < 5 1 % < 5

b) Anesthésie locale d'infiltation : réflexe paucier Le produit actif est mis en solution dans le glycéroi formai à 12 % aux concentrations de 0,1 % et 0,2 % (solutions c) et d) de l'exemple 1).

L'essai est réalisé sur des cobayes immobilisés et placés en décubitus ventral, le dos des animaux étant large- ment rasé.

Le produit actif est injecté par voie intradermique sous un volume de 0,1 ml, d'un côté de la colonne vertébrale. De l'autre côté le solvant est injecté de la même façon.

L'activité anesthésique locale est mise en évidence par la disparition du réflexe paucier à la suite de 6 stimula¬ tions successives effectuées au moyen d'une aiguille.

Les stimulations ont été effectuées 5, 10, 15, 30, 60 minutes après l'injection puis toutes les 30 minutes jusqu'à disparition de l'effet anesthésique.

Les résultats sont exprimés par le temps (en minutes) pendant lequel le produit induit une suppression de 100 % du réflexe paucier.

La Lidocaïne (solubilisées dans HC1 0.05 N) est utilisée comme produit de référence.

Produit Concentrations Durée (mn) pour une sup¬ pression de 100 % du réflexe cornéen

Principe actif 0,1 % 5 de l'exemple 1 0,2 % 15

Lidocaïne 0,1 % < 5 0,5 % 10

RESULTATS a) Anesthésie locale de contact : réflexe cornéen Le composé actif possède une activité anesthésique locale de contact supérieure à celle de la bupivacaïne. A la concentration de 1 %, 1'activité du principe actif est de 100 % pendant 90 minutes alors que la bupivacaïne ne donne une telle activité que pendant 15 minutes. A la concentration de 0,5 % l'anesthésie totale de tous les animaux dure 45 minutes. b) Anesthésie locale d'infiltration : réflexe paucier

A la concentration de 0,2 %, par voie intradermique, l'activité anesthésique locale du nouveau principe actif dure 15 minutes. A la concentration de 0,1 %, l'anesthésie est totale pendant 5 minutes.

Ces résultats démontrent que le composé actif a une activité anesthésique importante. EXEMPLE 6 : Tolérance cardio-vasculaire Une solution comprenant comme principe actif du fumarate de (S) 3 (3,4-dichlorophényl) 3-méthyl l-(l-phényl 2-(l- pyrrolidinyl) éthyl) 2-pipéridinone a été testée sur l'oreillette isolée de cobaye pour son activité inotrope (oreillette gauche stimulée électriquement) ou chronotrope (oreillette droite, activité spontanée) (voir Bernard Swynghedau , Expérimentation animale en cardiologie - Médecine Sciences Flammarion (1987)). L'activité du principe actif a été comparée à celle de la Bupivacaïne. a) Effet inotrope négatif

Le principe actif appliqué à 1 x 10 ^""4 mol/1 inhibe

l'amplitude des contractions (dues à la stimulation) de 50 %, la bupivacaïne montre le même effet dès la concentration de 1 x 10" ⁵ mol/1, b) Effet chronotrope négatif Le principe actif appliqué sur l'oreillette droite battante, à 1 x 10 ^""4 mol/1 n'induit qu'une faible bradycardie (-8 %) . La Bupivacaïne, à la même concentration, réduit le rythme de 27 %.

Ces deux études montrent que les principes actifs de cette invention sont mieux tolérés au niveau cardiaque que la Bupivacaïne.

De plus, les composés selon cette invention sont moins arhythmogènes que les médicaments anesthésiques connus.

Les produits ont aussi une meilleure tolérance hémodyna- mique que les composés connus.