La présente invention concerne l'emploi comme médicament avec effet immunoactivant chez l'homme (et les animaux avec régulation neuroimmune analogue à celle chez l'homme) de com¬ posés homocycliques et plus particulièrement de dérivés naphthaléniques qui ont un effet im¬ munoactivant et qui sont intéressants spécialement pour l'immunité cellulaire, par exemple pour le traitement ou la prophylaxie d'infections virales et de certaines maladies immunodéficientes. Cet effet immunoactivant se produit par blockade des récepteurs sur les cellules du système immun, qui facilite l'activation des procès biochimiques fonctionels de la cellule, imitant ainsi la régulation de la fonction du système immun par le système nerveux et plus spécialement la régulation inverse de l'activité immune par le tonus du système nerveux sympathique. L'immunoactivation est par définition l'activation facilitée du système immun en présence d'an¬ tigène étranger. Les animaux avec régulation neuroimmune analogue à celle chez l'homme sont ceux avec contrôle du système immun par des centres nerveux hypothalamiques à travers d'une part l'axe hypothalamo-adrénocorticale et d'autre part à travers le système nerveux végétatif, spécialement le système nerveux sympathique.

La présente invention a pour objet l'effet immunoactivant chez l'homme et les animaux avec ré¬ gulation neuroimmune analogue à celle chez l'homme des dérivés naphthaléniques de formule:

où R ¹ représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, aralkyle ou alkanoyle éventuellement substitué, R ² représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle ou aralkyle éventuellement substitué, ou bien R ¹ and R ² forment avec l'atome azote voisin un radical hétérocyclique, éventuellement substitué, R ³ , R ⁴ et R ⁵ , qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyle, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires, ainsi que leurs esters et leurs sels, mais à l'exclusion des 1-amino-, 1-n- propylamino-, 1-n-butylamino-, 1-diéthylamino-, 1-di-n-propylamino, 1-di-isopropyl-amino-, 1-di-n-butylamino-, 1-morpholino- et l-pipéridino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, des 1- éthylamino-, 1-dimémylamino-, 1-diéthylamino-, 1-morpholino- et l-pipéridino-3-(2-naphth- oxy)-2-propanols, du l-(l-chloro-2-naphthoxy)-3-pipéridino-2-propanol,.de leurs esters, et de leurs sels.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Une classe préférée de composés comprend ceux des dérivés naphthaléniques où R ^l , R ³ , R ⁴ and R ⁵ représentent des atomes d'hydrogène et R ² a la signification qui lui est donnée ci-dessus, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires, ainsi que leurs esters et leurs sels, mais à l'exclusion des 1-amino-, 1-n- propylaπ-ino- et l-n-butyl-amino-3-(l-naphthoxy)-2-propanols, du l-éthylamino-3-(2- naphthoxy)-2-propanol, de leurs esters et de leurs sels.

R ¹ peut représenter, par exemple, un radical alkyle ou hydroxyalkyle de 5 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle ^' , éthyle, s-butyle ou 2-hydroxyéthyle, ou un radical aralkyle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical acétyle.

R ² peut représenter, par exemple, un radical alkyle de 20 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, l-méthyloctyleou 1-méthylhexadécyle, ou un radical alkyle de 10 atomes de carbone au maximum portant un ou plusieurs radicaux hydroxy ou radicaux a ino substitués, par exemple des radicaux alkylamino, di-a-kylamino ou hétérocyclique, comme des radicaux alkylamino ou dial_yla__ino de 6 atomes de carbone au maximum ou des radicaux hétéro- cycliques de 6 atomes dans le cycle au maximum, tels que les radicaux diméthylamino ou morpholino, ou radicaux alkoxy, par exemple les radicaux alkoxy de S atomes de carbone au maximum, tels que les radicaux méthoxy ou n-propoxy, ou radicaux alkoxyalkoxy, par exemple des radicaux alkoxyalkoxy de 10 atomes de carbone au maximum, tels qu le radical 2- n-butoxy-éthoxy, ou radicaux aryloxy éventuellement substitués, par exemple des radicaux aryloxy de 10 atomes de carbone au maximum, éventuellement substitués, tels que les radicaux 4-chlorophénoxy ou 2,4-dichlorophénoxy. En variante, R ² peut représenter un radical aralkyle de 15 atomes de carbone au maximum éventuellement substitué, par exemple, par un ou plusieurs radicaux alkoxy, tels que des radicaux alkoxy de 5 atomes de carbone au maximum comme le radical méthoxy.

Ainsi, des significations particulières de R ² pour un radical alkyle substitué ou aralkyle substitué ou non sont les radicaux:

2-hydroxyéthyIe,

2-hydroxy-l-méthyléthyle,

2-hydroxy-l,l-diméthyléthyle,

2-n-propoxyéthyle,

3-méthoxypropyle,

2-(2-n-butoxyéthoxy)-éthyle,

3-morpholinopτopyle,

3-diméthylaιmnopropyIe,

2-(4-chlorophénoxy)-éthyle _J

2-(2,4-dichlorophénoxy)-éthyle, benzyle,

FEUILLE DE REMPLACEMENT

l-méthyl-2-phényléthyle,

1 -méthyl-3-phénylpropyle,

1 , 1 -diméthyl-3-phéήylpropyle,

4-méthoxybenzyle,

3-(4-méthoxyphényle)-l-méthylpropyle ou

2-(3,4-diméthoxyphényle)- thyle.

En variante, R ² représente un radical cycloalkyle, alkényle ou alkynyle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical cyclopentyle, allyle ou l-méthyl-2-propynyle.

Le groupe -NR ^J R ² représentant un radical hétérocyclique peut être, par exemple, un radical hétérocyclique azote de S ou 6 atomes éventuellement substitué, par exemple le radical pyrrolidino, pipéridino ou morpholino éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alkyle de S atomes de carbone au maximum, comme le radical méthyle.

R ³ , R ⁴ , et R ⁵ représentant des radicaux alkyle peuvent être, par exemple, des radicaux alkyle de 5 atomes de carbone au maximum, comme le radical méthyle.

Des substituants supplémentaires appropriés du noyau naphthalénique sont, par exem¬ ple, des atomes d'halogène, par exemple des atomes de chlore ou de brome, ou des radicaux alkyle or hydroxyalkyle de 5 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical méthyle ou 1-hydroxyéthyle, ou des radicaux acyle par exemple des radicaux alkanoyle de 6 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical acétyle, ou des radicaux sulfamoyle, éventuel¬ lement substitués, par exemple des radicaux dialkylsulfamoyle de 10 atomes de carbone au maximum, tels que le radical diméthylsulfamoyle.

Des dérivés naphthaléniques présentant un intérêt particulier sont, par exemple, le l-isopr_pylan_Λθ-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le-1 -t-butylamino-3-( l-naphthoxy)-2-propanol, le l-(2-hydroxy-l,l-diméthylét ylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le l-(l-mémyl-3-phénylpropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol , le 1 -s-butylamino-3-( l-naphthoxy)-2-propanol, le l-(l-mémyloctylajnino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le l-(l,l-diméώyl-3-phénylpropylarnino)-3-(l-naphthoxy)-2-pr opanol, le l-allylaιnino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, le 1 -cyclopentylamino-3-( l-naphthoxy)-2-propanol, le l-isopropylamino-3-(4-méthyl-l-naphthoxy)-2-propanol et le l-[3-(4-méthoxyphényl)-l-méΛylpr_pylamino]-3-(l-naphthox y)-2-propanol, ainsi que leurs esters et leurs sels.

Des esters appropriés de ces dérivés naphthaléniques sont, par exemple, les Q-esters d'acides de formule R ⁶ .COOH où R ⁶ représente un radical alkyle, alkényle ou aryle éven¬ tuellement substitué, par exemple un radical alkyle ou alkényle de 20 atomes de carbone au maximum, ou un radical aryle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical

FEUILLE DE REMPLACEMENT

méthyle, peπtadécyle, heptadécyle, heptadéca-8-ényle ou phényle.

Des sels appropriés de ces dérivés naphthaléniques sont les sels d'addition d'acides, par exemple dérivant d'acides inorganiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, phos¬ phates ou sulfates, ou d'acides organiques comme les oxalates, lactates, tartratεs, acétates, sali- cylates, citrates, benzoates, naphthoates, o-acétoxybenzoates, adipates, maléates ou 1,1-méthy- lène-bis-2-hydroxy-3-naphthoates ou encore de résines de polystyrène sulfoné telles que le "Zeo-Karb" 225. Des sels relativement insolubles, par exemple les l,l'-méthylène-bis-2-hy- droxy-3-naphthoates, sont intéressants parce qu'ils assurent longtemps une concentration élevée du médicament dans le sang.

Un procédé de préparation des dérivés naphthaléniques comprend la réaction d'un composé halogène de formule:

où X représente un atome d'halogène, R ³ ,R ⁴ et R ⁵ ont les significations qui leur ont été don¬ nées ci-dessus, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires, avec une a iné, de formule NH ^ ² , où R ¹ et R ² ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.

X peut représenter, par exemple, un atome de chlore ou de brome. La réaction peut être accélérée ou achevée avantageusement par chauffage.

Dans un autre procédé de préparation des dérivés naphthaléniques on fait réagir un ép- oxyde de formule:

où R ³ , R ⁴ et R ⁵ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et le noyau naphthalé¬ nique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires avec une aminé de for¬ mule NEER ⁱ R ² , où R ¹ et R ² ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.

Ce procédé peut être exécuté dans un diluant ou un solvant comme l'éthanol et être ac¬ céléré ou achevé par chauffure.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Un autre procédé de préparation des dérivés naphthaléniques comprend la réaction d'un naphthol de formule:

où le noyau naphthalénique peut porter un ou plusieurs substituants supplémentaires, avec un composé de formule:

O X.CR ³ R ⁴ .CHOH.CHR ⁵ .NR ¹ R ² ou R ³ R ⁴ C— ^CH.CHR^NR^

où R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ et X ont les significations qui leur ont été données ci-dessus.

La réaction d'un naphthol et d'un dérivé halogène peut être exécutée avantageusement en présence d'un agent accepteur d'acide, mais en variante, un dérivé de métal alcalin du naph¬ thol, par exemple le dérivé de sodium ou de potassium, peut être le composé de départ

Un autre procédé de préparation de ceux des dérivés naphthaléniques où R ¹ représente un atome d'hydrogène et R ² un radical de formule -CHR ⁷ R ⁸ , où R ⁷ représente un atome d'hy¬ drogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, et R ⁸ représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué, ou bien R ⁷ et R ⁸ forment avec l'atome de carbone voisin un radical cycloalkyle éventuellement substitué, suivant lequel on fait réagir dans des conditions de réduction un dérivé aminé de formule:

où R ³ , R ⁴ et R ⁵ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et le noyau naphthalé¬ nique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires, avec un composé car- bonylé de formule R ⁷ .CO.R ⁸ , où R ⁷ et R ⁸ ont les significations qui leur sont données ci-des¬ sus.

Des conditions de réduction appropriées résultent de la présence d'hydrogène et d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple, le platine, dans un diluant ou un solvant inerte,

=

comme l'éthanol et/ou, lorsque dans le composé carbonylé de départ R ⁷ représente un radical alkyle, cycloalkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle, éventuellement substitué, dans un excès de ce composé carbonylé de départ, ou bien de la présence d'un borohydrure alcalin, par exemple le borohydrure de sodium dans un diluant ou un solvant inerte comme le méthanol aqueux et ou dans un excès du composé carbonylé de départ Lorsque R ⁷ et ou R ⁸ représentent un radical alkényle ou alkynyle éventuellement substitué et qu'on ne désire pas réduire un radical alkyle éventuellement substitué correspondant par ce procédé, il faut recourir, comme on peut le remarquer, à des conditions de réduction convenables, par exemple colles créées par la présence de borohydrure de sodium, π convient de remarquer, en outre, que les dérivés aminés de départ peuvent être formés in situ, par exemple par réduction des alpha-diazo-céto- nes, alpha-azidocétones et alpha-azidoalcools, alpha-hydroxyaminocétones, alpha-nitro-céto- nes, alpha-nitroalcools, cyanhydrines et cyanures d'acyles correspondants.

Un procédé de préparation de ceux des dérivés naphthaléniques où R ¹ représente un atome d'hydrogène, comprend la hydrogénolyse d'un composé de formule:

où R ² , R ³ , R ⁴ et R ⁵ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus, R ⁹ représente un radical hydrogénolysable, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires.

R ⁹ peut représenter un radical alpha-arylalkyle de 10 atomes de carbone au maximum, par exemple le radical benzyle.

Cette hydrogénolyse peut être exécutée par hydrogénation catalytique, par exemple en présence d'un catalyseur au platine ou au palladium sur charbon éventuellement dans un diluant ou un solvant inerte comme l'éthanol.

Dans un procédé de préparation de ceux des dérivés naphthaléniques où le noyau naphthalénique porte comme substituant un radical hydroxyalkyle, on réduit le composé corres¬ pondant où le noyau naphthalénique porte comme substituant le radical oxoalkyle corres¬ pondant Un radical oxoalkyle approprié est, par exemple, un radical oxoalkyle de 20 atomes de carbone au maximum, par exemple un radical alkanoyle de 20 atomes de carbone au maxi¬ mum, comme le radical acétyle. Un agent de réduction approprié est, par exemple, le boro-hy- drure de sodium.

Dans un autre prodédé de préparation des esters on acyle le dérivé naphthalénique cor¬ respondant Des agents d'acylation convenables sont, par exemple, les halogénures d'acyle et anhydrides d'acides, comme l'anhydride acétique et le chlorure de benzoyle. L'acylation peut

être exécutée dans un diluant ou un solvant qui, lorsqu'on utilise un anhydride d'acide, est avantageusement l'acide dont dérivé l'anhydride.

Un procédé de préparation de ceux des dérivés naphthaléniques où R ¹ représente un radical alkanoyle comprend l'isomérisation d'un ester de formule:

O ^Û -° .CR ³ R .CH(O.COR ¹⁰ ).CHR ⁵ .NHR ²

où R ² , R ³ , R ⁴ et R ⁵ ont les significations qui leur ont été données ci-dessus et R ¹⁰ représente un radical alkyle, par exemple un radical alkyle de 5 atomes de carbone au maximum, et le noyau naphthalénique porte éventuellement un ou plusieurs substituants supplémentaires.

L'isomérisation peut être exécutée par réaction de l'ester avec une base forte, comme un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium, avantageusement dans un diluant ou un solvant comme le méthanol.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

Les parties en poids des exemples suivants illustrants, sans être limité à eux, sont:

EXEMPLE 1

Un mélange de 4,4 parties de l-chloro-3-(l-naphthoxy)-2-propanol et de 16 parties d'isopropylamine est chauffé à 70-80° C pendant 10 heures dans un récipient scellé. Le réci¬ pient est refroidi et son contenu est additionné de 50 parties d'eau. Le mélange est acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, puis lavé avec 50 parties d'éther. La phase aqueuse est décolorée à l'aide de charbon, puis versée dans 50 parties de solution d'hydroxyde de sodium 2N à 0° C. Le mélange est filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'eau, séché et recristallisé dans lecyclohexane. On obtient ainsi le l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 96° C.

Le procédé ci-dessus est répété à l'aide des chlorhydrines et aminés de départ conve¬ nables, amis à une température de réaction de 90 à 100° C. On obtient de même les composés indiqués dans le tableau suivant Les chlorhydrates et oxalates cités sont obtenus en dissolvant la base dans l'éther, en ajoutant une solution éthérée d'acide chlorhydrique ou oxalique, en filtrant le mélange, en lavant le résidu solide avec de l'éther et en le séchant Les picrates sont obtenus en dissolvant la base dans l'éthanol, en ajoutant une solution éthanolique d'acide picrique, en filtrant le mélange, en levant le résidu solide avec de l'éthanol et en le séchant

CHOH.CH,.NR ¹ 1R _D 2

FEUILLE DE REMPLACEMENT

EXEMPLE 2

En utilisant le l-chloro-3-(2-naphthoxy)-2-propanol au lieu du l-chloro-3-(l-naphth- oxy)-2-propanol de l'exemple 1, on obtient de façon analogue le l-isopropyl-amino-3-(2- naphtoxy)-2-propanol, point de fusion 138-140° C (après récristallisation dans l'éthanol).

En remplaçant l' isopropylamine utilisée dans l'exemple 2 par la t-butylamine on obtient de même le l-t-butylan___o-3-(2-naphthoxy)-2-prσpanol, point de fusion 120° C (après recris¬ tallisation dans le cyclohexane).

FEUILLE DE REMPLACEMENT

EXEMPLE 3

Un mélange de 2,3 parties de l-chloro-3-(l-naphthoxy)-2-propanol et de 2,6 parties de l-méthyl-3-phénylpropyl_jn_ne est chauffé à 90-100° C pendant 10 heures. Le mélange est alors refroidi, dilué avec 50 parties d'hydroxyde de sodium 2N et 50 parties d'éther. Le mélange est séparé et la phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis filtrée et évaporée. Le résidu est dissous dans 50 parties d'acétate d'éthyle et additionné d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le mélange est filtré et le résidu solide est lavé avec de l'acétate d'éthyle, séché et recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-(méthyl-3-phénylproylamino)-3-(l-naphth- oxy)2-propanoL point de fusion 162-164° C.

EXEMPLE 4

Un mélange de 1.84 partie de l,2-époxy-3-naphthoxy-propane et de 1,7 partie d'iso- propyla ine est chauffé au reflux pendant 16 heures. Le mélange est acidifié à l'aide de 25 parties d'acide chlorhydrique 2N et lavé avec 50 parties d'éther. La solution aqueuse est alors versée dans 50 parties d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N à 0° C et le mélange obtenu est filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'eau et séché, puis recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi le l-_soprOpyla_nino-3-(l-n_phthoxy)-2-propanol, point de fusion 96° C.

La base peut être transformée en chlorhydrate de la façon suivante: On dissout 4,65 parties de la base dans 30 parties d'acétone chaude. La solution chaude est alors additionnée de 2 parties d'acide chlorhydrique ION. Le mélange est refroidi puis filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'acétone et séché. Le solide est recristallisé dans le propanol pour donner le chlorhydrate de l-iscφropylarnino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 163° C.

Le procédé ci-dessus est répété en partant des époxynaphthoxy-propanes et aminés appropriés, mais avec d'autres températures et durées de réaction, pour donner de façon analogue les composés indiqués dans le tableau suivant Les chlorhydrates, oxalates et picrates sont obtenus de la façon générale décrite dans l'exemple 1.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

RI R2 Position du Substituants Temp. de Durée de Base ou P.F. Solvant(s) de recris¬ substituant supplémentai¬ réaction réaction sel (°C) tallisation res sur le noyau ( ^β C) (heures) naphthalénique

néant 100 oxalate 100 éthanol/acέtate acide d'éthyle néant 100 base 115 benzène

néant 100 oxalate 148- propanol acide 149 néant 100 oxalate 138 eau acide

néant 100 base 115 éther de pétrole 100 ^e C/120° C

néant 100 base 115 éther de pétrole 100 ^e Cl 120 ^e C

néant 100 oxalate 149- eau acide 150

néant 20 72 dichlor- 234- méthanol hydrate 235

néant 100 1 oxalate 210- 2-éthoxy-éthanol

néant 100 picrate 166- propanol 168 2-chloro 20 16 chlor- 160- éthanol/acέtate hydrate 161 d'éthyle

H isopropyle 4-acétyle 20 16 base 95 éther de pétrole 100 ^e C/120 ^e C

H isopropyle 2,4-dichloro 30 chlor- 194- propanol/acέtate hydrate 195 d'éthyle

H 2-hydroxy- 2 néant 100 base 80-81 . éther de pétrole

1,1-diméthyl- 100° C/120° C éthyle

H allyle 2 néant 83 chlor- 182 éthanol/acétate hydrate d'éthyle

EXEMPLE 5

On ajoute 2,5 parties de chlorhydrate de l-amino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol à un mélange de 100 parties de solution d'hydroxyde de sodium 2N et de 200 parties d'acétate d'éthyle. Le mélange est agité et séparé. La couche d'acétate d'éthyle est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée. Le résidu est dissous dans 80 parties d'acétone et additionné de 0,5 partie d'oxyde de platine. Le mélange est agité à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pendant 12 heures. Le mélange est alors filtré et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle et additionné d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à fin de précipitation du solide. Le mélange est filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché. Le solide est recristallisé dans le n-propanol pour donner le chlorhydrate de l-isopropylamino-3- (l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 163-164° C.

En utilisant un mélange de 2,8 parties d' heptylmethylcétone et de 40 parties d'éthanol au lieu des 80 parties d'acétone on obtient de même le chlorhydrate de l-(l-méthyloctyl- armno)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 116-118° C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).

EXEMPLE 6

Un mélange de 2,5 parties de 2-bromo-4-(naphthoxy)-3-butanol et de 10 parties d'isopropylamine est chauffé à 100° C pendant 10 heures dans un autoclave. Le mélange est alors évaporé sous pression réduite et le résidu est acidifié à l'aide de 25 parties d'acide chlor¬ hydrique 2N. Du charbon est ajouté et le mélange est agité puis filtré. Le filtrat est versé dans 50 parties de solution d'hydroxyde de sodium 2N et le mélange obtenu est extrait à l'aide de 50 parties d'éther. L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de magnésium anhydre puis filtré et le filtrat est acidifié à l'aide d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther. Le mélange obtenu est filtré et le résidu solide est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-isopropylamino-4-(l-naphtoxy)-3-butanol hydrochloride, point de fusion 2L0°-212° C

Le 2-bromo-4-(naphthoxy)-3-butanol de départ peut être obtenu de la façon suivante: Une solution agitée de 3 parties de 2-bromo-4-(l-naphthoxy)-3-butanone dans 20 parties de méthanol à -5° C on ajoute 0,5 partie de borohydrure de sodium. Le mélange est agité pendant 2 heures à 0° C puis versé sur 100 parties de glace. On ajoute alors 50 parties d'éther et on sépare le mélange obtenu. La phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre puis évaporée. Le résidu est constitué par du 2-bromo-4-(l-naphthoxy)-3-butanol. La 2- bromo-4-(l-naphthoxy)-3-butanonepeut être obtenue de la façon suivantes

A une solution agitée de 13 parties de diazoéthane dans 300 parties d'éther à -10° C, on

FEUILLE DE REMPLACEMENT

ajoute une solution de 10 parties de chlorure de 1-naphthoxyacétyle dans 150 parties d'éther. Le mélange est agité à 0° C pendant 3 heures, puis à la température ambiante pendant 18 heu¬ res. Le mélange est ensuite agité et refroidi à -5° C et additionné de 20 parties d'acide bromhyd- rique à 40%. Le mélange est agité à -5° C pendant 30 minutes. Le mélange est séparé et la pha¬ se éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé sous pression réduite. Le résidu est extrait à l'aide de 20 parties de cyclohexane et l'ex¬ trait est filtré. Le filtrat est évaporé sous pression réduite et son résidu est constitué par de la 2- bromo-4-(l-naphthoxy)-3-butanone.

EXEMPLE 7

Une solution de 0,46 partie de sodium dans 20 parties d'éthanol est ajoutée à 2,42 parties de l-chloiO-3-(N-ben_yl-N-isoprt)pyl_-nino)-2-propanol, puis le mélange est additionné de 1,44 partie de 1 -naphthol. Le mélange est chauffé sous pression à 100° C pendant 10 minutes dans un tube scellé, puis évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est agité avec 50 parties d'acide chlorhydrique 2N et 50 parties d'éther. Le mélange est séparé et la cou¬ che aqueuse est alcalinisée par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N. La solution alcaline est extraite trois fois par 100 parties d'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés deux fois avec 50 parties d'eau, séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et l'éther est chassé par distillation. On obtient ainsi le l-(N-ben_yl-N-isopropy__mino)-3-(l-naphthoxy)-2- propanol qui, par le procédé de l'exemple 1, peut donner un picrate fondant à 157-8° C, et contenant 1 molécule d'eau de cristallisation (après recristallisation dans le diméthylformamide aqueux). La base libre peut être régénérée de la façon suivante à partir du picrate purifié.

On met 2 parties du picrate en suspension dans 100 parties d'acétate d'éthyle et on agite la suspension avec 100 parties d'une solution à 50% d'ammoniaque. Lorsque tout le picrate est dissous, le mélange est séparé. La couche organique est ensuite extraite à plusieurs reprises avec 50 parties de solution à 50% d'ammoniaque jusqu'à ce que les extraits soient pratiquement incolores. La solution dans l'acétate d'éthyle est alors lavée deux fois avec 50 parties d'eau et séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis l'acétate d'éthyle est chassé par distillation. On obtient ainsi le l-(N-benzyl-N-isopropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-propanol.

EXEMPLE 8

On dissout 1 partie de l-(N-benzyl-N-isopropylamino)-3-(l-naphthoxy)-2-prop_nol dans 35 parties d'éthanol. La solution est additionnée, de 2 parties d'une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'éther et de 0,4 partie d'un catalyseur à 20% de palladium sur charbon. Le mélange est agité à la température ambiante et sous la pression atmosphérique en atmosphère d'hydrogène jusqu'à absorption d'une quantité d'hydrogène suffisante pour l'hy-

FEUSLLE DE REMPLACEMENT

drolyse du groupe benzyle, l'absorption d'hydrogène cessant alors. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est recristallisé dans le n-propanol pour donner le chlorhydrate de l-iso-propylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 163-164° C.

EXEMPLE 9

Un mélange de 1,25 partie de chlorhydrate de l-amino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, de 1,34 partie de benzylméthylcétone, de 40 parties d'éthanol et 0,1 partie d'oxyde de platine est agité en atmosphère d'hydrogène à la température ambiante sous la pression atmosphérique jusqu'à fin d'absorption d'hydrogène. Le mélange est filtré et le filtrat est évaporé à siccité sous pression réduite. Le résidu est additionné de 25 parties d'acétone et le mélange obtenu est filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'acétone, séché et recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-(l-méthyl-2-phényléthylamino-2-(l- naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 186° C.

En utilisant 1,25 partie de 2-(4-méthoxyphényl)éthylméthyl-cétone au lieu de 1,34 partie de benzylméthylcétone, on obtient de même le chlorhydrate de l-[3-(4-méthoxyphényl)- l-méthylpropylamino]-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 176-178° C (après recristallisation dans l'éthanol).

En utilisant 0,84 partie de cyclopentanone au lieu de 1 partie de benzylméthylcétone, on obtient de même le chlorhydrate de l-cyclc entylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 208-209° C (après recristallisation dans l'éthanol).

En utilisant 2,5 parties de 2-heptadécanone au lieu de 1,34 partie de benzylméthylcé¬ tone, on obtient de même le chlorhydrate de l-(l-mémylhexadécylamino)-3-(l-naphthoxy)-2- propanol, point de fusion 105-106° C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle.

En utilisant 1 partie d'anisaldéhyde au lieu de 1,34 partie de benzylméthylcétone, on obtient de même le chlorhydrate de l-(4-méthoxybenzyla_n__o)-3-(l-_aphthoxy)-2-propanol, point de fusion 190-192° C avec décomposition (après recristallisation dans l'éthanol).

EXEMPLE 10

Un mélange de 2 parties de l,2-époxy-3-(2-naphthoxy)-prop_ne et de 5 parties de 1- mé I-3-phénylpropylamine est chauffé à 100° C pendant 1 heure. Le mélange est alors refroi¬ di et agité avec 25 parties d'acide chlorhydrique 2N et 50 parties d'éther. Les phases éthérée et aqueuse sont décantées et le résidu est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi du chlorhydrate de l-(l-mé_ιyl-3-phénylpr_pylam_no)-l-(2-naphth- oxy)-2-propanol, point de fusion 174-176° C.

FEUILLE DE REMPLACEMENT

EXEMPLE 11

On chauffe au reflux pendant 6 heures, 6,6 parties de l-chloro-2-naphthol avec 20 parties d'épichlorhydrine et 0,1 partie de pipéridine. Le mélange est ensuite évaporé pour chasser épichlorhydrine inchangée. Le résidu est additionné de 8 parties d'isopropylamine et le mélange est chauffé au reflux pendant 10 heures. Le mélange est évaporé et le résidu est chauffé avec 80 partie d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80-100° C). La solution obtenue est refroidie et filtrée. Le résidu solide est lavé avec de l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80-100° et séché, puis recristallisé dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80-100° Q. On obtient ainsi le l-(l-chloro-2-naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, point de fusion 104° C.

En utilisant 5 parties de l-méthyl-2-naphthol au lieu de 6,6 parties de l-chloro-2- naphthol, on obtient de même le l-isopropylamino-3-(l-méthyl-2-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 122° C [après recristallisation dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 80- 100° C)].

EXEMPLE 12

Un mélange de 0,3 partie de 3-bromo-l-(l-naphthoxy)-2-propanol et de 5 parties d'iso¬ propylamine est chauffé pendant 10 heures à 100° C dans un récipient scellé. Le récipient est refroidi et son contenu est additionné de 10 parties d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange est filtré et le filtrat est alcalinisé à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis agité avec 25 parties d'éther. Le mélange est séparé et la phase éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis filtrée. Le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu est constitué par du l-isoprσpylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 96° C.

Le 3-bromo-l-(l-naphthoxy)-2-propanol de départ peut être obtenu de la façon sui¬ vante: Une solution de 0,28 partie de 3-bromo-l-(l-naphthoxy)-acétone dans 5 parties de méthanol est agitée et refroidie à 0° C pendant l'addition de 0,25 partie de borohydrure de sodium. Le mélange est alors agité pendant encore 30 minutes à 0° C. Le mélange est versé sur de la glace, acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et extrait à l'aide de 20 parties d'éther. L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de magnésium anhydre et filtré, et le filtrat est évaporé à siccité. Le résidu consiste en 3-bromo-l-(l-naphthoxy)-2-propanol. Ce composé présente une bande d'absorption caractéristique dans l'infrarouge à 3450 cm ^*1 .

La 3-bromo-l-(l-naphthoxy)acétone peut être obtenue de la façon suivante: Une solution de 10 parties de chlorure de 1-naphthoxyacétyle dans 150 parties d'éther est agitée et refroidie entre -5 et 10° C pendant l'addition en 30 minutes d'une solution de 11 parties de diazométhane dans 300 parties d'éther. La solution est agité pendant 2 heures à -5° C, puis pendant encore 18 heures à la température ambiante. La solution est alors agitée et refroidie à -10° C pendant l'addition de 20 parties d'acide bromhydrique 1 IN. Le mélange est agité pendant 30 minutes. Le mélange est séparé et la phase éthérée est séchée sur du sulfate de

FEUILLE DE REMPLACEMENT

magnésium anhydre et filtrée. Le filtrat est évaporé à siccité et le résidu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi la 3-bromo-l-(l-naphthoxy)acétone, point de fusion 92-94° C.

EXEMPLE 13

Un mélange de 8 parties de l-chloro-3-méthyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol et de 40 parties d'isopropylamine est chauffé à 100° C pendant 10 heures dans un récipient scellé. L'excès d'isopropylamine est évaporé et le résidu est dissous dans 100 parties d'acide chlorhy¬ drique IN. La solution est lavée avec de l'éther et la solution aqueuse acide est additionnée de 20 parties de solution d'hydroxyde de sodium 8N. Le mélange est extrait à l'aide de 100 parties d'éther et l'extrait éthéré est lavé avec de l'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium an¬ hydre. La solution éthérée est évaporée à siccité. La gomme résiduelle est dissoute dans 30 par¬ ties d'éther et additonnée d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther jusqu'à précipita¬ tion sensiblement complète du solide. Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi le chlorhydrate de 1-isopro- pylamino-3-méthyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol, point de fusion 133-139° C.

Le l-chloro-3-méthyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol de départ peut être obtenu de la façon suivante:

Une solution de 68 parties d'acide alpha-(l-naphthoxy)-isobutyrique dans 450 parties de chloroforme et 53 parties de chlorure de thionyle est agitée au reflux pendant 3 heures, puis le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont évaporés. La gomme résiduelle est chauffée au reflux avec 600 parties d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80° C) et 5 parties de charbon actif pendant 15 minutes. Le mélange est refroidi à la température ambiante puis filtré. Le filtrat est évaporé à siccité pour donner le chlorure d'alpha-(l-naphthoxy)-isobutyryle sous la forme d'une huile.

Une solution de 70 parties de chlorure d'aIpha-(l-naphthoxy)-isobutyryle dans 200 parties d'éther est traitée par un excès de diazométhane dans l'éther à 0° C pendant 24 heures, puis l'éther et l'excès de diazométhane sont évaporés. La gomme résiduelle est dissoute dans 250 parties d'éther et de l'acide chlorhydrique gazeux est passé dans la solution à 0° C jusqu'à saturation. La solution est agitée et additionnée graduellement de 300 parties de glace. Le mélange est séparé et la solution éthérée est lavée successivement trois fois avec 100 parties d'eau, trois fois avec 150 parties d'une solution de carbonate de sodium à 10% et finalement trois fois avec 100 parties d'eau. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée. On dissout 10 parties du résidu dans 80 parties de méthanol, on agite la solution et on y ajoute à 0° C, 5 parties de borohydrure de sodium en 45 minutes. Après 12 heures, le méthanol est évaporé et le résidu est agité avec 30 parties d'éther et 20 parties d'eau. Le mélange est séparé, la solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée à siccité. On obtient ainsi sous la forme d'une huile le l-chloro-3-méthyI-3-(l- naphthoxy)-butanoL

FEUILLE DE REMPLACEMENT

EXEMPLE 14

Le procédé de l'exemple 13 est répété en utilisant 40 parties de t-butylamine au lieu de 40 parties d'isopropylamine. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-t-butylamino-3-méthyl-3-(l- naphthoxy)-2-butanol, point de fusion 219-220° C.

EXEMPLE 15

Le procédé de l'exemple 13 est répété en utilisant 8 parties de l-chloro-3-(l-naphth- oxy)-2-butanol au lieu de 8 parties de l-chloro-3-méthyl-3-(l-naphthoxy)-2-butanol. On obtient ainsi le chlorhydrate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-butanol, point de fusion 158-159° C.

Le l-chloro-3-(l-naphthoxy)-2-butanol de départ peut être obtenu de la façon suivante: Une solution de 20 parties d'acide alpha-(l-naphthoxy)propionique dans 300 parties de chloroforme et 16,5 parties de chlorure de thionyle est chauffée au reflux pendant 3 heures, puis le chloroforme et l'excès de chlorure de thionyle sont évaporés. Le résidu huileux consis¬ te en chlorure d'alpha-(l-naphthoxy)propionyle. Une solution de 20 parties de cette huile dans 100 parties d'éther est traitée par un excès de diazométhane dans l'éther à 0° C pendant 16 heures puis l'éther et l'excès de diazométhane sont évaporées. La gomme résiduelle est dis¬ soute dans 150 parties d'éther et de l'acide chlorhydrique gazeux est passé dans la solution à 0° C jusqu'à saturation. La solution est agitée et additionnée graduellement de 200 parties de glace. Le mélange est séparé et la solution éthérée est lavée successivement trois fois avec 50 parties d'eau, trois fois avec 50 parties d'une solution à 10% de carbonate de sodium et finalement trois fois avec 50 parties d'eau. La solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée pour donner la chlorométhyl-l-(l-naphthoxy)éthylcétone, point de fusion 70-71° C [après recristallisation dans l'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 60-80° C)].

On dissout 15 parties de chlorométhyl-l-(l-naphthoxy)-éthylcétone dans 200 parties de méthanol, et on agite la solution à 0° C en ajoutant 7,5 parties de borohydrure de sodium en 45 minutes. Après 12 heures, le méthanol est évaporé et le résidu est agité avec 50 parties d'éther et 30 parties d'eau. Le mélange est séparé et la solution éthérée est séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, puis évaporée à siccité. On obtient ainsi sous la forme d'une huile le 1- chloro-3-( l-naphthoxy)-2-butanol.

EXEMPLE 16

Une solution de 1,25 partie de l-i_opropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol et de 1 partie d'anhydride acétique dans 10 parties d'acide acétique est maintenue à la température ambiante pendant 18 heures, puis additionnée d'un mélange de 50 parties de glace et de 10

FEUILLE DE REMPLACEMENT

parties d'une solution d'hydroxyde d'ammonium 1 IN.

La phase aqueuse est décantée et la plus grande partie possible du résidu est dissoute dans l'acide chlorhydrique 2N à 0° C. La solution est alcalinisée à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N, puis extraite à l'aide de 50 parties d'éther. L'extrait éthéré est séché sur du sul¬ fate de magnésium anhydre, puis filtré. Le filtrat est additionné d'une solution saturée d'acide oxalique dans l'éther jusqu'à précipitation sensiblement complète. Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans l'éthanol. On obtient ainsi l'acétate de 1-isopropyl-amino- méthyl-2-(l-naphthoxy)éthyle sous la forme de son oxalate acide, point de fusion 202-204° C. Au lieu d'acide oxalique, on peut utiliser de l'acide chlorhydrique et obtenir de façon analogue l'acétate de l-isopropylaminométhyl-2-(l-naphthoxy)éthyle sous la forme de son chlorhydrate, point de fusion 170-171° C (après recristallisation dans un mélange d'éthanol et d'acétate d'éthyle).

EXEMPLE 17

Un mélange de 2,95 parties de chlorhydrate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2- propanol et de 6 parties de chlorure de benzoyle est chauffé à 100° C pendant 6 heures. Le mélange est refroidi et additionné de 50 parties d'éther. Le mélange est maintenu à la tempé¬ rature ambiante pendant 3 jours, puis filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'éther et recris¬ tallisé dans 25 parties de benzène. On obtient ainsi le benzoate de l-isopropylaminométhyl-2- (l-naphthoxy)éthyle sous la forme de son chlorhydrate, point de fusion 130-132° C.

EXEMPLE 18

On ajoute 2 parties de borohydrure de sodium en 10 minutes à une solution agitée de 2 parties de l-(4-acé^I-l-naphthoxy)-3-isopropylam.ino-2-propanol dans 80 parties de méthanol à 0° C. Le mélange est agité à 0° C pendant 1 heure, puis versé sur 100 parties de glace, acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 2N et filtré. Le filtrat est alcalinisé à l'aide d' une solution d'hy¬ droxyde de sodium 2N et extrait à l'aide de 500 parties d'éther. L'extrait éthéré est séché sur du sulfate de magnésium anhydre, puis filtré.

Le filtrat est additionné d'une solution saturée d'acide oxalique dans l'éther jusqu'à précipi¬ tation sensiblement complète. Le mélange est filtré et le résidu solide est recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'éther. On obtient ainsi Poxalate acide de l-(4-alpha-hydroxyéthyl-l- naphthoxy)-3-isopropylamino-2-propanol, point de fusion 140-147° C avec décomposition.

FEUILLE DE REMPLACEMEN ^"

EXEMPLE 19

Une solution de 0,77 partie de chlorhydrate d'acétate de l-isopropylaminométhyl-2-(l- naphthoxy)éthyle dans 16 parties de méthanol est traitée par 33 parties d'hydroxyde de sodium IN à la température ambiante, et après 1 heure le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le résidu est agité avec 20 parties d'éther et 10 parties d'acide chlorhydrique IN. Le mélange est séparé et la solution éthérée est lavée avec de l'eau, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée à siccité. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole (intervalle d'ébullition 40-60° C) pour donner le N-acétyl-1-isopropylamino- 3(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 91° C.

EXEMPLE 20

Une solution de 293 parties de chlorhydrate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2- propanol dans 300 parties d'eau est ajoutée à une solution de 43,2 parties de 1,1 '-méthylène- bis-(2-hydroxy-3-naphthoate) disodique dans 4000 parties d'eau. Le mélange est filtré et le résidu sonde est lavé avec de l'eau et séché. Le solide est recristallisé dans l'éthanol pour donner le l, -méthylène-bis(2-hydroxy-3-naphthoate) di-ll-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)- 2-propanolique], point de fusion 212° C.

EXEMPLE 21

Une solution de 1,3 partie de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol dans 25 parties d'acétate d'éthyle est ajoutée à une solution de 0,7 partie d'acide benzoïqu dans 5 parties d'éther. Le mélange est filtré et le résidu solide est lavé avec de l'éther et séché. On obtient ainsi le benzoate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 143-144° C (après recristallisation dans l'eau).

En remplaçant 0,7 partie d'acide benzoïque par 0,96 partie d'acide β-naphtoïque, on obtient de même le β-naphthoate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 132° C (après recristallisation dans un mélange de cyclohexane et d'éthanol).

En remplaçant 0,7 partie d'acide benzoïque par 0,98 partie d'acide Q-acétoxybenzoïque, on obtient de même l'û-acétoxy-benzoate de l-isopropylamino-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 122-124° C (après recristallisation dans l'acétate d'éthyle).

En remplaçant 0,7 partie d'acide benzoïque par 0,7 partie d'acide adipique, on obtient de même l'adipate de l-isopropyl-aminp-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 145- 147° C (après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol).

En remplaçant 0,7 partie d'acide benzoïque par 0,62 partie d'acide oxalique, on obtient de même Poxalate de l-i_opropylar____o-3-(l-naphthoxy)-2-propanol, point de fusion 180-182° C (après recristallisation dans un mélange de méthanol et d'acétate d'éthyle).

FEUILLE DE REMPLACEMENT

EXEMPLE 22

A une solution agitée de 10 parties de chlorhydrate de l-isopropylamino-3-(l-naphth- oxy)-2-propanol dans 100 parties d'eau, on ajoute une suspension de 100 parties d'une.résine de polystyrène sulfoné ["Zeo-Karb" 225] (SCR 3) sous forme sodique dans 400 parties d'eau. Le mélange est agité pendant 60 minutes à la température ambiante, puis filtré. Le résidu solide est lavé avec de l'eau et séché à la température ambiante. On obtient ainsi un sel complexe du l-isoprcφylamino-3-(l-naphthoxy)-2-ρropanol avec là résine de polystyrène sulfoné ayant une teneur en base de 9%.

FEUILLE DE REMPLACEMENT