Les composés de l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques, anti-oxydantes et anti-inflammatoires avantageuses. L'invention décrit également les procédés de traitement thérapeutique utilisant ces composés et des compositions pharmaceutiques les contenant. Les composés de l'invention sont utilisables en particulier pour prévenir ou traiter les accidents vasculaires cérébraux.

En France, la pathologie vasculaire cérébrale (150000 nouveaux cas par an) représente la troisieme cause de mortalité et la première cause de handicap chez l'adulte. Les accidents ischémiques et hémorragiques concernent respectivement 80% et 20% de cette pathologie. Les accidents ischémiques <BR> <BR> <BR> <BR> cérébraux constituent un enjeu thérapeutique important pour diminuer ia <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> morbidité et ia mortalité de cette affection. Des avancées ont été faites non seulement dans le traitement de la phase aiguë de l'ischémie mais égaiement dans sa prévention. II est aussi important de noter que l'identification et la prise en charge des facteurs de risque sont essentielles au traitement de cette pathologie.

Les traitements médicamenteux des accidents ischémiques cérébraux sont fondés sur différentes stratégies. Une première stratégie consiste à prévenir la survenue des accidents ischémiques cérébraux par la prévention des facteurs de risque (hypertension artérielle, hypercholestérolémie, diabète, fibrillation auriculaire, etc. ) ou par la prévention de la thrombose, en particulier à l'aide d'anti-aggrégants plaquettaires ou d'anticoagulants (Adams 2002) et (Gorelick 2002).

Une deuxième stratégie consiste à traiter la phase aiguë de l'ischémie, afin d'en diminuer les conséquences à long terme (Lutsep and Clark 2001).

La physiopathologie de l'ischémie cérébrale peut être décrite de la façon suivante : la zone de pénombre, zone intermédiaire entre le coeur de l'ischémie - où les neurones sont nécrosés-et le tissu nerveux intact, est le siège d'une cascade physiopathologique qui aboutit en quelques jours à la mort neuronale si la reperfusion n'est pas assurée ou si la neuroprotection n'est pas assez efficace. Le premier événement, qui survient dans les premières heures, est une libération massive de glutamate qui aboutit à une dépolarisation neuronale ainsi qu'à un oedème cellulaire. L'entrée de calcium dans la cellule induit des dégâts mitochondriaux favorisant la libération de radicaux libres ainsi que l'induction d'enzymes qui provoquent la dégradation membranaire des neurones. L'entrée de calcium et la production de radicaux libres activent à leur tour certains facteurs de transcription, comme NF-xB. Cette activation induit des processus inflammatoires comme l'induction de protéines d'adhésion au niveau endothélial, l'infiltration du foyer ischémie par les polynucléaires neutrophiles, l'activation microgliale, l'induction d'enzymes comme l'oxyde nitrique (NO) synthase de type II ou la cyclooxygénase de type II. Ces processus inflammatoires conduisent à la libération de N0 ou de prostanoïdes qui sont ur 1a CEllUl@. L'@nsemble de ces processus aboutit à un phénomène d'apoptose provoquant des lésions irréversibles (Dirnagl, ladecola et al. 1999).

Le concept de neuroprotection prophylactique s'appuie sur des bases expérimentales mettant en évidence une résistance vis-à-vis de l'ischémie dans des modèles animaux. En effet, différentes procédures appliquées préalablement à la réalisation d'une ischémie cérébrale expérimentale permettent de rendre celle-ci moins sévère. Différents stimuli permettent d'induire une résistance à l'ischémie cérébrale : le préconditionnement (ischémie brève précédant une ischémie prolongée) ; un stress thermique ; l'administration d'une faible dose de lipopolysaccharide bactérien (Bordet, Deplanque et al. 2000).

Ces stimuli induisent des mécanismes de résistance qui activent des signaux déclenchant les mécanismes de protection. Différents mécanismes de déclenchement ont été mis en évidence : cytokines, voies de l'inflammation, radicaux libres, NO, canaux potassique ATP dépendant, adénosine. Le délai observé entre le déclenchement des évènements précoces et la résistance à l'ischémie provient de la nécessité d'une synthèse protéique. Différents types de protéines ont été décrits comme induisant la résistance à l'ischémie : les protéines du choc thermique, les enzymes anti-oxydantes et les protéines anti- apoptotiques (Nandagopal, Dawson et al. 2001).

Il existe donc un réel besoin de composés capables de prévenir l'apparition des facteurs de risque de l'accident vasculaire cérébral tels que l'athérosclérose, le diabète, l'obésité, etc., capables d'exercer une activité prophylactique en terme de neuroprotection mais également d'assurer une neuroprotection active dans la phase aiguë des accidents ischémiques cérébraux.

Les PPARs (a, P, y) appartiennent à la farnille des récepteurs nucléaires activés par les hormones. Lorsqu'ils sont activés par une association avec leur ligand, ils s'hétérodimérisent avec le Retinoid-X-Receptor (RXR) et se fixent alors sur des « Peroxisome Proiiferator Response Eiements (PPREs) qui sont localisés dans la séquence des promoteurs des gènes cibles. La fixation de PPAR sur le PPRE induit ainsi l'expression du gène cible (Fruchart, Staels et al.

2001).

Les PPARs sont distribués dans une grande variété d'organes, mais avec une certaine tissu-spécificité pour chacun d'entre eux à l'exception de PPARß dont l'expression semble ubiquitaire. L'expression de PPARa est particulièrement importante au niveau du foie et le long de la paroi intestinale alors que PPARy s'exprime principalement dans le tissu adipeux et la rate. Au niveau du système nerveux central les trois sous types (a, (i, y) sont exprimés.

Les cellules telles que les oligodendrocytes ainsi que les astrocytes expriment plus particulièrement le sous-type PPARa (Kainu, Wikstrom et al. 1994).

Les gènes cibles des PPARs contrôlent le métabolisme des lipides et des glucides. Cependant, des découvertes récentes suggèrent que les PPARs participent à d'autres processus biologiques. L'àctivation des PPARs par leurs ligands induit un changement d'activité transcriptionnelle de gènes qui modulent le processus inflammatoire, les enzymes antioxydantés, l'angiogénèse, la prolifération et la différenciation cellulaire, l'apoptose, les activités des iNOS, MMPases et TIMPs (Smith, Dipreta et al. 2001) et (Clark 2002).

Les radicaux libres interviennent dans un spectre très large de pathologies comme les allergies, l'initiation et la promotion cancéreuse, les pathologies cardiovasculaires (athérosclérose, ischémie), les désordres génétiques et métaboliques (diabètes), les maladies infectieuses et dégénératives (Prion, etc.) ainsi que les problèmes ophtalmiques (Mates, Perez-Gomez et al. 1999).

Les espèces réactives oxygénées (ROS) sont produites pendant le fonctionnement normal de la cellule. Les ROS sont constituées de radicaux hydroxyle (OH), de l'anion superoxyde (O2-), du peroxyde d'hydrogène (H202) et de l'oxyde nitrique (NO). Ces espèces sont très labiles et, du fait de leur grande réactivité chimique, constituent un danger pour les fonctions biologiques des cellules. Elles provoquent des réactions de peroxydation lipidique, l'oxydation de certaines enzymes et des oxydations très importantes des protéines qui mènent à leur dégradation. La protection vis-à-vis de la peroxydation iipidique est un processus essentiel chez les organismes aérobies, car les produits de peroxydation peuvent causer des dommages à l'ADN. Ainsi un dérèglement ou une modification de l'équilibre entre la production, la prise en charge et l'élimination des espèces radicalaires par les défenses antioxydantes naturelles conduisent à la mise en place de processus délétères pour la cellule ou l'organisme.

La prise en charge des ROS se fait via un système antioxydant qui comprend une composante enzymatique et non enzymatique. Le système enzymatique se compose de plusieurs enzymes dont les caractéristiques sont les suivantes : - La superoxyde dismutase (SOD) détruit le radical superoxyde en le convertissant en peroxyde. Ce dernier est lui même pris en charge par un

autre système enzymatique. Un faible niveau de SOD est constamment généré par la respiration aérobie. Trois classes de SOD ont été identifiées chez l'homme, elles contiennent chacune du Cu, Zn, Fe, Mri, ou Ni comme cofacteur. Les trois formes de SOD humaines sont réparties de la manière suivante : Cu-Zn SOD au niveau cytosolique, Mn-SOD au niveau mitochondriale et une SOD extracellulaire.

- La catalase est très efficace pour convertir le peroxyde d'hydrogène (H2O2) en eau et en oxygène. Le peroxyde d'hydrogène est catabolisé de manière enzymatique dans les organismes aérobies. La catalase catalyse également la réduction d'une variété d'hydroperoxydes (ROOH).

- La glutathion peroxydase contient du sélénium comme cofacteur et catalyse la réduction d'hydroperoxydes (ROOH et H202) en utilisant du glutathion, et protège ainsi les cellules contre les dommages oxydatifs.

Les défenses cellulaires antioxydantes non enzymatiques sont constituées par des molécules qui sont synthétisées ou apportées par l'alimentation.

Il existe des molecules antioxydantes présentes dans différents compartiments cellulaires. Les enzymes détoxifiantes sont par exemple chargées d'éliminer les radicaux libres et sont indispensables à la vie de la cellule. Les <BR> <BR> <BR> eomp nt rlt im, nt $ caroteno la vitamine C et la vitamine E (Gilgun-Sherki, Melamed et al. 2001).

Pour éviter le phénomène d'apoptose induit par l'ischémie cérébrale et ses conséquences secondaires, les inventeurs ont mis au point de nouveaux composés capables de prévenir l'apparition des facteurs de risque décrits ci- dessus et capables d'exercer une activité prophylactique en terme de neuroprotection, mais également d'assurer une neuroprotection active dans la phase aiguë des accidents ischémiques cérébraux.

Les inventeurs ont également mis en évidence que les composés selon l'invention ont à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydants et

d'antiinflammatoires et, à ces titres, les composés présentent un haut potentiel thérapeutique ou prophylactique des accidents ischémiques cérébraux.

La présente invention propose ainsi une nouvelle famille de composés possédant des propriétés pharmacologiques avantageuses et utilisables pour le traitement curatif ou préventif de l'ischémie cérébrale. Elle a également trait à un procédé de préparation de ces dérivés.

Les composés de l'invention répondent à la formule générale (1) : dans laquelle : @ G2 et G3 représentent indépendamment un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe G2 et G3 ne pouvant représenter de façon simultanée un groupe N-R4, @ R et R4 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou un groupe de formule CO- (CH2) 2n+1-X-R6, l'un au moins des groupes R1, R2 ou R3 étant un groupe de formule CO-(CH2) 2n+1-X-R6,

R5 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupement cyclique, dont la chaîne principale comporte de 1 à 25 atomes de carbone, X est un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO ou un groupe SO2, n est un nombre entier compris entre 0 et 11, R6 est un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comprenant éventuellement un groupe cyclique, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, de préférence 10 à 23 atomes de carbone et éventuellement un ou plusieurs hétérogroupes choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe SO2, à l'exclusion des composés de formule (I) dans laquelle G2P, 2 et G3R3 représentent simultanément des groupes hydroxyle.

Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 1 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 7 à 17 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17. Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R5, identiques ou différents, peuvent aussi représenter un groupe alkyle inférieur comportant 1 à 6 atomes de carbone, tel que notamment le radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle ou hexyle.

Dans les composés de formule générale (I) selon l'invention, le ou les groupes R6, identiques ou différents, représentent préférentiellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, substitué ou non, dont la chaîne principale comporte de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement 13 à 20 atomes de carbone, encore plus préférentiellement 14 à 17 atomes de carbone, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.

Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue saturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C7H15, C10H21, C11H23, C13H27, C14H29, C15H31, C16H33, C17H35. Des exemples particuliers de groupes alkyle à chaîne longue insaturée pour R5 ou R6 sont notamment les groupes C14H27, C14H25, C15H29, C17H2g C17H31Y , C17H33, C19H29, C19H31, C21H31, C21H35, C21H37, C21H39, C23H45 ou les chaînes alkyle des acides eicosapentaènoïque (EPA) C20 : 5 (5,8, 11,14, 17) et docosahexaénoïque (DHA) C226 (4,7, 10,13, 16,19).

Des exemples de groupes alkyl@ à chaîne longue ramifiée sont notamment les groupes (CH2) n'-CH (CH3) C2H5, (CH=C (CH3)- (CH2) 2) n"-CH=C (CH3) 2 Ou (CH2) 2x+1-C (CH3)2- (CH2) n"'-CH3 (x étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 11, n'étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 22, n"étant un nombre entier égal à ou compris entre 1 et 5, étant un nombre entier égal à ou compris entre 0 et 22, et (2x+n"') étant inférieur ou égal à 22, de préférence inférieur ou égal à 20).

Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent éventuellement comprendre un groupe cyclique. Des exemples de groupes cycliques sont notamment le cyclopropyle, le cyclobutyle, le cyclopentyle et le cyclohexyle.

Comme indiqué ci-avant, les groupes alkyle R5 ou R6 peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituants, identiques ou différents. Les substituants sont choisis de préférence parmi un atome d'halogène (iode, chlore, fluor, brome) et un groupe-OH, =O,-N02,-NH2,-CN,

-O-CH3,-CH2-OH,-CH2OCH3,-CF3 et-COOZ (Z étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, de préférence comportant de 1 à 5 atomes de carbone).

Cette invention concerne également les isomères optiques et géométriques de ces composés, leurs racémates, leurs sels, leurs hydrates et leurs mélanges.

Les composés de formule (la) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle un seul des groupes R1, R2 ou R3 représente un atome d'hydrogène.

Les composés de formule (lob) sont les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle deux des groupes R1, R2 ou R3 représentent un atome d'hydrogène.

La présente invention inclut également les prodrogues des composés de formule (I), qui, après administration chez un sujet, vont se transformer en composés de formule (I) et/ou les métabolites des composés de formule (I) qui présentent des activités thérapeutiques, notamment pour le traitement de l'ischémie cérébrale, comparables aux composés de formule (I).

Par ailleurs, dans le groupe CO- (CH2) 2n+1~X~R6 X représente tout préférentiellement un atome de soufre ou de sélénium et avantageusement un atome de soufre.

Par ailleurs, dans le groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6, n est de préférence compris entre 0 et 3, plus spécifiquement compris entre 0 et 2 et est en particulier égal à 0.

Dans les composés de formule générale (l) selon l'invention, R6 peut comporter un ou plusieurs hétérogroupes, de préférence 0,1 ou 2, plus préférentiellement 0 ou 1, choisis parmi un atome d'oxygène, un atome de soufre, un atome de sélénium, un groupe SO et un groupe S02.

Un exemple spécifique de groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6 selon l'invention est le groupe CO-CHrS-C14H29.

Des composés préférés au sens de l'invention sont donc des composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle au moins un des groupes R1, R2 et R3 représente un groupe CO- (CH2) 2n+1~X~R6 dans lequel X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 3 à 23 atomes de carbone, préférentiellement 13 à 20 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, plus préférentiellement 14 à 16, et encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone.

D'autres composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels au moins deux des groupes R1, R2 et R3 sont des groupes CO-(CH2) 2n+a-X-R6 identiques ou différents, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence un atome de soufre.

Des composés particuliers selon l'invention sont ceux dans lesquels G2 représente un atome d'oxygène ou de soufre, et de préférence un atome d'oxygène. Dans ces composés, R2 représente avantageusement un groupe de formule CO-(CH2)2n+1-X-R6 tel que défini ci-avant.

Des composés particulièrement préférés sont les composés de formule générale (I) ci-dessus dans laquelle : G3 est un groupe N-R4 dans lequel R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et G2 est un atome d'oxygène ; et/ou # R2 représente un groupe CO- (CH2) 2n+i-X-R6 tel que défini ci-avant.

D'autres composés préférés sont les composés de formule générale (1) ci- dessus dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, de préférence identiques, représentent un groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6 tel que défini ci-avant, dans lesquels X représente un atome de soufre ou de sélénium et de préférence

un atome de soufre et/ou R6 est un groupe alkyle saturé et linéaire comprenant de 13 à 17 atomes de carbone, de préférence 14 à 17, encore plus préférentiellement 14 atomes de carbone, dans lesquels n est de préférence compris entre 0 et 3, et en particulier égal à 0. De manière plus spécifique, des composés préférés sont les composés de formule générale (1) dans laquelle R1, R2 et R3 représentent des groupes CO-CH2-S-C14H29.

Des exemples de composés préférés selon l'invention sont représentés sur la Figure 1.

Ainsi, la présente invention a plus particulièrement pour objet des composés choisis parmi : -1-tétradécylthioacétylamino-2, 3-(dipalmitoyloxy) propane ; -3-tétradécylthioacétylamino-1, 2-(ditétradécylthioacétyloxy) propane ; - 3-palmitoylamino-1,2-(ditétradécylthioacétyloxy)propane ; - 1, 3-di (tétradécylthioacétylamino) propan-2-ol ; - 1, 3-diamino-2- (tétradécylthioacétyloxy) propane ; - 1, 3-ditétradécylthioacétylamino-2- (tétradécylthioacétyloxy) propane ; -1, 3-dioléoylamino-2-(tétradécylthioacétyloxy) propane ; - 1, 3-ditétradécylthioacétylamino-2- (tétradécylthioacétylthio) propane ; et - 1-tétradécylthioacc tylamino-2, 3-di (tétradécylthioacétylthio) propane.

La présente invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant, dans un support acceptable sur le plan pharmaceutique, au moins un composé de formule générale (1) tel que décrit ci- dessus, y compris les composés de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle, éventuellement en association avec un autre actif thérapeutique. Cette composition est en particulier destinée à traiter une pathologie vasculaire cérébrale, telle que l'ischémie cérébrale ou un accident hémorragique cérébral.

Un autre objet de la présente invention concerne ainsi toute composition pharmaceutique comprenant dans un support acceptable sur le plan

pharmaceutique au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus, y compris les composés de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle.

II s'agit avantageusement d'une composition pharmaceutique pour le traitement ou la prophylaxie des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale ou des accidents vasculaires cérébraux.

II a en effet été trouvé de manière surprenante que les composés de formule (I), y compris les composés de formule (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle, possèdent à la fois des propriétés d'activateurs PPAR, d'antioxydarits et d'anti-inflammatoires et possèdent une activité de neuroprotection prophylactique et curative pour l'ischémie cérébrale.

L'invention concerne également l'utilisation d'un composé tel que défini ci- avant pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à la mise en oeuvre d'une méthode de traitement ou de prophylaxie chez l'Homme ou chez l'animal.

L'intention concerne également une méthode de traitement des pathologies vasculaires cérébrales et plus particulièrement de l'ischémie cérébrale, comprenant l'administration à un sujet, notamment humain, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) ou d'une composition pharmaceutique tels que définis ci-avant, y compris les composés de formule générale (I) dans laquelle les groupes G2R2 et G3R3 représentent simultanément des groupements hydroxyle.

Avantageusement, les composés de formule (I) utilisés sont tels que définis ci-dessus et comprennent également le 3- (tétradécylthioacétylamino) propane- 1, 2-diol.

Les compositions pharmaceutiques selon l'invention comprennent avantageusement un ou plusieurs excipients ou véhicules, acceptables sur le

plan pharmaceutique. On peut citer par exemple des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier. Les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, stabilisants, surfactants, conservateurs, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations (liquides et/ou injectables et/ou solides) sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, les huiles végétales, l'acacia, etc. Les compositions peuvent être formulées sous forme de suspension injectable, de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

Les composés ou compositions selon l'invention peuvent être administrés de différentes manières et sous différentes formes. Ainsi, ils peuvent être par exemple administrés de manière systémique, par voie orale, parentérale, par inhalation ou par injection, comme par exempte par voie intraveineuse, intra- musculaire, sous-cutanée, trans-dermique, intra-artérielle, etc. Pour les injections, les composés sont généralement conditionnés sous forme de suspensions liquides, qui peuvent être injectées au moyen de seringues ou de perfusions, par exemple. A cet égard, les composés sont généralement dissous dans des solutions salines, physiologiques, isotoniques, tamponnées, etc., compatibles avec un usage pharmaceutique et connues de l'homme du métier.

Ainsi, les compositions peuvent contenir un ou plusieurs agents ou véhicules choisis parmi les dispersants, solubilisants, émulsifiants, stabilisants, surFactants, conservateurs, tampons, etc. Des agents ou véhicules utilisables dans des formulations liquides et/ou injectables sont notamment la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, le polysorbate 80, le mannitol, la gélatine, le lactose, les huiles végétales, l'acacia, les liposomes, etc.

Les composés peuvent ainsi être administrés sous forme de gels, huiles, comprimés, suppositoires, poudres, gélules, capsules, aérosols, etc., éventuellement au moyen de formes galéniques ou de dispositifs assurant une libération prolongée et/ou retardée. Pour ce type de formulation, on utilise avantageusement un agent tel que la cellulose, des carbonates ou des amidons.

Les composés peuvent être administrés oralement auquel cas les agents ou véhicules utilisés sont choisis préférentiellement parmi l'eau, la gélatine, les gommes, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, une huile, le polyalkylène glycol, etc.

Pour une administration parentérale, les composés sont préférentiellement administrés sous la forme de solutions, suspensions ou émulsions avec notamment de l'eau, de l'huile ou des polyalkylènes glycols auxquels il est possible d'ajouter, outre des agents conservateurs, stabilisants, émulsifiants, etc., des sels permettant d'ajuster la pression osmotique, des tampons, etc.

Il est entendu que le débit et/ou la dose injectée peuvent être adaptés par l'homme du métier en fonction du patient, de la pathologie concernée, du mode d'administration, etc. Typiquement, les composés sont administrés à des doses pouvant varier entre 1 pg et 2 g par administration, préférentiellement de 0, 1 mg à 1 g par administration. Les administrations peuvent être quotidiennes ou répétées plusieurs fois par jour, le cas échéant. D'autre part, les compositions selon l'invention peuvent comprendre, en outre, d'autres agents ou principes actifs.

L'invention concerne également des procédés de préparation des composés tels que définis ci-avant. Les composés de l'invention peuvent être préparés à partir de produits du commerce, en mettant en oeuvre une combinaison de réactions chimiques connues de l'homme du métier.

Selon un procédé de l'invention, les composés de formule (I) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe N-R4, (ici) R et, le cas échéant R4, représentent de façon identique, un groupe alkyle linéaire où ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ici) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6, et d'un composé de formule A1-LG dans laquelle A1 représente le groupe R ou, le cas échéant, R4 et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi CI, Br, mésyl, tosyl, etc., en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

Selon un premier mode, les composés de formule (l) dans lesquels (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (11) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques, représentent un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R6, sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) dans laquelle (i) G2 ou G3 sont des atomes d'oxygène, de soufre ou un groupe NH, (ii) est un atome d'hydrogène et (Ili) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène et d'un composé de formule A°-CO-A dans laquelle A est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, Cl, O-CO-A° et O-R7, R7 étant un groupe alkyle, et A° est le groupe (CH2) 2n+a-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ici) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 peuvent être obtenus selon différentes méthodes qui permettent la synthèse de composés dans lesquels les groupes portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène) ont la même signification.

Selon un premier mode, on fait réagir une molécule de 1-aminoglycérol, de 1, 3-diaminoglycérol ou de 1, 2-diaminoglycérol (obtenu en adaptant le protocole décrit par (Morris, Atassi et al. 1997)) avec un composé de formule A°-CO-A1 dans laquelle A1 est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH, CI et OR7, R7 étant un groupe alkyle, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6 en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet l'obtention respective de formes particulières de composés de formule (I), nommées composés (IIa-c), et peut être mise en oeuvre en adaptant des protocoles décrits (Urakami and Kakeda 1953), (Shealy, Frye et al. 1984), (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Rahman, Ziering et al. 1988) ou (Nazih, Cordier et al. 1999). Dans les composés (Ilb-c), les groupements portés par un même hétéroatome, respectivement, (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.

Les composés de formule (1) salon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (qui) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (Ila-c) et d'un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. Cette réaction permet la synthèse de composés dans lesquels les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou oxygène), respectivement (R1 et R2), (R1 et R3) ou (R2 et R3) ont la même signification.

Cette réaction est avantageusement réalisée selon le protocole décrit par exemple dans (Urakami and Kakeda 1953) et (Nazih, Cordier et al. 1999).

Selon un autre procédé particulier de l'invention (schéma 1), les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ici) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R5, peuvent être obtenus selon les étapes suivantes : a) réaction du 1-aminoglycérol, du 1, 3-diaminoglycérol ou du 1,2- diaminoglycérol avec un composé (PG) 20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (Illa-c). La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG) 20 représente le dicarbonate de di-tert-butyle ; b) réaction du composé de formule (Illa-c) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+i-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (IVa-c), dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6 et PG est un groupement protecteur ; c) déprotection du composé (IVa-c), selon des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représente un atomes d'oxygène ou un groupe NH, (ici) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 ; d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe NH, (ici) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (qui) R2 et R3 représentent un groupe CO- R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

a. protection ; b. acylation ; c. déprotection ; d. amidification schéma 1

Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ici) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6, peuvent être obtenus de différentes façons.

Selon une première méthode, on fait réagir un composé de formule (I) selon l'invention, dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1, R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Ci, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

Selon ce mode de préparation, les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ici) R et R2 sont des atomes d'hydrogène et (qui) RI et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (IIa) tel que défini ci-avant avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+i-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

Selon un autre procédé particulier de l'invention, les composés de formule (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ici) R est un atome d'hydrogène et (qui) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6, peuvent être obtenus à partir d'un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ici) R, R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène et (iii) R1 est un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6 (composé de formule (lla)) selon les étapes suivantes (schéma 2) :

a) réaction du composé de formule (lla) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (V) dans laquelle R1 est un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6. La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore lé 9- chloro-9-phénylxanthène ; b) réaction du composé de formule (V) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+I-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (VI), dans laquelle RI et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 et PG est un groupement protecteur ; c) déprotection du composé (Vi), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 ; d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes d'oxygène, (ii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6 avec un composé de formule A°- CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

a : protection ; b : estérification ; c : déprotection ; d : estérification schéma 2 Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988).

Selon un autre procédé de l'invention, les composés de formule (1) dans lesquels (i) G2 ou G3 représentent un atome d'oxygène ou un groupe N-R4, (ici) au moins un des groupes G2 ou G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iv) RI, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2) 2n+ -X-R6, sont obtenus par réaction d'un composé de formule (1) dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente un groupe NR4R2 ou NR4R3 respectivement avec, R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est lé groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente un groupe NR4R2 ou NR4R3 respectivement avec, R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2) 2n+1~X~R6, (ici) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et (iii) R1 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6 sont obtenus à partir d'un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle l'un des groupes G2R2 ou G3R3 représente un groupe hydroxyle et l'autre groupe G2R2 ou G3R3 représente un groupe NR4R2 ou NR4R3 respectivement avec, R2 ou R3 représentant un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6s (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe tel que défini ci-avant et (iii) R1 est un atome d'hydrogène avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+i-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

Dans un premier mode, les composés de formule (1) salon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène et (v) R3 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 3) : a) réaction du 1-aminoglycérol avec un composé de formule R-CHO dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et CHO est la fonction aldéhyde en présence d'agents réducteurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (VII) dans laquelle R est un groupe tel que défini plus avant.

Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Antoniadou-Vyzas, Foscolos et al. 1986) ; b) réaction d'un composé de formule (Vil) avec un composé (PG) 20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (VIII). La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al.

2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG) 20 représente le dicarbonate de di-tert-butyle ; c) réaction d'un composé de formule (VIII) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (IX) en adaptant la procédure décrite par [Kitchin, Bethell et al. 1994] ; d) réaction d'un composé composé de formule (IX) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, eventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction amine, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (X) dans laquelle R et R4, éventuellement différents, sont tels que définis ci-avant ; e) réaction d'un composé de formule (X) avec un composé de formule A°- CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XI) dans laquelle R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, R3 représente le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6 et PG est un groupement protecteur ; f) déprotection du composé (XI) selon des conditions connues de l'homme de métier.

a. amination réductrice ; b. protection ; c. activation ; d. substitution ; e. amidification ; f. déprotection Schéma 3 Selon un second mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G3 est un atome d'oxygène, (ici) G2 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 4) : a) réaction d'un composé de formule (VIII) avec un composé PG'-E dans lequel PG'est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XII) dans laquelle R représente un groupe alkyle

linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG un autre groupement protecteur tel que défini plus avant. La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al.

1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ; b) réaction d'un composé de formule (XII) tel que défini ci-avant avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (Xlil) dans laquelle R représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et PG et PG'sont des groupements protecteurs, en adaptant la procédure décrite par (Kitchin, Bethell d al. 1 994) ; c) réaction d'un composé de formule (XIII) tel que défini ci-avant avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction amine, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XIV) dans laquelle R et R4 sont indépendamment tels que définis ci-avant ; d) réaction d'un composé de formule (XIV) avec un composé de formule A°- CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XV) dans laquelle R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes

de carbones, R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R6, PG et PG'sont des groupements protecteurs ; e) déprotection d'un composé de formule (XV) dans des conditions classiques connues de l'homme du métier pour obtenir un composé de formule générale (I) selon l'invention dans laquelle (i) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (lui) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et (qui) R2 représente un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6. a. protection ; b. activation ; c. substitution ; d. amidification ; e. déprotection Schéma 4 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 peuvent être obtenus selon différents procédés.

Selon un premier mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (lui) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6, R1, R2 et/ou R3 ayant la

même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 5A) : a) réaction d'un composé de formule (Ila-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XVIa-c) ; b) réaction d'un composé de formule (XV ! a-c) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XVlla-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; c) déprotection d'un composé de formule (XVlla-c), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, et par exemple en milieu basique, pour donner un composé de formule générale (1) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un group et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6 ; d) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (lui) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation schéma 5A Selon un mode de synthèse similaire, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (lui) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes

d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6, R1, R2 et/ou R3 ayant la même signification s'ils sont portés par un même hétéroatome (soufre ou azote), peuvent être obtenus de la façon suivante (schéma 5B) : a) réaction d'un composé de formule (Ila-c) avec un composé de formule (LG) 2 dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., en présence d'éventuels activateurs connus de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XVId-f) ; b) réaction d'un composé de formule (XVId-f) avec un composé de formule HS-B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO- (CH2)2n+1-X-R6 ; c) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 et G3 représentent un atome de soufre ou un groupe NH et (ii) RI, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6, avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Ci, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+i-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

a. actimaGon ; b. substitution ; c. acylation schéma 5B Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (I) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.

Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960) et (Gronowitz, Herslôf et al.

1978).

Selon un autre procédé de l'invention (schéma 6), les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R est un atome d'hydrogène et (iii) R1, R2 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 peuvent être préparés à partir des composés de formule (Illa-c) par un procédé comprenant : a) la réaction d'un composé de formule (Illa-c) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XVttta-c) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; b) la réaction d'un composé de formule (Sllla-c) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac represente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XlXa-c). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslöf et al. 1978) ; c) la déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XIXa-c) dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXa-c) ; d) la réaction d'un composé de formule générale (XXa-c) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Ci, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXIa-c) dans laquelle R2 et R3 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 ;

e) la déprotection d'un composé de formule (XXla-c) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour obtenir un composé de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (lui) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6. f) la réaction d'un composé de formule (1) selon l'invention dans laquelle (i) G2 et G3 sont des atomes de soufre ou un groupe NH, (ii) R et R1 sont des atomes d'hydrogène et (iii) R2 et R3 représentent un atome d'hydrogène, un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

Ce schéma réactionnel permet la synthèse de composés de formule générale (I) dans laquelle les groupements portés par un même hétéroatome (azote ou soufre) respectivement (R2 et R3), (R1 et R3) et (R1 et R2) ont la même signification.

Les étapes ci-dessus peuvent être réalisées avantageusement selon les protocoles décrits par (Adams, Doyle et al. 1960), (Gronowitz, Herslöf et al.

1978), (Bhatia and Hajdu 1987) et (Murata, Ikoma et al. 1991). a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. amidification schéma 6

Les composés de formule générale (I) dans lesquels (i) G2 et G3 représentent des atomes de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iii) R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R6, sont obtenus par réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) le groupe G2 ou G3 représentent un atome de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (iii) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO-(CH2) 2n+1-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

Les composés de formule générale (I) dans laquelle (i) le groupe G2 et G3 représentent des atomes de soufre ou un groupe N-R4, (ii) R et R4 représentent indépendamment des groupes tels que définis ci-avant, (üi) R1 est un atome d'hydrogène et (iv) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2) 2n+1-R6, peuvent être obtenus selon les méthodes suivantes : Dans un premier mode, les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) le groupe G2 est un atome de soufre, (ii) G3 représente un groupe N-R4, (iii) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) R1 est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou un groupe CO- (CH2) 2n+1-X-R6 sont obtenus de la façon suivante (schéma 7) : a) réaction d'un composé de formule (XI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par

exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; b) réaction d'un composé de formule (XXII) avec un composé de formule Ac- S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XXIII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (XXIV) ; d) réaction d'un composé de formule générale (XXIV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1~X~ R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de t'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXV) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6 ; e) déprotection du composé de formule (XXV) dans des conditions connues de l'homme de métier.

a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection schéma 7 Selon une autre méthode (schéma 8), les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 représente un groupe N-R4, (ii) G3 est un atome de soufre, (qui) R et R4 représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones, (iv) RI est un atome d'hydrogène et (v) R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe C ou un groupe CO-(CH2)2n+1-X-R6 sont obtenus de la façon suivante : a) réaction du composé de formule (IX) avec un composé de formule Ac-S- B'dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXVI). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; b) réaction d'un composé de formule (XXVI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXVII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ;

c) réaction du composé (XXVII) avec un composé de formule R4-NH2 dans laquelle R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou non, éventuellement substitué, comportant de 1 à 5 atomes de carbones et NH2 représente la fonction amine, selon la méthode décrite par (Ramalingan, Raju et al. 1995), pour obtenir un composé de formule (XXVIII) dans laquelle R et R4, représentent indépendamment des groupes alkyle linéaires ou ramifiés différents, saturés ou non, éventuellement substitués, comportant de 1 à 5 atomes de carbones ; d) réaction d'un composé de formule générale (XXVIII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXIX) ; e) déprotection de l'atome de soufre d'un composé de formule (XXIX) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale ; f) réaction d'un composé de formule générale (XXX) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Ci, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXI) dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 ; g) déprotection d'un composé de formule (X) OMI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier.

a. substitution ; b. acUvation ; c. substitution ; d. amidification ; e. déprotection ; f. acylation ; g. déprotection schéma 8 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 et (v) R3 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (V) par le procédé suivant (schéma 9A) : a) réaction du composé (V) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXII) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; b) réaction d'un composé de formule (XXXH) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium

pour donner le composé de formule générale (XXXIII). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XXXIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXX) V) ; d) réaction d'un composé de formule générale (XXXIV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Ci, et Ao est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXV) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6 ; e) déprotection d'un composé (XXXV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (l) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R3 sont des atormes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe u C H2) 2n+s f) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f. acylation schéma 9A Selon une méthode de synthèse similaire, les composés de formule (l) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R2 représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 et gt R3 est un atome d'hydrogène ou représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (V) par le procédé suivant (schéma 9B) : a) réaction du composé (V) avec un composé de formule (LG) dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale (pila) dans laquelle PG représente un groupement protecteur ; b) réaction d'un composé de formule (XXXlla) avec un composé de formule HS-B+ dans laquelle B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le sodium pour donner un composé de formule générale (XXXIV) ;

c) réaction d'un composé de formule générale (XXXIV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+i-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XXXV) dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 ; d) déprotection d'un composé (XXXV) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et R3 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6 ; e) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R et R3 sont des atomes d'hydrogène et (iv) R1 et R2, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+i-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

a. activation ; b. substitution ; c. acylation ; d. déprotection ; e. acylation schéma 9B Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome de soufre, (ii) G3 est un atome d'oxygène, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe GO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1~X~R6} identiques ou différents, et (v) R2 représente un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (Illa) par le procédé suivant (schéma 10) : a) réaction d'un composé de formule (Illa) avec un composé PG'-E dans lequel PG'est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XXXVI) dans laquelle PG est un autre groupe protecteur tel que défini plus-avant. La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène- 9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ; b) réaction du composé (XXXVI) avec un composé de formule LG-E dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par

exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XXXVII) dans laquelle PG et PG'représentent des groupements protecteurs judicieusement choisis tels que définis plus avant ; c) réaction d'un composé de formule (XXXVII) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XXXVii !). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XXXVIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (XXXIX) ; e) réaction d'un composé de formule générale (avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+a-X- R6, en présence éventueiiement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XL) dans laquelle R2 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6 ; f) déprotection d'un composé (XL) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R, R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène et R2 représente un groupe CO- R5 ou CO- (CH2) 2n+1~X~R6 (composé XLI) ; g) réaction d'un composé de formule (XLI) avec un composé (PG) 20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (XLII). La réaction peut avantageusement être mise en

oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG) 20 représente le dicarbonate de di-tert-butyle ; h) réaction d'un composé de formule générale (XLII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (XLIII) ; i) déprotection d'un composé (XLIII) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule générale (l) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et RI sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6 ; j) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome de soufre, G3 est un atome d'oxygène, R et RI sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-) (-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier.

a. protection b. acdvation ; c. subsitution ; d. déprotection ; e. acylation ; f. déprotection ; g : protection ; h : acylation ; i : déprotection ; j : amidification schéma 10 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ici) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6 et (v) R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (IIa) selon le procédé suivant (schéma 11) : a) réaction d'un composé de formule (Ila) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XLIV) ;

b) réaction d'un composé de formule (XLIV) avec un composé de formule Ac-S'B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (XLV). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; c) réaction d'un composé de formule (XLV) avec un composé PG-E dans lequel PG est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (XLVI). La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al. 1988) et (Gaffney and Reese 1997), dans lesquels PG-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-o ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ; d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (XLVI), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale gALS e) réaction d'un composé de formule générale (XLVII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Ci, et A est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+i-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (XLVIII) dans laquelle R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6 ; f) déprotection d'un composé de formule (XLVIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2)2n+1- X-R6 ; g) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R1 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Ci, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a. activation ; b. substitution ; c. protection ; d. déprotection sélective ; e. acylation ; f. déprotection ; g. acylation schéma 11 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ici) G3 est un atome de soufre, (qui) R est un atome d'hydrogène, (iv)

R1 et R3 sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1~X~R6 identiques ou différents, et (v) R3 représente un groupe CO- R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (Illa) selon le procédé suivant (schéma 12) : a) réaction d'un composé de formule (Illa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule LG-E (en quantité stoechiométrique) dans laquelle E représente un halogène et LG un groupe réactif choisi par exemple parmi mésyle, tosyle, etc., pour donner un composé de formule générale (XLIX) ; b) réaction d'un composé de formule (XLIX) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (L). Cette réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en'adaptant le protocole décrit par (Gronowitz, Herslôf et al. 1978) ; c) réaction d'un composé de formule (L) avec un composé PG'-E dans lequel PG'est un groupement protecteur et E est un groupe réactif choisi par exemple parmi OH ou un halogène, pour donner un composé de formule générale (LI). La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Marx, Piantadosi et al.

1988) et (Gaffney and Reese 1997) dans lesquels PG'-E peut représenter le chlorure de triphénylméthyle ou le 9-phénylxanthène-9-ol ou encore le 9-chloro-9-phénylxanthène ; d) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (LI), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LII) ;

e) réaction d'un composé de formule générale (LII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Ci, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LIII) dans laquelle R3 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6 ; f) déprotection d'un composé de formule (LIII), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R3 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6 (composé LIV) ; g) réaction d'un composé de formule (LIV) avec un composé (PG) 20 dans lequel PG est un groupement protecteur pour donner un composé de formule générale (LV). La réaction peut avantageusement être mise en oeuvre en adaptant les protocoles décrits par (Nazih, Cordier et al. 2000) et (Kotsovolou, Chiou et al. 2001) dans lesquels (PG) 20 représente ie dicarbonate de a'i-teR-butyle ; h) réaction d'un composé de formule générale (LV) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Ci, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+a-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule (LVI) ; i) déprotection d'un composé (LVI) dans des conditions classiques connues de l'homme de métier pour donner un composé de formule-générale' (1) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 ; j) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G3 est un atome de soufre, G2 est un atome d'oxygène, R et R1 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3, identiques ou différents, représentent un groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a. activation ; b. substitution ; c. protection ; d. déprotection ; e. acylation ; f. déprotection ; g : protection ; h : acylation ; i : déprotection ; j : amidification schéma 12 Les composés de formule (I) selon l'invention dans laquelle (i) G2 est un atome d'oxygène, (ii) G3 est un atome de soufre, (iii) R est un atome d'hydrogène, (iv) R2 et R3, identiques, sont des atomes d'hydrogène ou représentent un groupe

CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6 et (v) R1 représente un groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+1-X-R6, peuvent être préparés à partir des composés de formule (Illa) selon le procédé suivant (schéma 13) : a) réaction d'un composé de formule (Illa) tel que défini ci-avant, avec un composé de formule (LG) 2 (en quantité stoechiométrique) dans laquelle LG un groupe réactif choisi par exemple parmi iode, brome, etc., pour donner un composé de formule générale (XLIXa) ; b) réaction d'un composé de formule (XLIXa) avec un composé de formule Ac-S-B+ dans laquelle Ac représente un groupe acyle court, préférentiellement le groupe acétyle, et B est un contre-ion choisi par exemple parmi le sodium ou le potassium, préférentiellement le potassium pour donner le composé de formule générale (L) ; c) déprotection de l'atome de soufre d'un composé (L), dans des conditions connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (LVII) ; d) réaction d'un composé de formule générale (LVII) avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et CI, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X- R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier pour obtenir un composé de formule générale (LVI) dans laquelle R2 et R3 représentent un même groupe CO- R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 ; e) déprotection d'un composé de formule (LVI), dans des conditions classiques connues de l'homme de métier, pour donner un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou CO-(CH2) 2n+1-X-R6 ;

f) réaction d'un composé de formule générale (I) dans laquelle G2 est un atome d'oxygène, G3 est un atome de soufre, R et R2 sont des atomes d'hydrogène et R2 et R3 représentent un même groupe CO-R5 ou CO- (CH2) 2n+i-X-R6 avec un composé de formule A°-CO-A2 dans laquelle A2 est un groupe réactif choisi par exemple entre OH et Cl, et A° est le groupe R5 ou le groupe (CH2) 2n+1-X-R6, en présence éventuellement d'agents de couplage ou d'activateurs connus de l'homme de métier. a. activation ; b. substitution ; c. déprotection ; d. acylation ; e. déprotection ; f : amidification schéma 13 La faisabilité, la réalisation et d'autres avantages de l'invention sont illustrés plus en détails dans les exemples qui suivent, qui doivent être considérés comme illustratifs et non limitatifs.

LEGENDE DES FIGURES : Figure 1 : Structure de composés particuliers selon l'invention dont la préparation est décrite aux exemples 2,4, 5,6, 8,10 à 14,16, 18,19, 21 et 23 notés sur la figure respectivement 1A. 2, 1A.4, 1A.5, 1A. 6, 1A. 8, 1A. 10, 1A. 11, 1A. 12, 1A. 13, 1A. 14, 1A. 16, 1A. 18, 1A. 19, 1A. 21 et 1A. 23.

Figure 2 : Evaluation des propriétés antioxydantes de composés selon l'invention sur l'oxydation des LDL par le cuivre (Cu).

- Figure 2-a : formation de diènes conjugués en fonction du temps ou Lag-Phase.

- Figure 2-b : vitesse de formation des diènes.

- Figure 2-c : quantité maximum de diènes conjugués formés.

Figure 3 : Evaluation des propriétés d'agonistes PPARa de composés selon l'invention avec le système de transactivation Gal4/PPARa.

EXEMPLES : Pour faciliter la lecture du texte, les composés selon l'invention utilisés dans les exemptes de mesure ou d'évaluation d'activité seront notés de manière abrégée telle que « Ex 2 » pour désigner le composé selon l'invention dont la préparation est décrite à l'exemple 2.

Les chromatographies sur couche mince (CCM) ont été effectuées sur des plaques de gel de silice 60F254 MERCK d'épaisseur 0,2 mm. On utilise l'abréviation Rf pour désigner le facteur de rétention (retention factor).

Les chromatographies sur colonne ont été réalisées sur gel de silice 60 de granulométrie 40-63 um (référence 9385-5000 MERCK).

Les points de fusion (PF) ont été mesurés à l'aide d'un appareil BOCHE B 540 par la méthode des capillaires.

Les spectres infra-rouge (IR) ont été réalisés sur un spectromètre à transformée de Fourier BRUKER (Vector 22).

Les spectres de résonance magnétique nucléaire (RMN) ont été enregistrés sur un spectromètre BRUKER AC 300 (300 MHz). Chaque signal est repéré par son déplacement chimique, son intensité, sa multiplicité (notée s pour singulet, sl pour singulet large, d pour doublet, dd pour doublet dédoublé, t pour triplet, td

pour triplet dédoublé, quint pour quintuplet et m pour multiplet) et sa constante de couplage (J).

Les spectres de masse (SM) ont été réalisés sur un spectromètre PERKIN- ELMER SCIEX API 1 (ESI-MS pour Electrospray lonization Mass Spectrometry) ou sur un spectromètre APPLIED BIOSYSTEMS Voyager DE-STR de type MALDI-TOF (Matrix-Assisted Laser Desorption/lonization-Time Of Flight).

EXEMPLE 1 : Préparation de l'acide tétradécylthioacétiqueL'hydroxyde de potassium (34.30 g, 0.611 mol), l'acide mercaptoacétique (20.9 ml, 0.294 mol) et le 1-bromotétradécane (50 ml, 0. 184 mol) sont ajoutés dans l'ordre au méthanol (400 ml). Ce mélange est placé sous agitation pendant une nuit à température ambiante. Au mélange réactionnel précédent est alors ajoutée une solution d'acide chlorhydrique concentré (60 ml) dissous dans l'eau (800 ml). L'acide tétradécylthioacétique précipite. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à température ambiante. Le précipité est ensuite filtré, lavé cinq fois à l'eau puis séché au dessiccateur. Le produit est recristallisé dans le méthanol.

Rendement : 94%.

Rf (dichiorométhane-méthanoi 9-1) : 0. 60 PF° : 67-68°C IR : vCO acide 1726 et 1684 cm-1 RMN (1H, CDCI3) : 0. 84-0. 95 (t, 3H,-CH3, J=6. 5Hz) ; 1.20-1. 45 (massif, 22H, - CH2-) ; 1.55-1. 69 (quint, 2H, -CH2-CH2-S-, J=6.5Hz) ; 2.63-2. 72 (t, 2H, CH2-CH2- S-, J=7. 3Hz) ; 3. 27 (s, 2H, S-CH2-COOH) SM (ESI-MS) : M-1 = 287 EXEMPLE 2 : Préparation du 3- (tétradécylthioacétvlamino) proaane-1. 2-diol L'acide tétradécylthioacétique (exemple 1) (14.393 g ; 50 mmol) et le 3-amino- propane-1, 2-diol (5 g ; 55 mmol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190°C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé une fois à l'eau. La phase organique est

séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et portée à sec. Le résidu est placé sous agitation dans l'éther. Le produit est isolé par filtration.

Rendement : 22%.

Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.60 PF : 89-92°C IR : vNH et OH 3282 cm~1 ; vCO amide 1640 cm~ RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 3H,-CH3, J=6.5Hz) ; 1.26 (massif, 22H,-CH2-) ; 1.57 (m, 2H,-CH2-CH2-S-) ; 2.54 (t, 2H,-CH2-CH2-S-, J=7.6Hz) ; 3.27 (s, 2H, S-CH2- CONH-) ; 3.47 (m, 2H -CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.58 (m, 1H,-CONH-CH2- CHOH-CH2OH) ; 3.81 (m, 2H,-CONH-CH2-CHOH-CH20H) ; 7.33 (si, 1H, - CONH-).

SM (MALDI-TOF) : M+1 = 362 (M+H) ; M+23 = 385 (M+Na+) ; M+39 = 400 (M+K+) EXEMPLE 3 : 3-(palmitoylamino)propane-1,2-diol Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 2) à partir du 3-amino-propane-1, 2-diol et de l'acide palmitique.

Rendement : 86% Rf (dichlorométhane-méthanol 9-1) : 0.50 IR : vNH et OH 3312 cm~1 ; vCO amide 1633 cm" PF : 104-108°C RMN (111, CDCI3) : 0.89 (t, 3H,-CHs, J=6. 5Hz) ; 1.28 (massif, 24H,-CH2-) ; 1.64 (m, 2H,-CH2-CH2-CO-) ; 2.24 (m, 2H,-CH2-CH2-CO-) ; 3.43 (m, 2H,-CONH- CH2-CHOH-CH20H) ; 3.55 (m, 2H, -CONH-CH2-CHOH-CH2OH) ; 3.78 (m, 1H,- CONH-CH2-CHOH-CH20H) ; 5.82 (si, 1 H,-CONH-).

SM (MALDI-TOF) : M+1 = 330 (M+H) EXEMPLE 4 : Préparation du 1,2-(dipalmitoyloxy)-3- tétradécylthioacétylaminopropane Le 3-(tétradécylthioacétylamino) propane-1, 2-diol (1 g ; 2.77 mmol) (exemple 2) est dissous dans le dichlorométhane (200 mi) puis la dicyclohexylcarbodiimide

(1.426 g ; 6.91 mmol), la diméthylaminopyridine (0.845 g ; 6.91 mmol) et l'acide palmitique (1.773 g ; 6.91 mmol) sont ajoutés. Le mélange est laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. Le précipité de dicyclohexylurée est filtré et lavé au dichlorométhane. Le filtrat est évaporé sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 6-4) (rendement : 28%).

Rf (dichlorométhane-cyclohexane 7-3) : 0.28 PF : 73-75°C IR : vNH 3295 cm~1 ; vCO ester 1730 cm' ; vCO amide 1663 cm-'.

RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H, -CH3, J = 6.5 Hz) ; 1.26 (massif, 70H,-CH2-) ; 1.57 (massif, 6H, -CH2-CH2-S- et OCOCH2-CH2) ; 2.33 (t, 4H, OCOCH2-CH2-, J=7.3Hz) ; 2.51 (t, 2H, CH2-CH2-S-, J=7.3Hz) ; 3. 22 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.47 (m, 1 H,-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd- ) ; 4. 12 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12. 1Hz et J=5.7Hz) ; 4.36 (dd, 1H, - CHaHb-CH-CHcHd-, J=12. 1 Hz et J=4. 4Hz) ; 5. 15 (m, 1 H,-CHaHb-CH-CHaHb- ) ; 7. 20 (m, 1H, -NHCO-).

Sii MALDI-TOF) : M+1 = 838 (M+H) ; M+23 = 860 (M+Na+) ; M+39 = 876 (M+K+) EXEMPLE 5 : Préparation du 1,2-(ditétradécylthioacétyloxy)-3- tétradécylthioacétylaminopropane Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 4) à partir du 3- (tétradécylthioacétylamino) propane-1, 2-diol (exemple 2) et de l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1).

Rendement : 41% Rf (dichlorométhane) : 0.23 IR : vNH 3308 cm-1 ; vCO ester 1722 et 1730 cm-1 ; vCO amide 1672 cm~ PF : 65-67°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 9H,-CH3, J=6.4Hz) ; 1.26 (massif, 66H, -CH2-) ; 1.59 (massif, 6H,-CH2-CH2-S-) ; 2.53 (t, 2H,-CH2-CH2-S-CH2-CONH-, J=7. 3Hz) ; 2.64 (t, 4H, CH2-CH2-S-CH2-COO-, J=7.3Hz) ; 3.23 (s, 4H, S-CH2-COO-) ; 3.24 (s, 2H, S-CH2-CONH-) ; 3.52 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3. 67 (m, 1 H,

-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 4.22 (dd, 1H,-CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.2Hz et J=5.4Hz) ; 4.36 (dd, 1H,-CHaHb-CH-CHcHd-, J=12. 2Hz et J=3.9Hz) ; 5.19 (m, 1H,-CHaHb-CH-CHaHb-) ; 7.18 (m, 1H,-NHCO-).

SM (MALDI-TOF) : M+1 = 902 (M+H) ; M+23 = 924 (M+Na+) ; M+39 = 940 (M+K+) EXEMPLE 6 : Préparation du 1. 2- (ditétradécvlthioacétyloxv)-3- palmitovlaminopropane Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 4) à partir du 3- (palmitoylamino) propane-1,2- diol (exemple 3) et de l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1).

Rendement : 8% Rf (acétate d'éthyle-cyclohexane 2-8) : 0.33 IR : vNH 3319 cm~1 ; vCO ester 1735 cm' ; vCO amide 1649 cm~ PF : 82-83°C RMN (1H, CDCl3) : 0. 89 (t, 9H, -CH3, J=6. 4Hz) ; 1.26 (massif, 68H,-CH2-) ; 1.60 (massif, 6H, -CH2-CH2-S- et -CH2-CH2-CONH-) ; 2. 18 (t, 2H,-CH2-CH2-CONH-, J=6. 8Hz) ; 2. 64 (massif, 4H, CH2-CH2- S-CH2-COO-) ; 3.22 (s, 2H, -S-CH2-COO- ) ; 3.24 (s, 2H,-S-CH2-COO-) ; 3.47 (m, 1H,-CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; 3.62 (m, 1H, -CONH-CHaHb-CH-CHcHd-) ; .23 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=11.9Hz et J=5.6Hz) ; 4.36 (dd, 1H, -CHaHb-CH-CHcHd-, J=12.2Hz et J=4Hz) ; 5. 15 (m, 1 H,-CHaHb-CH-CHaHb-) ; 5.85 (m, 1H, -NHCO-).

SM (MALDI-TOF) : M+1 = 870 (M+H) EXEMPLE 7 : Préparation du 1. 3-di (oléoylamino)propan-2-ol L'acide oléique (5.698 g ; 0.020 mol) et le 1, 3-diaminopropan-2-ol (1 g ; 0.011 mol) sont placés dans un ballon et chauffés à 190°C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante puis repris par du chloroforme et lavé par de l'eau. La phase aqueuse est extraite par du chloroforme et les phases organiques sont groupées, séchées sur sulfate de magnésium puis filtrées et évaporées à sec pour fournir un résidu huileux noir (6.64 g) qui est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 99-1). Le produit obtenu est ensuite lavé par de l'éther et filtré.

Rendement : 23% Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.43 IR : vNH 3306 cm' ; vCO amide 1646 et 1630 cm~ PF : 88-92°C RMN (1H, CDCI3) : 0.89 (t, 6H,-CH3, J=6.2Hz) ; 1.28 (massif, 68H, -CH2-) ; 1.61- 1.66 (massif, 4H, -CH2-CH2-CONH-) ; 1.98-2. 02 (massif, 8H,-CH2-CH=CH-CH2-) ; 2.23 (t, 4H,-CH2-CH2-CONH-, J=7. 0Hz) ; 3. 25-3. 42 (massif, 4H, -CONH-CH2- CH-CH2-) ; 3.73-3. 80 (m, 1H,-CONH-CH2-CH-CH2-) ; 5.30-5. 41 (massif, 4H,- CH2-CH=CH-CH2-) ; 6.36 (massif, 2H,-NHCO-).

SM (MALDI-TOF) : M+1 = 619 (M+H+) ; M+23 = 641 (M+Na+) ; M+39 = 657 (M+K+) EXEMPLE 8 : Préparation du 1,3-di(tétradécylthioacétylamino)propan-2-ol Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 7) à partir du 1, 3-diaminopropan-2-ol et de l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1).

Rendement : 94% Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.44 IR : vNH 3275 cm-1 ; vCO amide 1660 et 1633 cm~ PF : 101-104°C RMN (1H, CDCl3) : 0. 89 (t, 6H,-CH3, J=6.3Hz) ; 1.28 (massif, 44H, -CH2-) ; 1. 57- 1.62 (massif, 4H,-CH2-CH2-S-CH2-CONH-) ; 2.55 (t, 4H,-CH2-CH2-S-CH2- CONH-, J=7. 2Hz) ; 3. 26 (s, 4H,-S-CH2-CONH-), 3.32-3. 36 (massif, 2H, -CONH- CHaHb-CH-CHaHb-NHCO-) ; 3.43-3. 49 (massif, 2H,-CONH-CHaHb-CH-CHaHb- NHCO-) ; 3.82-3. 84 (m, 1H, -CONH-CH2-CH-CH2-NHCO-) ; 7.44 (si, 2H, - NHCO-).

SM (MALDI-TOF) : M+23 = 653 (M+Na+) ; M+39 = 669 (M+K+) EXEMPLE 9 : Préparation du 1. 3-di (stéaroylamino) proban-2-ol Ce composé est synthétisé selon la procédure précédemment décrite (exemple 7) à partir du 1, 3-diaminopropan-2-ol et de l'acide stéarique.

Rendement : 73%

Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.28 IR : vNH 3306 cm' ; vCO amide 1647 et 1630 cm~ PF : 123-130°C SM (MALDI-TOF) : M+23 = 645 (M+Na+) EXEMPLE 10 : Préparation du dichlorhvdrate de 13-diamino-2- (tétradécvlthioacétvloxv) proaane Prénaration du 1. 3-di(tert-butyloxycarbonylamino)propan-2-ol (exemple 10a) Le 1, 3-diaminopropan-2-ol (3 g ; 0.033 mol) est dissous dans du méthanol (300 ml) avant d'ajouter la triéthylamine (33 ml et goutte à goutte) et le dicarbonate de di-tert-butyle [(BOC)2O] (21.793 g ; 0.100 mol). Le milieu réactionnel est chauffé à 40-50°C pendant 20 min puis laissé sous agitation à température ambiante pendant une heure. Après évaporation du solvant, l'huile incolore résiduelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-méthanol 95-5). Le produit est obtenu sous forme d'huile incolore qui cristallise lentement.

Rendement : quantitatif Rf (dichlorométhane-méthanol 95-5) : 0.70 IR : vNH 3368 cm-1 ; vCO carbamate 1690 cm-1 PF : 98-100°C RMN (1H, CDCl3) : 1.45 (massif, 18H, -CH3- (BOC)) ; 3.02 (sl, 1H, OH) ; 3.15- 3.29 (massif, 4H, BOCNH-CH2-CH-CH2-NHBOC) ; 3.75 (m, 1H, BOCNH-CH2- CH-CH2-NHBOC) ; 5.16 (massif, 2H,-NHBOC).

SM (MALDI-TOF) : M+1 = 291 (M+H+) ; M+23 = 313 (M+Na+) ; M+39 = 329 (M+K+) Préparation du 1,3-di(tert-butyloxycarbonylamino)-2-(tétradécylthioacéty loxy)- propane (exemple 10b) Le 1, 3- (di-tert-butoxycarbonylamino)-propan-2-ol (exemple 10a) (1 g ; 3.45 mmol), l'acide tétradécylthioacétique (exemple 1) (0.991 g ; 3.45 mmol) et la diméthylaminopyridine (0.042 g ; 0.34 mmol) sont dissous dans le dichlorométhane (40 ml) à 0°C avant d'ajouter goutte à goutte la dicyclohexylcarbodiimide (0.709 g ; 3.45 mmol), diluée dans le dichlorométhane,.

Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à 0°C pendant 30 min puis ramené à température ambiante. Après 20 heures de réaction, le précipité de dicyclohexylurée est filtré. Le filtrat est porté à sec. Le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant dichlorométhane-cyclohexane 5-5 puis dichlorométhane-acétate déthyle 98-2).

Rendement : 52% Rf (dichlorométhane-acétate d'éthyle 95-5) : 0.43 Préparation du dichlorhydrate de dz 3-diamino-2-(tétradécylthioacétyloxy)propane (exemple 10) Le 1, 3- (ditert-butoxycarbonylamino)-2-tétradécylthioacétyloxypro pane (exemple 10b) (0.800 g ; 1.43 mmol) est dissous dans de l'éther diéthylique (50 ml) saturé en acide chlorhydrique gaz. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation à température ambiante pendant 20 heures. Le précipité formé est ensuite filtré et lavé par de l'éther.

Rendement : 88% Rf (dichlorométhane-méthanol 7-3) : 0.37 IR : vNH2 3049 et 3099 cm' ; vCO ester 1724 cm-' PF : 224°C (décomposition)