酰胺衍生物、 其制备方法、 药物组合物和应用 技术领域

本发明具体的涉及一种酰胺衍生物、 其制备方法、 药物组合物和应用。 背景技术

糖皮质激素在糖、 蛋白质、 脂肪、 水盐代谢及应激反应中发挥着重要作 用。 糖皮质激素过多或者缺乏都会给机体带来异常 。糖皮质激素可以诱导胰 岛素抵抗， 而胰岛素抵抗是 2型糖尿病发病的中心环节。 局部组织器官中糖 皮质激素的水平与 11β-羟基类固醇脱氢酶 (l lBHSD)的活性及 2种亚型的比例 有关。 其中 1型 11β-羟基类固醇脱氢酶 (l lBHSDl)活性的变化与胰岛素抵抗 (IR), 2型糖尿病等的发展有密切联系。

在肝脏， 11BHSD1为专一的还原酶， 它能够增强糖皮质激素的活性， 而 糖皮质激素有激活肝细胞中糖异生的关键酶如 磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶 (PEPCK)及葡萄糖 -6-磷酸酶的作用， 使糖异生加快； 它还可以通过下调细胞 内受体蛋白的表达，直接抑制胰岛 G细胞的分泌功能， 从而引起胰岛素抵抗 和损害胰岛 B细胞功能。对糖尿病患者使用皮质类固醇激� �后可以加重患者 的高血糖， 约 20%的 Cushing综合征的患者合并糖耐量异常或糖尿病� � 其病 理生理是过量的糖皮质激素可引起高胰岛素血 症、 糖耐量异常、 高血压、 腹 型肥胖， 最后可发展成糖尿病。在肥胖人群的脂肪组织 如皮下脂肪组织和内 脏脂肪组织中， 发现 l lBHSDl mRNA 的水平升高， 可能是代谢综合征发病 机制中的重要因素。 使用 11BHSD1 抑制剂可下调不同组织中糖皮质激素的 浓度， 在不影响循环中的糖皮质激素水平的情况下， 实现对糖尿病、 肥胖、 代谢综合征等代谢疾病的治疗。

11BHSD1还存在于脑组织， 它在神经元发育、代谢、神经递质的分泌及 结构方面有重要的调节作用。大脑中糖皮质激 素通过负反馈调节它们的分泌 而作用于学习、 记忆和恐惧行为等方面， 给予 11BHSD1 抑制剂， 对糖皮质 激素过多引起的认知功能障碍有所恢复。

本发明人经过大量艰苦的实验研究， 发现了一类对 11BHSD1 有抑制作 用的新的酰胺衍生物， 完成了本发明。

本发明人在完成发明的过程中曾检到国际专利 申请 W09926615, 其作 为现有技术公开了与本发明具有类似结构的化 合物 （例如 Example 13所披 露的化合物）， 但由于该文献中的化合物所针对靶点为与细胞 粘附相关的 VLA-4及 α ₄ β ₇ ， 均涉及炎症、 免疫等领域， 与本发明化合物的靶点和用途完 全不同， 因此本发明不包括被国际专利申请 W09926615所公开的并且落入 式 （I) 所示通式范围的化合物。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现 有技术完全不同的酰胺 衍生物、 其药学上可接受的盐或溶剂化物， 其制备方法， 药物组合物以及其 应用。本发明的酰胺衍生物是 ll-β羟基类固醇脱氢酶 I型（llBHSDl )的抑 制剂， 其可以用于治疗与 11BHSD1的表达或活性有关的多种疾病。

因此， 本发明涉及一种如式 （ I )所示的酰胺衍生物、 其药学上可接受 的盐或溶剂化物；

(I)

其中，

Ar为取代或未取代的 C ₆ 〜C _1Q 芳基或取代或未取代的 C ₃ 〜C ₁₂ 杂芳基， 所述的取代为被 1， 2或 3个取代基 R ¹ 所取代；

R ¹ 选自卤素（如 F、 C1或 Br)、 -OR'、 -OC(0)R'、 -OC(0)NR'R"、 -NR'R" (如 Ar 为萘基时， -NR'R"在萘基的 5 位）、 -NR'C(0)R"、 -C(0)OR'、 -C(0)NR'R"、 -C(O) R'、 -SR'、 -S(0)R'、 -S(0)NR'R"、 -S(0) ₂ NR'R"、 取代或 未取代的 ^〜。 ₄ 烃基、 氰基、 硝基、 C Ci。芳基、 c ₃ 〜c ₁₂ 杂芳基、 c ₃ 〜 c ₆ 环烃基、 C ₃ 〜C ₈ 杂环烃基、 ₄ 〜(^。环烃基垸基、 c ₄ 〜c ₈ 杂环烃基垸基、 C ₇ 〜C ₁₄ 芳垸基或 C ₅ 〜C ₁₄ 杂芳垸基； 所述的取代的 〜 ^烃基的取代基为 -OR'、 d~C ₃ 卤代垸基和卤素中的一种或多种；

R ^a 和 R ^b 及其相连的 1位 N原子和 2位季碳原子共同构成 4到 8元饱和 杂环；

2位碳为非手性碳、 R构型的手性碳或 S构型的手性碳；

R ² 为取代或未取代的直链或支链的 〜0^烃基、取代或未取代的直链、 或支链的 (^〜 ₆ 氟代烃基；取代基选自 -OR'、-OC(0)R'、-OC(0)NR'R"、- NR'R" 或 -NR'C(0)R";

1 ³ 为11、 （^〜 ₄ 烃基或 (^〜 ₄ 氟代烃基；

R ⁴ 为取代或未取代的 C ₃ 〜C ₁₂ 环烃基、 取代或未取代的 C ₃ 〜C ₁₂ 杂环烃 基， 或取代或未取代的 C ₅ 〜C ₂ 。桥环烃基， 所述的取代为被氟、 -OR' (如在 金刚垸基上取代的 1位 OR'基， 环己垸基上取代的 4-OR', 或者金刚垸基上 取代的 3-OR')、 -OC(0)R'、 -OC(0)NR'R"、 -NR'R", -NR'C(0)R"、 -C(0)OR'

(如氧代双环 [3.3.1]壬垸上取代的 7位 -C(0)OR')、 -C(0)NR'R"、 -C(0)R'、 -SR'、 -S(0)R'、 -S(0)NR'R"、 -S(0) ₂ NR'R"、 氰基、 （^〜( ₄ 烃基、 （^〜( ₄ 氟代 烃基、 ₃ 〜 ₆ 环烃基和 C ₃ 〜C ₈ 杂环烃基中的一种或多种取代；

R'和 R"独立地为 H、 （^〜 ₄ 烃基、 （^〜 ₄ 氟代烃基、 C ₃ 〜C ₆ 环烃基或 C ₃ 〜C ₈ 杂环烃基；

并且， 如上定义的式 （I) 所示的酰胺衍生物不包括具有以下化学结构 的化合物：

本发明中， 所述的 Ar中， 当 Ar为取代或未取代的 C ₆ 〜C ₁₍₎ 芳基时， 所 述 C ₆ 〜C _1Q 芳基较佳的为苯基或萘基 （如 1-萘基）； 当 Ar为取代或未取代的 C ₃ 〜C ₁₂ 杂芳基时， 所述的 C ₃ 〜C ₁₂ 杂芳基较佳的为噻吩基 （如 2-噻吩基）、 吡啶基 （如吡啶 -3-基）、 喹啉基 （如 8-喹啉基） 或异喹啉基 （如 8-异喹啉基 或 5-异喹啉基）。

本发明中， 所述的 R ¹ 较佳的选自卤素、 -OR'、 -OC(0)R'、 -OC(0)NR'R"、 -NR'R"、 -NR'C(0)R"、 -C(0)OR'、 -C(0)NR'R"、 -C(0) R'、 Ci〜C4烃基、 （^〜 C ₄ 氟代烃基、 0-(^〜 ₄ 烃基、 （^〜 ₃ 烃基 -C(OR')(CF ₃ )-或氰基；

本发明中， 当所述的 R ¹ 选自取代或未取代的 ^〜 ₄ 烃基， 所述的 〜 C ₄ 烃基被 -OR'、 C^Cs卤代垸基和卤素中的一种或多种取代时， 所述的 -OR' 优选为 -OH, 所述的卤素或卤代垸基中的卤素优选为 F、 Cl、 Br或 I。 所述 的 d~C ₃ 卤代垸基优选三氟甲基；

本发明中， 当所述的 R ¹ 选自取代或未取代的 〜 ^烃基时， 较佳的， 其中所述的 ^〜 ₄ 烃基选自甲基、 丙基或叔丁基， 其中， 。〜。 烃基为丙 基且其被 -OR'和 /或卤素取代时，取代的丙基进一步优选 1,1, 1-三氟 -2-羟基 -2- 丙基。当 R ¹ 为未取代的 〜 ^烃基， 所述的未取代的 〜 ^烃基为叔丁基 时， 叔丁基进一步优选 4-叔丁基。

本发明中， 较佳的， 所述的 R ^a 和 R ^b 及其相连的 1位 N原子和 2位季

本发明中， 当所述的 R ² 为取代或未取代的直链或支链 ^〜0^烃基时， 所述的直链或支链 ^〜 ₆ 烃基较佳的为甲基、 乙基或烯丙基。

本发明中， 所述的 R ³ 较佳的为氢；

本发明中， 当所述的 R ⁴ 为取代或未取代的 C ₃ 〜C ₁₂ 环烃基时， 所述的 C ₃ 〜C ₁₂ 环烃基较佳的为 C ₅ 〜C _1Q 环烃基， 如环己基， 环己基可为消旋的环己 基或 1位和 4位均为手性碳的手性环己基。

当所述的 R ⁴ 为取代或未取代的 C ₃ 〜C ₁₂ 杂环烃基时， 所述的 C ₃ 〜C ₁₂ 杂 环烃基较佳的为 C ₅ ~C _1Q 杂环烃基， 杂原子可为 0， 如 杂环烃基， 优选 3- 氧代双环 [3.3.1]壬垸。

当所述的 R ⁴ 为取代或未取代的 C ₅ 〜C ₂ 。桥环烃基时， 所述的 C ₅ 〜C ₂ 。桥 环烃基较佳的为 C ₅ ~C _1Q 桥环烃基， 如金刚垸 -4-基、 金刚垸 -2-基或金刚垸 -1- 基。

当 R ⁴ 为取代或未取代的 C ₃ 〜C ₁₂ 环烃基、 取代或未取代的 C ₃ 〜C ₁₂ 杂环 烃基， 或取代或未取代的 C ₅ 〜C ₂ 。桥环烃基时，所述的取代较佳的为被羟 基、 OC(0)R'、 OC(0)NR'R"、 C(0)OR'、 C(0)NR'R"、 C(0)R'、 SR'、 S(0)R，、 S(0)NR'R", S O NR'R"和氰基中的一种或多种取代。

本发明中， 较佳的， 所述的 R'和 R"独立的为 H、 ^〜 ₄ 烃基 （如甲基 或乙基） 或 (^〜 ₄ 氟代烃基 （如三氟甲基或三氟乙基）。

本发明中， 更优选的化合物 （I) 为: (R)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- (金刚垸 -2-基:) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰 胺； （实施例 1制备的化合物）

(R)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡 咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 2制备的化合物）

(R)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- ((反式) -4-羟基环己基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 3制备的化合物）

(R)- 1 -(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N-环己基 -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实 施例 4制备的化合物）

(R)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- ((反式) -4-甲氧基环己基) -2-甲基吡咯 垸 -2-甲酰胺； （实施例 5制备的化合物）

(R)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N-(3-羟基 -1-金刚垸基) -2-甲基吡咯垸 -2- 甲酰胺； （实施例 6制备的化合物）

(R)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N-((7r,9r)-3-氧代双环 [3.3.1]壬垸 -7-甲氧 羰基 -9-基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 7制备的化合物）

(S)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- (金刚垸 -2-基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰 胺； （实施例 8制备的化合物）

(S)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡 咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 9制备的化合物）

(S)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- ((反式) -4-羟基环己基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 10制备的化合物）

(S)- 1 -(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N-环己基 -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺；（实施 例 11制备的化合物）

(S)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- ((反式) -4-甲氧基 -1-环己基) -2-甲基吡 咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 12制备的化合物）

(R - -乙酰苯基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 13制备的化合物） (R)-l-(2-噻吩基磺酰基: )-N- ((反式：) -1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-甲基吡咯垸 -2- 甲酰胺； （实施例 14制备的化合物）

(R)-l-(5-溴 -2-噻吩基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯 垸 -2-甲酰胺； （实施例 15制备的化合物）

(R)-l-(8-喹啉基磺酰基) -N- ((反式 )-1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2- 甲酰胺； （实施例 16制备的化合物）

_(R) 小 ₍₅ —二甲胺基小萘基磺酰基) -N- ((反式)小羟基金刚垸—4-基) -2-甲基 吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 17制备的化合物）

(R)-l-(3, 4-二甲氧基苯基磺酰基) -N- ((反式:) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基 吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 18制备的化合物）

(R)-l-(4-叔丁基苯基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯 垸 -2-甲酰胺； （实施例 19制备的化合物）

(R)-l- (吡啶 -3-基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2- 甲酰胺； （实施例 20制备的化合物）

(R)-l- (联苯 -4-基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2- 甲酰胺； （实施例 21制备的化合物）

(R)-l- (联苯 -4-基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-乙基吡咯垸 -2- 甲酰胺； （实施例 22制备的化合物）

(R)-l-(2-噻吩磺酰基) -N- ((反式：) -1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-乙基吡咯垸 -2-甲 酰胺； （实施例 23制备的化合物）

(S)-l-((4-叔丁基苯磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基哌啶 -2- 甲酰胺； （实施例 24制备的化合物）

(S - —二甲胺基- i -萘磺酰基) -N- ((反式)小羟基金刚垸—4-基) -2-甲基哌 啶 -2-甲酰胺； （实施例 25制备的化合物）

(S)-l- (联苯 -4-基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基哌啶 -2-甲 酰胺； （实施例 26制备的化合物） (R)-l-(2-氯 -4-氰基苯磺酰基：) -Ν- 反式: )-1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-甲基吡咯 垸 -2-甲酰胺； （实施例 27制备的化合物）

(R)-l-(2-氰基苯磺酰基) -Ν- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2- 甲酰胺； （实施例 28制备的化合物）

(R^- -二甲胺基萘磺酰基) -N- ((反式) -羟基金刚垸 -4-基) -2-乙基吡咯 垸 -2-甲酰胺； （实施例 29制备的化合物）

(R)-l-(8-喹啉磺酰基) -N- ((反式：) -1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-乙基吡咯垸 -2-甲 酰胺； （实施例 30制备的化合物）

(R^- -G '-羟基 -1，-三氟甲基)乙基)苯磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 31制备的化合物）

(R^- -G '-羟基 -1，-三氟甲基)乙基)苯磺酰基) -N- ((反式) -1-氰基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 32制备的化合物）

(R)-l-(l-奈磺酰基：) -Ν- 反式 )-1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰 胺； （实施例 33制备的化合物）

_(R) 小 (4-(1，-羟基 -1，-三氟甲基)乙基)苯磺酰基) -Ν- ((反式) -1-甲氧羰基金 刚垸 -4-基：) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 34制备的化合物）

(R)-l-(2-硝基苯基磺酰基) -Ν- ((反式：) -1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 35制备的化合物）

(R)-l-(2-硝基苯基磺酰基:) -N- ((反式：) -1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 36制备的化合物）

(R)-l-(2-氨基苯基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 37制备的化合物）

(1^-^(4-甲基 -3-硝基苯基磺酰基:) -N- ((反式：) -1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-甲基 吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 38制备的化合物）

(R)-l-(4-甲基 -3-硝基苯基磺酰基) -N- ((反式) -1-氰基金刚垸 -4-基) -2-甲基 吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 39制备的化合物） (R^-P-硝基苯基磺酰基) - _N - ((反式) -羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 40制备的化合物）

(R)-l-(3-氨基 -4-甲基苯基磺酰基) -N- ((反式：) -1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-甲基 吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 41制备的化合物）

(R)-l-(3-氨基苯基磺酰基) -N- ((反式) -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 42制备的化合物）

(R)-l-(3-甲基 -8-喹啉磺酰基: )-N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基：) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰胺； （实施例 43制备的化合物）

(R)-l-(5-异喹啉磺酰基:) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-甲基吡咯垸 -2-甲 酰胺； （实施例 44制备的化合物）

(R)-l—(4-氟苯磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基哌啶 -2-甲酰 胺； （实施例 45制备的化合物）

(R)-l-(8-喹啉磺酰基) -N- (反式 -1-氰基金刚垸 -4-基) -2-甲基吡咯垸 -2-甲酰 胺； （实施例 46制备的化合物）

(R)-l-( ₃ -甲基 -8—喹啉磺酰基) -N- (反式—I—羟基金刚垸—4-基) -2-甲基哌啶 -2-甲酰胺； （实施例 47制备的化合物）

(R)-l-(5-异喹啉磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基哌啶 -2-甲酰 胺； （实施例 48制备的化合物）

(R)-l-(8-异喹啉磺酰基:) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基:) -2-甲基吡咯垸 -2-甲 酰胺； （实施例 49制备的化合物）

(R)-l-(3-氨基苯磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基哌啶 -2-甲酰 胺； （实施例 50制备的化合物）

(R)-l-(4-氨基苯磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基哌啶 -2-甲酰 胺； （实施例 51制备的化合物）

(R)-l-(l-萘磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-乙基吡咯垸 -2-甲酰 胺； （实施例 52制备的化合物） (S)-l-(4-氟苯磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-烯丙基吡咯垸 -2-甲 酰胺； （实施例 53制备的化合物）

(R)—l-(4-氟苯磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-乙基吡咯垸 -2-甲酰 胺； （实施例 54制备的化合物）

(S^- -喹啉磺酰基) -N- (反式 -羟基金刚垸 -4-基) -2-烯丙基吡咯垸 -2-甲 酰胺； （实施例 55制备的化合物）

(R)-l—(4-硝基 -2-甲基苯磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-乙基吡咯 垸 -2-甲酰胺； （实施例 56制备的化合物）

(^)—^(4-硝基 -2-甲基苯磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2-甲基哌 啶 -2-甲酰胺； （实施例 57制备的化合物）

或者 (2R)-l-(4-硝基 -2-甲氧基苯磺酰基) -N- (反式 -1-羟基金刚垸 -4-基) -2- 甲基哌啶 -2-甲酰胺； （实施例 58制备的化合物）。

本发明还提供了所述式 （I) 化合物的制备方法， 其为下述任一种方法: 方法一： 将化合物 II或其酸式盐和 ArS0 ₂ X进行如下所示的缩合反应， 即可

II I

方法二：将化合物 ΙΓ和 NHR ³ R ⁴ 进行如下所示的酰胺化缩合反应，即可;

其中， X为卤素， 如 C1; 其他各基团的定义均同前所述。

其中， 方法一和二中的反应的方法和条件均可为本领 域这两类反应的常 规方法和条件。

本发明的化合物可以以有机合成领域及技术人 员熟知的多种方法制备； 也可以使用本申请中所描述的方法， 与有机合成领域已知的合成方法一起或 本领域技术人员所理解的在其上的变化来合成 。

可以从易于获得的起始原料使用以下的一般性 方法和过程来制备本发 明的化合物。 可理解的是当给出典型的或优选的工艺操作条 件（gp， 反应温 度、 时间、 反应物的摩尔比、 溶剂、 压力， 等等） 时； 还可以使用其他工艺 操作条件， 除非另有说明。

可以在适宜的溶剂中进行在此所描述的方法反 应， 有机合成领域技术人 员容易地选择该溶剂。 适宜的溶剂基本不与原料、 中间体或产物在所描述的 反应进行的温度下起反应的，所述反应进行的 温度即可以在从溶剂的冰点到 溶剂的沸点温度范围内变化的温度，所给定的 反应可以在一种溶剂或多种溶 剂的混合物中进行。 根据具体的反应步骤， 可以选择适宜于具体反应步骤的 溶剂。

化合物的制备可以涉及多个化学基团的保护和 脱保护。 对于保护和脱保 护的需要， 以及对适当的保护基的选择可以由本领域技术 人员容易的加以确 定， 保护基的化学过程在例如 Greene 等人， Protective Groups in Organic Synthesis, 第二版, Wiley&Sons,1991, 中找到，其在此以整体的形式引入作为 参考。

在此所描述的方法可以根据本领域已知的任何 适宜的方法加以监控。 例 如， 核磁共振、 红外光谱、 分光光度或质谱分析、 HPLC或薄层色谱来监控 产物的生成。

通常， 可以使用如下所述的两种反应路线及工艺制备 本发明的化合物， 但并不限于反应条件中的保护基、 试剂和溶剂。

本发明进一步涉及含有所述式 （I ) 化合物或其药学上可接受的盐或溶 剂化物的可药用的组合物。

该组合物由一种或多种式 （I ) 化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化 物与至少一种药用辅料组成。 药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异， 通常是填充剂、 稀释剂、 粘合剂、 润湿剂、 崩解剂、 润滑剂、 乳化剂、 助悬 剂等。

本发明的组合物可以口服、 注射 （静脉、 肌肉、 皮下和冠状动脉内）、 舌下、 经颊、 经直肠、 经尿道、 经阴道、 经鼻、 吸入或局部途径施用。 优选 的途径是口服。

本发明还涉及式 （I ) 化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 或包 含它们的可药用的组合物在制备人用药物中的 应用。

本发明还涉及式 （I) 化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物， 或上 述的包含它们的可药用的组合物， 在制备治疗或预防需要调节 11BHSD1 活 性的疾病的人用药物中的用途。

本发明还涉及式（I)化合物或其药学上可接受� ��盐或溶剂化物， 或上述 的包含它们的可药用的组合物， 在制备用来治疗或预防肥胖症、 糖尿病、 葡 萄糖耐受不良、 胰岛素抵抗、 高血糖、 高血压、 高脂血症、 认知缺损、 抑郁 症、 老年痴呆、 青光眼、 骨质疏松症、 炎症、 动脉粥样硬化、 心绞痛、 心力 衰竭、 中风、不良血脂症、 高胆固醇血症、 高甘油三脂血症、 高脂蛋白血症、 代谢综合征或一般性醛固酮相关的靶器官损伤 等疾病的人用药物中的用途。

在不违背本领域常识的基础上， 上述各优选条件， 可任意组合， 即得本 发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物 是 ll-β羟基类固醇脱氢酶 I型 （llBHSDl ) 的抑制剂， 其可以用于治疗与 11BHSD1 的表达或活性有 关的多种疾病。 具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但 并不因此将本发明限制在 所述的实施例范围之中。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 按照常 规方法和条件， 或按照商品说明书选择。

实施例 1 (R)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- (金刚烷 -2-基) -2-甲基吡咯烷 -2-甲 酰胺

将 (R)- 2-甲基吡咯垸 -2-羧酸 (1.29 g, 10 mmol)溶解在 1: 1的饱和碳酸钠 水溶液 / 1， 4-二氧六环混合液 （100 ml) 中， 于 0°C， 在搅拌下滴加二碳酸 二叔丁酯 （2.17 g, 12 mmol) 溶解于 1， 4-二氧六环 （20ml) 的溶液， 滴加完 后， 于室温下搅拌过夜。 反应混合液用乙酸乙酯萃取 （50 mi x 3)， 弃去有 机相。 水相用 2N的盐酸调至 pH 2， 然后用乙酸乙酯萃取 （50 ml χ 3)， 合 并的有机相用无水硫酸钠干燥。 滤除干燥剂， 减压蒸除溶剂， 得产物白色固 体 (1.69 g)。 ESI-MS: m/z 230 (M+l)+, 252 (M+23)+, 173 (M- C ₄ H ₉ +l)+。 步骤 2 制备 (2R)- 2- (金刚垸 -2-甲基 -1-羧酸叔丁酉 ί

将上步产物 (0.8 g, 3.5 mmol)溶解在二氯甲垸 （50 ml) 中， 加入 BOPC1 (2.54 g, 10 mmol), DIEPA(2.4mL, 10 mmol), 在搅拌下加入金刚垸 -2-胺（4.4 mmol), 于室温下搅拌过夜。 向反应液中加饱和碳酸氢钠溶液 （25ml)， 搅拌 均匀后转入分液漏斗， 分液， 水相用二氯甲垸萃取 （30 mi x 3)， 合并的有 机相分别用饱和食盐水、 水洗 2次， 用无水硫酸钠干燥。 滤除干燥剂， 减压 蒸除溶剂， 得产物 0.6g白色固体， ESI-MS: m/z 363 (M+l) ⁺ , 385(M+23) ⁺ 。 步骤 3 制备目标产物 将上步产物 （362mg， lmmol ) 溶解在二氯甲垸 (5 ml)中， 加入 4N的氯 化氢二氧六环溶液 (lml)，于室温下搅拌 2小时。减压蒸除溶剂，得白色固体。

将上述固体及 3-氯 -2-甲基苯磺酰氯 （225mg， lmmol ) 溶于乙腈 (5ml) 中， 并加入三乙胺 (200μ1)， 于室温下搅拌过夜。 将反应液减压蒸干， 残留物 以二氯甲院 /甲醇为洗脱剂进行快速硅胶柱层析纯化，得� �标产物白色粘稠状 物。 ^ NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 7.71 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.57 (d, / = 8.1 Hz _: IH), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, IH), 7.25 (dd, ^ = 7.7 Hz, J ₂ = 8.1 Hz, IH), 4.02 (ά, J = 7.7 Hz, IH), 3.73-3.66 (m, IH), 3.56-3.47 (m, IH), 2.74 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, IH), 1.99-1.63 (m, 17H), 1.63 (s, 3H); LC/MS (ESI): m/z 451 [M+H]+。

实施例 2 (R)-l-(3-氯 -2-甲基苯基磺酰基) -N- ((反式) -1-轻基金刚烷 -4-基) -2- 甲基吡咯烷 -2-甲酰胺

步骤 1 制备 (R)- 2-甲基吡咯垸 -2-羧酸甲酯盐酸盐

将 (R)-2-甲基吡咯垸 -2-羧酸 （129mg, lmmol)溶解在 10ml的无水甲醇溶 液中， 冰浴下滴加二氯亚砜 lml， 撤去冰浴， 加热回流过夜。 减压蒸干溶剂 得产物白色固体 165mg。 ESI-MS: m/z 144 (M+l) ⁺ 。

步骤 2 制备 (R)-l-[(3-氯 -2-甲基苯基)磺酰基] -2-甲基吡咯垸 -2-羧酸甲酯

将上步产物 （155mg, 0.9mmol) 及 3-氯 -2-甲基苯磺酰氯 （180mg， 0.8mmol) 溶解在 3ml的乙腈中， 并加入三乙胺 （lml)， 于室温下搅拌过夜。 将反应液减压蒸干，残留物以乙酸乙酯 /正己垸为洗脱剂，用硅胶柱层析纯化， 得产物淡黄色油状物 240mg。 ESI-MS: m/z 332 (M+l) ⁺ 。

步骤 3 制备 (R)-l-[(3-氯 -2-甲基苯基)磺酰基] -2-甲基吡咯垸 -2-甲酸

将上步产物 （240mg) 溶解在 5ml的甲醇中， 加入 3N的氢氧化钠溶液 (5ml) , 室温搅拌 2小时。 减压蒸干溶剂。 加水（10ml)溶解残留物， 在碱 性条件下用乙酸乙酯萃取 （5mlx3 )， 弃去乙酸乙酯相。 剩余水相用 2N的盐 酸溶液调 PH=2， 再用乙酸乙酯萃取 （5mlx3 )， 合并有机相， 分别用饱和食 盐水、水洗各 2次， 用无水硫酸钠干燥有机相。滤除干燥剂， 减压蒸除溶剂， 得产物白色固体 220mg。 ESI-MS: m/z 318 (M+l) ⁺ 。

步骤 4 制备目标产物

将上述产物 （220mg, 0.75mmol)溶解在 5ml 的二氯甲垸中， 加入 BOPCl(571mg, 2.25mmol)、 DIEA(0.54mL, 3mmol)搅拌下加入 5-羟基 -2-金刚 垸胺盐酸盐 (182mg， 0.9mmol),室温搅拌过夜。在反应液加入 1N盐酸（5ml)， 搅拌均匀后转入分液漏斗中， 分液， 水相用二氯甲垸萃取（5mlx3 )， 合并的 有机相分别用饱和食盐水、 水洗 2次， 用无水硫酸钠干燥。 滤除干燥剂， 减 压蒸除溶剂。残留物以乙酸乙酯 /正己垸为洗脱剂，用硅胶柱层析纯化得目标 产物黄色油状物 341mg。 NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ): δ = 7.70 (ά, J = 8.1 Hz, IH), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, IH), 7.40 (d, / = 7.0 Hz, IH), 7.26 (dd, ^ = 8.1 Hz, J ₂ = 8.0 Hz, IH), 3.98 (m, IH), 3.72-3.66 (m, IH), 3.55-3.46 (m, IH) 2.73 (s, 3H), 2.73-2.69 (m, IH), 2.19 (br s, 2H), 2.08 (br s, IH), 1.96-1.69 (m, 12H), 1.62 (s, 3H), 1.54 (br s, IH), 1.49 (br s, IH); LC/MS (ESI): m/z 467 [M+H]+。 ）。

实施例 3-58

按照实施例 1或 2的相同方法，采用不同的胺和 /或不同取代基的磺酰胺 做起始原料， 制备实施例 3~58的化合物。

表 1

8ΐ

T698.0/ZlOZN3/X3d 61

T698.0/ZlOZN3/X3d 03

T698.0/Zl0ZN3/X3d

T698.0/ZlOZN3/X3d zz

T698.0/ZlOZN3/X3d

T698.0/Zl0ZN3/X3d //〇 ϊ698/-οίϊοίζ 00ίοεϊοίΜ

ςζ

T698.0/ZlOZN3/X3d

制剂处方例 1胶囊剂 处方

实施例 2制备的化合物 50.0g

淀粉 80.0g

乳糖 60.0g

微晶纤维素 35g

10%聚乙烯吡咯垸酮乙醇溶液 适量

硬脂酸镁 0^

共制 1000粒

将活性化合物及各种辅料过 80目筛， 按处方量称取， 以 10%聚乙烯吡咯 垸酮乙醇溶液为粘合剂， 用 16目筛制成适宜的颗粒， 65 °C干燥， 14目筛整 粒， 加入硬脂酸镁混合均匀， 测颗粒含量， 计算装量， 装入胶囊， 即得。 制剂处方例 2片剂 (粉末压片法）

处方

实施例 2制备的化合物 200g

微晶纤维素 300g

无水乳糖 450g

聚乙烯吡咯垸酮 30g

微粉硅胶 2g

硬脂酸镁 5g

10000片

将活性化合物与微晶纤维素、 无水乳糖、 聚乙烯吡咯垸酮、 微粉硅胶于 混合机中混匀， 然后加入硬脂酸镁混匀， 压片即得。

制剂处方例 3片剂 (湿制粒法）

处方 实施例 9制备的化合物 200g

乳糖 1200g

微晶纤维素 400g

8%淀粉桨 适量

羧甲基淀粉钠 100g

硬脂酸镁 10_g

10000片

将活性化合物、 微晶纤维素、 乳糖、 羧甲基淀粉钠过 80目筛， 混匀， 用 8%淀粉桨制软材， 16目制粒， 干燥、 整粒后， 加入硬脂酸镁混合均匀， 测 定颗粒含量， 计算片重， 压片， 即得。

效果实施例 1 本发明的化合物的 11BHSD1的酶抑制活性测试

采用分子生物学方法， 将购自 NIH Mammalian Gene Collection(NIH MGC)的小鼠或人 Ι Ιβ-HSDl或 2基因序列克隆至 PcDNA3-VSVtag真核表达 载体，经限制性酶切及 DNA测序验证后转染于 HEK293细胞，经 G418 (0.75 g/D 筛选后获得稳定转染的混合细胞克隆。 胰酶消化混合细胞克隆并以单 细胞接种 96孔培养板， 同时给予条件性细胞培养液 （HEK293细胞培养上 清液）， 经 14-20 天后获得单细胞增殖克隆。 扩增后胰酶消化收集细胞， 超 声破碎后离心 (4°C,1500rpm,10min),上清液再次超速离心 (4°C,100000g,lh),磷 酸盐缓冲液 (40mM Na2HP04,lmM EDTA,5% glycerol)重悬沉淀后获得的小 鼠或人 l ipHSDl或 2纯化酶， -80 °C冻存备用。

采用 SPA(Scintillation proximity assay)即液闪接近测定技术， 测定化合 物对小鼠或人 l ipHSDl的抑制作用。将不同浓度的待测化合物加 于 96孔板 中， 之后加入 80ul的 A反应液（1.25mM NADPH、 25nM cortisone[l,2-(n) ³ H] 以及 HEPES缓冲液），再加入 8(^g/ml小鼠或人 l ipHSDl纯化酶后 37°C震 荡反应 lh。 反应结束后每孔加入 70μ1Β液 （ 10mg/ml树脂微粒、 314μΜ甘 草次酸、 3ug/ml氢化可的松抗体以及封闭液）， 15°C震荡 2小时终止酶反应 后读取 CPM值。 实验同时设置酶对照孔 （含与测试孔相同量的 DMSO) 本底孔（含与测试孔相同量的 DMSO, 无小鼠 lipHSDl纯化酶）。按以下 式计算化合物对小鼠或人 lipHSDl 的抑制率， 并采用 Prism Version (GraphPad Software)计算化合物抑制小鼠或人 lipHSDl的 IC ₅ 。值。

抑制率 = (待测化合物孔 CPM―本底孔 CPM) I (酶对照孔 CPM― 底孔 CPM) l 00%

经上述方法试验测试， 实施例化合物均具有 11BHSD1 抑制活性， 部 测试结果如下表。

表 2

浓度 O.l mol/L下

实施例 IC ₅₀ (nmol/L)

抑制率

32 43

35 85%

36 92%

37 94% 8.3

38 89%

39 87%

40 91%

41 90%

42 90%

43 71%

44 72%

45 86%

46 72%

47 73%

48 75%

49 78%

52 10.5

54 91%

55 88%

56 91%

57 93%

58 87%

效果实施例 2.实施例 37化合物在小鼠体内对 lip-HSDl酶的抑制作用

1 ) 给药溶液配制

称取化合物 5.30mg，加入 35(^L环糊精溶解，用生理盐水稀释至 3.50mL (环糊精： N.S=1 : 9)， 配制为 1.5mg/mL溶液。

空白溶媒给药溶液： 配制环糊精： N.S=1 : 9的空白溶媒溶液。

泼尼松静脉注射给药溶液： 取泼尼松 100 mM母液 50.3 μΐ,, 用生理盐 水稀释至 6 mL， 配制为 0.3 mg/mL溶液。

2 ) 动物实验过程

BALB/c小鼠 15只， 雄性， 18〜22 g。 分为 3组， 每组 5只。 第一组腹 腔注射 30 mg/kg的实施例化合物 （1.5 mg/mL， 20mL/kg)， 后一组腹腔注射 空白溶媒 1 (环糊精： N.S=1 : 9)， lh后全部静脉注射给予 3mg/kg的泼尼松 (0.3 mg/mL, 10 mL/kg)。 注射后 2 min于小鼠眼底静脉丛取血 0.2mL。 血 样于 6000 rpm离心 10 min, 取 50 μΐ血桨于离心管中 4°C保存备用。

3 ) 样本处理及检测

取血桨 50 L， 加入 200 L含内标的乙腈 （R82, 2.5 μΜ) 沉淀蛋白， 涡旋 10 min, 6000 g离心 10 min, 取 200 上清 6000 g再次离心 10 min, 取上清 50 μ 于 96孔板中进行 LC-MS/MS检测， 测定血桨中泼尼松和泼尼 松龙的浓度， 进样量 5 L。

4 ) 数据处理

转化率 (％：)=泼尼松龙浓度 ÷泼尼松浓度 χΐοο%

给药组转化抑制率 (％)= (空白组转化率 -给药组转化率:) ÷空白组转化率 l 00%

5 ) 实验结果

表 4

效果实施例 3.实施例 16化合物在小鼠体内对 11-PHSD1酶剂量依赖性 的抑制作用

1 ) 给药溶液配制

3mg/kg组：称取 1.34mg实施例 1 6化合物用适量 DMSO完全溶解在用 生理盐水稀释至 8.93mL (环糊精： N.S=1 : 9)， 配制成为 0.15mg/mL溶液。

10mg/kg组： 称取 4.02mg实施例 1 6化合物用适量 DMSO完全溶解在 用生理盐水稀释至 8.04mL (环糊精： N.S=2 : 8)， 配制成为 0.5mg/mL溶液。

30mg/kg组：称取 11.99mg实施例 1 6化合物用适量 DMSO完全溶解在 用生理盐水稀释至 8 mL (环糊精： N.S=3 : 7)， 配制成为 1.5mg/mL溶液。

空白溶媒溶液： 将环糊精和生理盐水按 1 : 9、 2： 8和 3 : 7的比例分别 配制成为 3种不同空白溶媒溶液。

泼尼松静脉注射给药溶液： 取泼尼松 lOO mM母液 158.3 L， 用生理盐 水稀释至 18.9mL， 配制为 0.3 mg/mL溶液。

2 ) 动物实验过程

BALB/c小鼠 24只， 雄性， 18〜22 g。 分为 3组， 每组 8只。 每组前四 只小鼠分别腹腔注射 3mg/kg、 10mg/kg, 30mg/kg 实施例 1 6化合物， 后四 只小鼠注射相应空白溶媒。 lh后， 所有小鼠注射泼尼松并于 2 min后于眼底 静脉丛取血 0.2mL。血样于 6000 rpm离心 10 min,取 50 血奖于 心管中 4°C保存备用。

3 ) 样本处理及检测：

取血桨 50 L， 加入 200 L含内标的乙腈 （R82, 2.5 μΜ) 沉淀蛋白， 涡旋 10 min, 6000 g离心 10 min, 取 200 上清 6000 g再次离心 10 min, 取上清 50 μ 于 96孔板中进行 LC-MS/MS检测， 测定血桨中泼尼松和泼尼 松龙的浓度， 进样量 5 L。

4 ) 数据处理

转化率 (％：)=泼尼松龙浓度 ÷泼尼松浓度 χ ΐοο%

给药组转化抑制率 (％)= (空白组转化率 -给药组转化率:) ÷空白组转化率 l 00%

5 ) 结果