Carbonsäureamide, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Herstellung Die letzte Dekade der onkologischen Forschung ermöglichte erstmals ein molekulares Verständnis der an der Tumorentste- hung beteiligten regulatorischen Mechanismen. Wie zum Beispiel die Funktion von Onkogenen, Tumor-Suppressorgenen, Wachstums- faktoren, Rezeptoren, Signal-Transduktionskaskaden, pro-und anti-apoptotischer Gene, bei der Kontrolle von Zellwachstum, Differenzierung, Migration und Zelltod. Diese neuen Erkennt- nisse zeigten aber auch, daß Krebs auf molekularer Ebene eine multifaktorielle Krankheit ist, während derer Entstehung Ge- webe durch unterschiedliche Mechanismen maligne entarten kön- nen. Diese Heterogenität der malignen Zellen wiederum erklärt die klinischen Probleme der Tumortherapie.

Schon im Jahr 1965 wurde durch Hayflick (Hayflick, Exp. Cell Res. 37,614-636 (1965)) postuliert, daß die begrenzte proli- ferative Lebensdauer normaler somatischer Zellen, die repli- kative Seneszenz, als Tumorsuppressor-Mechanismus fungieren kann. Diese Hypothese wurde durch experimentelle Arbeiten unterstützt, die zeigten, daß das Überkommen der replikativen Seneszenz eine Voraussetzung für die maligne Transformation von Zellen ist (Newbold et., al. in Nature, 299,633-636 (1989) ; Newbold and Overell in Nature, son4,648-651 (1983)).

Jedoch ergab sich erst in den letzten Jahren ein Verständnis der molekularen Mechanismen aufgrund derer somatische Zellen den Zustand der replikativen Seneszenz erreichen.

Die Enden eukaryotischer Chromosomen, die Telomere, bestehen aus einfachen repetitiven Sequenzen, deren Integrität essen- tiell für die Funktion und die Struktur der Chromosomen ist.

Jedoch verlieren lineare Chromosomen bei jeder Runde der DNA Replikation eine bestimmte Länge ihrer Telomere, ein Phänomen das von Watson schon 1972 erkannt wurde (Watson in Nature New Biol. 239,197-201 (1972)). Der kumulative Verlust telomerer DNA über viele Zellteilungen hinweg stellt den Grund des be- grenzten replikativen Potentials somatischer Zellen dar, wäh- rend mehr als 85% aller Tumore des Menschen ein Enzym, die Telomerase, reaktivieren, um den Verlust von Telomeren zu kompensieren und somit immortal werden (siehe Shay und Bacchetti in European Journal of Cancer, 1L, 787-791 (1997)).

Die Telomerase des Menschen ist ein Ribonukleoprotein (RNP) das sich aus mindestens einer katalytischen Untereinheit (hTERT), sowie einer RNA (hTR) zusammensetzt. Beide Kompo- nenten wurden molekular kloniert und charakterisiert.

Biochemisch ist Telomerase eine reverse Transkriptase, die einen Sequenzabschnitt in hTR als Matrize verwendet, um einen Strang der telomeren DNA zu synthetisieren (Morin in Cell 5-2., 521-529 (1989)). Methoden, Telomeraseaktivität zu identifi- zieren, als auch Methoden für die Diagnose und Therapie re- plikativer Senenzenz und Immortalität durch Modulation der Telomere und Telomerase wurden beschrieben (Morin in Cell 59, 521-529 (1989) ; Kim et al. in Science 2. EL, 2011-2014 (1994)) Inhibitoren von Telomerase können zur Tumor-Therapie verwendet werden, da somatische Zellen, im Gegensatz zu Tumorzellen, nicht von Telomerase abhängig sind.

Ferner wird in der US-Patentschrift Nr. 3,940,422 u. a. die Verbindung trans-3,4-Dimethoxy-zimtsäure-N-anthranilsäure-amid beschrieben, welche insbesondere antiallergische Eigenschaften aufweist.

Es wurde nun gefunden, daß die Carbonsäureamide der allgemei- nen Formel deren Isomere, insbesondere deren trans-Isomere, und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträglichen Salze, überraschenerweise eine Hemmwirkung auf die Telomerase auf- weisen.

In der obigen allgemeinen Formel I bedeutet Ri ein Wasserstoffatom, eine C13-Alkyl-oder Trifluormethyl- gruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1-3-Al- kyl-, C37-Cycloalkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und Rs jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R, und R2 zusam- men eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substitu- ierte n-Cl3-Alkylengruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine Cls-Alkylgruppe, R4 und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weite- re Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine Phenyl-,C1-3-Alkoxy-,Cyano-,C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl-oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend er- wähnten monosubstituierten Phenyl-und Naphthylgruppen zusätz- lich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-3-Al- kyl-oder C13-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Cl3-Alkyl-oder C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein können, eine Naphthylgruppe, eine Chroman-oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxy- gruppe substituierte 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Imino- gruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenen- falls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stick- stoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähn- ten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wel- cher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylvinylgruppe oder Ri zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine Cs7-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wel- cher zusätzlich durch eine oder zwei Cl3-Alkyl-oder CI-3-Alk- oxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und B eine durch eine Carboxygruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, eine Phenyl-oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carb- oxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführ- bare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine Cl3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Phenylsulfonyloxy-,C1-3-Alkoxy-,C1-3-Alkylsulfonyloxy-, Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbonyl-, Formyl-, C1_3-Alkylcarbo- nyl-, C1_3-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Pyrro- lidino-, Piperidino-, Morpholino-, N-(Cl3-Alkyl)-pipera- zino-, Aminosulfonyl-, Cl3-Alkylaminosulfonyl-oder Di- (Cl3-Alkyl)-aminosulfonylgruppe, durch eine Cl3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkylamino-,Di-(C1-4-Alkyl)-C1-3-Alkoxy-,Amino-, amino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-oder N-(Cl3-Alkyl)-piperazino- gruppe substituiert ist, durch eine in 2-oder 3-Stellung durch eine Di-(Cl3-Alkyl)- aminogruppe substituierte oderC2-3-Alkenyl- C23-Alkinylgruppe, durch eine Aminogruppe, durch eine N-(Cl3-Alkyl)-amino- oder N, N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2-oder 3-Stellung bezogen auf das Stickstoff- atom durch eine C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, durch eine N-Phenylamino-, N-(Phenyl-Cl3-alkyl)-amino-oder N-(Pyridyl-Cl3-alkyl)-aminogruppe,(Pyridyl-Cl3-alkyl)-aminog ruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine oderPhenyl-C1-3-alkylsulfonyl- Phenylsulfonylgruppe oder durch eine C1-7-Alkylgruppe, wel- che in 2-bis 5-Stellung durch eine C1-3-Alkoxy-, Cyano-, Amino, oderDi-(C1-3-Alkyl)-amino- Tetrazolylgruppe ersetzt sein kann, durch eine Aminocarbonyl-oder Cl3-Alkylaminocarbonylgrup- pe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Cl4-Alkylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy-oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Ausnahme der 2-Stellung bezo- gen auf das Aminocarbonylstickstoffatom durch eine Hydro- xy-, Amino-,C1-3-Alkyl-C1-3-Alkylthio-, amino-, oderC1-4-Alkanoylamino- Cls-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann, durch eine C3-7-Cycloalkyl-, C5-9-Azabicycloalkyl-, Phe- nyl-, Pyridyl-, Cl3-Alkoxy-oder Di-(Cl3-Alkyl)-amino- gruppe, durch eine C1-3-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl5-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Piperidin-3-yl-oder Piperidin- 4-yl-Gruppe substituiert ist, oder durch eine gegebenenfalls am Aminstickstoffatom durch eine Benzoyl-,Pyrro-C1-5-Alkoxycarbonyl-, lidino-, Piperidino-, Morpholino-oder N-(Cl3-Alkyl)-pi- perazinogruppe substituierte Amino-, Cl3-Alkylamino-oder Phenyl-Cl3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, durch eine Pyrrolidino-, Pyrrolino-, Piperidino-, Morpho- lino-oder N-(Cl3-Alkyl)-piperazinogruppe substituierte Carbonylgruppe, durch eine Amino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder N-(Cl3-Alkyl)- piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, durch eine Amino-oder N- (Cl3-Alkyl)-aminogruppe, die je- weils am Aminstickstoffatom durch eine Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-,Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Phenoxyphenylaminocarbonyl-, Pyridyl- aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-oder N-(C1-3-Alkyl)-piperazinocarbonyl- gruppe substituiert ist, wobei in vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen ein vorhandenes Wasserstoffatom zu- sätzlich durch eine C13-Alkylgruppe substituiert sein kann, durch eine 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, durch eine Dihydro-oxazolyl-, Dihydro-imidazolyl-, 2-Oxo- pyrrolidino-, 2-Oxo-piperidino-oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl-oder Dime- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein können, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten mono-oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere C13-Alkyl-oder C13-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige C13-Alkoxygruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, insbesondere R1 ein Wasserstoffatom, eine C13-Alkyl-oder Tri- fluormethylgruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cl3-Al- kyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Cl3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und RS jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R, und R2 zusam- men eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substitu- ierte n-C1-3-Alkylengruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe, R4 und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weite- re Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine Cl6-Alkyl-, C37-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cl3-Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl-oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend er- wähnten monosubstituierten Phenyl-und Naphthylgruppen zusätz- lich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C 1-3-Al- kyl-oder Cl3-Alkoxygruppe substituiert sein können, eine Naphthylgruppe, eine Chroman-oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxy- gruppe substituierte 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Imino- gruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenen- falls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stick- stoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähn- ten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wel- cher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylvinylgruppe oder Ri zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine C57-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wel- cher zusätzlich durch eine oder zwei Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alk- oxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und B eine Phenyl-, Naphthyl-oder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxy- gruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologi- schen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zu- sätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkoxy-,C1-3-Alkylsul-Hydroxy-, fonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, Carboxy-, C1_3-Alkoxycarbo- nyl-, Formyl-, C1_3-Alkylcarbonyl-, C1_3-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho- lino-, C1-3-Al-Aminosulfonyl- kylaminosulfonyl-oder Di-(Cl3-Alkyl)-aminosulfonylgruppe, durch eine in 2-oder 3-Stellung durch eine Di-(Cl3-Alkyl)- aminogruppe substituierte n-C23-Alkoxygruppe, durch eine Amino-, N-(C1-3-Alkyl)-amino, N-(Phenyl-C1-3-al- kyl)-amino-oder N-(Pyridyl-Cl3-alkyl)-aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine Cl3-Alkylsulfonyl-oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine Cl7-Alkylgruppe, welche in 2-bis 5-Stellung durch eine Amino-,C1-3-Alkylamino-,Cyano-, TetrazolylgruppesubstituiertDi-(C1-3-Alkyl)-amino-oder sein kann, durch eine Amino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder N-(Cl3-Alkyl)- piperazinogruppe substituierte Carbonyl-oder Sulfonylgrup- pe, durch eine gegebenenfalls durch eine Cl4-Alkylgruppe sub- stituierte Imidazolyl-oder Pyrazolylgruppe, welche zusätz- lich durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Trifluormethyl-oder Furylgruppe substituiert sein können, und zusätzlich durch ein weiteres Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine weitere Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe sub- stituiert sein können, und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähn- ten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Hetero- arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- ring ankondensiert sein kann, welcher im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl- oder Cl3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei die vor- stehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgrup- pen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch C1_4-Alkyl-, Tri- fluormethyl-, Phenyl-oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere C1_3-Alkylgruppe substituiert sein können, wobei die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino-und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können.

Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbaren Gruppe ist beispielsweise eine Hydroxmethylgruppe, eine mit einem Al- kohol veresterte Carboxygruppe, in der der alkoholische Teil vorzugsweise ein Cl6-Alkanol, ein Phenyl-Cl3-alkanol, ein C39-Cycloalkanol, wobei ein C5-8-Cycloalkanol zusätzlich durch ein oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C58-Cycloalkanol, in dem eine Methylengruppe in 3-oder 4-Stellung durch ein Sauerstoffatom oder durch eine gegebenen- falls durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-C13-alkyl-, Phenyl- Cl3-alkoxycarbonyl-oder C26-Alkanoylgruppe substituierte Iminogruppe ersetzt ist und der Cycloalkanolteil zusätzlich durch ein oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein C47-Cycloalkenol, ein C35-Alkenol, ein Phenyl-C35-alkenol, ein C35-Alkinol oder Phenyl-C35-alkinol mit der Maßgabe, daß keine Bindung an das Sauerstoffatom von einem Kohlenstoffatom ausgeht, welches eine Doppel-oder Dreifachbindung trägt, ein C38-Cycloalkyl-Cl3-alkanol, ein Bicycloalkanol mit insgesamt 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, das im Bicycloalkylteil zusätzlich durch eine oder zwei Cl3-Alkylgruppen substituiert sein kann, ein 1t3-Dihydro-3-oxo-l-isobenzfuranol oder ein Alkohol der Formel Ra-CO-O-(RbCRc)-O in dem Ra eine Cl8-Alkyl-, C5-7-Cycloalkyl-, Phenyl-oder Phenyl- C1-3-alkylgruppe, Rb ein Wasserstoffatom, eine oderC5-7-Cycloalkyl- Phenylgruppe und Rc ein Wasserstoffatom oder eine Cl3-Alkylgruppe darstellen, unter einer unter physiologischen Bedingungen negativ gelade- nen Gruppe eine Carboxy-, Hydroxysulfonyl-, Phosphono-, Tetra- zol-5-yl-, Phenylcarbonylaminocarbonyl-, Trifluormethylcarbo- nylaminocarbonyl-, Phenylsulfonyl- amino-, Benzylsulfonylamino-, Trifluormethylsulfonylamino-, C1-6-Alkylsulfonylaminocarbonyl-,Phenylsulfonylaminocarbonyl -, Benzylsulfonylaminocarbonyl-oder Perfluor-C1-3-alkylsulfonyl- aminocarbonylgruppe und unter einem von einer Imino-oder Aminogruppe in-vivo ab- spaltbaren Rest beispielsweise eine Hydroxygruppe, eine Acyl- gruppe wie die Benzoyl-oder Pyridinoylgruppe oder eine Cll6-Alkanoylgruppe wie die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butanoyl-, Pentanoyl-oder Hexanoylgruppe, eine Allyloxycarbo- nylgruppe, eine Cll6-Alkoxycarbonylgruppe wie die Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycar- bonyl-, Butoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Pentoxycar- bonyl-, Hexoxycarbonyl-, Octyloxycarbonyl-, Nonyloxycarbonyl-, Decyloxycarbonyl-, Undecyloxycarbonyl-, Dodecyloxycarbonyl- oder Hexadecyloxycarbonylgruppe, eine Phenyl-Cl6-alkoxycarbo- nylgruppe wie die Benzyloxycarbonyl-, Phenylethoxycarbonyl- oder Phenylpropoxycarbonylgruppe, eine CI-3-Alkylsulfonyl- C24-alkoxycarbonyl-, cl-3-Alkoxy-C2-4-alkoxy-C2-1-alkoxycarbonyl- oder Ra-CO-O- (RbCRc)-O-CO-Gruppe, in der Ra bis Rc wie vorstehend erwähnt definiert sind, zu verstehen.

Desweiteren schließen die bei der Definition der vorstehend erwähnten gesättigten Alkyl-und Alkoxyteile, die mehr als 2 Kohlenstoffatome enthalten, auch deren verzweigte Isomere wie beispielsweise die Isopropyl-, tert. Butyl-, Isobutylgruppe etc. ein.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit die Verwendung der obigen Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I bei der Hemmung der Telomerase und die Herstellung eines entsprechen- den Arzneimittels.

Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die neuen Carbonsäureamide der obigen allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze, welche eine Hemmwirkung auf die Telomerase aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung.

In den neuen Carbonsäureamiden der obigen allgemeinen Formel I bedeutet R1 ein Wasserstoffatom, eine Cl3-Alkyl-oder Trifluormethyl- gruppe, R2 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine C1-3-Al- kyl-, C3-7-Cycloalkyl- oder Cl3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und Rs jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R, und R2 zusam- men eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substitu- ierte n-C1-3-Alkylengruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-5-Alkylgruppe, R4 und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weite- re Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine Phenyl-,C1-3-Alkoxy-,Cyano-,C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph-* thyl-oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend er- wähnten monosubstituierten Phenyl-und Naphthylgruppen zusätz- lich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl3-Al- kyl-oder C13-Alkoxygruppe und die vorstehend erwähnten disub- stituierten Phenylgruppen zusätzlich durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C1-3-Akoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei Cl3-Alkoxygruppen substituiert ist, wenn R3 ein Wasserstoffatom, R4 und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder R4 und R. zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und B eine Carboxyphenyl-oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wenn Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom, R4 und R. zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und B eine Carboxyphenyl-oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, eine Naphthylgruppe, eine Chroman-oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxy- gruppe substituierte 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Imino- gruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine gegebenen- falls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stick- stoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähn- ten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wel- cher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, eine Phenylvinylgruppe oder Ri zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine C57-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wel- cher zusätzlich durch eine oder zwei Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alk- oxygruppen substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und B eine durch eine Carboxgruppe oder durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe substituierte 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, eine Phenyl-oder Naphthylgruppe, die jeweils durch eine Carb- oxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführ- bare Gruppe oder durch eine unter physiologischen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxy-, Phenylsulfonyloxy-,C1-3-Alkoxy-,C1-3-Alkylsulfonyloxy-, Carboxy-, Cl_3-Alkoxycarbonyl-, Formyl-, C1_3-Alkylcarbo- nyl-, C1 3-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-Nitro-, Pyrro- lidino-, Piperidino-, Morpholino-, N-(Cl3-Alkyl)-pipera- zino-, Aminosulfonyl-, C1-3-Alkylaminosulfonyl- oder Di- (Cl3-Alkyl)-aminosulfonylgruppe, durch eine Cl3-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxy-, C1-4-Alkylamino-,Di-(C1-4-Alkyl)-C1-3-Alkoxy-,Amino-, amino-, C3-7-Cycloalkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, Piperazino-oder N-(Cl3-Alkyl)-piperazino- gruppe substituiert ist, durch eine in 2-oder 3-Stellung durch eine Di-(Cl3-Alkyl)- aminogruppe substituierte oderC2-3-Alkenyl- C23-Alkinylgruppe, durch eine Aminogruppe, durch eine N-(Cl3-Alkyl)-amino- oder N, N-Di-(C1-3-Alkyl)-aminogruppe, in der der Alkylteil jeweils in 2-oder 3-Stellung bezogen auf das Stickstoff- atom durch eine C1-3-Alkoxygruppe substituiert sein kann, durch eine N-Phenylamino-, N-(Phenyl-C1-3-alkyl)-amino- oder N-(Pyridyl-C13-alkyl)-aminogruppe,(Pyridyl-C13-alkyl)-aminog ruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der vorstehend erwähnten Aminogruppen durch eine oderPhenyl-C1-3-alkylsulfonyl- Phenylsulfonylgruppe oder durch eine Cl7-Alkylgruppe, wel- che in 2-bis 5-Stellung durch eine Cl3-Alkoxy-, Cyano-, Amino-, oderDi-(C1-3-Alkyl)-amino- Tetrazolylgruppe ersetzt sein kann, durch eine Aminocarbonyl-oder Cl3-Alkylaminocarbonylgrup- pe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Cl4-Alkylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethi- nyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Imidazolyl-, Carboxy-oder Tri- fluormethylgruppe oder mit Ausnahme der 2-Stellung bezo- gen auf das Aminocarbonylstickstoffatom durch eine Hydro- xy-, Amino-,C1-3-Alkyl-C1-3-Alkylthio-, amino-, oderC1-4-Alkanoylamino- Cl5-Alkoxycarbonylaminogruppe substituiert sein kann, durch eine Phe-C5-9-Azabicycloalkyl-, nyl-, Pyridyl-, C1-3-Alkoxy- oder Di-(Cl3-Alkyl)-amino- gruppe, durch eine Cl3-Alkylgruppe, die durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Cl3-Alkyl-oder Cls-Alkoxycarbo- nylgruppe substituierte Piperidin-3-yl-oder Piperidin- 4-yl-Gruppe substituiert ist, oder durch eine gegebenenfalls am Aminstickstoffatom durch eine Benzoyl-,C1-5-Alkoxycarbonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder N-(C1-3-Al- kyl)-piperazinogruppe substituierte Amino-, C1-3-Alkyl- amino-oder Phenyl-Cl3-alkylaminogruppe substituiert sein kann, durch eine Pyrrolidino-, Pyrrolino-, Piperidino-, Morpho- lino-oder N-(Cl3-Alkyl)-piperazinogruppe substituierte Carbonylgruppe, durch eine Amino-, Cl3-Alkylamino-, Di-(C1-3-Alkyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder N- (CI-3-Alkyl)- piperazinogruppe substituierte Sulfonylgruppe, durch eine Amino-oder N-(Cl3-Alkyl)-aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Aminocarbonyl-, C1-3-Alkylaminocarbonyl-,Phenyl-C1-3-alkylaminocarbonyl-, Phenylaminocarbonyl-, Phenoxyphenylaminocarbonyl-, Pyridyl- aminocarbonyl-, Pyrrolidinocarbonyl-, Piperidinocarbonyl-, Morpholinocarbonyl-oder N-(Cl3-Alkyl)-piperazinocarbonyl- gruppe, in denen zusätzlich ein vorhandenes Wasserstoffatom einer der vorstehend erwähnten Aminocarbonylgruppen durch eine C13-Alkylgruppe substituiert sein kann, substituiert ist, durch eine 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, durch eine Dihydro-oxazolyl-, Dihydro-imidazolyl-, 2-Oxo- pyrrolidino-, 2-Oxo-piperidino-oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl-oder Dime- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe substituiert sein konnen, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten mono-oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere C13-Alkyl-oder C13-Alkoxygruppen substituiert und zwei o-ständige CI-3-Alk- oxygruppen durch eine Methylendioxygruppe ersetzt sein können, insbesondere Ri ein Wasserstoffatom, eine Cl3-Alkyl-oder Tri- fluormethylgruppe, R., ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-oder Bromatom, eine Cl3-Al- kyl-, C37-Cycloalkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe oder auch, wenn R4 und Rs jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R1 und R2 zusam- men eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituier- te n-C1-3-Alkylengruppe, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, R4 und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder zusammen eine weite- re Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung, A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine C1-3-Alkyl-, C3-7-Cycloalkyl-, Phenyl-, Cl-3-Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl-oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend er- wähnten monosubstituierten Phenyl-und Naphthylgruppen zu- sätzlich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C1-3-Alkoxy- oder Phenylgruppe oder durch zwei Cl3-Alkoxygruppen substituiert ist, wenn R3 ein Wasserstoffatom, R4 und RS jeweils ein Wasserstoffatom oder R4 und RS zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und B eine Carboxyphenyl-oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wenn Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom, R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und B eine Carboxyphenyl-oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, eine Naphthylgruppe, eine Chroman-oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxy- gruppe substituierte 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine ge- gebenenfalls durch eine Cl3-Alkylgruppe substituierte Imino- gruppe und ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorste- hend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei be- nachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-oder C13-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann, eine Phenylvinylgruppe oder R1 zusammen mit A und dem dazwischen liegenden Kohlenstoffatom eine C57-Cycloalkylidengruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, wel- cher zusätzlich durch eine oder zwei C13-Alkyl-oder Cl-3-Alk- oxygruppe substituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, und B eine Phenyl-, Naphthyl-oder Heteroarylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe, durch eine in-vivo in eine Carboxy- gruppe überführbare Gruppe oder durch eine unter physiologi- schen Bedingungen negativ geladene Gruppe substituiert sein können, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zu- sätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine C13-Alkyl-, Hydroxy-, C13-Alkoxy-, CI-3-Al- kylsulfonyloxy-, Phenylsulfonyloxy-, Carboxy-, C1-3-Alkoxy- carbonyl-, Formyl-, C1-3-Alkylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-, Nitro-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpho- lino-, N- (C13-Alkyl)-piperazino-, Aminosulfonyl-, C1-3-Al- kylaminosulfonyl-oder Di-(Cl3-Alkyl)-aminosulfonylgruppe, durch eine in 2-oder 3-Stellung durch eine Di-(C1-3-Alkyl)- aminogruppe substituierte oderC2-3-Alkenyl- C23-Alkinylgruppe, durch eine Amino-, N-(C1-3-Alkyl)-amino-, N-(Phenyl-C1-3-al- kyl)-amino-oder N-(Pyridyl-C13-alkyl)-aminogruppe, in denen jeweils ein Wasserstoffatom der Aminogruppe durch eine C1-3-Alkylsulfonyl- oder Phenylsulfonylgruppe oder durch eine Cl7-Alkylgruppe, welche in 2-bis 5-Stellung durch eine Amino-,C1-3-Alkylamino-,Cyano-, TetrazolylgruppesubstituiertDi-(C1-3-Alkyl)-amino-oder sein kann, durch eine durch eine Amino-, C13-Alkylamino-, Di- (CI-3-Al- kyl)-amino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-oder N-(C13-Alkyl)-piperazinogruppe(C13-Alkyl)-piperazinogruppe substituierte Carbonyl-oder Sulfonylgruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine C14-Alkylgruppe sub- stituierte Imidazolyl-oder Pyrazolylgruppe, welche zu- sätzlich durch eine C1-3-Alkyl-, Phenyl-, Trifluormethyl- oder Furylgruppe substituiert sein können, und zusätzlich durch ein weiteres Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine weitere C13-Alkyl-oder C13-Alkoxygruppe sub- stituiert sein können, und die vorstehend erwähnten 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die vorstehend erwähn- ten 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine gegebenenfalls durch eine C1-3-Al- kylgruppe substituierte Iminogruppe und ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorstehend erwähnten monocyclischen Hetero- arylgruppen über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenyl- ring ankondensiert sein kann, welcher im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl- oder C13-Alkoxygruppe substituiert sein kann, wobei die vor- stehend erwähnten 5-gliedrigen monocyclischen Heteroarylgrup- pen im Kohlenstoffgerüst zusätzlich durch C1_4-Alkyl-, Tri- fluormethyl-, Phenyl-oder Furanylgruppe und durch eine wie- tere C1_3-Alkylgruppe substituiert sein können, und die bei der Definition der vorstehend erwähnten Reste erwähnten Amino-und Iminogruppen zusätzlich durch einen in vivo abspaltbaren Rest substituiert sein können, deren Isomere und deren Salze.

Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen B und R2 bis R5 wie vorstehend erwähnt definiert sind, R1 ein Wasserstoffatom oder eine Cl_3-Alkylgruppe und A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine Phenyl-,C1-3-Alkoxy-,C3-7-Cycloalkyl-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe substituierte Phenyl-, Naph- thyl-oder Tetrahydronaphthylgruppe, wobei die vorstehend er- wähnten monosubstituierten Phenyl-und Naphthylgruppen zusätz- lich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Al- kyl-oder C13-Alkoxygruppe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome, C1-4-Alkyl- oder C13-Alkoxygruppen mono-oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein kön- nen, keine 4-Biphenyl-oder Pentylphenylgruppe darstellt, wenn Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C14-Alkyl- gruppe, R3 ein Wasserstoffatom, R4 und RS jeweils ein Wasserstoffatom oder R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und B eine Carboxyphenyl-oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, eine Naphthylgruppe, eine Chroman-oder Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt sein kann, eine im Kohlenstoffgerüst gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-oder Cl3-Alkoxy- gruppe substituierte 5-oder 6-gliedrige Heteroarylgruppe, wobei die 6-gliedrigen Heteroarylgruppen ein, zwei oder drei Stickstoffatome und die 5-gliedrigen Heteroarylgruppen eine gegebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Iminogruppe, ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder eine ge- gebenenfalls durch eine C13-Alkylgruppe substituierte Imino- gruppe und ein Sauerstoff-oder Schwefelatom oder ein oder zwei Stickstoffatome enthalten und zusätzlich an die vorste- hend erwähnten monocyclischen Heteroarylgruppen über zwei be- nachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, welcher ebenfalls im Kohlenstoffgerüst durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C13-Alkyl-oder C13-Alkoxy- gruppe substituiert sein kann, bedeuten, deren Isomere und deren Salze.

Besonders bevorzugte neue Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen Ri ein Wasserstoffatom oder eine C13-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe oder auch, wenn R4 und RS jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R1 und R2 zu- sammen eine Methylenbrücke, R3 ein Wasserstoffatom oder eine C15-Alkylgruppe, R4 und RS zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung, A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine C1-5-Alkyl-, Cyclohexyl-, Phenyl-, Methoxy-, Cyano-oder Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome, durch Methyl-oder Methoxygruppen substituierte Phenylgruppe, wobei die Substitu- enten gleich oder verschieden sein können, oder eine C13-Alkylphenylgruppe, die durch Fluor-, Chlor-oder Bromatome disubstituiert ist, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe daß A keine Phenylgruppe darstellt, die durch ein Halogenatom, durch eine Methyl-, Pentyl-, C13-Alkoxy-oder Phenylgruppe oder durch zwei C13-Alkoxygruppen substituiert ist, wenn R3 ein Wasserstoffatom, R4 und R5 jeweils ein Wasserstoffatom oder R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und B eine Carboxyphenyl-oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, und A keine Phenylgruppe darstellt, die durch eine Methyl- oder Phenylgruppe substituiert ist, wenn Ri und R2 jeweils ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom, R4 und RS zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und B eine Carboxyphenyl-oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, eine gegebenenfalls durch durch ein Fluor-, Chlor-oder Brom- atom, durch eine Methyl-oder Methoxygruppe substituierte Naphthylgruppe, eine Tetrahydronaphthylgruppe, eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Car- bonylgruppe ersetzt ist, eine gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituierte Py- ridyl-, Benzofuryl-, Benzothienyl-, Chinolyl-oder Isochino- lylgruppe und B eine durch eine Carboxygruppe substituierte Cyclohexyl-, Trimethoxyphenyl-, Methylendioxyphenyl-, Naphthyl-, Pyridyl-, Thienyl-, Pyrazolyl-, Chinolyl-oder Isochinolylgruppe, eine durch eine Carboxy-, Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Hydroxymethyl-, Sulfo-, Tetrazolyl-, Methylsulfonylaminocar- bonyl-oder Phenylsulfonylaminocarbonylgruppe substituierte Phenylgruppe, die zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine Methyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Hydroxyme- thyl-, Hydroxy-, Methoxy-, Methylsulfonyloxy-, 2-Dime- thylamino-ethoxy-, Carboxy-, Nitro-, Methylsulfonylamino-, Phenylsulfonylamino-, Aminosulfonyl-, Pyrrolidino-, Piperidino-oder Morpholinogruppe, durch eine Methylgruppe, die durch eine Amino-, C13-Alkyl- amino-, Cyclopentylamino-, Pyrrolidino-oder Piperidino- gruppe substituiert ist, durch eine Amino-, N-Methyl-amino-oder N- (2-Methoxy- ethyl)-aminogruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine C17-Alkyl-oder Phenylgruppe, durch eine Ethylgruppe, die in 1-oder 2-Stellung durch eine Phenyl-oder Pyridylgruppe substituiert ist, durch eine C24-Alkylgruppe, die endständig durch eine Methoxy-, Cyano-, Dimethylamino-oder Tetrazolylgruppe substituiert ist, durch eine Acetyl-, Benzoyl-, C15-Alkoxycarbonyl-, Amino- carbonyl-oder Methylaminocarbonylgruppe, wobei der Ami- nocarbonylteil der vorstehend erwähnten Gruppen jeweils zusätzlich durch eine gegebenenfalls durch eine Phenyl- gruppe substituierte C13-Alkylgruppe, durch eine Phenyl-, Phenoxyphenyl-oder Pyridylgruppe substituiert sein kann, durch eine Methylsulfonyl-, Phenylsulfonyl-oder Benzyl- sulfonylgruppe substituiert sein kann, durch eine Aminocarbonyl-oder Methylaminocarbonylgruppe, die jeweils am Aminstickstoffatom durch eine Cl-4-Alkyl-, C36-Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl-, Pyridyl-, Pyridylmethyl-oder Methoxygruppe, durch eine Methylgruppe, die durch eine Vinyl-, Ethinyl-, Trifluormethyl-, C,-g-Azabicycloalkyl-, Carboxy-oder Imidazolylgruppe oder durch eine gegebenenfalls in 1-Stellung durch eine Methyl-oder C15-Alkoxycarbonyl- gruppe substituierte Piperidin-4-yl-Gruppe substituiert ist, durch eine geradkettige oder verzweigte C23-Alkylgruppe, die in 2-oder 3-Stellung durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Methylthio-, Amino-, Acetylamino-, C15-Alkoxycarbonyl- amino-, Carboxy-, C15-Alkoxycarbonyl oder Dimethylamino- gruppe substituiert ist, durch eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino-, 4-Me- thyl-piperazino-, Amino-oder Methylaminogruppe substitu- iert sein kann, wobei die vorstehend erwähnte Amino-und Methylaminogruppe jeweils am Aminstickstoffatom zusätz- lich durch eine Methyl-, Acetyl-, Benzoyl-oder C15-Alk- oxycarbonylgruppe substituiert sein können, durch eine Dihydro-oxazolyl-, Dihydro-imidazolyl-, 2-Oxo- pyrrolidino-, 2-Oxo-piperidino-oder 2-Oxo-hexamethylen- iminogruppe, an die über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, durch eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Ethyl-oder Phenylgruppe substituierte Imidazolyl-oder 4-Methyl- imidazolylgruppe, an die zusätzlich über zwei benachbarte Kohlenstoffatome ein Phenylring ankondensiert sein kann, eine gegebenenfalls durch eine Cl4-Alkyl-oder Furanyl- gruppe substituierte Pyrazolylgruppe, die zusätzlich durch eine Methyl-oder Trifluormethylgruppe substituiert sein kann, durch eine durch eine Phenyl-, Hydroxymethyl-oder Dime- thylaminogruppe substituierte Ethinylgruppe, wobei zusätzlich die vorstehend erwähnten mono-oder disubstitu- ierten Phenylgruppen durch ein weiteres Fluor-, Chlor-oder Bromatom oder durch eine oder zwei weitere Methyl-oder Methoxygruppen substituiert sein können, insbesondere diejenigen Verbindungen, in denen Ri ein Wasserstoffatom oder eine Cl3-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom oder R, und R2 zusammen eine Methylen- gruppe, wenn R4 und RS gleichzeitig jeweils ein Wasserstoffatom darstellen, R3 ein Wasserstoffatom, R4 und RS zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin- dung, A eine durch ein Fluor-, Chlor-, Brom-oder Jodatom, durch eine Cl6-Alkyl-, C37-Cycloalkyl-oder Trifluormethylgruppe mono-oder disubstituierte Phenyl-oder Naphthylgruppe, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, mit der Maßgabe, daß A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome oder Cl4-Al- kylgruppen mono-oder disubstituiert sein kann, wobei die Substituenten gleich oder verschieden sein können, keine 4-Biphenyl-oder Pentylphenylgruppe darstellt, wenn Rl ein Wasserstoffatom oder eine C1-3-Alkylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom, R4 und RS jeweils ein Wasserstoffatom oder R4 und RS zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und B eine Carboxyphenyl-oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, eine Naphthylgruppe, eine Chromengruppe, in der eine Methylengruppe durch eine Carbonylgruppe ersetzt ist, eine Benzothienylgruppe und B eine Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-oder Pyridinylgruppe, die jeweils durch eine Carboxygruppe substituiert sind, wobei die vorstehend erwähnten Phenylgruppen zusätzlich durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine C1-3-Alkoxy-,C1-3-Al-Hydroxy-, kylsulfonyloxy-, Pyrrolidino-, Piperidino-, Morpholino- oder N-(Cl3-Alkyl)-piperazinogruppe, durch eine in 2-oder 3-Stellung durch eine Di-(Cl3-Alkyl)- aminogruppe substituierte n-C23-Alkoxygruppe, durch eine in 2-oder 3-Stellung durch eine Di-(Cl3-Alkyl)- aminogruppe substituierte N-Methyl-N-(n-C23-alkyl)- aminogruppe, durch eine Di-(Cl3-Alkyl)-aminogruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine Cl4-Alkylgruppe sub- stituierte Imidazolyl-oder Pyrazolylgruppe, durch eine Cl4-Alkylaminocarbonyl-, N- (Pyridinylmethyl)- aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl-oder Piperidino- aminocarbonylgruppe und zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom, durch eine weitere Cl3-Alkyl-oder Cl3-Alkoxygruppe substituiert sein können, bedeuten, deren Isomere und deren Salze.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen R. eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom, R4 und R. zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bin- dung, A eine durch zwei Chlor-oder Bromatome oder durch ein Chlor- atom und ein Bromatom substituierte Phenylgruppe, eine Naph- thyl-, 2-Oxo-chromen-oder Benzothienylgruppe mit der Maßgabe, daß A keine Phenylgruppe, die durch Halogenatome disubstituiert ist, darstellt, wenn Ri eine Methylgruppe, R2 ein Wasserstoffatom, R3 ein Wasserstoffatom, R4 und R. jeweils ein Wasserstoffatom oder R4 und R5 zusammen eine weitere Kohlenstoff-Kohlenstoff- Bindung und B eine Carboxyphenyl-oder Methoxycarbonylphenylgruppe darstellen, und B eine 2-Carboxy-phenyl-, 2-Carboxy-thienyl-oder 2-Carb- oxy-pyridinylgruppe bedeuten, wobei die vorstehend erwähnte 2-Carboxy-phenylgruppe zusätzlich im Phenylkern durch ein Fluor-, Chlor-oder Bromatom, durch eine Cl3-Alkyl-, Hydroxy-, Cl3-Alkoxy-, Cl3-Al- kylsulfonyloxy-oder Morpholinogruppe, durch eine in 2-oder 3-Stellung durch eine Di-(Cl3-Alkyl)- aminogruppe substituierte n-C23-Alkoxygruppe, durch eine in 2-oder 3-Stellung durch eine Di-(C13-Alkyl)- aminogruppe substituierte N-Methyl-N-(n-C23-alkyl)-ami- nogruppe, durch eine gegebenenfalls durch eine Cl4-Alkylgruppe sub- stituierte Imidazolyl-oder Pyrazolylgruppe, durch eine C1-4-Alkylaminocarbonyl-, N- (Pyridinylmethyl)- aminocarbonyl-, Pyrrolidinoaminocarbonyl-oder Piperidino- aminocarbonylgruppe und zusätzlich durch ein weiteres Fluoratom oder durch eine weitere Methoxygruppe substituiert sein kann, deren Isomere und deren Salze.

Als besonders bevorzugte Verbindungen seien beispielsweise folgende erwähnt : (1) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-phenyl)- amid, (2) trans-3-(Naphth-3-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4,5-di- methoxy-phenyl)-amid, (3) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-fluor- phenyl)-amid, (4) trans-3-(Naphth-3-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4,5-di- fluor-phenyl)-amid, (5) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-fluor- phenyl)-amid, (6) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-meth- oxy-5-methyl-phenyl)-amid, (7) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(mor- pholin-4-yl)-phenyl]-amid, (8) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-dime- thylamino-phenyl)-amid, (9) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-hy- droxy-phenyl)-amid, (10) trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N- (3-carboxy-thio- phen-4-yl)-amid, (11) trans-3-(Naphth-3-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(imi- dazol-1-yl)-phenyl]-amid, (12) trans-3-(2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carb- oxy-phenyl)-amid, (13) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(imi- dazol-1-yl)-5-fluor-phenyl]-amid, (14) trans-3-(Benzthiophen-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- phenyl)-amid, (15) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-me- thansulfonyloxy-phenyl)-amid, (16) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy- 4- N-dimethylamino-ethyloxy)-phenyl]-amid, (17) trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N- (4-carboxy-pyridin- 3-yl)-amid, (18) trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy- 4,5-dimethoxy-phenyl)-amid, (19) trans-3- (3-Chlor-4-bromphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl)-amid, (20) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-6-me- thyl-phenyl)-amid, (21) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-6-fluor- phenyl)-amid, (22) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(pro- pylaminocarbonyl)-phenyl]-amid, (23) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(pyr- rolidin-1-yl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid, (24) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy- 5- (N- (pyridin-3-yl-methyl)-aminocarbonyl)-phenyl]-amid, (25) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-6-chlor- phenyl)-amid sowie deren Salze.

Die Carbonsäureamide der obigen allgemeinen Formel I erhält man beispielsweise nach folgenden an und für sich bekannten Verfahren : a. Acylierung eines Amins der allgemeinen Formel in der R3 und B wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Carbon- säure der allgemeinen Formel in der Rl, R2, R4, R5 und A wie eingangs erwähnt definiert sind, oder deren reaktionsfähigen Derivate.

Die Acylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid oder Anhydrid in einem Lösungsmittel wie Methylen- chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydro- furan, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gege- benenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl- morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt.

Die Acylierung kann jedoch auch mit der freien Säure gegebe- nenfalls in Gegenwart eines die Säure aktivierenden Mittels oder eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Chlorameisensäureisobutylester, Thionylchlorid, Trimethyl- chlorsilan, Chlorwasserstoff, Schwefelsäure, Methansulfon- säure, p-Toluolsulfonsäure, Phosphortrichlorid, Phosphorpent- oxid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodi- imid/N-Hydroxysuccinimid oder 1-Hydroxy-benztriazol, N, N'-Car- bonyldiimidazol oder N, N'-Thionyldiimidazol oder Triphenyl- phosphin/Tetrachlorkohlenstoff, bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt werden. b. Zur Herstellung eines Carbonsäureamids der allgemeinen Formel I, das eine Carboxygruppe enthält : Überführung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Ri bis R5, A und B mit der Maßgabe wie eingangs erwähnt definiert sind, daß A oder B oder A und B eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthalten, in eine Ver- bindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxygruppe enthält.

Als eine in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe kommt bei- spielsweise eine durch einen Schutzrest geschützte Carboxyl- gruppe wie deren funktionelle Derivate, z. B. deren unsubsti- tuierte oder substituierte Amide, Ester, Thioester, Trimethyl- silylester, Orthoester oder Iminoester, welche zweckmäßiger- weise mittels Hydrolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt wer- den, deren Ester mit tertiären Alkoholen, z. B. der tert. Butylester, welche zweckmäßigerweise mittels Behandlung mit einer Säure oder Thermolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, und deren Ester mit Aralkanolen, z. B. der Benzylester, welche zweckmäßigerweise mittels Hydrogenolyse in eine Carboxylgruppe übergeführt werden, in Betracht.

Die Hydrolyse wird zweckmäßigerweise entweder in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essig- säure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure oder deren Gemi- schen oder in Gegenwart einer Base wie Lithiumhydroxid, Natri- umhydroxid oder Kaliumhydroxid in einem geeigneten Lösungsmit- tel wie Wasser, Wasser/Methanol, Wasser/Ethanol, Wasser/Isopro- panol, Methanol, Ethanol, Wasser/Tetrahydrofuran oder Wasser/ Dioxan bei Temperaturen zwischen-10 und 120°C, z. B. bei Tem- peraturen zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt.

Die Überführung einer tert. Butyl-oder tert. Butyloxycarbonyl- gruppe in eine Carboxygruppe kann auch durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Ameisensäure, p-Toluolsul- fonsäure, PhosphorsäureoderPoly-Salzsäure, phosphorsäure gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Diethylether, Te- trahydrofuran oder Dioxan vorzugsweise bei Temperaturen zwi- schen-10 und 120°C, z. B. bei Temperaturen zwischen 0 und 60°C, oder auch thermisch gegebenenfalls in einem inerten Lösungs- mittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetra- hydrofuran oder Dioxan und vorzugsweise in Gegenwart einer ka- talytischen Menge einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, Schwe- felsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, z. B. bei Temperaturen zwischen 40 und 120°C, durchgeführt werden.

Die Überführung einer Benzyloxy-oder Benzyloxycarbonylgruppe in eine Carboxygruppe kann auch hydrogenolytisch in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Ethanol/Wasser, Eisessig, Essigsäureethylester, Dioxan oder Dimethylformamid vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C, z. B. bei Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 5 bar durchgeführt werden.

Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Hydroxygruppe enthält, so kann diese mit- tels eines Sulfonylhalogenids in eine entsprechende Sulfonyl- oxyverbindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Cyanogruppe enthält, so kann diese mittels Stickstoffwasserstoffsäure in eine entsprechende Tetrazolylverbindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-oder Iminogruppe mit einem basischen Wasserstoffatom enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine ent- sprechend acylierte Verbindung oder in eine entsprechende Pro- Drug-Verbindung übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Carboxy- gruppe enthält, so kann diese in eine Verbindung, die eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe enthält, übergeführt werden, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine oder zwei Carboxygruppen enthält, so kann diese mittels Reduktion mit einem komplexen Metallhydrid in eine Verbindung, die eine oder zwei Hydroxymethylgruppen enthält, übergeführt werden.

Die nachträgliche Sulfonylierung wird zweckmäßigerweise mit einem entsprechenden Halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Triethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Tetrazolgruppe enthält, wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol oder Dimethylform- amid bei Temperaturen zwischen 80 und 150°C, vorzugsweise bei 120 und 130°C, durchgeführt. Hierbei wird zweckmäßigerweise die erforderliche Stickstoffwasserstoffsäure während der Um- setzung aus einem Alkaliazid, z. B. aus Natriumazid, in Gegen- wart einer schwachen Säure wie Ammoniumchlorid freigesetzt.

Die Umsetzung kann auch mit einem anderen Salz oder Derivat der Stickstoffwasserstoffsäure, vorzugsweise mit Aluminiumazid oder Tributylzinnazid, erfolgen, wobei man dann die gegebenen- falls so erhaltene Tetrazolverbindung aus dem im Reaktions- gemisch enthaltenem Salz durch Ansäuern mit einer verdünnten Säure wie 2N Salzsäure oder 2N Schwefelsäure freisetzt.

Die nachträgliche Acylierung oder Sulfonylierung oder die nachträgliche Überführung in eine entsprechende Pro-Drug- Verbindung wird vorzugsweise mit einem entsprechenden Säure- halogenid in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloro- form, Tetrachlorkohlenstoff, Ether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Acetonitril oder Sulfolan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base wie Tri- ethylamin, N-Ethyl-diisopropylamin, N-Methyl-morpholin oder Pyridin bei Temperaturen zwischen-20 und 200°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen-10 und 160°C, durchgeführt.

Die nachträgliche Überführung einer Carboxygruppe in eine in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe wird vor- zugsweise durch Veresterung mit einem entsprechenden Alkohol oder durch Alkylierung der Carboxygruppe durchgeführt. Hierbei wird die Veresterung zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch wie Methylenchlorid, Benzol, Toluol, Chlorbenzol, Tetrahydrofuran, Benzol/Tetrahydrofuran oder Dio- xan, vorzugsweise jedoch in einem Überschuß des eingesetzten Alkohols in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, z. B. in Gegenwart von Salzsäure, Schwefelsäure, Chlorameisensäureiso- butylester, Thionylchlorid, Trimethylchlorsilan, Salzsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Phos- phortrichlorid, Phosphorpentoxid, 2-(lH-Benzotriazol-1-yl)- 1,1, 3, 3-tetramethyluronium-tetrafluorborat, N, N'-Dicyclohexyl- carbodiimid, N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid/N-Hydroxysuccinimid, N, N'-Carbonyldiimidazol-oder N, N'-Thionyldiimidazol, Tri- phenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff oder Triphenylphosphin/- Azodicarbonsäurediethylester gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Kaliumcarbonat, N-Ethyl-diisopropylamin oder N, N-Di- methylamino-pyridin zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 80°C, und die Alkylierung mit einem entsprechenden Halogenid zweck- mäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Tetra- hydrofuran, Dioxan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Aceton gegebenenfalls in Gegenwart eines Reaktionsbeschleuni- gers wie Natrium-oder Kaliumiodid und vorzugsweise in Gegen- wart einer Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat oder in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie N-Ethyl-diiso- propylamin oder N-Methyl-morpholin, welche gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen können, oder gegebenenfalls in Gegen- wart von Silberkarbonat oder Silberoxid bei Temperaturen. zwi- schen-30 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwi- schen-10 und 80°C, durchgeführt.

Die anschließende Reduktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines komplexen Metallhydrids wie Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid in einem Lösungsmittel wie Tetrahydro- furan zweckmäßigerweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittel durchgeführt.

Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenen- falls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Carboxy-, Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.

Beispielsweise kommt als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Trimethylsilyl-, Acetyl-, Benzoyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Bu- tyl-, Trityl-, Benzyl-oder Tetrahydropyranylgruppe, als Schutzreste für eine Carboxygruppe die Trimethylsilyl-, Methyl-, Ethyl-, tert-Butyl-, Benzyl-oder Tetrahydropyran- ylgruppe, und als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino-oder Iminogruppe die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert. Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxy- benzyl-oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe und für die Aminogruppe zusätzlich die Phthalylgruppe in Betracht.

Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z. B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.

Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl-oder Benzyloxy- carbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Pal- ladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwi- schen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.

Die Abspaltung eines tert.-Butyl-oder tert.-Butyloxycar- bonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behand- lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung eines Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.

Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Tempera- turen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natron- lauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Te- trahydrofuran bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.

Die Abspaltung eines Phthalylrestes erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von Hydrazin oder eines primären Amins wie Methyl- amin, Ethylamin oder n-Butylamin in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Toluol/Wasser oder Dioxan bei Temperaturen zwischen 20 und 50°C.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemei- nen Formeln II bis IV sind teilweise literaturbekannt, dies können jedoch nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden (siehe beispielsweise Fulton et al. in J. chem. Soc.

1939, Seite 200, S. Sano et al. in Chem. Commun. £, Seite 539 (1997) und D. H. Klaubert et al. in J. Med. Chem. 2A, 742-748 (1981)).

Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For- mel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können bei- spielsweise Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.

So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L. in"Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allge- meinen Formel I mit mindestes 2 stereogenen Zentren auf Grund ihrer physikalisch chemischen Unterschiede nach an sich bekann- ten Methoden, z. B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.

Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe- felsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bern- steinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Malein- säure in Betracht.

Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxygruppe enthalten, gewünschtenfalls anschließend in ihre Salze mit an- organischen oder organischen Basen, insbesondere für die phar- mazeutische. Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Sal- ze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Na- triumhydroxid, Kaliumhydroxid, Arginin, Cyclohexylamin, Etha- nolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht. wie bereits eingangs erwähnt, weisen die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I und deren Salze, insbesondere deren phy- siologisch verträglichen Salze, eine Hemmungwirkung auf die Telomerase auf.

Die Hemmungwirkung der Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I auf die Telomerase wurde wie folgt untersucht : Material nnd Methoden : 1. KernextraktenausHeLaZellen:DieHerstel-von lung von Kernextrakten erfolgte in Anlehnung an Dignam (Dignam et al. in Nucleic Acids Res. 11, 1475-1489 (1983)). Alle Ar- beitsschritte wurden bei 4°C durchgeführt, alle Geräte sowie Lösungen waren auf 4°C vorgekühlt. Mindestens 1 x 109 in Sus- pensionskultur wachsende HeLa-S3 Zellen (ATCC Katalognummer CCL-2.2) wurden durch Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 x g geerntet und einmal mit PBS Puffer gewaschen (140 mM KC1 ; 2.7 mM KC1 ; 8.1 mM Na2HPO4 ; 1.5 mM KH2PO4). Nach Bestimmen des Zellvolumens wurden die Zellen im 5-fachen Volumen hypo- tonischen Puffer (10 mM HEPES/KOH, pH 7.8 ; 10 mM KCl ; 1.5 mM MgCl2) suspendiert und anschließend für 10 Minuten bei 4°C be- lassen. Nach Zentrifugation für 5 Minuten bei 1000 x g wurde das Zellpellet im 2-fachen Volumen hypotonischen Puffer in Ge- genwart von 1 mM DTE und 1 mM PMSF suspendiert und mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen. Das Homogenat wurde mit 0.1 Volumen 10-fach Salzpuffer (300 mM HEPES/KOH, pH 7.8 ; 1.4 M KC1 ; 30 mM MgCl2) isotonisch eingestellt. Die Zellkerne wurden mittels Zentrifugation von den Bestandteilen des Zyto- plasmas abgetrennt und anschließend im 2-fachen Volumen Kern- extraktionspuffer (20 mM HEPES/KOH, pH 7.9 ; 420 mM KC1 ; 1.5 mM MgCl2 ; 0.2 mM EDTA ; 0.5 mM DTE ; 25% Glyzerin) suspendiert. Die Kerne wurden mit einem Dounce-Homogenisator aufgebrochen und für 30 Minuten bei 4°C unter schwachem Rühren inkubiert.

Nicht-lösliche Bestandteile wurden durch Zentrifugation für 30 Minuten bei 10.000 UPM (SS-34 Rotor) abgetrennt. Anschlie- ßend wurde der Kernextrakt für 4-5 Stunden gegen Puffer AM-100 (20 mM Tris/HCl, pH 7.9 ; 100 mM KC1 ; 0.1 mM EDTA ; 0.5 mM DTE ; 20% Glyzerin) dialysiert. Die erhaltenen Kernextrakte wurden in flüssigem Stickstoff eingefroren und bei-80°C gelagert.

2 Telomerase Test : Die Aktivität von Telomerase in Kernex- trakten aus HeLa Zellen wurde in Anlehnung an Morin bestimmt (Morin in Cell 59,521-529 (1989)). Der Kernextrakt (bis zu 20 y1 pro Reaktion) wurde in einem Volumen von 40 y1 in Gegen- wart von 25 mM Tris/HCl pH 8.2,1.25 mM dATP, 1.25 mM TTP, 6.35 yM dGTP ; 15 HCi a-32P-dGTP (3000 Ci/mmol), 1 mM MgCl2,1 mM EGTA, 1.25 mM Spermidin, 0.25 U RNasin, sowie 2.5 yM eines Oligonukleotid-Primers (zum Beispiel TEA-fw [CAT ACT GGC GAG CAG AGT T], oder TTA GGG TTA GGG TTA GGG) für 120 Minuten bei 30°C inkubiert (= Telomerasereaktion). Sollte die Inhibitions- konstante potentieller Telomerase-Inhibitoren bestimmt werden, so wurden diese noch zusätzlich jeweils im Konzentrationsbe- reich von 1 nM bis 100 yM zur Telomerasereaktion zugesetzt.

Anschließend wurde die Reaktion durch Zusatz von 50 yl RNase Stop Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0 ; 20 mM EDTA ; 0.1 mg/ml RNase A 100 U/ml RNase T1 ; 1000 cpm eines a-32P-dGTP markier- ten, 430 bp DNA-Fragmentes) beendet und für weitere 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Im Reaktionsansatz vorhandene Proteine wurden durch Zusatz von 50 Ul Proteinase K Puffer (10 mM Tris/HCL, pH 8.0 ; 0.5% SDS ; 0.3 mg/ml Proteinase K) und einer anschließenden Inkubation für 15 min bei 37°C gespalten. Die DNA wurde durch 2-fache Phenol-Chloroform Extraktion gereinigt und durch Zusatz von 2.4 M Ammoniumacetat ; 3 yg tRNA und 750 y1 Ethanol gefällt. Anschließend wurde die präzipitierte DNA mit 500 yl 70% Ethanol gewaschen, bei Raumtemperatur ge- trocknet, in 4 yl Formamid Probenpuffer (80W (V/V) Formamid ; 50 mM Tris-Borat, pH 8.3 ; 1 mM EDTA ; 0.1 (w/v) Xylen Cyanol ; 0.1% (w/V) Bromphenolblau) aufgenommen und auf einem Sequenz- gel (8k Polyacrylamid, 7 M Harnstoff, 1 x TBE Puffer) elektro- phoretisch aufgetrennt. Die durch Telomerase in Abwesenheit oder Anwesenheit potentieller Inhibitoren synthetisierte DNA wurde mittels Phospho-Imager Analyse (Molecular Dynamics) identifiziert und quantifiziert und auf diese Weise die Inhi- bitorkonzentration ermittelt, die die Telomerase-Aktivität zu 50% inhibiert (ICso). Hierbei diente das mit dem RNase Stop Puffer zugesetzte, radioaktiv markierte, DNA Fragment als interne Kontrolle für die Ausbeute.

In der folgenden Tabelle sind beispielhaft die ICs0-Werte einiger Inhibitoren aufgeführt : Beispiel-Nr. [µM] 105.0 171.0 180.04 280.035 290.55 310.10 Vorstehend wurden folgende Abkürzungen verwendet : bp Basenpaare DNA Desoxyribonucleinsäure DTE 1,4-Dithioerythrit dATP Desoxyadenosintriphosphat<BR> dGTP Desoxyguanosintriphosphat EDTAEthylendiamin-tetraessigsäure EGTAEthylenglykol-bis-(2-aminoethyl)-tetraessigsäure HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)-piperazin-1-ethansulfonsäure PMSF Phenylmethansulfonylfluorid RNase Ribonuclease Rnasins Ribonuclease-Inhibitor (Promega GmbH, Mannheim) tRNAtransfer-Ribonucleinsäure TTP Thymidintriphosphat TRIS Tris- (hydroxymethyl)-aminomethan TBE TRIS-borat-EDTA UpM Umdrehungen pro Minute Auf Grund ihrer biologische Eigenschaften eignen sich die Car- bonsäureamide der allgemeinen Formel I zur Behandlung patho- physiologischer Prozesse, die durch eine erhöhte Telomerase- Aktivität gekennzeichnet sind. Das sind z. B. Tumorerkrankungen wie Karzinome, Sarkome sowie Leukämien einschließlich Haut- krebs (z. B. Plattenepithelkarzinom, Basaliom,, Melanom), Kleinzelliges Bronchialkarzinom, Nicht-kleinzelliges Bron- chialkarzinom, Speicheldrüsenkarzinom, Speiseröhrenkarzinom, Kehlkopfkarzinom, Mundhöhlenkarzinom, Schilddrüsenkarzinom, Magenkarzinom, Kolorektales Karzinom, Pankreaskarzinom, Bauch- speicheldrüsenkarzinom Leberkarzinom, Brustkarzinom, Uterus- karzinom, Vaginalkarzinom, Ovarialkarzinom, Prostatakarzinom, Hodenkarzinom, Blasenkarzinom, Nierenkarzinom, Wilms Tumor, Retinoblastom, Astrocytom, Oligodendrogliom,. Meningiom, Neuro- blastom, Myelom, Medulloblastom, Neurofibrosarkom, Thymom, Osteosarkom, Chondrosarkom, Ewing Sarkom, Fibrosarkom, Histio- zytom, Dermatofibrosarkom, Synovialom, Leiomyosarkom, Rhab- domyosarkom, Liposarkom, Hodgkin Lymphom, Non-Hodgkin Lymphom, chronische myeloische Leukämie, chronische lymphatische Leu- kämie, akute promyelozytische Leukämie, akute lymphoblastische Leukämie und akute myeloische Leukämie.

Außerdem können die Verbindungen auch zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die eine erhöhte Zellteilungsra- te bzw. erhöhte Telomerase-Aktivität aufweisen, wie z. B. epi- dermale Hyperproliferation (Psoriasis), entzündliche Prozesse (Rheumatoide Arthritis), Erkrankungen des Immunsystems etc.

Die Verbindungen sind auch nützlich zur Behandlung von parasi- tischen Erkrankungen in Mensch und Tier, wie z. B. Wurm-oder Pilzerkrankungen sowie Erkrankungen, die durch protozoische Pathogene hervorgerufen werden, wie z. B. Zooflagellata (Try- panosoma, Leishmania, Giardia), Rhizopoda (Entamoeba spec.), Sporozoa (Plasmodium spec., Toxoplasma spec.), Ciliata etc.

Hierzu können die Carbonsäureamide der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen und Therapieformen, die eine Ver- minderung der Tumorgröße erzielen, angewendet und in die üblichen galenischen Anwendungsformen eingearbeitet werden.

Diese können beispielsweise in der Tumortherapie in Monothe- rapie oder in Kombination mit Bestrahlung, chirurgischen Ein- griffen oder anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase-Inhibitoren (z. B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z. B. Paclitaxel, Vinblastin), Zellzyklusin- hibitoren (z. B. Flavopyridol), Inhibitoren der Signaltransduk- tion (z. B. Farnesyltransferase Inhibitoren), mit Nukleinsäure interagierenden Verbindungen (z. B. cis-Platin, Cyclophospha- mid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z. B. Tamoxifen), Inhi- bitoren metabolischer Prozesse (z. B. 5-FU etc.), Zytokinen (z. B. Interferonen), Tumorvakzinen, Antikörpern etc. verwendet werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder se- quentiell verabreicht werden.

Die Tagesdosis beträgt hierbei 20 bis 600 mg per os oder intrvenös, verteilt auf ein bis viermal täglich. Hierzu lassen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, ge- gebenenfalls in Kombination mit den oben erwähnten anderen Wirksubstanzen zusammen mit einem oder mehreren inerten üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z. B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitro- nensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/Gly- cerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyäthylenglykol, Propylen- glykol, Cetylstearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen, in übliche galenische Zubereitungen wie Tablet- ten, Dragées, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Zäpfchen einarbeiten.

Die nachfolgende Beispiele sollen die Erfindung näher er- läutern : Beispiel1 trans-3-Nitrozimtsäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid 965 mg (5.0 mMol) trans-3-Nitrozimtsäure werden in 3 ml Thio- nylchlorid nach Zugabe von einem Tropfen Dimethylformamid 20 Minuten lang unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird bis zur Trockne im Vakuum eingedampft und das so erhaltene Säure- chlorid in 10 ml Dioxan gelöst. Diese Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur langsam zu einer Lösung von 756 mg (5.0 mMol) Anthranilsäuremethylester und 1.5 ml Triethylamin in 10 ml Dioxan getropft. Nach einer Stunde wird das Lösungs- mittel im Vakuum abgedampft, der Rückstand in ca. 10 ml Wasser aufgerührt, dann abfiltriert und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt (Elu- tionsmittel : Dichlormethan/Petrolether = 2 : 1).

Ausbeute : 990 mg (61 % der Theorie), C17H14N2O5.(326.32) Rf-Wert: 0.20 (Kieselgel; Dichlormethan/Petrolether = 2:1) Rf-Wert : 0.88 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 326= Beispiel2 trans-3-Nitro. mtsaure-N- (2-carboxy-phenyl)-ami 500 mg (1.53 mMol) trans-3-Nitrozimtsäure-N-(2-methoxycarbon- yl-phenyl)-amid werden in einer Mischung aus 20 ml Methanol und 8 ml 2N Natronlauge zwei Stunden lang bei 50°C gerührt.

Dann wird das Methanol im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit ca. 150 ml Wasser verdünnt und unter Rühren auf ca. pH 2.5 eingestellt. Das danach ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit ca. 10 ml Wasser gewaschen und getrocknet.

Ausbeute : 420 mg (88 % der Theorie), C H NO (312. 29) Rf-Wert : 0.39 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 311= Beispiel3 <BR> <BR> trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N- (3-ethoxycarbonyl-<BR> pheny1)-amjd Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure und 3-Amino-benzoesäure-ethylester.

Ausbeute : 29 % der Theorie, C19H17Cl2NO3(378.27) Rf-Wert : 0.84 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 1) Massenspektrum: 377/379/381= <BR> <BR> Beispiel 4<BR> <BR> trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N- (3-carboxy-phe-<BR> nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N- (3-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 69 W der Theorie, C17H13Cl2NO3(350.21) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 349/351/353= Beispiel5 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (4-ethoxycarbonyl- phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure und 4-Aminobenzoesäureethylester.

Ausbeute : 16 % der Theorie, C19H17Cl2NO3(378.27) Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 1) Massenspektrum: 377/379/381= Beispiel6 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (4-carboxy-phe- nvl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N- (4-ethoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 78 W der Theorie, C17H13Cl2NO3(350.21) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 349/351/353= Beispiel 7 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (5-chlor-2-meth- oxycarbonyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure und 2-Amino-4-chlor-benzoesäuremethylester.

Ausbeute : 33 % der Theorie, C18H14Cl3NO3 (398.69) Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 1) Massenspektrum: 397/399/401= Be3spiel8 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- 5-chlor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N- (5-chlor-2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 69 W der Theorie, C17H12Cl3NO3(384.66) Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 383/385/387= Beispiel 9 <BR> <BR> trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbo-<BR> nyl-phenyT-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure und 2-Amino-benzoesäuremethylester.

Ausbeute : 73 W der Theorie, C18H15Cl2NO3(364.23) Rf-Wert : 0.39 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 2 : 1) Massenspektrum : M+ = 363/365/367 <BR> <BR> Beispiel 10<BR> <BR> trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phe- nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid(2-methoxyca rbonyl-phenyl)-amid und Natron- lauge in Ethanol.

Ausbeute : 76 k der Theorie, C17Hl3Cl2NO3 (350.20) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 349/351/353= Beispiel11 trans-4-n-Pentylzimtsäure-N-(2-carboxy-5-chlor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-4-n-Pentylzimtsäure- N- (5-chlor-2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 71 W der Theorie, C21H22ClNO3(371.86) Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 371/373 Beispiel12 trans-4-n-Pentylzimtsäure-N-(2-carboxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-4-n-Pentylzimtsäure- N- (2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 77 æ der Theorie, C21H23NO3(337.42) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 337 Beispiel13 trans-3- (4-Trifluormethylphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- phnyD-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Trifluormethyl- phenyl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid(2-m ethoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 31 k der Theorie, C18H14F3NO3(349.32) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 349= <BR> <BR> 14<BR> <BR> trans-3-(Biphenyl-4-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-phenyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Biphenyl-4-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 11 % der Theorie, C23H19NO3 (357.41) Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 357 Reisptel 15 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy-4-me- thyl-phenyD-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4-methyl-phenyl)-amidund Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 20 W der Theorie, C18H15Cl2NO3(364.24) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M'-363/365/367 Beispiel16 trans-3-(3,4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4,5- di- methoxy--mhenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 54 % der Theorie, C19Hl7Cl2NO5 (410. 2 7) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 409/411/413 Beispiel 17 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy-4-meth- oxy-5-methyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N- (4-methoxy-2-methoxycarbonyl-5-methyl-phenyl)- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 44 % der Theorie, C1gHl7Cl2NO4 (394. 26) Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 393/395/397= trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-phenyl)-am id Hergestellt analog Beispiel 2 aus trarrs-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 18 W der Theorie, C21H16NO3(331.38) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 331= Beispiel19 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N- [2-carboxy-5- (methoxy- aminocarbonyl-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(methoxyaminocarbonyl)-phe - nyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 52 W der Theorie, C23H2oN2os (404.42) Massenspektrum: 403= (M+Na)+ = 427 Beispiel20 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (4-brom-2-carboxy- 6-methyl-phenvl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N- (4-brom-2-methoxycarbonyl-6-methyl-phenyl)- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 43 W der Theorie, C18H14BrCl2NO3 (443.15) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 441/443/445= RIP p1<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(2-acety l- hydrazino-carbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(2-acetylhydrazino-carbony l)- phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 35 ci der Theorie, C24H21N3O5(431.45) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 430 (M+Na) + = 454<BR> <BR> Rez 22<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-pyrid in- 3-yl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-pyridin-3-yl-aminocarbo - nyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 62 W der Theorie, C27H21N3O4(451.48) Massenspektrum : (M-H)-= 450 Beispiel23 <BR> <BR> trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-5-ni-<BR> tro-phPnyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl)-amidund Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 16 k der Theorie, C17H12Cl2N2O5(395.21) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 394/396/398= Beispiel4 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (3-carboxy-naphth- 2-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N- (3-methoxycarbonyl-naphth-2-yl)-amid und Na- tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 14 % der Theorie, C21H15Cl2NO3(400.27) Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 399/401/403= Beispiel25 trans-4-Chlorzimtsäure-N-(2-carboxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-4-Chlorzimtsäure- N- (2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 53 S der Theorie, C16Hl2ClNO3(301.73) Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 301/303= Beispiel26 <BR> <BR> trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-jod-<BR> enyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- Na-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4-jod-phenyl)-amidund tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 23 W der Theorie, Cl7Hl2Cl2INO3 (476.11) Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 475/477/479= Beispiel27 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- 4-chlor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4-chlor-phenyl)-amid(2-m ethoxycarbonyl-4-chlor-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 18 S der Theorie, Cl7Hl2Cl3NO3 (384.66) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 383/385/387= R trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4,(Naphth- 2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4, 5-dimeth- oxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4,5-dimethoxy-phenyl)-amidun d Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 59 % der Theorie, C23H21NO5 (391. 43) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 391= Reinpiel 29 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-chlor-&l t;BR> phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-chlor-phenyl)-amid(2-metho xycarbonyl-5-chlor-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 13 % der Theorie, C2lHl6ClNO3 (365.82) Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 365/367= ispiel30 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-methoxy- enyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4-methoxy-phenyl)-amid(2-met hoxycarbonyl-4-methoxy-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 56 % der Theorie, C22H19NO4(361.40) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 361 <BR> <BR> Beispiel 31<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-fluor-ph e-<BR> nyl)-amid 577 mg (2.5 mMol) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäurechlorid, gelöst in 10 ml Tetrahydrofuran, werden bei Raumtemperatur langsam unter Rühren in eine Lösung von 388 mg (2.5 mMol) 2-Amino-5-fluor-benzoesäure und 303 mg Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran getropft. Es wird weitere 17 Stunden bei Raum- temperatur gerührt, dann das Lösungsmittel im Vakuum abge- dampft und das so erhaltene Rohprodukt durch Säulenchromato- graphie über Kieselgel gereinigt (Elutionsmittel : Dichlorme- than mit 1 bis 2 % Ethanol).

Ausbeute : 180 mg (21 ci der Theorie), C21Hl6FNO3 (349.37) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 349 Beispiel32 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N- (3-carboxy-naphth-2-yl)- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- (3-methoxycarbonyl-naphth-2-yl)-amid und Natron- lauge in Methanol.

Ausbeute : 50 % der Theorie, C25H19NO3(381.44) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 381 T ex 33 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-chlor-ph e- nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4-chlor-phenyl)-amid(2-metho xycarbonyl-4-chlor-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 27 9 der Theorie, C21Hl6ClNO3 (365.82) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 365/367 Beispiel34 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-methyl- phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-methyl-benzoesäure in Tetrahy- drofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 34 % der Theorie, C22H19NO3(345.40) Rf-Wert : 0.34 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 345 Beispiel35 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-acetyl- amino-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-acetylamino-benzoesäure in Te- trahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 29 s der Theorie, C23H20N204 (388. 43) Rf-Wert : 0.14 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M* = 388 Beispiel36 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-brom-phe - nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4-brom-phenyl)-amid(2-methox ycarbonyl-4-brom-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 10 W der Theorie, C21H16BrNO3(410.28) Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 409/411= (M-H)-= 408/410 Beispiel37 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(3-carboxy-pyridin- 2-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Aminonicotinsäure in einer Mischung aus Tetrahydrofuran und N, N'-Dimethyl-imidazolidinon unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 18 % der Theorie, C20H16N2O3(332.36) Rf-Wert : 0.17 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 332= Beispiel38 trans-3- (3, 4-Dichlorphenyl)-pent-2-ensaure-N- (2-carboxy- 4,5-dimethoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlorphenyl)- pent-2-ensäure-N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 12 % der Theorie, C20H29Cl2NO5(424.29) Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 423/425/427 Beispiel39 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4,5-difluo r- phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-4, 5-difluor-benzoesäure in Tetra- hydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 11 % der Theorie, C21H15F2NO3(367.36) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 367= Beispiel 40 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-3-fluor-ph e-<BR> nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-6-fluor-benzoesäure in Tetrahy- drofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 16 % der Theorie, C21Hl6FNO3 (349. 37) Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Essigester) Massenspektrum : M+ = 349 <BR> <BR> Beispiel 41<BR> <BR> trans-3-(6-Methoxy-naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Methoxy-naphth- 2-yl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 8 % der Theorie, C22H18FNO4(379. 39) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 379 BeiRpiel 42 trans-3-(6-Methoxy-naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- 4,5-dimethoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (6-Methoxy-naphth- 2-yl)-but-2-ensäure-N- (4, 5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phe- nyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 10 % der Theorie, C24H23NO6(421.46) Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 421= Beispiel43 trans-3- (Benzofuran-2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenyD-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Benzofuran-2-yl)- but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetra- hydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute :. 19 k der Theorie, C19Hl4FN04 (339.33) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 339= trans-3- (Benzofuran-2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4,5-di- methorv-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Benzofuran-2-yl)- but-2-ensäure-N- (4, 5-dimethoxy-phenyl-2-methoxycarbonyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 27 k der Theorie, C21H19NO6(381.39) Rf-Wert : 0.29 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M'-381 Beispiel45 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-(tetrazol-5-yl)-ph e- nyll-amid a) tranH-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N-(2-cyanr)phßny'))-ami d Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-benzonitril in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 21 k der Theorie, C31H16N2O(312.38 Rf-Wert : 0.49 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 4 : 1) b) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-(tetrazol-5-yl)- phenyll-amid 312 mg (1.0 mMol) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-cy- anophenyl)-amid werden zusammen mit 0.98 g (15 mMol) Natrium- azid und 0.8 Ammoniumchlorid in 20 ml Dimethylformamid 16 Stunden lang bei 120°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird nach dem Abkühlen in ca. 300 ml Wasser eingerührt und diese Lösung mit Natriumchlorid gesättigt. Das dabei auskristallisierte Produkt wird abgesaugt, mit ca. 10 ml Wasser gewaschen und ge- trocknet.

Ausbeute : 300 mg (84 W der Theorie), C21H17N5O(355.41) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 355 Beispiel46 trans-3- (6,7,8, 9-Tetrahydro-naphth-2-yl)-but-2-ensäure- N-(2-carboxy-4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6,7,8,9-Tetra- hydro-naphth-2-yl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor- benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 16 æ der Theorie, C21H20FNO3(353. 40) Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 353 Beispiel47 trans-2-Methyl-3-(naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methyl-3- (naphth- 2-yl)-acrylsäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 17 W der Theorie, C21Hl6FNO3(349. 37) Rf-Wert : 0.26 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 349 Beispiel48 trans-3- (3-Bromphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor- phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3-Bromphenyl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahy- drofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 35 % der Theorie, C17Hl3BrFNO3 (378. 20) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 377/379= Beispiel49 trans-3- (3, 4-Dimethyl-phenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3,4-Dimethyl- phenyl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 52 W der Theorie, C19Hl8FN03 (327.36) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) =327Massenspektrum:M+ Beispiel50 <BR> <BR> trans-3- (3-Pyridyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-fluor-phe-<BR> nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3-Pyridyl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahy- drofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 8 W der Theorie, C16Hl3FN203(300. 29) Rf-Wert : 0.12 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 299 Beispiel51 trans-3- (4-Bromphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy-4-fluor-phe- nyD-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (4-Bromphenyl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahy- drofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 35 % der Theorie, C1vHl3BrFNO3 (378. 20) Rf-Wert : 0.45 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 377/379= Beispiel52 trans-3-(2, 4-Dimethyl-phenyl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2,4-Dimethyl- 2-Amino-5-fluor-benzoesäurephenyl)-but-2-ensäurechloridund in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 22 W der Theorie, C15H18FNO3(327.36) Rf-Wert : 0.40 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 327 Beispiel53 <BR> <BR> trans-3- (Naphth-1-yl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy-4-fluor-phe-<BR> nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-1-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahy- drofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 24k der Theorie, C21Hl6FNO3 (349.37) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 349 Beispiel54 trans-2-Methyl-3-(naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-carboxy-4,5- di- methoxv-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methyl-3- (naphth- 2-yl)-acrylsäure-N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl)- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 47 % der Theorie, C23H21NOS (391. 43) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 391 trans-3- (4-Cyclohexyl-phenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (4-Cyclohexyl-phe- nyl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 22 % der Theorie, C23H24FNO3(381.45) Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 381 Beispiel56 trans-3- (4-Cyclohexyl-phenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy- 4,5-dimethoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Cyclohexyl-phe- <BR> <BR> <BR> nyl)-but-2-ensäure-N- (4, 5-dimethoxy-phenyl-2-methoxycarbonyl)- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 38 W der Theorie, C2sH2gNo5 (423.50) Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 423 Beispiel57 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-methyl-N-(2-carboxy-p he- nyl !-amid- Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und N-Methyl-anthranilsäure in Tetrahydro- furan unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 14 % der Theorie, C22H19NO3(345.40) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 345 Beispiel58 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-carboxy-4-fluor-pheny l)- amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-ac- rylsäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydro- furan unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 26 t der Theorie, C20H14FNO3(335.34) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 335 <BR> <BR> Beispiel 59<BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-acrylsäure-N- (2-carboxy-4, 5-dimethoxy-<BR> phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-acryl- säure-N- (4, 5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 34 W der Theorie, C22H15NO5(377.40) Rf-Wert: 0. 23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 377 Beispiel60 trans-(4-Methyl-indan-1-yliden)-essigsäure-N-(2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid 6.73 g (30 mMol) Phosphonoessigsäuretriethylester werden in 60 ml Dimethylformamid gelöst, dann 3.37 g (30 mMol) Kalium- tert. butylat hinzugefügt und 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Danach werden 4.39 g (30 mMol) 4-Methylindan hinzu- gegeben und weitere zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf ca. 200 ml Wasser gegossen, mit Na- triumchlorid gesättigt und dreimal mit Essigester extrahiert.

Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge- trocknet und eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Petrol- ether mit 2 W Essigester) gereinigt.

Ausbeute : 1.7 g (26 % der Theorie), C14H16O2(216.28) Rf-Wert : 0.78 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 4 : 1) b)trans-(4-Methyl-indan-1-yliden)-essigsäure Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans- (4-Methyl-indan- l-yliden)-essigsäureethylester und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 91 a der Theorie, C12H12O2(188.23) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) c)trans-(4-Methyl-indan-1-yliden)-essigsäurechlorid 941 mg (5 mMol) trans- (4-Methyl-indan-1-yliden)-essigsaure werden in 10 ml Thionylchlorid nach Zusatz von einem Tropfen Dimethylformamid 15 Minuten zum RückfluS erhitzt. Danach wird zur Trockne eingedampft und das so erhaltene Säurechlorid roh weiter umgesetzt. d) trans- (4-Methyl-indan-l-yliden)-essigsäure-N- (2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (4-Methyl-indan- l-yliden) essigsäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 28 % der Theorie, C15H16FNO3(325.35) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 325 Beispiel61 trans- (4-Methyl-indan-1-yliden)-essigsäure-N- (2-carboxy- 4,5-dimethxoy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans- (4-Methyl-indan- 1-yliden)-essigsäure-N-(4t5-dimethoxy-phenyl-2-methOxy- carbonyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 64 % der Theorie, C21H21NO5(367.41) Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 19 : 1) Massenspektrum : M = 367 Beisp <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-fluor-ph e- nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-4-fluor-benzoesäure in Tetrahy- drofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 11 0-. der Theorie, C21H16FNO3(349.37) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 349 Beispiel63 trans-3- (3, 4-Dimethoxy-phenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- 4-fluro-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3,4-Dimethoxy- 2-Amino-5-fluor-benzoesäurephenyl)-but-2-ensäurechloridund in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 27 % der Theorie, C19H18FNO5(359.36) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 359 gel64<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (4-Isobutyl-phenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> a-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (4-Isobutyl-phe- nyl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 38 æ der Theorie, C21H23FNO3(355.42) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 355 Beispiel6 trans-3- (4-Isobutyl-phenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4,5-di- methoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Isobutyl-phenyl)- <BR> <BR> <BR> but-2-ensäure-N- (4,5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 22 W der Theorie, C23H27NO5(397.48) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 397 Beispiel66 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Benzthiophen-3-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-< BR> <BR> <BR> <BR> a-f uor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Benzthiophen- 3-yl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 19 W der Theorie, C19H14FNO3S(355.40) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 355 Beispiel 67 trans-3-(Benzthiophen-3-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4,(B enzthiophen-3-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4, 5-di- methoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Benzthiophen-3-yl)- but-2-ensäure-N- (4, 5-dimethoxy-2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 27 W der Theorie, C21H19NO5S(397.46) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 397 Beispiel68 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-methoxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 5-methyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4-methoxy-5-methyl-phenyl)-a mid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 40 % der Theorie, C23H21NO4 (375.43) Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M = 375 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Bejnpiel 69<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans- (5,7-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-yliden)-essig- säure-N-(2-carboxy-4-fluor-phenyl)-amid a) trans- (5,7-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-yliden)- essigsäureethylester Hergestellt analog Beispiel 60a aus Phosphonoessigsäuretri- ethylester und 5,7-Dimethyl-1-tetralon.

Ausbeute : 22 æ der Theorie, Cl6H2o02 (244.34) Rf-Wert : 0.70 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 19 : 1) b) trans- (5,7-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-yliden)- essigsare Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans- (5,7-Dimethyl-3,4-di- Natron-hydro-2H-naphthalin-1-yliden)-essigsäureethylesterun d lauge in Methanol.

Ausbeute : 96 % der Theorie, C14H16O2(216.28) Rf-Wert : 0.30 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) c) trans- (5,7-Dimethyl-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-yliden)- essjgsaurechlorid Hergestellt analog Beispiel 60c aus trans- (5,7-Dimethyl- 3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-yliden)-essigsaure und Thio- nylchlorid.

Cl4HlsClO (234.73) d) trans- (5, 7-Dimethyl-3, 4-dihydro-2H-naphthalin-1-yliden)- essigsäure-N-(2-carboxy-4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (5,7-Dimethyl-3,4-di- hydro-2H-naphthalin-l-yliden)-essigsäurechlorid und 2-Amino- 5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Tri- ethylamin.

Ausbeute : 12 % der Theorie, C21H20FNO3(353.40) Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 353 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Be- 1 7 0<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Chinolin-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-fluor- enyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Chinolin-2-yl)- but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetra- hydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 13 % der Theorie, C20H15FN2O3(350.35) Rf-Wert : 0.14 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 350= (M+H) 351<BR> (M-H)-= 349 Beispiel71 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(morphol in-<BR> 4-yl)-phßnyl1-am-Ld Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(morpholin-4-yl)-phenyl]-am id und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 64 % der Theorie, C25H24N204 (416. 48) Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 416 Beispiel72 trans-3- (3, 4-Dichlor-phenyl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy- 4-(morpholin-4-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlor-phe- nyl)-but-2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(morpholin-4-yl)- phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 73 % der Theorie, C2lH2oCl2N204 (435.31) Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 434/436= (M+H) + = 435/437 433/435(M-H)-= Beispiel 73 trans-3-(6-Methyl-naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Methyl-naphth- 2-yl)-but-2-ensäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydro- furan unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 23 W der Theorie, C22H19NO3(345.40) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M'-345 346(M+H)+= (M-H)--344 Beispiel74 trans-3-(6-Methyl-naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- 4-fluoro-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3-(6-Methyl-naphth- 2-yl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 18 % der Theorie, C22Hl8FNO3(363. 39) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 363= Beispiel 75 trans-3-(6-Methyl-naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- 5-fluoro-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Methyl-naphth- 2-yl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-4-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 32 % der Theorie, C22H,, FN03 (3 6 3. 3 9) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 363 Beispiel76 trans-3-(6-Methyl-naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- 4,-dimethoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (6-Methyl-naphth- 2-yl)-but-2-ensäure-N-(4,5-dimethoxy-methoxycarbonyl-phenyl )- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 67 % der Theorie, C24H23NO5(405.45) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M = 405 (M+Na) + = 428 (M-H)-= 404 ispiel77 trans-3- (3, 4-Dichlor-phenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy-4-di- methy ami no-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dichlor-phe- nyl)-but-2-ensäure-N-(2-ethoxycarbonyl-4-dimethylamino-phe- nyl)-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 47 % der Theorie, C19HIIC12N201 (393.27) Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 392/394= (M+H) = 393/395<BR> (M-H)-= 391/393 Beispiel78 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-dimethyl -<BR> mino-phrl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-ethoxycarbonyl-4-dimethylamino-phenyl)-amidu nd Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 84 % der Theorie, C23H22N2O3(374.44) Rf-Wert : 0.59 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M = 374 (M-H)-= 373 Beispiel 79 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N- (n-pentyl)-N- (3-carboxy- 4-amino-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensaure-N- (n-pentyl)-N- (3-ethoxycarbonyl-4-amino-phenyl)- amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 65 % der Theorie, C26H28N203 (416.52) Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 416= (M+H) + = 417 (M-H)-= 415 Beispiel80 trans-3-(2, 4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2,4-Dichlorphen- yl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 16 W der Theorie, Cl7Hl2Cl2FN03 (368.19) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 367/367/371= R 81 trans-3-(2,4-Dichlorphenyl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4,5- di- methoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (2,4-Dichlorphenyl)- but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 97 t der Theorie, C19H17Cl2NO5(410.26) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 409/411/413= Beispiel82 trans-2-Methyl-3-(naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methyl-3- (naphth- 2-yl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 12 % der Theorie, C22Hl8FNO3 (363. 39) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M = 363 (M-H)-= 362 ispiel83 cis-2-Fluor-3-(naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- -amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus cis-2-Fluor-3- (naphth- 2-yl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 9 % der Theorie, C2lHl5F2NO3 (367. 36) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M = 367 368(M+H)+= 366(M-H)-= Beispiel84 trans-2-Methyl-3-(naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- 4,5-dimethoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methyl-3- (naphth- <BR> <BR> <BR> 2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phe- nyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 48 W der Theorie, C24H23NO5(405.45) Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 406= (M+Na)+ = 428 404(M-H)-= Beispiel85 trans-2-Methoxy-3-(naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-carboxy- 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methoxy-3- (naphth- 2-yl)-acrylsäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 29 % der Theorie, C21Hl6FNO4 (365. 36) Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 365 364(M-H)-= Beispiel86 trans-2-Methoxy-3-(naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-carboxy- 4,5-dimethoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methoxy-3- (naphth- 2-yl)-acrylsäure-N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phenyl)- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 75 W der Theorie, C23H21NO6 (407. 43) Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 407= (M-H)-= 406<BR> <BR> Reisptßl 87 trans-3-(naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(cis-2-carboxy-cyclo- hexyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (naphth-2-yl)-but- Natron-2-ensäure-N-(cis-2-ethoxycarbonyl-cyclohexyl)-amidun d lauge in Methanol.

Ausbeute : 96 W der Theorie, C21H23NO3(337.42) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 337 360(M+Na)+= (M-H)-= 336 Beispiel88 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-meth yl- N'-benzyl-amino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(N'-methyl-N'-benzyl-amino) - phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 74 % der Theorie, C29H26N2O3(450.54) Rf-Wert : 0.32 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M'= 450 (M-H)-= 449 Beispiel89 <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- {2-carboxy-4- [N-methyl- N-(2-(N',N'-dimethylamino)-ethyl)-aminol-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-{2-ethoxycarbonyl-4-[N-methyl-N-(2-(N', N'-dime- thylamino)-ethyl)-amino]-phenyl}-amid und Natronlauge in Etha- nol.

Ausbeute : 69 % der Theorie, C26H29N3O2(431.54) Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 431= (M+H) + = 432 (M+Na) + = 454 (M-H)-= 430<BR> <BR> Beispiel 90 trans-3-(Naphth-2-yl-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-methy l- N'-(2-phenylethyl)-amino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(N'-methyl-N'-(2-phenylethy l)- amino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 49 k der Theorie, C30H28N2O3(464.57) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 464= 463(M-H)-= Beispiel 91 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-meth yl- N'-n-heptyl-amino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(N'-methyl-N'-n-heptyl-amin o)- phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 39 % der Theorie, C29H34N203 (458.61) Rf-Wert : 0.39 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 458 (M+H) + = 459 (M+Na) + = 481 (M-H)-= 457 Beispiel92 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-meth yl- N'--amino)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(N'-methyl-N'-(3-pyridylme- thyl-amino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 41 % der Theorie, C28H25N3O3(451.53) Rf-Wert : 0.58 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 451 (M+H) + = 452<BR> (M-H)-= 450 Beispiel93 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-meth yl- N'-(2-(pyrid-2-yl)-ethyl)-amino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(N'-methyl-N'-(2-(pyrid-2-y l)- ethyl)-amino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 75 W der Theorie, C29H27N3O3(365.56) Rf-Wert : 0.52 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 465= (M+H) + = 466 464(M-H)-= Beispiel94 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N-methy l- N-(3-(N',N'-dimethylamino)-propyl)-amino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-methyl-N- (3- (N', N'-dime- thylamino)-propyl)-amino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 56 % der Theorie, C27H31N3O3(445.57) Rf-Wert : 0.11 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 445= (M+H)"= 446 (M+Na) + = 468 <BR> <BR> Beispiel 95<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-nitro-ph e-<BR> nid-amis Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-nitro-phenyl)-amid(2-metho xycarbonyl-5-nitro-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 48 S der Theorie, C21H16N2O5(376.37) Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 376= (M-H)-= 375 Beispiel96 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-methansu l- fonylamino-phenvl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-methansulfonylamino-phenyl )- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 87 W der Theorie, C22H20N205S (424. 48) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 424= (M H)-= 423 Beispiel97 5-Phenyl-penta-2,4-diensäure-N-(2-carboxy-4-fluor-phenyl)-a mid Hergestellt analog Beispiel 31 aus 5-Phenyl-penta-2,4-dien- säurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydro- furan unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 27 W der Theorie, C18Hl4FN03 (311.32) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M'-311 (M-H)-= 310 Beispiel98 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (3, 4-Dichlor-phenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3,4-Dichlor-phe- nyl)-but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 16 % der Theorie, C17H22Cl2FNO3(368.19) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 366/368/370= Rßispiel 99<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-meth yl-<BR> N'- 2-methoxyethyl)-amino)-phelll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(N'-methyl-N'-(2-methoxy- ethyl)-amino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 80 % der Theorie, C26H26N2O4(418.50) Rf-Wert : 0.51 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 418= 419(M+H)+\ (M+Na) + = 441<BR> (M-H)-= 417 Beispiel100 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-benzolsu l- fonylamino-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-benzolsulfonylamino-phenyl )- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 92 W der Theorie, C27H22N205S (486.55) Rf-Wert : 0.31 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 486= (M-H)-= 485<BR> <BR> 101<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-aminosul - fonyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-aminosulfonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 15 % der Theorie, C21H18N2O5S(410.45) Rf-Wert : 0.11 (Kieselgel ; Essigester/Petrolether = 1 : 1) Massenspektrum: 410= (M-H)-= 409 Beispiel102 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-(Naphth-2-yl)-butansäure-N-(2-carboxy-5-acetylamino-pheny l)- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-(Naphth-2-yl)-butansäure- Natron-N-(2-methoxycarbonyl-5-acetylamino-phenyl)-amidund lauge in Methanol.

Ausbeute : 46 W der Theorie, C23H22N204 (390.44) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) Massenspektrum : M = 390 (M+Na) + = 413 (M-H)-= 389 3-(Naphth-2-yl)-butansäure-N-(2-carboxy-5-benzoylamino-phe- nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-(Naphth-2-yl)-butansäure- Natron-N-(2-methoxycarbonyl-5-benzoylamino-phenyl)-amidund lauge in Methanol.

Ausbeute : 96 % der Theorie, C28H24N2O4(452.51) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ 452 475(M+Na)+= (M-H)-= 451 104<BR> <BR> trans-3-(Chinolin-3-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-fluor- <BR> phenyD-a. mid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Chinolin-3-yl)- but-2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-fluor-benzoesäure in Tetra- hydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 19 % der Theorie, C20HlsFN2o3 (350.35) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M+Na) + = 373 (M-H)-= 349 Beispiel105 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2,5-dicarboxy-phenyl )- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3-(Naphth-2-yl)-but- Natron-2-ensäure-N-(2,5-dimethoxycarbonyl-phenyl)-amidund lauge in Ethanol.

Ausbeute : 88 % der Theorie, C11H17NO5(375.38) Rf-Wert : 0.11 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 375= (M-H)-= 374 Beispiel106 trans-3-(1-Methoxy-naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3-(1-Methoxy-naphth- 2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid(2-met hoxycarbonyl-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 96 % der Theorie, C22HlgNO4 (361. 40) Rf-Wert : 0.56 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 361= 384(M+Na)+= 360(M-H)-= Beispiel107 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-thiophen- 3-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-thiophen-3-yl)-amid(2-methox ycarbonyl-thiophen-3-yl)-amid und Natron- lauge in Ethanol.

Ausbeute : 93 k der Theorie, C19Hl5NO3S (337.40) Rf-Wert : 0.53 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 337 360(M+Na)+= (M-H)-= 336<BR> <BR> Rez 108<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-meth yl-<BR> N'- (2-cyanoethyl)-amino)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-(N-methyl-N-(2-cyanoethyl)-ami- no)-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethyl- amin.

Ausbeute : 16 W der Theorie, C,, H23N303 (413. 48) Rf-Wert : 0.50 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 413 (M+Na) + = 436 (M-H)-= 412 Beispiel109 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-hydroxy- phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 5-Hydroxy-anthranilsäure in Tetrahydro- furan unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 34 % der Theorie, C21H17NO4(347.37) Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 347 370(M+Na)+= (M-H)-= 346<BR> <BR> Bß-) iin<BR> <BR> t-rans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N-(2-sulfo-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-benzolsulfonsäure in Tetrahydro- furan unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 43 W der Theorie, C20Hl7NO4S (367.43) Rf-Wert : 0.28 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 367 366(M-H)-= Beispiel111 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N- (3-carboxy-thiophen- 4-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensaure-N- (3-methoxycarbonyl-thiophen-4-yl)-amid und Natron- lauge in Ethanol.

Ausbeute : 88 % der Theorie, C19H16NO3S(337.40) Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M'-337 360(M+Na)+= (M-H)-= 336 eispiel112 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-meth yl- N'-(4-cyanobutyl)-amino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'- (4-cyanobutyl)- amino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 90 k der Theorie, C27H27N3O3(441.54) Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 441 (M-H)-= 440 ispiel11 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-amino-ph e-<BR> nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-amino-phenyl)-amid(2-metho xycarbonyl-5-amino-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 76 W der Theorie, C21H18N2O3(346.39) Rf-Wert : 0.37 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 346= 345(M-H)-= Beispiel114 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-meth yl- N'-(4-(tetrazol-5-yl)-butyl)-amino)-phenyl]-amid a) trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl- 4- (N'-methyl-N'- (4- (tetrazol-5-yl)-butyl)-amino)-phenyl]-amid Eine Lösung von 3.90 g (8.3 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(N'-methyl-N'-(4-cyanobutyl )- amino)-phenyl]-amid, 9.75 g (150 mMol) Natriumazid und 8.02 g (150 mMol) Ammoniumchlorid in 70 ml Dimethylformamid wird sechs Stunden bei 130°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Reaktionsansatz mit ca. 150 ml Wasser verdünnt, dann mit Es- sigester extrahiert. Das aus dem Extrakt gewonnene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmit- tel : Dichlormethan mit 1 bis 5 % Ethanol) gereinigt.

Ausbeute : 2.30 g (54 W der Theorie), C29H32N603 (512.62) Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 512= (M-H)-= 511 b) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N'-me- thyl-N'-(4-(tetrazol-5-yl)-butyl)-amino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N'-methyl-N'- (4- (tetrazol- 5-yl)-butyl)-amino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Ethanol.

Ausbeute : 87 W der Theorie, C27H28N603 (484.56) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 483 Beispiel13 <BR> <BR> trans-3- (l-Brom-naphth-2-yl)-acrylsäure-N- (2-carboxy-phenyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3-(1-Brom-naphth- Natron-2-yl)-acrylsäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amidun d lauge in Methanol.

Ausbeute : 87 % der Theorie, C20Hl4BrNO3 (396.24) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) Massenspektrum: 395/397= (M-H)-= 394/396 Beispiel116 <BR> <BR> trans-3- (3, 4-Difluorphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phe-<BR> nrl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Difluorphenyl)- Natron-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amidund lauge in Methanol.

Ausbeute : 54 % der Theorie, C17Hl3F2NO3 (317. 30) Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 317 (M-H)-= 316<BR> <BR> BeisPl 117<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(2-ethyl - 4-Methyl-imidazol-1-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-4-(2-ethyl-4-methyl-imidazol - l-yl)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 89 ci der Theorie, C27H25N3O3(439.52) Rf-Wert : 0.13 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M = 439 (M-H)-= 438 Beispiel118 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(imidazo l-<BR> 1-yl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-4-(imidazol-1-yl)-phenyl]-am id und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 69 W der Theorie, C24Hl9N303 (397.44) Rf-Wert : 0.12 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 397= (M+H) + = 398<BR> (M-H)-= 396 eispiel119 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (3,5-di- methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid a) 2-Nitro-5-(3, 5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-benzoesäuremethyl- ester Eine Lösung von 2.84 g (10 mMol) 3-Methoxycarbonyl-4-nitro- phenylhydrazin, 1.0 g (10 mMol) Acetylaceton und 3.0 ml Tri- ethylamin in 40 ml Methanol wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird bis zur Trockne eingedampft, der Rück- stand in ca. 50 ml Dichlormethan gelöst, die Lösung mit 5 figer Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, getrocknet und er- neut eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird durch Säu- lenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Dichlorme- than) gereinigt.

Ausbeute : 1.50 g (55 % der Theorie), C13H13N3O4(275.27) Rf-Wert : 0.68 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M+Na) + = 298 b) 2-Amino-5- (3, 5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-benzoesäuremethyl- ester Hergestellt durch katalytische Reduktion (Palladium, 10%ig auf Kohle) von 2-Nitro-5-(3, 5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-benzoesäure- methylester in Methanol.

Ausbeute : 80 W der Theorie, C13H15N3O2(245.28) Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) c) trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl- 4-(3,5-dimethyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 1 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-5-(3B5-dimethyl-pyrazol-l-yl) benzoesäuremethylester Ausbeute : 62 W der Theorie, C27H2sN3°3 (439.52) Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 439= d) trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (3,5-di- methyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-4-(3, 5-dimethyl-pyrazol-1-yl)- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 80 % der Theorie, C26H23N30, (425. 49) Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 425 (M-H)-= 424 Beispiel120 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (3-methyl- henyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 119 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-4- (3-methyl-5-phenyl-pyrazol- 1-yl)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 84 W der Theorie, C3lH25N303 (487.56) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M = 487 <BR> <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 486<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (3-tri- fluormethyl-5-(furan-1-yl)-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 119 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-4- (3-trifluormethyl-5- (furan- l-yl)-pyrazol-l-yl)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 81 a der Theorie, C29H20F3N3O4(531.50) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 531 (M-H)-= 530 Beispiel122 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-acrylsäure-N-(2-carboxy-phe - nyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2-Oxo-2H-chromen- 3-yl)-acrylsäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 30 W der Theorie, C19H13NO5(335.31) Rf-Wert : 0.33 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 335 <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 334<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(2-Oxo-2H-chromen-3-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (2-Oxo-2H-chromen- 3-yl)-but-2-ensäurechlorid und Anthranilsäure in Tetrahydro- furan unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 13 % der Theorie, C20H15NO5(349.35) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 349 (M+Na) + = 372 (M-H)-= 348 eispiel124 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (3-methyl- 5-tertbutyl-pyrazol-1-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 119 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-4- (3-methyl-5-tert. butyl-pyra- zol-1-yl)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 66 % der Theorie, C29H29N303 (467. 57) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M-H) 466 Beispiel125 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- (3-carboxy-lH-pyrazol-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 4-yl)-am ; d Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 4-Amino-lH-pyrazol-3-carbonsäure in Di- methylformamid unter Zusatz von Pyridin.

Ausbeute : 19 % der Theorie, C18H15N3O3(321.34) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M' = 321 (M-H)-= 320 Beispiel126 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-benzolsulfonylamin o- carbonyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Benzolsulfonylaminocarbonyl-anilin in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Pyridin.

Ausbeute : 85 % der Theorie, C27H22N2O4S(470.55) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M = 470 (M-H)-= 469 Beispiel127 <BR> <BR> trans-3- (3-Methyl-benzthiophen-2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-carb- oxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Methyl-benzthio- phen-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amidu nd Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 71 W der Theorie, C20H17NO3S(351.43) Rf-Wert : 0.34 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 351 (M-H)-= 350 Rye 12R <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-methansulfonylamin o-<BR> carbonyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 126 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Methansulfonylaminocarbonyl-anilin in Tetrhydrofuran unter Zusatz von Pyridin.

Ausbeute : 68% der Theorie, C22H20N2O4S(408.48) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 408= (M+Na) + = 431 407(M-H)-= Beispiel129 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(2-pheny l- imidazol-1-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-4-(2-phenyl-imidazol-1-yl)- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 89 æ der Theorie, C30H23N3O3(473.54) Rf-Wert : 0.23 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M + H) + = 474 496(M+Na)+= (M-H)-= 472 Beispiel130 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(2-methy l- benzimidazol-1-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-4-(2-methyl-benzimidazol-1-y l)- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 87 W der Theorie, C29H23N3O3(461.52) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M+H) + = 462 (M+Na) + = 484<BR> (M-H)-= 460 Beispiel131 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2,3-dicarboxy-phenyl )- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2, 3-dimethoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natron- lauge in Methanol.

Ausbeute : 80 k der Theorie, C22H17NO5(375.38) Rf-Wert : 0.09 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol, = 9 : 1) Massenspektrum : (M+Na) + = 398 (M-H)-= 374 Beispiel132 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(imidazo l- 1-yl)-5-fluor-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-4-(imidazol-1-yl)-5-fluor- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 62 % der Theorie, C24H18FN3O3(415.43) Rf-Wert : 0.17 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 415 (M-H)-= 414 Beispiel1 <BR> <BR> trans-3-(Benzthiophen-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-phe- <BR> nr7)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Benzthiophen-2-yl)- but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid(2-methoxyca rbonyl-phenyl)-amid und Natron- lauge in Methanol.

Ausbeute : 89 W der Theorie, C19H15NO3S(337.40) Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M+Na) + = 360 (M-H)-= 336 Beispiel134 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-methan- sulfonyloxy-phenyl)-amid In eine Lösung von 0.21g (0.605 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl)- but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-hydroxy-phenyl)-amid(2-carboxy -4-hydroxy-phenyl)-amid in 15 ml 1N Natronlauge wurden unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 0.5 ml (4.37 mMol) Methansulfonylchlorid zugetropft, wobei die Lösung durch Zugabe von Natronlauge stets alkalisch gehalten wurde. Nach vollständiger Umsetzung wurde mit 2N Salzsäure angesäuert, dann dreimal mit je 20 ml Essigester extrahiert, die Extrakte über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel ; Elutionsmittel : Dichlormethan mit 2 bis 3k Ethanol).

Ausbeute : 35 k der Theorie, C22H19NO6S(425.46) Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 425 (M-H)-= 424 Beispiel135 <BR> <BR> trans-3-(6-Fluor-naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-carboxy-pheny l)- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (6-Fluor-naphth- 2-yl)-acrylsäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid(2-methox ycarbonyl-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 91 W der Theorie, C20Hl4FNO3 (335.34) Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 336= (M+Na) + = 358 334(M-H)-= Beispiel136 <BR> <BR> trans-2-Methyl-3-(6-fluor-naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-carb -<BR> oxy-phenyD-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-2-Methyl-3- (6-fluor- naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid(2 -methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 82 % der Theorie, C2lHl6FN03 (349. 37) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 349 (M-H)-= 348 Beispiel137 <BR> <BR> trans-3-(6-Fluor-naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-carboxy-4-flu or-<BR> phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (6-Fluor-naphth- 2-yl)-acrylsäurechlorid und 4-Fluoranthranilsäure in Tetra- hydrofuran unter Zusatz von Pyridin.

Ausbeute : 14 t der Theorie, C20H13F2NO3(353.32) Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 353 (M-H)-= 352 Beispiel138 trans-2-Methyl-3-(6-fluor-naphth-2-yl)-acrylsäure-N-(2-carb - oxy-4-fluor-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-2-Methyl-3- (6-fluor- naphth-2-yl)-acrylsäurechlorid und 4-Fluoranthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Pyridin.

Ausbeute : 20 % der Theorie, C21H15F2NO3(367.36) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 367= (M-H)-= 366 Beispiel139 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(2-N,N-d i- methylamino-et-hyloxy)-phenyl1-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(2-N,N-dimethylamino-ethyl- oxy)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 20 o. der Theorie, C25H26N204(418. 50) Massenspektrum : M+ = 418 (M-H)-= 417 Beispiel140 3-(Naphth-2-yl)-butansäure-N-(2-carboxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3-(Naphth-2-yl)-butansäure- N- (2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 83 % der Theorie, C21H19NO3(333.39) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M+H) + = 334 456(M+Na)+= (M-H)-= 332 Beispiel141 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4,(Naphth- 2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4, 5-methylen- dioxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4,5-methylendioxy-phenyl)-am id und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 95% der Theorie, C22H17NO5(375.38) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 374= Beispiel 142 trans-3-(Naphth-2-yl)-cyclopropancarbonsäure-N-(2-carboxy- phrl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-cyclo- Na-propancarbonsäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amidund tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 59% der Theorie C21H17NO3(331.38) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 330 Rez 143 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-jod- phenyrll-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 4-Jod-anthranilsäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 32% der Theorie, C21H16INO3(457.27) Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) Massenspektrum : (M-H)--456 ispiel144 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- (4-carboxy-pyridin-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensaure-N- (4-methoxycarbonyl-pyridin-3-yl)-amid und Natron- lauge in Methanol.

Ausbeute : 26 % der Theorie, C20H16N203 (332.36) Rf-Wert : 0.18 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 355= <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 331<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Fusel 145<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(morphol in- 1-yl-carbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(morpholin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 90 % der Theorie, C16H24N2O5(444.49) Rf-Wert : 0.27 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : M+ = 444 <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 443<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> (M+Na) + = 467 Beispiel 146 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-ethyl -N- methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-ethyl-N-methyl-aminocar - bonyl)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 71 % der Theorie, C26H24N2O4(416.48) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 416 <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 415<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Rpisl 147 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(piperid in- 1-yl-carhonyl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(piperidin-1-yl-carbonyl)- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 77 % der Theorie C27H26N2O4(442.51) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 442 <BR> <BR> <BR> (M-H)-= 441<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 14P trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(pyrrol- idin-1-yl-carbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(pyrrolidin-1-yl-carbonyl) - phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 80 % der Theorie, C26H24N204 (428.49) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 427= (M+Na) + = 451 149<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-iso- propyl-N-methyl-carbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-isopropyl-N-methyl-car- bonyl)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 69 k der Theorie C26H26N2O4(430.50) Rf-Wert : 0.24 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 429= (M+Na) + = 453 lés trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N- [2-carboxy-5- (4-methyl- piperazin-1-yl-carhonyl)-phenvl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensaure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (4-methyl-piperazin-1-yl- carbonyl)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 40 W der Theorie, C27H27N304 (457.53) Rf-Wert : 0.19 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 457 (M-H)-= 456<BR> (M+Na) 480 trans-3-(Naphth-2-yl)-4,4,4-trifluor-but-2-ensäure-N-(2-car b- oxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)- 4,4,4-trifluor-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-a mid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 76 W der Theorie, C21Hl4F3NO3 (385.34) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 384= (M+Na) + = 408 Beispiel152 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (3, 4-Dibromphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phenyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans-3- (3,4-Dibromphenyl)- but-2-ensäurechlorid und 2-Aminobenzoesäure in Dimethylform- amid.

Ausbeute : 16 W der Theorie, C17H13Br2NO3(439.10) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 50 : 1) Massenspektrum: 438= Beispiel153 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (4-Ethinylphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phenyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Trimethylsilanyl- ethinylphenyl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-a mid und Kalilauge in Methanol.

Ausbeute : 53 W der Theorie, C19Hl5NO3(305. 34) Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 304= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel154<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (3-Ethinylphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-phenyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Trimethylsilanyl- ethinylphenyl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-a mid und Kalilauge in Methanol.

Ausbeute : 60 W der Theorie, C19H15NO3(305.34) Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M-H) 304 Rez. 155 trans-3- (3, 4-Dibromphenyl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4,5-di- methoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dibromphenyl)- <BR> <BR> <BR> but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol/Dichlormethan.

Ausbeute : 40 W der Theorie, C19H17Br2NO5(499.16) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 497/499/501 (Bromisotope) B 156 trans-3- (3, 4-Dibromphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy-4-meth- oxy-5-methyl-phenyl 1-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,4-Dibromphenyl)- <BR> <BR> <BR> but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4-methoxy-5-methyl-pheny l)- amid und Natronlauge in Methanol/Dichlormethan.

Ausbeute : 59 k der Theorie, C19H17Br2NO4(483.15) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 481/83/85 (Bromisotope) Beispiel1E7 trans-3- (3, 5-Dibrom-4-ethylphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- phenyD-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3,5-Dibrom-4-ethyl- phenyl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid(2-m ethoxycarbonyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 49 W der Theorie, C19H17Br2NO3(467.16) Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : M+ = 465/67/69 (Bromisotope) Beispiel158 trans-3- (3-Brom-4-chlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- phenyD-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Brom-4-chlorphe- nyl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid(2-meth oxycarbonyl-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 36 W der Theorie, C17Hl3BrClNO3 (394.65) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 392/94/96 (Chlor-Bromisotope) Beispiel159 trans-3- (3-Chlor-4-bromphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Chlor-4-bromphe- nyl)-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amid(2-meth oxycarbonyl-phenyl)-amid und Na- tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 36 % der Theorie, C17Hl3BrClNO3 (394.65) Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M-H)--392/94/96 (Chlor-Bromisotope) Rez160 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-6-methyl- enyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-6-methyl-phenyl)-amid(2-meth oxycarbonyl-6-methyl-phenyl)-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 76 % der Theorie, C22H19NO3(345.41) Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 344= 368(M+Na)+= <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> lei<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-6-methoxy-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> henyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-6-methoxy-phenyl)-amidund Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 80 k der Theorie, C22H19NO4(361.40) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 360= (M+Na) + = 384 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel162<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-6-chlor-&l t;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel. 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- Na-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-6-chlor-phenyl)-amidund tronlauge in Methanol.

Ausbeute : 67 W der Theorie, CZ1H16ClNO3 (365.81) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M-H)- = 364/366 (Chlorisotope) Beispiel163 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-methyl- amino-phenyl)-amid-trifluoracetat 650 mg (1.4 mMol) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure- <BR> <BR> <BR> <BR> N- [2-carboxy-4- (N-methyl-N-tert. butoxycarbonyl-amino-phenyl]- amid werden in 10 ml Dichlormethan und 2 ml Trifluoressigsäure 18 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kiesel- gel (Elutionsmittel : Dichlormethan mit 1 bis 5 % Ethanol) ge- reinigt.

Ausbeute : 79 k der Theorie, C22H20N203 x CF3COOH (360.42/474.44) Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 359= <BR> <BR> <BR> M+ = 360<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Beispiel 164 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(bis- 2-methoxy-ethyl-amino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-4-(bis-2-methoxy-ethyl-amino )- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 79 % der Theorie, C2vH30N2OS (462.55) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M+H) + = 463 Beispiel165 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4,5,6-tri- methoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-4,5,6-trimethoxy-phenyl)-ami d und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 46 W der Theorie, C24H23NO6 (421. 45) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 420= Beispiel166 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-amino- phenyl)-amid-trifluoracetat Hergestellt analog Beispiel 163 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-carboxy-4-tert.butoxycarbonylamino-phenyl)-a mid und Trifluoressigsäure in Dichlormethan.

Ausbeute : 81 W der Theorie, C2lH1BN203 x CF3COOH (346. 39/460.413) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 345 Beispiel167 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4-benzolsul- fonvlamino-phenvl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-ethoxycarbonyl-4-benzolsulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 82 W der Theorie, C27H22N2O5S(486.55) Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 485= Beispiel168 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-6-fluor-&l t;BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-3-fluor-benzoesäure in Tetra- hydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 33 W der Theorie, C21H16FNO3 (349.36) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 348= Beispiel169 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-methan-& lt;BR> nulfonylamino-phenyD-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-ethoxycarbonyl-4-methansulfonylamino-phenyl) - amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 80 % der Theorie, C22H20N2O5S(424.48) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 423= 447(M+Na)+= Relsplel170 trans-3- (3-Brom-4-chlorphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- 5-dimethoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Brom-4-chlorphe- nyl)-but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phenyl)- amid und Kalilauge in Methanol/Dichlormethan.

Ausbeute : 15 % der Theorie, C19H17BrClNO5(454.70) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 452/54/56 (Brom-Chlorisotope) Bei_s 171 trans-3- (3-Chlor-4-bromphenyl)-but-2-ensaure-N- (2-carboxy- 4, 5-dimethoxy-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (3-Chlor-4-bromphe- nyl)-but-2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4, 5-dimethoxy-phenyl)- amid und Kalilauge in Methanol.

Ausbeute : 45 % der Theorie, C19Hl7BrClNO5 (454.70) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 452/54/56 (Brom-Chlorisotope) ispiel172 t-rans-3-(4-Tndpheny1)-but-2-enRaur-e-N--(-a-rbr)-x-yphenyl) -am-Ld Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (4-Iodphenyl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonylphenyl)-amid und Natronlauge in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 16 % der Theorie, C17Hl4INO3 (407. 21) Massenspektrum: 406= Beispiel173 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-methyl- phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-4-methyl-benzoesäure in Tetra- hydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 4 % der Theorie, C22H19NO3(345.40) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 344= Beispielex 174 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- (2-carboxy-4,6-difluor- enyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-3, 5-difluor-benzoesäure in Te- trahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 8 W der Theorie, C21Hl5F2NO3 (367. 35) Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 366= Beispiel175 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(isoprop yl- aminocarhonyl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(isopropylaminocarbonyl)-p he- nyl]-amid und Kalilauge in Methanol.

Ausbeute : 5 æ der Theorie, C25H24N204 (416.48) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 1 : 9) Massenspektrum: 415= (M+H) + = 417 (M+Na) + = 439 M+ = 416 Beispiel176 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(ethyl- aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(ethylaminocarbonyl)-pheny l]- amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 33 W der Theorie, C24H22N204 (402. 45) Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 401 (M+Na) + = 425 Beinp-Lel 177 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-4-nitro-ph e- nyl !-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- (2-methoxycarbonyl-4-nitro-phenyl)-amid und Li- thiumhydroxid in Wasser/Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 93 W der Theorie, C21H16N2O5(376.37) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 375 Beispiel178 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(propyl- aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(propylaminocarbonyl)-phe- nyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 58 % der Theorie, C25H24N2O4(416.41) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 415= Beispiel 179 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2,5-bis-hydroxymethy l- 7Qhenyl)-amid 1.0 g (2.5 mMol) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure- N- (2,5-bis-methoxycarbonyl-phenyl)-amid werden in 70 ml Tetrahydrofuran gelöst, bei-70°C werden 10 ml (10 mMol) Li- thium-triethylborhydrid (1 molar in Tetrahydrofuran) zugegeben und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Danach werden 100 ml Wasser zugetropft und mit Essigester extrahiert. Die vereinig- ten organischen Extrakte werden getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Petrolether/Essigester = 7 : 3) gereinigt.

Ausbeute : 25 % der Theorie, C22H21NO3 (347.41) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Petrolether/Essigester = 4 : 6) Massenspektrum : (M-H)-= 346 370(M+Na)+= Beispiel180 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(methyl- aminorarbonyl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(methylaminocarbonyl)-phe- nyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 30 % der Theorie, C23H20N2O4(388.42) Rf-Wert : 0.36 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 387= 411(M+Na)+= Beispiel181 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(dimethy l- aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(dimethylaminocarbonyl)-ph e- nyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 41 % der Theorie, C24H22N204 (402. 45) Rf-Wert : 0.43 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 401= 425(M+Na)+= Beispiel182 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-brom- phenyl !-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 2-Amino-4-brom-benzoesäure in Pyridin.

Ausbeute : 58 % der Theorie, CzlHlsBrNO3 (410.27) Rf-Wert : 0.65 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 408/410= Beispiel183 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-hydroxymethyl- phenyl)-amid 1.0 g (1.8 mMol) trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure- N-[2-(tert.butyl-diphenylsilanyloxymethyl)-phenyl]-amidwerde n in 30 ml Tetrahydrofuran und 2 ml (2 mMol) Tetrabutylammonium- fluorid (1 molar in Tetrahydrofuran) 6 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, der Rückstand in Essig- ester/Wasser verteilt, die vereinigten organischen Extrakte getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Säulen- chromatographie über Kieselgel (Elutionsmittel : Dichormethan/- Ethanol 0 bis 2 t) gereinigt.

Ausbeute : 67 % der Theorie, C21H19NO2(317.39) Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Toluol/Essigester/Eisessig = 50 : 45 : 5) Massenspektrum : (M-H) 316 (M+Na)340<BR> <BR> Beispiel 184 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-hydroxym e- thyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3-(Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-2-methoxycarbonyl-5-hydroxymethyl-phenyl)-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 33 W der Theorie, C22H19NO4(361.39) Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 360= (M+Na) + = 384 Beispiel185 trans-2-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(N-methy l- N-tert.butoxycarbonylamino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensaure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-methyl-N-tert. butoxycar- bonylamino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 77 W der Theorie, C27H25N2Os (460. 53) Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 459= (M+Na) + = 483 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy- -(N-tert.butoxycarbonylamino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (N-tert. butoxycarbonylamino)- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 96 S der Theorie, C26H26N2O5(446.50) Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 445= (M+Na) + = 469 <BR> <BR> 1 187<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(phenyl- <BR> aminocarbonylamino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(phenylaminocarbonylamino)- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 97 a der Theorie, C28H23N304 (465-51) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 464= 488(M+Na)+= Beispiel188 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(methyl- <BR> aminocarhonylamino)-phrnyL-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (methylaminocarbonylamino)- phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 91 % der Theorie, C23H21N3O4(403.44) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 402= (M+Na) + = 426 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-trifluor me- thyl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensaurechlorid und 2-Amino-5-trifluormethyl-benzoesäure in Tetrahydrofuran unter Zusatz von Triethylamin.

Ausbeute : 13 o der Theorie, C22H16F3NO3(399.37) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 398= 190 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(phenyl- ethylaminocarbonylamino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(phenylethylaminocarbonyl- amino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 95 % der Theorie, C30H27N3O4(493.56) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 492 Beispiel191 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-4- (4-phenoxy- phenylaminocarbonylamino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- [2-ethoxycarbonyl-4- (4-phenoxyphenylaminocarbo- nylamino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 98 % der Theorie, C34H27N305 (557.61) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 556 Rez192 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(benzyls ul- fonylamino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(benzylsulfonylamino)-pheny l]- amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 100 % der Theorie, C28H24N2O5S(500.58) Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 499= Beispiel193 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-4-(pyridin -<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 3-y1-amino arhonyl ami no)-phenyr l-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-ethoxycarbonyl-4-(pyridin-3-yl-aminocarbonyl - amino)-phenyl]-amid und Natronlauge in Methanol.

Ausbeute : 53 k der Theorie, C27H22N404 (466. 50) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M-H) 465 Beispiel194 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(carb- oxymethyl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(methoxycarbonylmethyl- aminocarbonyl)-phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 37 W der Theorie, C24H2oN206 (432. 43) Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 1 : 4) Massenspektrum: 431= Beispiel195 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-methy l- N-carboxymethyl-aminocarhonyl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N-methyl-N-methoxycarbonyl- methyl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 6 % der Theorie, C2sH22N206(446. 46) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 1 : 4) Massenspektrum: 445= p. RDlel 196 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-benzy l- aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-benzyl-aminocarbonyl)- phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 100 W der Theorie, C29H24N2O4(464.52) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 463= (M+Na) + = 487 Beispiel197 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(pyrroli -<BR> din-l-yl-aminocarhonyl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(pyrrolidin-1-yl-aminocar- bonyl)-phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 58 % der Theorie, C26H25N304 (443.50) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 442 (M+Na) + = 466 Beispiel198 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(2-amino - ethyl-aminocarbonyl)-phenyl1-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(2-aminoethyl-aminocarbony l)- phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 58 W der, Theorie, C24H23N3O4(417.46) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) Massenspektrum : (M-H) 416 (M+Na) + = 440 Beispiel199 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(2-tert. - butoxycarbonylaminoethyl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Zu einer Lösung aus 0.1 g (0.24 mMol) trans-3- (Naphth-2-yl)- but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(2-aminoethyl-aminocarbonyl)-p he- nyl]-amid, 0.25 ml 1 molarer Natronlauge und 1 ml Tetrahydro- furan werden 60 mg (0.27 mMol) Di-tert. butyldicarbonat zuge- fügt und 2 Stunden gerührt. Das Tetrahydrofuran wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit Zi- tronensäure angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die ver- einigten organischen Extrakte werden getrocknet und einge- dampft.

Ausbeute : 64 % der Theorie, C29H31N306 (517.58) Rf-Wert : 0.8 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol/Ammoniak = 50 : 45 : 5) Massenspektrum : (M-H)-= 516 (M+Na) + = 540 Beispiel2 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-phenyl-& lt;BR> aminocarbonvl-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-phenylaminocarbonyl-phenyl )- amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 83 ! der Theorie, C28H22N204 (450. 49) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 449= <BR> <BR> Beispiel 201<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-{2-carboxy-5-[N-(2-me th- oxy-1-methyl-ethyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (2-methoxy-1-methyl- ethyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 69 % der Theorie, C26H26N2OS (446.50) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 445= trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-piper i- din-1-yl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-piperidin-l-yl-amino- carbonyl)-phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 51 W der Theorie, C27H27N3O4(457.53) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Toluol/Essigester/Eisessig =. 50 : 45 : 5) Massenspektrum : (M-H)-= 456 M+ = 457 Beispiel203 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-cyclo -<BR> pentyl-aminocarbonyl)-Dhenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-cyclopentyl-aminocarbo- nyl)-phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 58 % der Theorie, C27H26N2O4(442.52) Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Toluol/Essigester/Eisessig = 50 : 45 : 5) Massenspektrum: 441= M+ = 457<BR> <BR> Relspiel 204 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-cyclo - hexyl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-cyclohexyl-aminocarbony l)- phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 81 % der Theorie, C28H28N2O4(456.54) Rf-Wert : 0.42 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 455= Ré nu<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-cyclo - propyl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-cyclopropyl-aminocarbo- nyl)-phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 59 % der Theorie, C25H22N204 (414. 46) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 413= Beispiel206 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-{2-carboxy-5-[N-(2,2, 2- trifluorethyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-{2-methoxycarbonyl-5-[N-(2,2,2-trifluorethyl)- aminocarbonyl]-phenyl}-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 65 W der Theorie, C24H19F3N2O4 (456. 42) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 455= <BR> <BR> Bdnpiel 207<BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (2-di- methylaminoethyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-{2-methoxycarbonyl-5-[N-(2-dimethylaminoethyl)- aminocarbonyl]-phenyl}-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 37 % der Theorie, C26H2, N30, (445.52) Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 444= Beispiel208 <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- {2-carboxy-5- [N- (3-di- methylaminopropyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (3-dimethylaminopropyl)- aminocarbonyl]-phenyl}-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 29 % der Theorie, C27H29N304 (459. 55) Rf-Wert : 0.1 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 458]= Beispiel209 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-{2-carboxy-5-[N-(2-me th- oxyethyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-{2-methoxycarbonyl-5-[N-(2-methoxyethyl)-amino- carbonyl]-phenyl}-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 71 W der Theorie, C25H24N2O5(432.48) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 431= Rez SpJ el 210 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-morph o- lin-4-yl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-morpholin-4-yl-aminocar - bonyl)-phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 69 % der Theorie, C26H25N305 (459. 50) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 458= (M+Na) + = 482 Beispiel <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-cyclo - butyl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-cyclobutyl-aminocarbony l)- phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 87 % der Theorie, C26H24N2O4(428.49) Rf-Wert : 0.47 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 427= Beispiel212 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-{2-carboxy-5-[N-(4-me -<BR> thylpiperazin-l-yl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (4-methylpiperazin-1-yl)- aminocarbonyl]-phenyl}-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 36 % der Theorie, C27H28N4O4(472.55) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 7) Massenspektrum: 471= 495(M+Na)+= (M+H) + = 473 Beispiel2 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(2-methy l- hydrazino-carbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(2-methylhydrazino-carbony l)- phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 62 k der Theorie, C23H21N3O4(403.44) Massenspektrum: 402= (M+Na) + = 426 Beispiel214 <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2-benzoyl- razino-carbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3-(Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(2-benzoylhydrazino-carbo- nyl)-phenyl]-amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 21 % der Theorie, C29H23N3Os (493.52) Rf-Wert : 0.55 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 492 Beispiel215 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2, 2-di- methyl-hydrazinocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (N, N-dimethyl-hydrazino-car- bonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/- Wasser.

Ausbeute : 77 W der Theorie, C24H23N304(417. 46) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 416 (M+Na)+ = 440 Beispiel216 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(1,2-di- methylhydrazino-carbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(1,2-dimethylhydrazino-car - bonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/- Wasser.

Ausbeute : 77 % der Theorie, C24H23N304(417. 46) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 416 (M+Na) + = 440 Beispiel217 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-prop- 2-in-yl-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-prop-2-in-yl-aminocar- bonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 65 % der Theorie, C2SH20N2o4 (412.44) Rf-Wert : 0.46 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 411= (M+Na) + = 435 Beispiel218 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-isobu - tylaminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-isobutylaminocarbonyl)- phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 58 % der Theorie, C26H26N204 (430.50) Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 429= (M+Na) + = 453 Beispiel219 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-(pyri - din-3-yl-methyl)-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3-(Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-(pyridin-3-yl-methyl)- aminocarbonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/- Wasser.

Ausbeute : 39 W der Theorie, C29H23N3O4(465.51) Rf-Wert : 0.21 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum : (M-H) 464 Beispiel2 <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (2-me- thylthio-ethyl)-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-(2-methylthio-ethyl)- aminocarbonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/- Wasser.

Ausbeute : 45 W der Theorie, CZSH24N204S (448.54) Rf-Wert : 0.41 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 447= Beispiel221 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-(2-hy -<BR> droxy-ethyl)-aminocarbonyl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-(2-hydroxy-ethyl)-amino - carbonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 68 t der Theorie, C24H22N2O5(418.45) Rf-Wert : 0.20 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 417= Beispiel222 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(2-tert. - butoxycarbonylhydrazino-carbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensaure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (2-tert. butoxycarbonylhy- drazino-carbonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Metha- nol/Wasser.

Ausbeute : 48 % der Theorie, C27H27N3O6(489.53 Rf-Wert : 0.38 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 488= Beispiel223 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (2, 5-dihy- dropyrrol-1-yl-carbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(2/5-dihydropyrrol-1-yl-ca r- bonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 73 % der Theorie, C26H22N2O4(426.47) Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 425 (M+Na) 449 <BR> <BR> ReiRpiel 224<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(allyl-& lt;BR> aminocarbonyl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(allylaminocarbonyl)-phenyl]-amid[ 2-carboxy-5-(allylaminocarbonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Methanol/Wasser.

Ausbeute : 68 % der Theorie, C25H22N204 (414.46) Rf-Wert : 0.44 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 413= (M+Na) + = 437 Beispiel225 <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (3-hydroxy- 1-propin-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(3-hydroxy-1-propin-yl)- phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 27 % der Theorie, C24H19NO4(385.42) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum : (M-H) 384 Beispiel226 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-benzyl-& lt;BR> amino-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-benzylamino-phenyl]-amid[2 -methoxycarbonyl-5-benzylamino-phenyl]-amid und Kalilauge in Methanol.

Ausbeute : 87 a der Theorie, C28H24N2O (436.51) Rf-Wert : 0.25 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 49 : 1) Massenspektrum: 435= <BR> <BR> Rpi, 227<BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (2-dime- thylamino-ethyl)-amino)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-(2-dimethylaminoethyl)- amino)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 86 % der Theorie, C25H27N3O3 (417.51) Rf-Wert : 0.15 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 1 : 1) Massenspektrum : (M-H)--416 Beispiel228 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(6-carboxy-chinolin-& lt;BR> 5-yl)-amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 5-Amino-6-carboxychinolin in Dimethyl- formamid unter Zusatz von Triethylamin und anschließender Umsetzung analog Beispiel 2 mit Lithiumhydroxid in Metha- nol/Wasser.

Ausbeute : 17 % der Theorie, C24Hl8N203 (382.42) Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 381= <BR> <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- (4-carboxy-3-biphenyl)- amid Hergestellt analog Beispiel 31 aus trans- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäurechlorid und 3-Amino-biphenyl-4-carbonsäure in Pyridin unter Zusatz von 2-Dimethylamino-pyridin.

Ausbeute : 29 % der Theorie, C27H21NO2(407.47) Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 406= BeiHpiT 230 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-isopropy l- aminocarbonylamino)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-isopropylaminocarbonylamin o)- amid und Kalilauge in Ethanol.

Ausbeute : 31 W der Theorie, C25H25N30, (431. 49) Massenspektrum : (M-H)-= 430 Beispiel2 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-(pyri - din-2-yl-methyl)-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-(pyridin-2-yl-methyl)- aminocarbonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 34 % der Theorie, C28H23N304 (465.51) Rf-Wert : 0.35 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 464= Beispiel232 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(N-(pyri - din-4-yl-methyl)-aminocarbonyl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-(pyridin-4-yl-methyl)- aminocarbonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 31 % der Theorie, C28H23N304 (465.51) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 464 Beispiel233 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-{2-carboxy-5-[N-(pyri - din-3-yl-methy1)-N-methyl-amino)-arbonyl1-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [N- (pyridin-3-yl-methyl)- N-methyl-amino)-carbonyl]-phenyl}-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 51 % der Theorie, C29H25N2O4(479.54) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol-3 : 1) Massenspektrum: 478= Beispiel234 <BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (N- (pyri-<BR> din-4-yl)-ami norarhonyl)-thenyl l-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(N-(pyridin-4-yl)-aminocar - bonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/- Wasser.

Ausbeute : 44 % der Theorie, C27H21N304 (451. 48) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 450 451M+= <BR> <BR> _ 2D<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-{2-carboxy-5-[(1-meth yl-<BR> piperidin-4-yl-methyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid-hydro-< ;BR> rhlorid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-{2-methoxycarbonyl-5-[(1-methyl-piperidin-4-yl- methyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser und anschließende Behandlung mit HC1.

Ausbeute : 52 % der Theorie, C29H31N304 x HCl (485.58/522.05) Rf-Wert : 0.2 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% Natriumchlorid = 6 : 4) Massenspektrum: 484= (M+H) + = 486 Beispßl 236<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-{2-carboxy- 5-[(1-tert.butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-methyl)-amino- carbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [ (l-tert. butoxycarbonyl- piperidin-4-yl-methyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid und Li- thiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 39 % der Theorie, C33H37N306 (571. 67) Rf-Wert : 0.5 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 570 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N- {2-carboxy-5- [ (1-aza- bicyclo[2.2.2]oct-3-ylamino)-carbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensaure-N- {2-methoxycarbonyl-5- [ (1-aza-bicyclo [2.2.2] oct- 3-ylamino)-carbonyl]-phenyl}-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 31 % der Theorie, C29H29N304 (483.57) Rf-Wert : 0.2 (Reversed Phase RP 8 ; Methanol/5% Natriumchlorid = 6 : 4) Massenspektrum : (M+H) + = 484 <BR> <BR> Beispiel 238<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-[2-carboxy-5-(2-carbo xy-<BR> ethyl-aminocarbonyl)-phenyll-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-[2-methoxycarbonyl-5-(2-methoxycarbonyl-ethyl- aminocarbonyl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydro- furan/Wasser.

Ausbeute : 80 % der Theorie, C2sH22N206(446. 46) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 445= Beispiel239 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-{2-carboxy-5-[(1H-imi da- zol-4-ylmethyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-{2-methoxycarbonyl-5-[(1H-imidazol-4-ylmethyl)- aminocarbonyl]-phenyl)-amid und Lithiumhydroxid in Tetra- hydrofuran/Wasser.

Ausbeute : 26 W der Theorie, C26H22N4O4(454.48) Rf-Wert : 0.7 (Kieselgel ; Essigester/Ethanol/Ammoniak = 10 : 9 : 1) Massenspektrum: 453= <BR> <BR> Beispiel 240<BR> <BR> trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensaure-N- {2-carboxy-5- [N- (2-ace- tylaminoethyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-{2-methoxycarbonyl-5-[N-(2-acetylaminoethyl)- aminocarbonyl]-phenyl}-amid und Lithiumhydroxid in Tetrahydro- furan/Wasser.

Ausbeute : 100 W der Theorie, C26H25N305 (459. 50) Rf-Wert : 0.2 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 3 : 1) Massenspektrum: 458= Rßinpiel 241 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-{2-carboxy-5-[N-(pipe ri- din-4-yl-methyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid-trifluoracetat Hergestellt analog Beispiel 163 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-f2-carboxy-5- [N- (1-tert. butoxycarbonyl-piperidin- 4-yl-methyl)-aminocarbonyl]-phenyl}-amid und Trifluoressig- Dichlormethan.säurein Ausbeute : 98 W der Theorie, C26H29N3O4 x CF3COOH (471.58/585.58) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 470 472(M+H)+= Beispiel242 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-pyrroli- <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> dino-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-pyrrolidino-phenyl)-amidun d Kalilauge in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 41 k der Theorie, C25H24N2O3(400.48) Rf-Wert : 0.3 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 49 : 1) Massenspektrum: 399= Beispiel243 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-isopropy l- amino-phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-isopropylamino-phenyl)-ami d und Kalilauge in Tetrahydrofuran.

Ausbeute : 83 W der Theorie, C24H24N203 (388. 47) Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum : (M-H)-= 387 M+ 388 Beispiel244 <BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-propylam i- no-phenyl}-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-propylamino-phenyl)-amid(2 -methoxycarbonyl-5-propylamino-phenyl)-amid und Kalilauge in Methanol.

Ausbeute : 74 k der Theorie, C24H24N2O3(388.47) Rf-Wert : 0.4 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 19 : 1) Massenspektrum: 387= <BR> <BR> 24r)<BR> <BR> trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-morpholi no-<BR> phenyl)-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-morpholino-phenyl)-amid(2- methoxycarbonyl-5-morpholino-phenyl)-amid und Kalilauge in Methanol.

Ausbeute : 71 W der Theorie, C25H24N2O3(416.48) Rf-Wert : 0.6 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 415= Beispiel246 trans-3-(Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-5-phenyl- 3mino-phenyl)-amd Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- 2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-5-phenylamino-phenyl)-amidun d Kalilauge in Methanol.

Ausbeute : 97k der Theorie, C27H22N2O3(422.49) Rf-Wert : 0.79 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 421= Beispielo247 trans-3- (Naphth-2-yl)-but-2-ensäure-N- [2-carboxy-5- (3-di- methylamino-prop-1-in-yl)-phenyl]-amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Naphth-2-yl)-but- <BR> <BR> <BR> 2-ensäure-N- [2-methoxycarbonyl-5- (3-dimethylamino-prop-1-in- yl)-phenyl]-amid und Lithiumhydroxid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.

Ausbeute : 82% der Theorie, C26H24N203 (412.49) Rf-Wert : 0.22 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 4 : 1) Massenspektrum: 411= <BR> <BR> <BR> (M+H) + = 413<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> M+ = 412 Beispiel248 trans-3-(isochinolin-3-yl)-but-2-ensäure-N-(2-carboxy-pheny l)- amid Hergestellt analog Beispiel 2 aus trans-3- (Isochinolin-3-yl)- Lithium-but-2-ensäure-N-(2-methoxycarbonyl-phenyl)-amidund hydroxid in einem Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser.

Ausbeute : 69k der Theorie, C20H16N2O3(332.36) Rf-Wert : 0.48 (Kieselgel ; Dichlormethan/Ethanol = 9 : 1) Massenspektrum: 331= <BR> <BR> <BR> (M+H) + = 333<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> M+Na) + = 355 Beispiel249 50mgWirkstoffTabletten,enthaltend Wirkstoff 50,0 mg Calciumphosphat 70,0 mg Milchzucker 40,0 mg Maisstärke 35,0 mg Polyvinylpyrrolidon 3,5 mg Magnesiumstearatmg 200,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff, CaHPO4, Milchzucker und Maisstärke werden mit einer wässrigen PVP-Lösung gleichmäßig befeuchtet. Die Masse wird durch ein 2-mm-Sieb gegeben, im Umlufttrockenschrank bei 50°C getrocknet und erneut gesiebt.

Nach Zumischen des Schmiermittels wird das Granulat auf einer Tablettiermaschine verpresst.

Beispiel 250 50mgWirkstoffDragées,enthaltend Wirkstoff 50,0 mg Lysin 25,0 mg Milchzucker 60,0 mg Maisstärke 34,0 mg Gelatine 10,0 mg Magnesiumstearat mg 180,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wässrigen Gelatine-Lösung befeuchtet. Nach Siebung und Trock- nung wird das Granulat mit Magnesiumstearat vermischt und zu Kernen verpresst.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer Hülle überzogen. Der Dragiersuspension oder-lösung kann Farbstoff zugegeben werden.

Beispiel 251 Dragees, mgWirkstoff100 Wirkstoff 100,0 mg Lysin 50,0 mg Milchzucker 86,0 mg Maisstärke 50,0 mg Polyvinylpyrrolidon 2,8 mg Mikrokristalline Cellulose 60,0 mg Magnesiumstearat 1,2 mg 350,0 mg Herstellung: Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen gemischt und mit einer wässrigen PVP-Lösung befeuchtet. Die feuchte Masse wird durch ein 1,5-mm-Sieb gegeben und bei 45°C getrocknet. Nach dem Trocknen wird erneut gesiebt und das Magnesiumstearat zuge- mischt. Diese Mischung wird zu Kernen verpreßt.

Die so hergestellten Kerne werden nach bekannten Verfahren mit einer DerDragiersuspensionoder-lösungkön-überzogen. nen Farbstoffe zugegeben werden.

Beispiel252 Kapseln, mgWirkstoff250 Wirkstoff 250,0 mg Maisstärke 68,5 mg Magnesiumstearat 1,5 mg 320,0 mg HerstßTLung- Wirkstoff und Maisstärke werden gemischt und mit Wasser be- feuchtet. Die feuchte Masse wird gesiebt und getrocknet. Das trockene Granulat wird gesiebt und mit Magnesiumstearat ge- mischt. Die Endmischung wird in Hartgelatinekapseln Größe 1 abgefüllt.