R1 H oder A A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen, X 0, S, N-R, CH2 oder CH2CH2, R2 H oder A und R3 H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C- Atomen bedeutet, R4 unabhängig ausgewählt ist unter H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, (CH2)nNO2, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOR6, (CH2) nC0 (CH2) mAr (CH2) nCO (CH2) mHet, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2)nCOO(CH2)mHet, (CH2) nOR6, (CH2)nO(CH2)mAr, (CH2)nO(CH2)mHet, (CH2)nSR6, (CH2) nS (CH2) mAr, (CH2) nS (CH2) mHet, (CH2) nN (R6)(CH2)mAr, (CH2) nN (R6) (CH2) mHet, (CH2) nSO2N (R6)(CH2)mAr, (CH2) nN (R6)SO2(CH2)mAr, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet,

(CH2) nN (R6) S02 (CH2) mHet, (CH2) nCON (R6)(CH2)mAr, (CH2) nN (R6) CO (CH2) mAr, (CH2)nCON(R6) (CH2) mHet, (CH2)nN(R6)CO(CH2)mHet, (CH2) nN (R6) 2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2) nNHOA, (CH2) n (R6) Het, (CH2) nCH=N- Het, (CH2) nOCOR6, (CH2) nOC (O) N (R6) 2, (CH2)nOC(O)NR6 (CH2) mAr, (CH2) nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2) nNR6COOR6, (CH2) nNR6C0O (CH2) mAr, (CH2) nNR6COO(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)CH2CH2OR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3, (CH2) nN (R6)C(R6)HCOOR6, (CH2)nN(R6)CH2COHet, (CH2) nN (R6) CH2Het, (CH2) nN (R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6, (CH2) nN (R6) CH2CH2N (R6) 2, CH=CHCOOR6, CH=CHCH2NR6Het, CH=CHCH2N (R6) 2, CH=CHCH20R6, (CH2) nN (COOR6) COOR6, (CH2) nN (CONH2) COOR6, (CH2) nN (CONH2) CONH2, (CH2) nN (CH2COOR6) COOR6, (CH2) nN (CH2CONH2)COOR6, (CH2)nN(CH2CONH2)CONH2, (CH2)nCHR6COR6, (CH2)nCHR6COOR6, (CH2)nCHR6CH2OR6, (CH2) nOCN oder (CH2) nNCO und R6 für H, A oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, und k für 1 oder 2 steht, E H, A, (CH2) nHet, (CH2) nAr oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C- Atomen bedeutet, G einen gegebenenfalls substituierten Alkylenrest mit 1 bis 4 C- Atomen bedeutet, wobei die Substituenten ausgewählt sind unter den für R4 angegebenen Bedeutungen, oder

E und G zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 5-, 6-oder 7-gliedrigen Heterocyclus stehen, der 1 oder 2 weitere Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S, auf- weisen kann, Z 0, S, N-R15, CH2 oder CH2CH2, R15 H, A, (CH2) nHet, (CH2) nAr oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A, Hal, N02, CN, OR6, N (R6) 2, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON(R6) 2, NR6S02A, COR6, SO2NR6, S (O) wA und/oder OOCR6 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aro- matischen mono-oder bicyclischen heterocyclischen Rest, Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A, Hal, N02, CN, OR6, N (R6)2, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON(R6) 2, NR6SO2A, COR6, SO2NR6, S (O) WA und/oder OOCR6 substituierten aromatischen Kohlenwasserstofferest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, p 0,1, 2 oder 3 w 0,1, 2 oder 3 und Hal F, Cl, Br oder I

bedeuten, und Q für einen 5-oder 6-gliedrigen mehrfach ethylenisch ungesät- tigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus steht, der ein-oder mehrfach substituiert sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind un- ter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4, und wo- bei der Heterocyclus 1 bis 4 Heteroatome, unabhängig von- einander ausgewählt unter N, O und S, enthalten kann, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ins- besondere deren Salze und Solvate.

Benzylpiperidinderivate mit hoher Affinität zu Bindungsstellen von Amino- säure-Rezeptoren sind z. B. aus der EP 0 709 384 A1 bekannt.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvol- len Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die ein verbessertes Wirkprofil aufweisen, zum Beispiel eine höhere Wirksamkeit, eine höhere Selektivität oder ein breiteres Anwendungsprofil und/oder geringere Ne- benwirkungen. Die neuen Verbindungen sollen vorzugsweise einfach und kostengünstig herstellbar sein und sich insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln eignen.

Überraschend wurde gefunden, dass die Aufgabe durch die Verbindungen der Formel I gelöst wird. Insbesondere wurde gefunden, dass die Verbin- dungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. Vor allem zeigen sie eine be- sonders hohe Affinität zu Bindungsstellen von Aminosäure-Rezeptoren, insbesondere zur Ifenprodil-Bindungsstelle am NMDA-Rezeptor (NMDA = N-Methyl-D-aspartat), die die Polyamin-Bindungsstelle allosterisch modu-

liert. Vorzugsweise sind die erfindungsgemäßen Verbindungen Liganden der Ifenprodil-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors und gehören somit zum Gebiet der NR2B-Antagonisten. Besonders bevorzugt sind die erfin- dungsgemäßen Verbindungen Liganden der Ifenprodil-Bindungsstelle des NMDA-2B-Rezeptors.

Der Bindungstest für [3H]-lfenprodil kann nach der Methode von Schoe- maker et al., Eur. J. Pharmacol. 176, 249-250 (1990) durchgeführt werden.

Die Verbindungen eignen sich zur Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulären Krankheiten. Ebenso kön- nen die neuen Verbindungen als Analgetikum oder Anxiolytikum sowie zur Behandlung von Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson- bzw. der Huntington-Krankheit, cerebralen Ischämien oder Infarkten ver- wendet werden. Ferner eignen sie sich zur Behandlung von Psychosen, bedingt durch überhöhte Aminosäurespiegel.

Der [3H]-CGP-39653-Bindungstest für die Glutamat-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors kann beispielsweise nach der Methode von M. A. Stills et al., beschrieben in Eur. J. Pharmacol. 192, 19-24 (1991), durchgeführt werden. Der Test für die Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors ist durchführbar nach der Methode von M. B. Baron et al., beschrieben in Eur.

J. Pharmacol. 206, 149-154 (1991).

Die Wirkung gegen Morbus Parkinson, d. h. die Potenzierung des L-DOPA- induzierten kontralateralen Drehens bei hemiparkinsonischen Ratten, ist nach der Methode von U. Ungerstedt und G. W. Arbuthnott, Brain Res. 24, 485 (1970) nachweisbar.

Besonders geeignet ist die Verbindung zur Behandlung oder Prophylaxe von Schlaganfällen sowie zum Schutz vor und zur Behandlung von Hirn- ödemen und Unterversorgungszuständen des Zentralnervensystems, vor allem Hypoxie oder Anoxie.

Die genannten Wirkungen können außerdem nach den Methoden nach- gewiesen oder überprüft werden, wie sie in den folgenden Literaturstellen beschrieben sind : J. W. McDonald, F. S. Silverstein und M. V. Johnston, Eur. J. Pharmacol.

140, 359 (1987) ; R. Gill, A. C. Foster und G. N. Woodruff, J. Neurosci. 7, 3343 (1987) ; J. B. Bederson et al., Stroke, 17,472-476 (1986) ; S. Brint et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 8,474-485 (1988).

Aus den nachfolgend aufgeführten Literaturstellen sind verschiedene An- tagonisten bekannt, die verschiedene Bindungsstellen des NMDA- Rezeptors blockieren können : W. Danysz, C. G. Parsons, l. Bresink und G. Quack, Drug, News & Per- spectives 8, 261 (1995), K. R. Gee, Exp. Opin. Invest. Drugs 3,1021 (1994) und J. J. Kulagowski und L. L. Iversen, J. Med. Chem. 37,4053 (1994).

Ifenprodil und Eliprodil der Formeln 111 bzw. IV können den NMDA- Rezeptor blockieren, indem sie eine Wechselwirkung mit der modulatori- schen Polyamin-Bindungsstelle eingehen (C. J. Carter, K. G. Lloyd, B. Ziv- kovic und B. Scatton, J. Pharmacol. Exp. Ther. 253, 475 (1990)).

Da Ifenprodil und Eliprodil mit der Polyamin-Bindungsstelle am NMDA- Rezeptor wechselwirken, kann die antagonistische Aktivität der erfin- dungsgemäßen Verbindungen in einem Spermin-stimulierten [3H] MK-801 (Dizocilpine)-Bindungstest ermittelt werden.

In der Gegenwart von Sättigungskonzentrationen von Glycin und NMDA, kann Spermin noch die Bindung von MK-801 erhöhen, die durch Ifenprodil, Eliprodil und ganz besonders wirksam durch die erfindungsgemäßen Ver- bindungen inhibiert wird.

Zusätzlich können die erfindungsgemäßen Verbindungen in einem [3H] GABA (y-Aminobuttersäure)-Freisetzungstest, analog J. Dreijer, T.

Honore und A. Schousboe, J. Neurosci. 7,2910 (1987), der als in-vitro- Modell die antagonistische Funktion in der Zelle beschreibt, getestet wer- den.

Gegenstand der Erfindung sind demgemäss die Verbindungen der For- mel I nach Anspruch 1 und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren De- rivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in al- len Verhältnissen und insbesondere deren physiologisch unbedenkliche Salze als Antagonisten an Rezeptoren von exzitatorischen Aminosäuren, wie z. B. Glutaminsäure bzw. deren Salze.

Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I nach An- spruch 1 und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnis- sen und insbesondere deren physiologisch unbedenkliche Salze als Gly- cin-Transporter-) nhibitor.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere die Verbindungen der For- mel I nach Anspruch 1 und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren De- rivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in al-

len Verhältnissen und insbesondere deren physiologisch unbedenkliche Salze als exzitatorische Aminosäuren-Antagonisten zur Bekämpfung von neurodegenerativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulären Krankheiten, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson- bzw. der Huntington-Krankheit, cerebralen Ischämien, Infarkten oder Psy- chosen.

Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen und insbesondere deren physiologisch unbedenkliche Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von neurode- generativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulären Krankheiten, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson-bzw. der Hunting- ton-Krankheit, cerebralen Ischämien, Infarkten oder Psychosen.

In diesem Zusammenhang wird auf die WO00/00197 verwiesen, auf deren Offenbarung hiermit in vollem Umfang Bezug genommen wird.

Die Verbindungen der Formel I können als Arzneimittelwirkstoff in der Hu- man-und Veterinärmedizin eingesetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 sowie ihrer physiologisch un- bedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man a) eine Verbindung der Formel 11

worin L1 H oder ein Metallion bedeutet, und Rl, X, R3, R8 und p die vorstehend und nachstehend an- gegebenen Bedeutungen haben, b) mit einer Verbindung der Formel V worin L2 Cl, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig veresterte OH-Gruppe bedeutet, L3 Cl, Br, I, OH oder eine Diazoniumgruppe bedeutet und R4 und k die vorstehend und nachstehend angegebenen Bedeutungen haben, und c) mit einer Verbindung der Formel VI

worin L4 H oder ein Metallion bedeutet und E, G, Z, und Q die vorste- hend und nachstehend angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und gegebenenfalls d) die erhaltene Verbindung der Formel I durch Behandeln mit einer Säure in eines ihrer Salze überführt.

In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Verbindung der Formel VI ausgewählt unter Verbindungen der Formeln worin L4, q, Y, R5, R'°, Z, j und Q wie vorstehend und nachstehend defi- niert sind.

Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel VI ausgewählt unter Verbin- dungen der Formeln und

worin L4, R4, Z, Q und E wie vorstehend und nachstehend definiert sind.

Vorzugsweise ist die Verbindung der Formel VI ausgewählt unter Verbin- dungen der Formeln worin L2, L3 und R4 wie vorstehend und nachstehend definiert sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann im Sinne einer Eintopfreaktion durchgeführt werden, d. h. auf Isolierungs-und/oder Reinigungsschritte wird so weit wie möglich verzichtet und nur das gewünschte Endprodukt, d. h. in der Regel eine erfindungsgemäße Verbindung oder ein pharmazeu- tisch verwendbares Derivat davon, gereinigt und/oder isoliert. Alternativ kann nach jedem der genannten Reaktionsschritte ein Reinigungs- und/oder Isolierungsschritt durchgeführt werden. Auch gemischte Formen der vorstehend beschriebenen Verfahrensweisen sind denkbar. Geeignete Reinigungs-und Isolierungsschritte sind dem Fachmann bekannt, z. B. aus Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme- Verlag, Stuttgart.

Gegenstand der Erfindung sind insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der

vorstehend oder nachstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat.

Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Alkyl einen linearen oder verzweigten Alkylrest, vorzugsweise einen unverzweigten Alkylrest, der 1, 2,3, 4,5, 6,7, 8,9 oder 10 C-Atome, vorzugsweise 1,2, 3,4 oder 5 C-Atome aufweist und ein-oder mehrfach mit Halogen (Hal), z. B. per- fluoriert, sein kann. Wenn ein Alkylrest mit Halogen substituiert ist, weist er vorzugsweise, abhängig von der Anzahl der Kohlenstoffatome des Alkylrests, 1,2, 3,4 oder 5 Halogenatome auf. So kann beispielsweise ei- ne Methylgruppe (Alkylrest mit 1 Kohlenstoffatom) 1-, 2-oder 3-fach mit Halogen substituiert sein, und eine Ethylgruppe (Alkylrest mit 2 Kohlen- stoffatomen) 1-, 2-, 3-, 4-oder 5-fach mit Halogen substituiert sein.

Für Alkylgruppen mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen gilt vorzugsweise das gleiche wie für Ethylgruppen. Besonders bevorzugt steht Alkyl für Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Propyl, weiterhin bevorzugt für Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, aber auch für n- Pentyl, neo-Pentyl, Isopentyl oder Hexyl.

Der Ausdruck"Alkylen"steht vorzugsweise für einen divalenten Kohlen- stoffrest mit vorzugsweise 1 bis 10 Kohlenstoffatomen und insbesondere 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ein oder mehrfach substitu- iert sein kann. Geeignete Substituenten für Alkylenreste sind beispielswei- se Halogen, Hydroxy-Gruppen, Alkylreste, Alkoxyreste, Aminogruppen und Alkylaminogruppen. Bevorzugt steht Alkylen für Methylen, Ethylen, n- Propylen und n-Butylen.

Der Ausdruck"Alkenyl"umfasst vorzugsweise ein-oder mehrfach ethyle- nisch ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffereste mit 2 bis 10 und insbesondere 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, und insbeson- dere Allyl, 2-oder 3-Butenyl, Isobutenyl, sek.-Butenyl, ferner bevorzugt ist 4-Pentenyl, iso-Pentenyl oder 5-Hexenyl.

Der Ausdruck"Alkoxy"steht vorzugsweise für Reste der Formel-O-Alkyl, worin Alkyl die vorstehend genannte Bedeutung hat, oder, wenn zwei Al- koxyreste an benachbarte (vicinale) Kohlenstoffatome gebunden sind, für -O-Alkylen-O-, worin Alkylen die vorstehend genannte Bedeutung hat. Be- vorzugte Alkoxyreste der Formel-O-Alkyl sind Methoxy, Ethoxy und Pro- poxy. Bevorzugte Alkoxyreste der Formel-O-Alkylen-O-sind-O-CH2-O-, -O-CH2CH2-O-und-O-CH2CH2CH2-O-.

Der Ausdruck"Alkoxyalkyl"umfasst vorzugsweise geradkettige Reste der Formel CuH2u+1-0- (CH2) v, worin u und v jeweils unabhängig voneinander 1 bis 6 bedeuten. Besonders bevorzugt ist u = 1 und v = 1 bis 4.

Der Ausdruck"Aryl"umfasst vorzugsweise einen unsubstituierten oder ein- oder mehrfach substituierten Benzolring, z. B. einen unsubstituierten oder substituierten Phenylrest oder ein unsubstituiertes oder ein-oder mehrfach substituiertes System aus Benzolringen, wie zum Beispiel Anthracen-, Phenanthren-oder Napthalen-Ringsysteme. Beispiele für geeignete Sub- stituenten umfassen Alkyl-, Alkoxy-, Oxo-, Hydroxy-, Mercapto-, Amino-, Nitro-, Cyano-und Halogen-Reste.

Der Ausdruck"Aralkyl"umfasst vorzugsweise einen Arylrest wie obenste- hend definiert, verbunden mit einem Alkylrest wie obenstehend definiert.

Beispiele für geeignete Aralkylreste umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Benzyl, Phenylpropyl, Phenylbutyl und dergleichen.

Ar steht vorzugsweise für einen unsubstituierten oder ein-oder mehrfach durch A, Hal, N02, CN, OR6, N (R6) 2, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON (R6) 2, NR6SO2A, COR6, SO2NR6, S (O) wA und/oder OOCR6 substi- tuierten Arylrest und insbesondere für unsubstituiertes oder wie vorste- hend substituiertes Phenyl, Naphthyl oder Biphenyl.

Het ist vorzugsweise ein unsubstituierter oder durch A und/oder Hal substi- tuierter heteroaromatischer Rest und insbesondere ein unsubstituierter oder durch A und/oder Hal substituierter gesättigter heterocyclischer Rest.

Bevorzugt bedeutet Het 1-Piperidyl, 1-Piperazyl, 1- (4-Methyl)-piperazyl, 4- Methylpiperazin-1-ylamin, 4-Morpholinyl, 1-Pyrrolidinyl, 1-Pyrazolidinyl 1- (2-Methyl)-pyrazolidinyl, 1-Imidazolidinyl oder 1- (3-Methyl)- imidazolidinyl, Thiophen-2-yl oder Thiophen-3-yl, 2-, 3-oder 4-Pyridyl, das unsubstituiert oder durch eine oder mehrere CN-Gruppe substituiert sein kann, 2-, 4-oder 5-Oxazolyl, 2-, 4-oder 5-Thiazolyl, Chinolinyl, Isochinoli- nyl, 2-oder 4-Pyridazyl, 2-, 4-oder 5-Pyrimidyl, 2-oder 3-Pyrazinyl.

Der Rest Q steht für einen 5-oder 6-gliedrigen, mehrfach ethylenisch un- gesättigten oder aromatischen Carbocyclus, der ein-oder mehrfach, vor- zugsweise 1-bis 3-fach substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4, oder bevorzugt ausgewählt sind unter A, insbeson- dere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoff- atomen und Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Hal, insbesondere F und Cl, NO2, OR6, N (R6) 2, CN, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON (R6) 2, NR6S02A, COR6, SO2NR6, S (O) WA, OOCR6 und C (NH) NOH. Beispiele für carbocyclische Reste Q sind Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl, Phenyl, Naphthyl, insbesondere 1-Naphthyl und 2- Naphthyl, und Biphenyl, die wie vorstehend/nachstehend beschrieben substituiert sein können. Bevorzugt als carbocyclischer Rest Q ist Phenyl und bevorzugt substituiertes Phenyl, insbesondere 4-Alkylphenyl, wie 4- Tolyl (4-Methylphenyl), 4-Alkoxyphenyl, wie 4-Methoxyphenyl, 3,4- Dialkoxyphenyl, wie 3, 4-Dimethoxyphenyl und 3, 4-Methylendioxyphenyl, und 4-Halogenphenyl, wie 4-Fluorphenyl und 4-Chlorphenyl.

Der Rest Q steht alternativ für einen 5-oder 6-gliedrigen, mehrfach ethyle- nisch ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der 1 bis 4 Hetero- atome, unabhängig voneinander ausgewählt unter N, O und S, enthalten

kann und ein-oder mehrfach, vorzugsweise 1-bis 3-fach substituiert sein kann, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4, oder bevorzugt aus- gewählt sind unter A, insbesondere Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Alkoxyalkyl mit 2 bis 6 Kohlen- stoffatomen, Hal, insbesondere F und Cl, NO2, OR", N (R6) 2, CN, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON (R6) 2, NR6S02A, COR6, S02NR6, S (O) wA, OOCR6 und C (NH) NOH. Beispiele für heterocyclische Reste Q sind Fura- nyl, Thiophenyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazo- lyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Oxopyridyl, Thiadiazolyl, Isothiazolyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrazinyl, Pyrimidyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzofu- ranyl, Benzothiophenyl, Indolyl und Indazolyl, die wie vorstehend/nach- stehend beschrieben substituiert sein können. Bevorzugt als heterocycli- scher Rest Q ist gegebenenfalls substituiertes Furanyl, Thiophenyl, Pyrro- lyl, Pyridyl, Pyridazyl, Pyrazinyl und Pyrimidyl.

In den Verbindungen der Formel I und den Verbindungen der Formel Vi ist die Gruppe Z-Q vorzugsweise ausgewählt unter den Gruppen worin R9 unabhängig ausgewählt ist unter Hal, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2)nCOO(CH2)mHet, (CH2)nOR6, (CH2) nO (CH2) mAr, (CH2) nO (CH2) mHet, (CH2) nN (R6) (CH2) mAr, (CH2)nN(R6)(CH2)mHet, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mHet, (CH2) nN (R6) S02 (CH2) mHet, (CH2) nN (R6) 2, (CH2) nNHOA,

(CH2) n (R6) Het, (CH2) nOCOR6, (CH2) nOC (O) N (R6) 2, (CH2) nOC (O) NR6(CH2)mAr, (CH2) nOC (O) NR6(CH2)mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO (CH2) mAr, (CH2) nNR6COO (CH2) mHet, und insbesondere unabhängig voneinander für Hal, N02, OR6, N (R6) 2, CN, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON (R6) 2, NR6S02A, COR6, S02NR6, S (O) wA, OOCR6 und/oder C (NH) NOH steht, w für 0,1, 2 oder 3, und r für 0,1, 2,3, 4 oder 5 und insbesondere 0,1, 2 oder 3 steht.

Wenn die Gruppe Z-Q für die Gruppe steht, ist sie vorzugsweise ausgewählt unter den Gruppen worin Z wie vorstehend definiert ist.

In den Verbindungen der Formel I ist die Gruppe vorzugsweise ausgewählt unter den Gruppen

und worin R4 und E wie vorstehend und nachstehend definiert ist.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Ver- bindungen der Formel I, worin Rl, X, R3, R8, p, R4, k und Z wie vorstehend und nachstehend definiert sind und E und G zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, für einen 5-, 6-oder 7-gliedrigen Heterocyclus stehen, der 1 oder 2 weitere Heteroatome, ausgewählt unter N, O und S, aufweisen kann, und worin Q ausgewählt ist unter substituierten oder un- substituierten Phenylresten, vorzugsweise substituierten Phenylresten, und substituierten oder unsubstituierten Thiophen-2-yl-Resten, vorzugs- weise unsubstituiertenThiophen-2-yl-Resten. In dieser Ausführungsform steht X vorzugsweise für O, R1 und R3 vorzugsweise für H oder A, und k vorzugsweise für 1 oder 2 und insbesondere für 1. In dieser Ausführungs- form steht R4 vorzugsweise unabhängig für Aryl, H oder A besonders be- vorzugt für H, Methyl oder Phenyl und insbesondere für H.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel la,

worin Rl, X, R3, R8, p, Z und Q wie vorstehend und nachstehend definiert sind und die beiden Reste R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den vorstehend und nachstehend angegebenen Bedeutungen für R4, und worin q 0,1, 2 oder 3, Y CH, COR, CSR, oder N, und R7 H, A, (CH2) nHet, (CH2) nAr oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ins- besondere deren Salze und Solvate.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel lb,

worin die Reste R9 unabhängig ausgewählt sind unter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4, oder unabhängig voneinander für Hal, N02, OR6, N (R6) 2, CN, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON (R6) 2, NR6SO2A, COR6, S02NR6, S (O) wA, OOCR6 und/oder C (NH) NOH stehen, r für 0, 1,2, 3, 4 oder 5 steht, und worin R1, R2, R3, R4, R8, p, q, X, Y und Z wie vorstehend und nachstehend definiert sind, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ins- besondere deren Salze und Solvate.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt Verbindungen der Formel I, la und insbesondere Verbindungen der Formel lb wie vorstehend beschrieben, worin Rl, R2, R8, r, Ar und Het die vorstehend genannten Be- deutungen aufweisen, und worin A geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, verzweigtes Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X O oder N-R2, und R3 H oder A bedeutet, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, A, (CH2) nHet, (CH2) nAr, (CH2) nCOO (CH2) mAr, (CH2) nCO0 (CH2) mHet, (CH2) nOR6, (CH2) n0 (CH2) mAr,

(CH2) nO (CH2) mHet, (CH2)nN(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6) (CH2) mHet, (CH2)nSO2N(R6)(CH2)mAr, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mAr, (CH2) nSO2N (R6) (CH2) mHet, (CH2) nN (R6) SO2 (CH2) mHet, (CH2) nN(R6)2, (CH2)nNHOA, (CH2)n(R6) Het, (CH2) nOCOR6, (CH2) nOC (0) N (R6) 2, (CH2) nOC (O) NR6 (CH2) mAr, (CH2) nOC (O) NR6 (CH2) mHet, (CH2) nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO (CH2) mAr, (CH2)nNR6COO (CH2) mHet, und R6 H oder A, Y CH, CoR7 oder N, R7 H, A, (CH2) nHet oder (CH2) nAr, Z O, CH2 oder CH2CH2, n, m unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3, p 0, 1 oder 2 q 1 oder 2 bedeuten, und R9 unabhängig ausgewählt sind unter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4 oder unabhängig voneinander für F, Cl, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, OCF3, C (NH) NOH und S02CH3 stehen. sowie deren Solvate und Salze.

Vorzugsweise ist die Summe aus n und m größer als Null.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen der Formeln I, la und/oder lb können durch die folgenden Teilformeln Iα) bis I#) ausgedrückt werden, die der Formel I und/oder la und insbesondere der Formel lb entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die vorstehend angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la) R1 H oder Methyl bedeutet ; in Iß) R1 H oder Methyl und X O, S oder NR2 und insbesondere O bedeutet ; in ly) R1 H oder Methyl, X O, S oder NR2 und insbesondere O, R2 H, R3 H oder A und insbesondere H oder Methyl, und R9 Hal bedeutet ; in I#) R1 H oder Methyl, X O, S oder NR2 und insbesondere O, R2 H, R3 H oder A und insbesondere H oder Methyl, Y CH, COR7 oder N, und R9 Hal, Alkyl oder Alkoxy bedeutet ; in IE R1 H oder Methyl, X O, S oder NR2 und insbesondere O, R2 H, R3 H oder A und insbesondere H oder Methyl, Y CH, COR oder N und insbesondere CH,

R7 H, Z O, CH2, CH2CH2 oder N-R15, R15 H oder A, Ra Hal oder A und insbesondere Cl, und p 0 oder 1 bedeutet ; in l4) R1 H oder Methyl, X O, S oder NR2 und insbesondere O, R2 H, R3 H oder A und insbesondere H oder Methyl, Y CH, COR oder N und insbesondere CH, R7 H, Z O, CH2, CH2CH2 oder N-R15, R15 H oder A, R8 Hal oder A und insbesondere Cl, p 0 oder 1 bedeutet, und R9 Hal, Alkyl oder Alkoxy bedeutet.

In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht n für 0 oder 1 und insbesondere für 0.

Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung betrifft Ver- bindungen, in denen ein Rest R4 oder beide Reste R4 für H stehen.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und insbesondere in den Teilformeln Iα) bis l4) steht der Rest R8 für A, Hal, insbesondere F oder Cl, CN, NO2 NH2, CF3, OCF3 oder SO2CH3, beson- ders bevorzugt für A oder Cl ; und p für 0,1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht in der Formel la und insbesondere in den Teilformeln la) bis IE) der Rest R39 für A, F, Cl, Br, l, CN, NO2, NH2, CF3, OCF3 oder SO2CH3.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfin- dung steht in der Formel la und insbesondere in den Teilformeln la) bis l () der Rest R39 für F und insbesondere F in 4-Stellung, für substituiertes oder vorzugsweise unsubstituiertes Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, beson- ders bevorzugt Alkyl wie vorstehend definiert in 4-Stellung, ganz beson- ders bevorzugt Methyl und insbesondere 4-Methyl, oder für Alkoxy, vor- zugsweise unsubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wobei r vorzugsweise für 0, 1, 2 oder 3 und besonders bevorzugt für 1 oder 2 steht. Im Rahmen dieser Ausführungsform steht Alkoxy vorzugsweise für Methoxy, wenn nur einer der Reste R39 für Alkoxy steht und insbesondere wenn R39 für Alkoxy und r für 1 steht. Im Rahmen dieser Ausführungsform steht Alkoxy vorzugsweise für-O-Alkylen-O-mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und insbesondere für-O-CH2-O-oder-O-CH2CH2-O-, wenn zwei der Res- te R39 für Alkoxy stehen und insbesondere wenn zwei Reste R39 für Alko- xy stehen und r für 2 steht. Im Rahmen dieser steht Ausführungsform steht einer der Reste R39 vorzugsweise in 4-Stellung.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung und insbesondere in den Teilformeln la) bis l4) stehen die Reste R4 unabhän- gig voneinander vorzugsweise für H, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pen- tafluorethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, besonders bevorzugt für H, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und insbesondere für H oder Methyl.

In einer speziellen und bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorlie- gende Erfindung eine Verbindung der Formel I und insbesondere eine Verbindung der Formel la, worin X für O steht, sowie deren pharmazeu-

tisch verwendbaren Derivate, Solvate, Salze, Stereoisomere und Mischun- gen davon und insbesondere die Solvate und Salze der Verbindungen.

In einer weiteren speziellen und bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Teilformeln la) bis l) wie vor- stehend definiert, worin X für O steht, deren pharmazeutisch verwendba- ren Derivate, Solvate, Salze, Stereoisomere und Mischungen davon und insbesondere die Solvate und Salze der Verbindungen.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Er- findung eine Verbindung der Formel I, bevorzugt eine Verbindung der Formel la und insbesondere eine Verbindung der Teilformeln la) bis ly), worin Y für CH, CHOH (d. h. für COR7, worin R7 für H steht) oder N und insbesondere für CH steht, sowie deren Solvate und Salze.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfin- dung ist in den Verbindungen der Formel Ib und insbesondere in den Teil- formeln la) bis l) die Gruppe ausgewählt unter den Gruppen worin Z wie vorstehend definiert ist.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorlie- gende Erfindung eine Verbindung der Formel I, vorzugsweise der Formel la, besonders bevorzugt der Formel Ib und insbesondere eine Verbindung der Teilformeln la) bis l (), welche die Merkmale einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen und insbesondere die Merkmale aller vorstehend beschriebenen Ausführungsformen umfasst.

In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I ausgewählt unter 3- [4- (3, 4-Methylendioxybenzyl)-piperidino]-N- (2-oxo-2, 3- dihydrobenzoxazol-6-yl)-propionamid 3- [4- (4-Methylbenzyl)-piperidino]-N- (2-oxo-2, 3- dihydrobenzoxazol-6-yl)-propionamid

3- [4- (4-Methoxybenzyl)-1-piperidyl]-N- (2-oxo-2, 3- dihydrobenzoxazol-6-yl)-propionamid 5-Chlor-6-[3-(4-(4-fluorbenzyl)-1-piperidyl)-propionamido]-2 , 3- dihydrobenzoxazol-2-on 3- [4- (4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzoxazol-6-yl)-propionamid

N- (2, 3-Dihydro-2-oxo-6-benzoxazolyl)-3- [4- (4-fluorbenzyl)-1-<BR> piperidyl]-propionamid sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, Solvaten und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnis- sen, und insbesondere deren Salzen und Solvaten.

Weiterhin bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Ic, worin Q die vorstehend und nachstehend angegebene Bedeutung aufweist und worin R'H oder A

A geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 C-Atomen, Alkenyl mit 2 bis 10 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 10 C-Atomen oder Alkoxyalkyl mit 2 bis 10 C-Atomen, X O, S, N-R2, CH2 oder CH2CH2, R2 H oder A R3 H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C- Atomen, R4 H, A, Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, (CH2) nHet, (CH2) nAr, (CH2) nCOR6, (CH2) nCO (CH2)m mAr, (CH2) nCO (CH2) mHet, (CH2) nCOO (CH2) nAr, (CH2)nCOO (CH2) mHet, (CH2)nOR6, (CH2) nO (CH2) mAr, (CH2) nO (CH2) mHet, (CH2) nSR6, (CH2) nS (CH2) mAr, (CH2) nS (CH2) mHet, (CH2) nN (R6)(CH2)mAr, (CH2) nN(R6)(CH2) mHet, (CH2) nSO2N (R6) (CH2) mAr, (CH2) nN (R 6) SO2 (CH2) mAr, (CH2) nSO2N (R6) (CH2) mHet,<BR> (CH2) nN (R6) S02 (CH2) mHet, (CH2) nCON (R6) (CH2) mAr, (CH2) nN (R6)CO(CH2)mAr, (CH2) nCON (R6) (CH2) mHet, (CH2) nN (R6) CO (CH2) mHet, (CH2) nN (R6) 2, CH=N-OA, CH2CH=N-OA, (CH2) nNHOA, (CH2) n (R6) Het, (CH2) nCH=N- Het, (CH2) nOCOR6, (CH2) nOC(O0 N (R 2, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6 (CH2) mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO (CH2) mAr, (CH2) nNR6C0O (CH2) mHet, (CH2) nN (R6)CH2CH2OR6, (CH2)nN(R6)CH2CH2OCF3, 9CH2)nN(R6) C (R6)HCOOR6, (CH2)nN(R6)CH2COHet, (CH2) nN (R6) CH2Het, (CH2) nN(R6)CH2CH2N(R6)CH2COOR6, (CH2)nN(R6) CH2CH2N (R6)2, CH=CHCOOR6, CH=CHCH2NR6Het, CH=CHCH2N (R6) 2, CH=CHCH20R6, (CH2)nN(COOR6)COOR6, (CH2) nN (CONH2) COOR

(CH2) nN (CONH2) CONH2, (CH2) nN (CH2COOR6) COOR6, (CH2) nN (CH2CONH2) COOR6, (CH2) nN (CH2CONH2) CONH2, (CH2)nCHR6COR6, (CH2) nCHR oder (CH2)nCHR6CH2OR6, (CH2) nOCN, (CH2) nNCO, R6 H, A oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Y CH, CoR7, CSR', oder N, Z O, S, N-R15, CH2 oder CH2CH2, R15 H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, Het einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A, Hal, N02, CN, OR, N (R6) 2, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON(R6) 2, NR6SO2A, COR6, SO2NR5, S (O) WA und/oder OOCR6 substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen mono-oder bicyclischen heterocyclischen Rest, Ar einen unsubstituierten oder einfach oder mehrfach durch A, Hal, NO2, CN, OR, N (R6) 2, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON (R6) 2, NR6SO2A, COR6, SO2NR6, S (O)wA und/oder OOCR6 substituierten aromatischen Kohlenwasserstofferest mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, n, m unabhängig voneinander 0,1, 2,3, 4 oder 5 p, q unabhängig voneinander 0,1, 2 oder 3 r 0,1, 2,3, 4 oder 5,

w 0,1, 2 oder 3 und Hal F, Cl, Br oder I bedeuten, und R8 unabhängig ausgewählt ist unter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4 oder unabhängig voneinander für Hal, CN, NO2, OR6, N (R6) 2, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON (R6) 2, NR6SO2A, COR6, S02NR6, S (O) wA, OOCR6 und/oder C (NH) NOH steht, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ins- besondere deren Salze und Solvate.

Weiterhin bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel Id, worin R', X, R3, R4, Y, Z, R8, p und q die vor und nachstehend angegebe- nen Bedeutungen aufweisen,

und worin r 0,1, 2,3, 4 oder 5, und die Reste R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4 oder unabhängig von- einander für Hat, CN, NO2, OR6, N (R6)2, COOR6, CON (R6)2, NR6COR6, NR6CON (R6) 2, NR6SO2A, COR6, SO2NR6, S (O) wA, OOCR6 und/oder C (NH) NOH stehen, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ins- besondere deren Salze und Solvate.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt Verbindungen der Formel 1 wie vorstehend beschrieben, worin Rl, R2, r, Ar und Het die vor- stehend genannten Bedeutungen aufweisen, und worin A geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen oder verzweigtes Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, X O oder N-R2, R3 H oder A, R4 H, A, (CH2) nHet, (CH2) nAr, (CH2)nCOO (CH2) mAr, (CH2) nCOO (CH2)mHet, (CH2)nOR6, (CH2) nO (CH2) mAr, (CH2) nO (CH2) mHet, (CH2) nN (R6) (CH2) mAr, (CH2) nN (R6) (CH2) mHet, (CH2) nS02N (R6) (CH2) mAr, (CH2)nN(R6)SO2 (CH2) mAr, (CH2)NSO2N(R6)(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)SO2 (CH2) mHet, (CH2) nN (R6) 2, (CH2) nNHOA, (CH2) n (R6) Het, (CH2) nOCOR6, (CH2) nOC (O) N(R6)2,

(CH2)NOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2)nNR6COOR6, (CH2)nNR6COO(CH2)mAr, (CH2) nNR6COO (CH2) mHet, R6 H oder A, Y CH, COR 7oder N, R7 H, A, (CH2) nHet oder (CH2) nAr, Z O, CH2 oder CH2CH2, n, m unabhängig voneinander 0,1, 2 oder 3, und p, q unabhängig voneinander 0,1 oder 2 bedeuten, und R8, R9 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4 oder unabhängig von- einander für F, Cl, Br, I, CN, N02, NH2, CF3, OCF3, C (NH) NOH und SO2CH3 stehen, sowie deren Solvate und Salze.

Vorzugsweise ist die Summe aus n und m größer als Null.

Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden Teilformeln I#) bis Iµ) ausgedrückt werden, die der Formel I, vorzugsweise der Formel Ic und besonders bevorzugt der Formel Id entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die vorstehend angegebene Be- deutung haben, worin jedoch

in I#) R1 H bedeutet ; in I#) R1 H und X O, S oder NR2 bedeutet ; in @@) R1 H, X O, S oder NR2, R2 H, R3 H oder A, und R9 Hal bedeutet ; in IK) R H, X O, S oder NR2, R2 H, R3 H oder A, Y CH, COR6 oder N, und R9 Hal bedeutet ; in IA) R1 H, X O, S oder NR2, R2 H, R3 H oder A, Y CH, COR6 oder N, R6 H, Z O, CH2, CH2CH2 oder N-R15, R15 H oder A, und R9 Hal bedeutet ; in Iµ) R1 H, X O, S oder NR2, R2 H, R3 H oder A,

R4 H oder A, Y CH, COR6 oder N, R6 H, Z O, CH2, CH2CH2 oder N-R15, R15 H oder A, und R9 Hal bedeutet.

In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung steht in den Teilformeln In) bis Iµ) der Rest R8 für A, Hal, insbesondere F oder Br, CN, NO2 NH2, CF3, OCF3 oder SO2CH3, besonders bevorzugt für A oder Hal ; p für 0,1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 ; q für 0,1 oder 2, be- sonders bevorzugt für 1 oder 2 ; und r für 0,1, 2 oder 3, besonders bevor- zugt für 0,1 oder 2. Im Rahmen dieser bevorzugten Ausführungsform steht in den Teilformeln in) bis IA) der Rest R9 besonders bevorzugt für A, F, Cl, Br, I, CN, N02, NH2, CF3, OCF3 oder SO2CH3 und insbesondere für F. Im Rahmen dieser bevorzugten Ausführungsform steht in den Teilfor- meln I#) bis Iµ) der Rest R4 vorzugsweise für H, Methyl, Ethyl, Trifluor- methyl, Pentafluorethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert. - Butyl oder Phenyl, besonders bevorzugt für H, Methyl, Ethyl, Trifluor- methyl, Phenyl und insbesondere für H, Methyl oder Phenyl.

In einer speziellen und bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorlie- gende Erfindung eine Verbindung der Formel I, worin X für 0 steht, sowie deren Solvate und Salze.

In einer weiteren speziellen und bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Teilformeln In) bis l) wie vor- stehend definiert, worin X für O steht, sowie deren Solvate und Salze.

In einer weiteren speziellen und bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, der Formel Ic, der Formel Id und der Teilformeln In) bis Iµ) wie vorstehend definiert, worin R4

ausgewählt ist unter H, substituierten oder unsubstituierten Alkylresten, vorzugsweise unsubstituierten Alkylresten, insbesondere Alkylresten mit eins bis vier Kohlenstoffatomen, und substituierten oder unsubstituierten Arylresten, vorzugsweise unsubstituierten Arylresten, unsubstituierten Phenylresten, sowie deren Solvate und Salze. Besonders bevorzugt ist R4 ausgewählt unter H, Methyl und Phenyl.

In einer weiteren speziellen und besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung der Formel I, der Formel Ic, der Formel Id und inbesondere eine der Teilformeln In) bis l, u) wie vor- stehend definiert sowie deren Solvate und Salze, worin X für O steht und worin der Rest R8 für A, Hal, insbesondere F oder Br, CN, N02NH2, CF3, OCF3 oder SO2CH3, besonders bevorzugt für A oder Hal ; p für 0,1 oder 2, besonders bevorzugt 0 oder 1 ; q für 0,1 oder 2, besonders bevorzugt für 1 oder 2 ; und r für 0,1, 2 oder 3, besonders bevorzugt für 0,1 oder 2, steht.

Im Rahmen dieser speziellen und besonders bevorzugten Ausführungs- form steht in den Teilformeln lq) bis IA) der Rest R9 besonders bevorzugt für A, F, CI, Br, I, CN, NO2, NH2, CF3, OCF3 oder SO2CH3 und insbesonde- re für F. Ferner steht im Rahmen dieser weiteren speziellen und beson- ders bevorzugten Ausführungsform in den Teilformeln In) bis lA) der Rest R4 vorzugsweise für H, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Pro- pyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, besonders bevor- zugt für H, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder Phenyl und insbesondere für H, Methyl oder Phenyl. Bevorzugt steht im Rahmen die- ser weiteren speziellen und besonders bevorzugten Ausführungsform in den Teilformeln In) bis IA) der Rest R4 vorzugsweise für H, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, besonders bevorzugt für H, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl und insbesondere für H oder Methyl.

In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform der vor- liegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel) ausgewählt unter

g) 2- [4- (4-Fluoro-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3- dihydro-benzooxazol-6-yl)-acetamide ; h) 2- [4- (4-Fluoro-phenoxy)-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-propionamide ; i) 2- [4- (4-Fluorobenzyl)-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2,3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-propionamide ; j) 2- (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-propionamide ; k) 2- [4- (4-Fluoro-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3- dihydro-benzoxazol-6-yl)-propionamide ; I) 2- [4- (3, 5-Difluoro-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo- 2, 3-dihydro-benzoxazol-6-yl)-propionamide m) 6- (2- (4- (4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl)-acetamido)-2, 3- dihydrobenzoxazol-2-on n) 2- [4- (4-Fluoro-benzyl)-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-2-phenyl-acetamide o) 2- [4- (4-Fluoro-phenoxy)-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-2-phenyl-acetamide p) 2- [4- (2, 4-Difluoro-benzyl)-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-propionamide q) 2- (4-Benzyl-1-piperidyl)-N- (2-oxo-2, 3-dihydrobenzoxazol-6- yl)-acetamid r) N- (2-Oxo-2, 3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-2- (4-thiophen-2- ylmethyl-1-piperidyl)-acetamid sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivaten, Solvaten und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnis- sen, und insbesondere deren Salzen und Solvaten.

Weiterhin bevorzugte Verbindungen der Formel I sind Verbindungen der Formel le,

worin X, R', R3, R4, k, Z und Q wie vorstehend und nachstehend definiert sind und worin R5 H, A, (CH2) nHet, (CH2) nAr oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, R10 unabhängig H, A, (CH2) nHet, (CH2) nAr oder Cycloalkyl mit 3 bis 7 C-Atomen, und j 1, 2,3 oder 4 und insbesondere 2 oder 3 bedeutet, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ins- besondere deren Salze und Solvate.

Bevorzugte Verbindungen der Formel le sind Verbindungen der Formel If,

worin X, R1, R3, R4, k, Z, R5, R10 und j wie vorstehend und nachstehend de- finiert sind und worin r 0,1, 2,3, 4 oder 5, bevorzugt 0,1, 2 oder 3 und insbesonde- re 0,1, 2 oder 3 bedeutet, und R9 unabhängig ausgewählt ist unter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4 oder unabhängig voneinander für Hal, CN, NO2, OR6, N (R6) 2, COOR6, CON (R6) 2, NR6COR6, NR6CON (R6) 2, NR6SO2A, COR6, SO2NR6, S (O) wA, OOCR6 und/oder C (NH) NOH steht, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ins- besondere deren Salze und Solvate.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bevorzugt Verbindungen der Formel I und insbesondere Verbindungen der Formel If wie vorstehend beschrieben, worin A geradkettiges Alkyl mit 1 bis 4 C-Atomen, verzweigtes Alkyl mit 3 bis 6 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X O oder N-R2, und R3 H oder A bedeutet, R4 unabhängig voneinander ausgewählt sind unter H, A, (CH2)nHet, (CH2)nAr, (CH2)nCOO(CH2)mAr, (CH2) nC00 (CH2)l n, Het, (CH2) nOR6, (CY2)nO(CH2)mAr,

(CH2) nO (CH2) mHet, (CH2) nN(R6)(CH2)mAr, (CH2) nN (R6) (CH2) mHet, (CH2) nSO2N (R6) (CH2) mAr, (CH2) nN (R6) SO2 (CH2) mAr, (CH2) nS02N (R6) (CH2) mHet, (CH2)nN(R6)SO2(CH2)mHet, (CH2)nN(R6)2, (CH2)nNHOA, (CH2)n(R6)Het, (CH2)nOCOR6, (CH2) nOC (O) N (R6) 2, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mAr, (CH2)nOC(O)NR6(CH2)mHet, (CH2)"NR6COOR6, (CH2) nNR6C0O (CH2) mAr, (CH2)nNR6COO(CH2)mHET, und R6 H oder A, R5 H oder A, bevorzugt H oder Alkyl, insbesondere H oder Me- thyl, Z O, CH2 oder CH2CH2, insbesondere CH2, n, m unabhängig voneinander 0,1, 2 oder 3, p 0,1 oder 2, vorzugsweise 0 oder 1, besonders bevorzugt 0, k 1 oder 2, vorzugsweise 1, j 2 oder 3, vorzugsweise 3, und r 0,1 oder 2, vorzugsweise 1, bedeuten, und R9 unabhängig ausgewählt ist unter den von H verschiedenen Bedeutungen von R4 oder unabhängig für F, Cl, Br, I, CN, N02, NH2, CF3, OCF3, C (NH) NOH und SO2CH3 und insbe- sondere für F steht.

sowie deren Solvate und Salze.

Vorzugsweise ist die Summe aus n und m größer als Null.

Bevorzugte Verbindungen der Formel le bzw. If sind Verbindungen der Formel Ig, worin Rl, R3 H oder Methyl, vorzugsweise H, R4 H oder oder A, vorzugsweise H, R5 H oder oder A, vorzugsweise H oder Methyl, und R10 R11, R12 und R13 unabhängig voneinander Ar, H oder A, vorzugsweise H oder A bedeuten, und insbesondere für H stehen.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formeln le bis Ig sind ausge- wählt unter

N- (2, 3-Dihydro-2-oxobenzoxazol-6-yl)-2- [4- (4-fluorphenyl)-butylamino]- acetamid t) N- (2, 3-Dihydrobenzoxazol-6-yl)-2- {N- [4- (4-fluorphenyl)-butyl]-N-<BR> methylamino}-acetamid, sowie deren pharmazeutisch verwendbaren Derivate, Solvate und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, und ins- besondere deren Salze und Solvate.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, abhängig von der Auswahl der vorstehend beschriebenen Substituenten und Reste, ein oder mehrere chirale Zentren, insbesondere ein oder mehrere chirale Kohlenstoffatome, aufweisen. Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung definierter Zusam- mensetzung ein oder mehrere chirale Zentren aufweist, kann diese Ver- bindung definierter Zusammensetzung in unterschiedlichen Stereoisome- ren vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen solchen Stereoisomere erfindungsgemäßer Verbindungen, die sowohl als einzelne, stereochemisch einheitliche Verbindungen, als auch als Gemi- sche zweier oder mehrerer stereochemisch einheitlicher Verbindungen

vorliegen können. Im Falle von Gemischen zweier oder mehrerer Stereoi- somere können die einzelnen Stereoisomere in unterschiedlichen oder gleichen Anteilen vorliegen. Bei Gemischen aus zwei Stereoisomeren, ihn gleichen Anteilen vorliegen und optische Antipoden darstellen, spricht man von racemischen Gemischen. Racemische Gemische von Verbindungen der Formel I sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere Stereoisome- re, die dadurch entstehen, dass der Rest R4 bzw. ein Rest R4 oder beide Reste R4 eine von H verschiedene Bedeutung aufweist.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Her- stellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z. B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Me- thoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart ; ) be- schrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genan- nten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch ma- chen.

Die Ausgangsstoffe, z. B. die Verbindungen der Formel II, V und/oder Vl, können, falls erwünscht, auch in situ gebildet werden, so daß man sie aus dem Reaktionsgemisch nicht isoliert, sondern sofort weiter zu der Verbin- dung der Formel I umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, in- dem man Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel V und der Formel vol umsetzt. Dabei ist die Reihenfolge der Umsetzung der Verbindungen grundsätzlich beliebig. Beispielsweise können die Verbin- dungen der Formel II, V und VI in einer Eintopfreaktion zu Verbindungen der Formel I umgesetzt werden. In Abhängigkeit von der Auswahl der Gruppen L', L2, L3 und L4 kann jedoch eine bestimmte Reihenfolge bei der

Umsetzung der Ausgangsverbindungen vorteilhaft sein. In vielen Fällen ist es vorteilhaft, die Ausgangsverbindung der Formel II zuerst mit einer Aus- gangsverbindung der Formel V und das erhaltene Reaktionsprodukt an- schließend mit einer Ausgangsverbindung der Formel VI umzusetzen, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen (die Umsetzung in dieser Reihenfolge wird im folgenden als Variante 1 bezeichnet). Alternativ kann zuerst eine Ausgangsverbindung der Formel V mit einer Ausgangsverbin- dung der Formel VI umgesetzt werden und das erhaltende Reaktionspro- dukt dieser Umsetzung mit einer Ausgangsverbindung der Formel II um- gesetzt werden, um zu einer Verbindung der Formel I zu gelangen (die Umsetzung in dieser Reihenfolge wird im folgenden als Variante 2 be- zeichnet).

In den Verbindungen der Formel II bedeutet L1 vorzugsweise H oder eine die Aminofunktion aktivierende Gruppe, beispielsweise ein Metallion. Ge- eignete Metallionen sind insbesondere Alkalimetall-, Erdalkalimetall-oder Aluminium-lonen. Bevorzugt als Metallionen sind Alkalimetallionen, insbe- sondere Li, Na oder K. Bei mehrwertigen Metallionen bildet sich oft ein Komplex aus Metallion und zwei oder mehreren Verbindungen der Formel II, wobei der Komplex stöchiometrisch in der Regel so viele Verbindungen der Formel II umfasst, wie es der Wertigkeit des Metallion entspricht.

In den Verbindungen der Formel V bedeutet L2 vorzugsweise CI, Br, I, OH oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gruppe wie Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfoxy bzw. Trifluormethansulfonyloxy) oder Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl-oder p-Tolylsulfonyloxy).

In den Verbindungen der Formel V bedeutet L3 vorzugsweise Cl, Br, I, OH oder eine dieses Kohlenstoffatom aktivierende Abgangsgruppe, beispiels- weise eine Diazoniumgruppe.

In den Verbindungen der Formel VI bedeutet L4 vorzugsweise H oder eine die Aminofunktion aktivierende Gruppe, beispielsweise ein Metallion. Ge- eignete Metallionen sind insbesondere Alkalimetall-, Erdalkalimetall-oder Aluminium-lonen. Bevorzugt als Metallionen sind Alkalimetallionen, insbe- sondere Li, Na oder K. Bei mehrwertigen Metallionen zeigen die Verbin- dungen der Formel VI in der Regel ein ähnliches Verhalten wie vorstehend bei den Verbindungen der Formel II beschrieben.

Die Umsetzung gemäß Variante 1 ist insbesondere dann vorteilhaft, wenn in der Ausgangsverbindung V die Gruppen L2 und/oder L3, bevorzugt L2 und L3, für Halogen, insbesondere Cl, stehen und vorzugsweise in der Ausgangsverbindung II die Gruppe L1 für H und/oder in der Ausgangsver- bindung VI die Gruppe L4 für H steht. Besonders bevorzugt stehen in der Variante 1 die Gruppen L2 und L3 für Halogen, insbesondere Cl, und die Gruppen L'und L4 für H.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln II und VI sind in der Regel neu.

Sie können aber nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel V sind entweder neu oder litera- turbekannt bzw. handelsüblich. In jedem Fall können sie jedoch nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel V erfolgt in der Regel in einem inerten Lösungsmittel, vorzugswei- se in Gegenwart eines säurebindenden Mittels. Als säurebindende Mittel kommen alle in der organischen Synthesechemie üblichen Basen, sowohl anorganische als auch organische, bevorzugt organische Basen, in Be- tracht. Beispiele für geeignete organische Basen sind Triethylamin, Dii- sopropylamin, Diisopropylethylamin (DIPEA), Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin. Auch der Zusatz einer anorganischen Base, wie beispielsweise eines Alkali-oder Erdalkalimetall-hydroxids,-carbonats oder-bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdal-

kalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums, kann günstig sein.

Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa - 30° und 180°, normalerweisezwischen-20°und 140°, bevorzugtzwischen - 10° und 130° und insbesondere zwischen etwa 0° und etwa 120°. In vie- len Fällen ist es günstig, die Umsetzung einer Ausgangsverbindung der Formel II mit einer Ausgangsverbindung der Formel V bei vergleichsweise niedrigen Temperaturen durchzuführen, beispielsweise bei einer Tempera- tur im Bereich von-20° bis 100°, bevorzugt 0° bis 80°und insbesondere 0° bis 50°, z. B. etwa bei Raumtemperatur (20°). Bei einer Umsetzung in die- sem Temperaturbereich ist es in vielen Fällen günstig, eine organische Base wie Triethylamin oder Diisopropylamin zu verwenden. In vielen Fällen ist es günstig, das bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel V erhaltende Reaktionsprodukt bei bei ver- gleichsweise niedrigen Temperaturen durchzuführen, beispielsweise bei einer Temperatur im Bereich von-20° bis 100°, bevorzugt 0° bis 80°und insbesondere 0° bis 50°, z. B. etwa bei Raumtemperatur (20°). Bei einer Umsetzung in diesem Temperaturbereich ist es in vielen Fällen günstig, eine organische Base wie Triethylamin, Diisopropylethylamin oder Dii- sopropylamin zu verwenden. In vielen Fällen ist es günstig, das bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel V erhaltende Reaktionsprodukt bei höheren Temperaturen mit einer Aus- gangsverbindung der Formel VI umzusetzen. Geeignete höhere Tempera- turen liegen beispielsweise im Bereich von 20° bis 170°, bevorzugt 60° bis 150°und insbesondere 80° bis 130°, z. B. bei etwa 120°. Bei einer Umset- zung in diesem Temperaturbereich ist es in vielen Fällen günstig, eine or- ganische Base wie Pyridin oder Chinolin einzusetzen, die erst bei höheren Temperaturen siedet.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1, 2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Te- trahydrofuran (THF) oder Dioxan ; Glykolether wie Ethylenglykol- monomethyl-oder-monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethy- lenglykoldimethylether (Diglyme) ; Ketone wie Aceton oder Butanon ; Ami- de wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF) ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO) ; Schwefel- kohlenstoff ; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure ; Nitrover- bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat, Was- ser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

In vorteilhafter Weise kann eine Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel V bei vergleichsweise niedrigen Tempe- raturen in einem niedrig siedenten inerten Lösungsmittel, z. B. Kohlenwas- serstoffen, wie Petrolether oder Hexan, oder chlorierten Kohlenwasserstof- fen, wie Chloroform oder Dichlormethan, durchgeführt werden.

In vorteilhafter Weise kann eine Umsetzung des Reaktionsprodukts aus einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel V mit ei- ner Verbindung der Formel VI bei vergleichsweise niedrigen Temperaturen in einem polaren inerten Lösungsmittel, z. B. chlorierten Kohlenwasserstof- fen, wie Dichlormethan und Chloroform, Dimethylformamid (DMF), Aceto- nitril, Sulfoxiden, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), und insbesondere in Ace- tonitril durchgeführt werden.

Eine Umsetzung des Reaktionsprodukts aus einer Verbindung der Formel 11 und einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI bei höheren Temperaturen kann vorteilhaft in einem höher siedenten iner- ten Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen, wie Benzol, Toluol oder Xy-

lol, chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Trichlorethylen oder 1,2- Dichlorethan, Glykolethern, wie Ethylenglykolmonomethyl-oder- monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol) oder Ethylenglykoldime- thylether (Diglyme), sowie Dimethylformamid (DMF), Acetonitril, Sulfoxi- den, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), oder Nitroverbindungen, wie Nitrome- than oder Nitrobenzol, durchgeführt werden. Die Umsetzung bei höheren Temperaturen kann vorteilhaft in einer höher siedenten organischen Base, wie Pyridin oder Chinolin, an Stelle eines Lösungsmittels durchgeführt werden.

In vielen Fällen kann die Umsetzung der Ausgangsverbindungen der For- mel 11, der Formel V und/oder der Formel VI beziehungsweise die Umset- zung des Reaktionsprodukts aus einer Verbindung der Formel II und einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI oder die Umsetzung des Reaktionsprodukts aus einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel II vorteil- haft in wenigstens einer organischen Base, vorzugsweise wenigstens einer der vorstehend genannten organischen Basen, an Stelle eines Lösungs- mittels durchgeführt werden.

Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoi- someren), die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter Solva- ten der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmo- lekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegensei- tigen Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z. B. Mono-oder Dihydrate oder Alkoholate.

Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z. B. die Sal- ze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen oder Prodrug-Derivate.

Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl-oder Acylgruppen, Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindun- gen gespalten werden. Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderiva- te der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm.

115, 61-67 (1995) beschrieben ist.

Gegenstand der Erfindung sind auch Mischungen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I, z. B. Gemische zweier Diastereomere z. B. im Verhältnis 1 : 1,1 : 2,1 : 3,1 : 4,1 : 5,1 : 10,1 : 100 oder 1 : 1000. Besonders be- vorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindun- gen.

Eine Base der Formel I kann mit einer Säure in das zugehörige Säure- additionssalz übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung äqui- valenter Mengen der Base und der Säure in einem inerten Lösungsmittel wie Ethanol und anschließendes Eindampfen. Für diese Umsetzung kom- men insbesondere Säuren in Frage, die physiologisch unbedenkliche Sal- ze liefern. So können anorganische Säuren verwendet werden, z. B.

Schwefelsäure, Salpetersäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlor- wasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäuren wie Ortho- phosphorsäure, Sulfaminsäure, ferner organische Säuren, insbesondere aliphatische, alicyclische, araliphatische, aromatische oder heterocyclische ein-oder mehrbasige Carbon-, Sulfon-oder Schwefelsäuren, z. B. Amei- sensäure, Essigsäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure, Propion- säure, Pivalinsäure, Diethylessigsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Pime- linsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Citronensäure, Gluconsäure, Ascorbinsäure, Nicotinsäure, Isonicotinsäure, Methan-oder Ethansulfonsäure, Ethandisulfonsäure, 2-Hydroxyethan- sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalin-mono- und Disulfonsäuren, Laurylschwefelsäure. Salze mit physiologisch nicht

unbedenklichen Säuren, z. B. Pikrate, können zur Isolierung und/oder Auf- reinigung der Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Andererseits können Verbindungen der Formel I mit Basen (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder-carbonat) in die entsprechenden Metall-, ins- besondere Alkalimetall-oder Erdalkalimetall-, oder in die entsprechenden Ammoniumsalze umgewandelt werden. Auch physiologisch unbedenkliche organische Basen, wie z. B. Ethanolamin, können verwendet werden.

Die Erfindungsgemäßen Verbindungen können als Therapeutika, Di- agnostika und/oder Kosmetika beziehungsweise zusammen mit einem oder mehreren von den erfindungsgemäßen Verbindungen verschiedenen Wirkstoffen und/oder Hilfsstoffen in Therapeutika, Diagnostika und oder Kosmetika verwendet werden. Üblicherweise werden die erfindungsgemä- ßen Verbindungen in Form von pharmazeutischen, diagnostischen und/oder kosmetischen Formulierungen eingesetzt. Solche Formulierun- gen und Verfahren zu ihrer Herstellung sind dem Fachmann bekannt.

Beispiele für solche Formulierungen sind wenigstens eine erfindungsge- mäße Verbindung enthaltende Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Li- posome, Salzen, Pasten, bioabbaubare Polymere, Nanopartikel, Tablet- ten, beschichtete Tabletten, Dragees, Filmtabletten, Kapseln, Pillen, Gra- nulate, Pulver, Aerosole, Tropfen oder Sprays.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. Formulierungen, die wenigs- tens eine erfindungsgemäße Verbindung enthalten, können an Mensch oder Tier verabreicht werden, z. B. lokal oder systemisch und insbesonde- re oral, intravenös, intraperitoneal, subkutan, transdermal, nasal, buccal und/oder ionotophoretisch.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze zur Her-

stellung pharmazeutischer Zubereitungen, insbesondere auf nicht-chemi- schem Wege. Hierbei können sie zusammen mit mindestens einem fes- ten, flüssigen und/oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff und gegebe- nenfalls in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen in eine geeignete Dosierungsform gebracht werden.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend eine wirksame Menge mindestens einer der Verbindungen der Formel I und/oder eines ihrer physiologisch unbedenklichen Salze.

Diese Zubereitungen können als Arzneimittel in der Human-oder Veteri- närmedizin verwendet werden. Als Trägerstoffe kommen organische oder anorganische Substanzen in Frage, die sich für die enterale (z. B. orale), parenterale, topische Applikation oder für eine Applikation in Form eines Inhalation-Sprays eignen und mit den neuen Verbindungen nicht reagier- en, beispielsweise Wasser, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Alkylengly- kole, Polyethylenglykole, Glycerintriacetat, Gelatine, Kohlehydrate wie Lac- tose oder Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline. Zur oralen An- wendung dienen insbesondere Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Pul- ver, Granulate, Sirupe, Säfte oder Tropfen, zur rektalen Anwendung Sup- positorien, zur parenteralen Anwendung Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässrige Lösungen, ferner Suspensionen, Emulsionen oder Implan- tate, für die topische Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die neuen Verbindungen können auch lyophilisiert und die erhaltenen Lyophilisate z. B. zur Herstellung von Injektionspräpáraten verwendet werden. Die an- gegebenen Zubereitungen können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs-und/oder Netzmittel, Emulgatoren, Salze zur Beeinflussung des osmotischen Druckes, Puffersubstanzen, Farb-, Geschmacks-und/oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, z. B. ein oder mehrere Vitamine.

Für die Applikation als Inhalationsspray können Sprays verwendet werden, die den Wirkstoff entweder gelöst oder suspendiert in einem Treibgas oder Treibgasgemisch (z. B. C02 oder Fluorchlorkohlenwasserstoffen) ent- halten. Zweckmäßig verwendet man den Wirkstoff dabei in mikronisierter Form, wobei ein oder mehrere zusätzliche physiologisch verträgliche Lö- sungsmittel zugegen sein können, z. B. Ethanol. Inhalationslösungen kön- nen mit Hilfe üblicher Inhalatoren verabreicht werden.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahrem zur Her- stellung pharmazeutischer Zubereitungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ei- nes ihrer physiologischen unbedenklichen Salze und/oder eines ihrer Sol- vate zusammen mit mindestens einem festen, flüssigen oder halbflüssigen Träger-oder Hilfsstoff in eine geeignete Dosierungsform bringt.

Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenkli- chen Salze können als exzitatorische Aminosäure-Antagonist bei der Be- kämpfung von Krankheiten, insbesondere zur Bekämpfung von neurode- generativen Erkrankungen einschließlich cerebrovaskulären Krankheiten, Epilepsie, Schizophrenie, der Alzheimer-, der Parkinson-bzw. der Hunting- ton-Krankheit, cerebralen Ischämien, Infarkten oder Psychosen verwendet werden.

Gegenstand der vorliegenden Verbindung ist daher die Verwendung von Verbindungen der Formel I nach Anspruch 1 und/oder ihrer physiologisch unbedenklichen Salze oder Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Schizophrenie, Depression, De- menz, Parkinsonschen Krankheit, Morbus Alzheimer, Lewy Bodies De- mentia, Huntington, Tourette Syndrom, Angst, Lern-und Erinnerungsein- schränkungen, neurodegenerativen Erkrankungen und anderen kognitiven Beeinträchtigungen, sowie Nikotinabhängigkeit und Schmerzen.

Dabei können die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel in Ana- logie zu anderen bekannten Verbindungen mit ähnlichem Wirkprofil, wie z. B. Ifenprodil, verabreicht werden, vorzugsweise in Dosierungen zwischen etwa 0,05 und 500 mg, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg pro Dosie- rungseinheit verabreicht. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwi- schen etwa 0,01 und 2 mg/kg Körpergewicht. Die spezielle Dosis für jeden Patienten hängt jedoch von den verschiedensten Faktoren ab, beispiels- weise von der Wirksamkeit der eingesetzten speziellen Verbindung, vom Alter, Körpergewicht, allgemeinen Gesundheitszustand, Geschlecht, von der Kost, vom Verabreichungszeitpunkt und-weg, von der Ausscheidungs- geschwindigkeit, Arzneistoffkombination und Schwere der jeweiligen Er- krankung, welcher die Therapie gilt. Die orale Applikation ist bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei vergleichsweise leichter Herstellbarkeit ein vorteilhaftes Wirkprofil. So zeichnen sich die erfin- dungsgemäßen Verbindungen vorzugsweise als Polyamin-Antagonisten mit selektiver Bindung am NR2B-Rezeptor der NMDA-Unterrezeptorklasse mit einer vorzugsweise sehr geringen QT-Verlängerung zur Behandlung der wie vorstehend beschriebenen Krankheiten aus. Ferner zeigen erfin- dungsgemäße Verbindungen in Rezeptorbindungstests eine Affinität zur Ifenprodil-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors vorzugsweise bereits in nanomolaren Konzentrationen.

Vor-und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet"übliche Aufarbeitung" : Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethyl- acetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet gegebenenfalls die organi- sche Phase, z. B. über Natriumsulfat, dampft die organische Phase ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Chromatographie, z. B. an Kieselgel, und/oder durch Kristallisation. Wenn nicht anders angegeben, werden HPLC-Analysen auf einer 3 Silica-Rod-Säule mit einem 210-

sekündlichem Gradienten von 20% bis 100% mit Wasser/Acetonitril/0,01% Trifluoressigsäure als Eluenten bei einem Fluss von 2,2 ml/min durchge- führt. Die Detektion erfolgt bei einer Wellenlänge von 220 nm.

Beispiel 1 Synthese von 3- [4- (Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzoxazol-6yl)-propionamid

a) Eine Lösung von 30,83 g (0,2 mol) 2-Hydroxy-4-nitroanilin und 48,64 g (0,3 mol) Carbonyldiimidazol in 400 ml getrocknetem THF wird drei Stunden unter Erhitzen zum Rückfluss gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand im Ultraschallbad 30 Mi- nuten mit 300 ml 1 N Salzsäure behandelt, der Niederschlag im Vaku- um abfiltriert, wie 30 Wasser und wenig Methanol gewaschen und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Ausbeute : 33,3 g (92%) ; Schmelzpunkt : 246-249 °C. b) Eine Lösung von 225 g Nitrobenzoxazolon (2) in 2,3 Litern Methanol wird mit 22 g 5-prozentiger Palladium/Aktivkohle versetzt und über Nacht in einer Wasserstoffatmosphäre hydriert. Anschließend wird der Katalysator abfiltriert, der Filterkuchen mit einer Mischung aus Dichlor- methan/Methanol (9 : 1) gewaschen und das Filtrat vom Lösungsmittel befreit. Der verbleibende Rückstand wird in heißen Methanol gelöst, eingekühlt und der entstandene kristalline Feststoff im Vakuum filtriert.

Der kristalline Feststoff wird mit kalten Methanol und Diethylether ge- waschen und in Vakuum bei 50 °C getrocknet. Ausbeute : 169 g (100%) ; Schmelzpunkt : 206-208 °C c) Eine Suspension von 3,32 g (0,022 mol) Aminobenzoxazolidinon in 30 ml Dichlormethan wird unter Rühren mit 2,46 g (0,024 mol) Triethy- lamin versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Rühren und Kühlen so mit 3-Chlorpropionylchlorid, gelöst in 10 ml Dichlor- methan, versetzt, dass die Temperatur 20 °C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe wird noch 24 Stunden unter Kühlen gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch im Vakuum filtriert, der erhal- tenen kristalline Rückstand mit Wasser verrührt, nochmals im Vakuum filtriert und getrocknet. Ausbeute : 1,27 g (24%) ; Schmelzpunkt : 237 °C.

d) Eine Suspension von 1, 19 g (4,9 mmol) des unter Schritt c) erhaltenen Alkylchlorids (5) in 20 ml Acetonitril wird mit 1,10 Gramm (10,9 mmol) Triethylamin und 1,25 Gramm (5,4 mmol) des gemäß j) erhaltenen 4- Fluor-4-benzylpiperidins (13) versetzt und 24 Stunden bei Raumtempe- ratur gerührt. Der entstehende Niederschlag wird abfiltriert, in Dichlor- methan aufgenommen, mit Wasser gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird mit wenig Diethylether verrieten, im Vakuum filtriert und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Ausbeute : 1,32 g (67 %) ; Schmelzpunkt : 192-194 °C. e) In einem 11-Dreihalskolben, versehen mit Magnetrührer, kühler, Tropf- trichter und Gasableitungsrohr werden 34,99 g (15 mmof) Benzoylpipe- ridin-4-Carbonsäure (6) in 100 ml Dichlormethan gelöst und unter Rüh- ren mit 16,32 mi Thionylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird anschließend zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen im Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und über Nacht im Kühlschrank gelagert. Das so erhaltene Produkt kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden. f) Zu einer Suspension von 101 g Aluminiumtrichlorid in 160 ml Dichlor- methan werden unter Feuchtigkeitsausschluss (N2-Atmosphäre) und bei Raumtemperatur ohne erkennbare Wärmetönung 42,5 mi Fluor- benzol zugetropft. Anschließend tropft man eine Lösung von 78,0 g Benzoylpiperidin-4-carbonsäurechlorid (7) in 160 ml Dichlormethan so zu, dass die Gasentwicklung nicht zu heftig erfolgt und die Innentempe- ratur 35 °C nicht übersteigt (ca. 20 min. ) und rührt weitere 1,5 h bei Raumtemperatur. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch auf Eis (ca. 1 kg) gegossen, zweimal mit 350 mi Dichlormethan extrahiert und die vereinigten organischen Phasen nacheinander mit 1 N HCI (400 ml), halb gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung (400 ml, ca. 4- prozentig) und Wasser (400 mi) gewaschen, mit Natriumsulfat getrock-

net und im Vakuum filtriert. Der Filterrückstand wird mit Dichlormethan gewaschen und das Lösungsmittel Abdestillieren. Der erhaltene Rück- stand (107 g) wurde mit 200 ml Methyl-t-butylether kristallisiert. Aus- beute : 270,6 g ; Schmelzpunkt : 128-129 °C. g) Eine Suspension von 93,3 g der gemäß f) erhaltenen Verbindung (9) in 375 ml Methanol wird unter Eis/Wasser-Kühlung in ca. 30 min. porti- onsweise mit 4,0 g NaBH4 versetzt, dass die Temperatur 13 °C nicht überschreitet. Nach beendeter Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch ca. 30 min. die unter Kühlung gerührt. Anschließend werden 375 ml Eis/Wasser zugegeben, 10 Minuten gerührt und und einmal mit 300 ml und zweimal 100 mi Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten orga- nischen Phasen werden mit 300 ml Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der erhaltene Rückstand wird aus Methyl-t-butylether umkristallisiert. Ausbeute : 91,2 g ; Schmelzpunkt 116-117, 5 °C h) Eine Lösung von 88,3 g des unter g) erhaltenen Alkohols (10) in 425 ml Dichlormethan wird unter Feuchtigkeitsausschluss bei einer Tempera- tur im Bereich von 16-18 °C innerhalb von ca. 10 Minuten mit 31 ml SOCI2 versetzt und anschließend eine weitere Stunde bei Raumtempe- ratur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel im Vakuum ent- fernt, der Rückstand in 175 ml Diethylether gelöst und mit Petrolether (Sdp. 40-60 °C ; ca. 35 ml) bis zur Trübungsschwelle versetzt. Nachbe- endeter Kristallisation wird das Produkt abgesaugt und im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Ausbeute : 89,7 g ; Schmelzpunkt : 115, 5-117 °C i) 2,1 kg der gemäß h) erhaltenen Verbindung (11), gelöst in 251 THF, werden mit 1,1 kg Palladium/Aktivkohle (5-% ig) versetzt und unter Rüh- ren bei einem Druck von 5 bar in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur über Nacht hydriert. Danach wird das Reaktionsge-

misch im Vakuum filtriert, der Rückstand mit 251 THF nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt kann direkt weiter umgesetzt werden. j) 2,89 g der gemäß i) erhaltenen Verbindung (12) werden mit 10 ml kon- zentrierter Salzsäure und 5 ml Wasser unter Rühren zu Stunden zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionslösung mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Methyl-t-butylether extrahiert (3 x 30 ml). Die wässrige Phase wird mit Natriumhydroxid alkalisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert (3 x 30 ml). Die vereinigten Dichlormethan- Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wird in wenig Aceton gelöst und mit Ether/HCI versetzt. Der gebildete kristalline Niederschlag wird abfiltriert und anschließend im Vakuum bei 50 °C getrocknet. Ausbeute : 1, 98 g ; Schmelzpunkt : 121-130 °C Beispiel 2 Analog zu den in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren können folgende Verbindungen erhalten werden : 3- [4- (3, 4-Methylendioxybenzyl)-piperidino]-N- (2-oxo-2, 3- dihydrobenzoxazol-6-yl)-propionamid

3- [4- (4-Methylbenzyl)-piperidino]-N- (2-oxo-2, 3- dihydrobenzoxazol-6-yl)-propionamid 3- [4- (4-Methoxybenzyl)-1-piperidyl]-N- (2-oxo-2, 3- dihydrobenzoxazol-6-yl)-propionamid 5-Chlor-6- [3- (4- (4-fluorbenzyl)-1-piperidyl)-propionamido]-2, 3- dihydrobenzoxazot-2-on

3- [4- (4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro-<BR> <BR> <BR> <BR> benzoxazol-6-yl)-propionamid Physikalische Konstanten und analytische Daten (Massenspektrometri- sche Daten (FAB-MS) und Retensionszeiten (HPLC) der wie vorstehend synthetisierten Verbindungen sind in Tabelle I zusammengefasst.

Tabelle @ Struktur Mol-Smp. masse ; UX, N) CX, NX O> L L 459, 93* 236-8* N N 0 N H H 429, 95* 245-6* N rcCH3 0 0 N H 445, 95* 228-38* N\ ^/N I/. CH3 N"fr"rq H CIO 431, 90 158-61 0==<N 0 H N"I/ oz

H 1 433, 91 * 258-9* N nazi F O XN) C\/N VF H * Molmasse bzw. Schmelzpunkt des Hydrochlorids Beispiel 3 Eine Suspension von 5-Aminobenzoxazolidinon in Dichlormethan wird un- ter Rühren mit 2-Chlorpropionsäurechlorid, gelöst Dichlormethan, versetzt und nach beendeter Zugabe noch 15 Minuten bei Raumtemperatur ge- rührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand durch chromatographische Methoden aufgearbeitet.

Man erhält N- (2-oxo-2, 3-dihydro-benzooxazol-6-yl)-2-chlor-propionamid.

Das erhaltene N- (2-oxo-2, 3-dihydro-benzooxazol-6-yl)-2-chlor-propionamid und 4- (4-Fluorbenzyl)-piperidine werden in Pyridin gelöst und anschlie- ßend drei Stunden unter Rühren auf 120 °C erhitzt. Anschließend entfernt man das Lösungsmittel im Vakuum und arbeitet den Rückstand wie üblich auf, in dem man den Rückstand zwischen wenig Wasser und methylacetat verteilt. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan extrahiert, die vereinig- ten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungs- mittel im Vakuum entfernt. Der so erhaltene Rückstand wird durch Chro- matographie gereinigt (mit Dichlormethan/Methanol im Verhältnis 97/3 als Eluente). Man erhält 2- [4- (4-Fluorbenzyl)-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro-benzooxazol-6-yl)- propionamid.

Beispiel 4 Analog zu den in Beispiel 3 beschriebenen Verfahren können folgende Verbindungen erhalten werden : 2- [4- (4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3- dihydro-benzooxazol-6-yl)-acetamid ; 2- [4- (4-Fluor-phenoxy)-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-propionamid ; 2- (4-Benzyl-piperazin-1-yl)-N- (2-oxo-2, 3-dihydro-benzooxazol-6- yl)-propionamid ; 2- [4- (4-Fluor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3- dihydro-benzoxazol-6-yl)-propionamid ; 2-[4-(3,5-Difluor-benzyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-N-(2-oxo -2, 3- dihydro-benzoxazol-6-yl)-propionamid.

6- (2- (4- (4-Fluorbenzyl)-1-piperidyl)-acetamido)-2, 3- dihydrobenzoxazol-2-on

2- [4- (4-Fluoro-benzyl)-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-2-phenyl-acetamide 2- [4- (4-Fluoro-phenoxy)-piperidin-1-yl]-N- (2-oxo-2, 3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-2-phenyl-acetamide 2-[4-(2,4-Difluoro-benzyl)-piperidin-1-yl]-N-(2-oxo-2, 3-dihydro- benzooxazol-6-yl)-propionamide 2- (4-Benzyl-1-piperidyl)-N- (2-oxo-2, 3-dihydrobenzoxazol-6-yl)- acetamid

N- (2-Oxo-2, 3-dihydrobenzoxazol-6-yl)-2- (4-thiophen-2-ylmethyl- 1-piperidyl)-acetamid Die Verbindungen können durch HPLC-Chromatographie gereinigt und/oder charakterisiert werden. Die Charakterisierung der Verbindungen über die Retensionszeit (Rt) kann auf einer Säule 3X1 Silica-Rod mit einem 210 Sekunden Gradienten von 20 bis 100 % Wasser/Acetonitril/0, 01% Tri- fluoressigsäure bei einem Fluss von 2,2 ml/Minute und einer Detektion bei einer Wellenlänge von 220 Nanometer erfolgen.

Physikalische Konstanten und analytische Daten (Massenspektrometri- sche Daten (FAB-MS) und Retensionszeiten (HPLC) der wie vorstehend synthetisierten Verbindungen sind in Tabelle II zusammengefasst.

Tabelle II Struktur MW FAB-MS [M+H] Rt (HPLC) /mol efunden/min NX ° wF 39943 400. 15 0. 803 oN I i o I i N HN-0 399. 43 400. 1, 5 1. 031 HF "CH, 397. 45 398. 15 1. 073 0 h F H 0rN 380. 45 381. 15 0. 535 /N/ Hay 3 OH 0 OH 413. 45 414. 10 0. 792 HAN H

OH HNI F 431. 44 432. 05 0. 883 Q H H H-ly N 383, 43 384, 2 oz 0 NO*"' pNN w H OX>N4NSF 459, 52 460, 2 H 4 H w 461, 5 462, 2 H U I v HN 415, 44 416, 2 O H F/F CH3 H r I i I 365, 44 366, 2 N H H H non 371, 46 372, 2 o N I I° s H Beispiel 5

In einem 100 ml Rundkolben, versehen mit Magnetrührer, Kühler und Tro- ckenröhrchen, wurden 1,13 g Chlorid (5) in 20 ml Acetonitril suspendiert, mit 1,12 g (4-F-Phenyl) butylamin und 1,73 ml Triethylamin versetzt und 2 h unter Rückfluß gerührt. Es wurde in Wasser gegossen, mit Dichlormethan extrahiert, getrocknet, filtriert und zum Rückstand abgezogen. Der Rück- stand wurde über Kieselgel mit Dichlormethan + 4% Methanol chroma- tographiert und aus Methanof/Ether kristallisiert. Es wurde abgesaugt und getrocknet.

Die Base (0,41 g) wurde in Ethanol suspendiert, mit etherischer HCI ver- setzt, wobei kurzzeitig eine klare Lösung entstand, und das kristallisierte Salz abgesaugt und getrocknet.

Ausbeute : 230 mg (11,7 %) Beispiel 6 Analog zu dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren können folgende Verbindungen erhalten werden : N- (2, 3-Dihydrobenzoxazol-6-yl)-2- {N- [4- (4-fluorphenyl)-butyl]-N- methylamino}-acetamid.

Die nachfolgenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen : Beispiel A : Injektionsgläser

Eine Lösung von 100 g des Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 31 zweifach destilliertem Wasser mit 2 n Salz- säure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, un- ter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injek- tionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.

Beispiel B : Suppositorien Man schmilzt ein Gemisch von 20 g des Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten.

Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.

Beispiel C : Lösung Man bereitet eine Lösung aus 1 g des Wirkstoffes der Formel l, 9, 38 g NaH2PO4 # 2 H2O, 28,48 g Na2HP04. 12 HzO und 0,1 g Benzalkonium- chlorid in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 1 auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von Augentropfen verwendet werden.

Beispiel D : Salbe Man mischt 500 mg des Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.

Beispiel E : Tabletten Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kar- toffelstärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält.

Beispiel F : Dragees Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und Farbstoff überzogen werden.

Beispiel G : Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatine- kapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.

Beispiel H : Ampullen Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingun- gen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirk- stoff.

Beispiel 1 : Inhalations-Spray Man löst 14 g Wirkstoff der Formel I in 10 1 isotonischer NaCI-Lösung und füllt die Lösung in handelsübliche Sprühgefäße mit Pump-Mechanismus.

Die Lösung kann in Mund oder Nase gesprüht werden. Ein Sprühstoß (et- wa 0,1 ml) entspricht einer Dosis von etwa 0,14 mg.