DERIVESDEPIPERIDINYLALKYLCARBAMATES,LEUR PREPARATIONETLEURAPPLICATIONCOMMEINHIBITEURSDE L1ENZYMEFAAH

L'invention a pour objet des dérivés de pipéridinylalkylcarbamates, leur préparation et leur application en thérapeutique.

On connaît déjà des dérivés de phénylalkylcarbamates, de dioxane-2-alkylcarbamates et de pipéridinyl- et pipérazinyl- alkylcarbamates, décrits respectivement dans les documents WO2004/067498 A, WO2004/020430 A et WO2004/099176, inhibiteurs de l'enzyme FAAH (Fatty Acid Amido Hydrolase) . Il existe toujours une nécessité de trouver et de développer des produits inhibiteurs de l'enzyme FAAH. Les composés de l'invention répondent à ce but.

Les composés de invention répondent à la formule générale (D H JH(O /N R-G1Aj-N \ B n

O (D dans laquelle m représente un nombre entier allant de 1 à 4 ; n représente un nombre entier égal a l, 2 ou 3 ; o un nombre entier égal à 1 ou 2; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-6-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-C1_3~alkylêne; Y représente soit un groupe C2-alcènylène éventuellement substitué par un ou deux groupes Ci_6 alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-C1-3-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe de formule : r( )q

p représente un nombre entier allant de 1 à 5 ; q et r représentent des nombres entiers et sont définis tels que r+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; B représente une liaison covalente ou un groupe Cχ-S_alkylène ; G représente une liaison covalente, un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -CH(OH)-, CO, SO ou SO2 ; Ri représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R5 ; R4 représente un groupe choisi parmi un furanyle, pyrrolyle, thiênyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiadiazolyle, isothiadiazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, naphtalènyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, imidazopyrimidinyle, thiènopyrimidinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiènyle, dihydrobenzothiènyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, dihydrofuropyridinyle, thiènopyridinyle, dihydrothiénopyridinyle, imidazopyridinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle ; R5 représente un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, hydroxyle, Ci_6-alkyle, Ci_s-alcoxy, C1-6-thioalkyle,• Cx-g-fluoroalkyle, Cχ_6-fluoroalcoxy, Ci_6-fluorothioalkyle, C3.7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1-3-alkylène, NR7R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7SO2R8, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 ou -0-(Cχ-3-alkylêne)-0- ; R6 représente un groupe phényle, phényloxy, benzyloxy, pyridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle ou pyrimidinyloxy; le ou les groupes R6 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R5 identiques ou différents l'un de l'autre ; R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'au_tre un atome d'hydrogène ou- un groupe Ci_6-alkyle, ou forment avec le ou les atomes gui les portent un cycle choisi parmi un cycle azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morphaoline, thiomorpholine, azépine ou pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe Ci_6-alkyle ou benzyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-s-alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alJcyle, C3-7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-C1-3-alkylène.

Dans le cadre de l'invention, les composés de fïormule générale (I) peuvent donc comporter plusieurs groτ_αpes A identiques ou différents entre eux.

Parmi les composés de formule générale (I), un premier- sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : m représente un nombre entier allant de 1 à 4 ; n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; o un nombre entier égal à 1 ou 2; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X et/ou Y ; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-6-alkyle, plus particulièrement méthyle; Y représente un groupe C2-alcynylène ; B représente une liaison covalente ou un groupe C1-6_ alkylène, plus particulièrement un méthylène ou un éthylêne ; G représente une liaison covalente ou un atome d'oxygène . R1 représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6, plus particulièrement par un ou deux groupes R5 et/ou R6 ; R4 représente un groupe choisi parmi un oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, phényle, pyridinyle, naphtalènyle, quinolinyle, isoquinolinyle ; R5 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un fluor, un groupe cyano, NR7R8, un groupe Ci_6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ou un isopropyle, Ci_6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ou un éthoxy, C1-6-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle, ou C1-6-fluoroalcoxy, plus particulièrement un trifluorométhoxy ; R6 représente un groupe phényle, phényloxy ou pyrimidinyloxy; le ou les groupes R5 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R5 identiques ou différents l'un de l'autre ; R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe C1-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ; R2 représente .un atome d'hydrogène ou un groupe Ci..6-alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_s-alkyle, C3_7-cycloalkyle, C3-7-cycloalkyle-C1-3-alkylène.

Parmi les composés de formule générale (I) et du premier sous-groupe, un second sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : n, o, A, B, G, Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ou dans le sous-groupe ci-dessus ; m représente un nombre entier égal à 1 ou 2, plus particulièrement égal à 1.

Parmi les composés de formule générale (I) et des sous- groupes ci-dessus, un troisième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : m, A, B, G, Ri, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ou dans les sous-groupes ci-dessus ; n est égal à 2 ; o est égal à 2.

Parmi les composés de formule générale (I) et des sous- groupes ci-dessus, un quatrième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : m, n, O7 A, B, G, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (I) ou dans les sous-groupes ci-dessus ; Ri représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6, plus particulièrement par un ou deux groupes R5 et/ou Rs ; R4 représente un groupe choisi parmi un oxazolyle, isoxazolyle, phényle ou naphtalènyle ; R5 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un fluor, un groupe cyano, NR7R8, un groupe C1-6-alkyle, plus particulièrement un méthyle ou un isopropyle, C1-6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ou un éthoxy, Ci_6-fluoroalkyle, plus particulièrement un trifluorométhyle, ou Ci_6-fluoroalcoxy, plus particulièrement un trifluorométhoxy ; R6 représente un groupe phényle, phényloxy ou pyrimidinyloxy; le ou les groupes R6 pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R5 identiques ou différents l'un de l'autre ; R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupe Ci_6-alkyle, plus particulièrement un méthyle.

Parmi les composés de formule générale (I), un cinquième sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : m, n, o, A, B, G et Ri sont tels que définis dans la formule (I) ou dans les sous-groupes ci-dessus ; R2 représente un atome d'hydrogène ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_s-alkyle, plus particulièrement un méthyle.

Parmi les composés de formule générale (I), les composés • suivants peuvent être cités : - {l-[(3,4'-difluorobiphényl-4-yl)méthyl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[(3-chloro-4'-fluorobiphényl-4-yl)méthyl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[3-(4-fluorophénoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[4-(4-chloro-3-fluorophénoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}méthylcarbatnate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[3-(trifluorométhoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[4-(trifluorométhoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(3-tert-butoxybenzyl)pipéridin-4-yl]éthylcarbamate de 2-(mëthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(3-tert-butoxybenzyl)pipéridin-4-yl]méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(2,4-dichlorobenzyl)pipéridin-4-yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(2,5-dichlorobenzyl)pipéridin-4-yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(3,5-dichlorobenzyl)pipêridin-4-yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(2-chloro-5-fluorobenzyl)pipéridin-4- yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(3-chloro-2-fluorobenzyl)pipéridin-4- yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(3-chloro-5-méthylbenzyl)pipéridin-4- yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[(3,4'-difluorobiphényl-4-yl)méthyl]pipéridin-4- yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[(3-chloro-4'-fluorobiphényl-4-yl)méthyl]pipéridin-4 - yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[4-(4-chloro-3-fluorophénoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[3-(4-fluorophénoxy)benzyl]pipéridin-4-yl}carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[3-(trifluorométhoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoëthyle ; - {l-[4-(trifluorométhoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[3-(pyrimidin-2-yloxy)benzyl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(2-chloro-4-fluorobenzyl)pipéridin-4- yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(3-chloro-4-fluorobenzyl)pipéridin-4- yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(3-cyano-5-fluorobenzyl)pipéridin-4-yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l- [3-(4-fluorophénoxy)benzyl]pipéridin-4- yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{ [3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]méthyl}pipéridin-4- yDméthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{ [5-(4-chlorophényl)-1,3-oxazol-2-yl]méthylJpipéridin- 4-yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - [1-({4-[4-(trifluorométhyl)phényl]-1,3-thiazol-2- yl}méthyl)pipéridin-4-yl]méthylcarbamate de 2-(méthylamino)- 2-oxoéthyle ; - 2-(l-{ [3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]méthyl}pipéridin-4- yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-(l-{ [5-(4-chlorophényl)-1,3-oxazol-2- yl]méthyl}pipéridin-4-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)- 2-oxoéthyle ; - 2-[1-({4-[4-(trifluorornéthyDphényl]-1,3-thiazol-2- yl}méthyl)pipéridin-4-yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)- 2-oxoéthyle ; - (l-{2-[5-(4-chlorophényl)isoxazol-3-yl]éthyl}pipéridin-4- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-(l-{2-[3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]éthyl}pipéridin- 4-yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{2-[3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]éthyl}pipéridin-4- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{3-[3-(4-chlorophényl)isoxazol-5-yl]propyl}pipéridin-4- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{3- [5-(4-chlorophényl)isoxazol-3-yl]propyl}pipéridin-4- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[1-(2-chloro-4-fluorophényl)éthyl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; -- (l-{l-[3-(4-chlorophénoxy)phényl]éthyl}pipéridin-4- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - .(l-{l- [2-chloro-3-(4-chlorophénoxy)phényl]éthyl}pipéridin- 4-yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-(l-{l-[3-(trifluorométhoxy)phényl]éthyl}pipéridin-4- yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[1-(2-chloro-4-fluorophényl)éthyl]pipéridin-4- yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {1-[4-(4-chlorophényl)but-3-yn-l-yl]pipéridin-4- yl}carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {1-[5-(4-chlorophényl)pent-4-yn-l-yl]pipéridin-4- yl}carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {1-[5-(2,5-dichlorophényl)pent-4-yn-l-yl]pipéridin-4- yl}carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {1-[4-(4-chlorophényl)but-3-yn-l-yl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {1-[4-(4-chloro-2~fluorophényl)but-3-yn-l-yl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {1-[4-(2,5-dichlorophényl)but-3-yn-l-yl]pipéridin-4- yl}méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle.

Parmi les composés de formule générale (I), une sous-famille de composés est constituée des composés répondant à la formule générale (I') :

H

R—G-CA^N^>—B

σ (IM dans laquelle m représente un nombre entier allant de 1 à 4 ; n représente un nombre entier égal à 1, 2 ou 3 ; o un nombre entier égal à 1 ou 2; A est choisi parmi un ou plusieurs groupes X, Y et/ou Z ; X représente un groupe méthylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-β-alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3_7-cycloalkyl-C1_3-alkylène; Y représente soit un groupe C2~alcènylène éventuellement substitué par un ou deux groupes C1-6 alkyle, C3_7-cycloalkyle ou C3-7-cycloalkyl-C1_3-alkylène; soit un groupe C2-alcynylène ; Z représente un groupe de formule :

)q

_p représente un_nombre entier allant de 1 à 5 ; q et r représentent des nombres entiers et sont définis tels que r+q soit un nombre allant de 1 à 5 ; B représente une liaison covalente ou un groupe Cx-s-alkylène ; G représente une liaison covalente, un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe -CH(OH)-, CO, SO ou SO2 ; Ri représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R5 ; R4 représente un groupe choisi parmi un furanyle, pyrrolyle, thiênyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiadiazolyle, isothiadiazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle, phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, triazinyle, naphtalènyle, quinolinyle, tétrahydroquinolinyle, isoquinolinyle, tétrahydroisoquinolinyle, phtalazinyle, quinazolinyle, quinoxalinyle, cinnolinyle, naphthyridinyle, imidazopyrimidinyle, thiênopyrimidinyle, benzofuranyle, dihydrobenzofuranyle, benzothiènyle, dihydrobenzothiènyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzisoxazolyle, benzothiazolyle, benzisothiazolyle, indolyle, isoindolyle, indazolyle, pyrrolopyridinyle, furopyridinyle, dihydrofuropyridinyle, thiènopyridinyle, dihydrothiénopyridinyle, imidazopyridinyle, pyrazolopyridinyle, oxazolopyridinyle, isoxazolopyridinyle, thiazolopyridinyle ; R5 représente un atome d'halogène, un groupe cyano, nitro, hydroxyle, Ci_6-alkyle, Ci_6-alcoxy, Ci_6-thioalkyle, Ci_6-fluoroalkyle, Cχ-6-fluoroalcoxy, Cχ.6~fluorothioalkyle, C3-.7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1-3-alkylène, NR7R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7SO2R8, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7, SO2NR7R8 ou -0-(C1-3-alkylène)-0- ; Re représente un groupe phényle, phényloxy, benzyloxy, pyridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle ou pyrimidinyle; le ou les groupes Rε pouvant être substitués par un ou plusieurs groupes R5 identiques ou différents l'un de l'autre ; R7 et R8 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C1-6-alkyle, ou forment avec le ou les atomes qui les portent un cycle choisi parmi un cycle azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine, thiomorpholine, azépine ou pipérazine, ce cycle étant éventuellement substitué par un groupe Cα-6-alkyle ou benzyle ; R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6-alkyle ; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci_6-alkyle, C3-7-cycloalkyle, C3_7-cycloalkyle-C1-3-alkylène.

Parmi les composés de formule générale (I') , un premier sous-groupe de composés est constitué des composés pour lesquels : m représente un nombre entier allant de 1 à 3 ; n représente un nombre entier égal à 1 ou 2 ; o un nombre entier égal à 2; A est un groupe méthylène ; B représente une liaison covalente ou un groupe Cλ-6- • alkylène, plus particulièrement un méthylène ou un éthylène ; G représente une liaison covalente ou un atome d'oxygène . R1 représente un groupe R4 éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes R5 et/ou R6, plus particulièrement par un ou deux groupes R5 et/ou Rs ; R4 représente un groupe choisi parmi un phényle, pyridinyle, naphtalènyle, isoquinolinyle ; R5 représente un atome d'halogène, plus particulièrement un chlore, un brome ou un fluor, un groupe cyano, un groupe N,JV-diméthylamino, un groupe Ci_6-alkyle, plus particulièrement un isopropyle, Ci_6-alcoxy, plus particulièrement un méthoxy ou un éthoxy, Cλ-6 - f luoroalkyle , plus particulièrement un trif luorométhyle ; Rs représente un groupe phényle ; R2 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe C1-β-al kyle ; R3 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe Ci_6-alkyle , C3.7-cycloalkyle , C3-7 -cycloalkyle-C1-3-alkylène .

Parmi les composés de formule générale ( I ' ) , un second sous- groupe de composés est constitué des composés pour lesque ls : m, n, o , A, B , G et Ri sont tels que déf inis dans le sous- groupe 1 ; R2 représente un atome d ' hydrogène ; R3 représente un atome d ' hydrogène ou un groupe Ci_s-alkyle , plus particulièrement un méthyle .

Parmi les composés de formule générale (I 7 ) / les composés suivants peuvent être cités : - { l- [ (2 -chlorophényl) méthyl] pipéridin-4 -yl }méthylcarbamate de 2 - (τnéthylamino) -2 -oxoéthyle ; - { l- [ (4 -chlorophényl ) méthyl] pipêridin-4 -yl }méthylcarbamate de 2 - (méthylamino) -2 -oxoéthyle ; - { l- [ (4 -chlorophényl ) méthyl] pipéridin-4 -yl } carbamate de 2 - (méthylamino) -2 -oxoéthyle ; - (1- [4 - ( l-méthyléthyl ) phényl] méthyl pipéridin-4 - yl) métrrylcarbamate de 2 - (méthylamino) -2 -oxoéthyle ; - [1- (]oiphényl -4 -ylméthyl ) pipéridin-4 -yl] carbamate de 2 - (méthylamino) -2 -oxoéthyle ; - [1- (loiphényl -4 -ylméthyl ) pipéridin-4 -yl] méthylcarbamate de 2 - (méthylamino) -2 -oxoéthyle ; - 2 - [1 - (biphényl -4 -ylméthyl ) pipéridin-4 -yl] éthyl carbamate de 2 - (méthylamino) -2 -oxoéthyle ; - [1- (2 -biphényl -4 -yléthyl ) pipéridin-4 -yl] carbamate de 2 - (méthylamino) -2 -oxoéthyle ; - [1- (naphthalèn-2 -ylméthyl) pipéridin-4 -yl] méthylcarbamate de 2- (méthylamino) -2 -oxoéthyle ; - 2 - { l - [ (4 -bromophényl) méthyl] pipéridin-4 -yl } éthyl carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-(l-{[3-(trifluorométhyl)phényl]méthyl}pipéridin-4- yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-(l-{[4-(trifluorométhyl)phényl]méthyl}pipéridin-4- yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[(2,3-dichlorophényl)méthyl]pipéridin-4- yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[(3,4-dichlorophényl)méthyl]pipéridin-4- yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(naphthalèn-l-ylméthyl)pipéridin-4-yl]éthylcarbamat e de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(naphthalèn-2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]éthylcarbamat e de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-[1-(pyridin-2-ylméthyl)pipéridin-4-yl]éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{2-[4-fluoro-2-(méthyloxy)phényl]éthyl}pipéridin-4- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{2-[(4-fluorophényl)oxy]éthyl}pipéridin-4-yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (1-{2-[(4-chlorophényl)oxy]éthyl}pipéridin-4-yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{2-[(2,4-dichlorophényl)oxy]éthyl}pipéridin-4- yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{2-[(4-chlorophényl)oxy]éthyl}pipéridin-4- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 1-{2-[(2,4-dichlorophényl)oxy]éthyl} pipéridin-4- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-(l-{2-[(4-fluorophényl)oxy]éthyl}pipéridin-4- yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-(l-{2-[(4-chlorophényl)oxy]éthyl}pipéridin-4- yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (1-{2-[(4-fluorophényl)oxy]éthyl} pyrrolidin-3- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{2-[(4-chlorophényl)oxy]éthylJpyrrolidin-3- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{2-[3-(trifluorométhyl)phényl]éthyl}pipéridin-4- yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[2-(4-chlorophényl)éthyl]pipéridin-4-yl}carbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoêthyle ; - {l-[2-(4-cyanophênyl)éthyl]pipéridin-4-yl}carbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (1-{2-[(isoquinolin-5-yl)oxy]éthyl}pipéridin-4- yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - [1-(2-napïithalèn-l-yléthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de 2- - (méthylamino)-2-oxoéthyle ; - [1-(2-naphthalèn-2-yléthyl)pipéridin-4-yl]carbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[3-(4-chlorophényl)propyl]pipéridin-4-yl}carbamate de 2-(méthylam±no)-2-oxoéthyle ; - (l-{3-[4- (méthyloxy)phényl]propyl}pipéridin-4-yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[2-(3-chlorophënyl)éthyl]pipéridin-4-yl}méthylcarbama te de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{2-[4- (éthyloxy)phényl]éthyl}pipéridin-4- yDméthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{2-[4- (diméthylamino)phênyl]éthyl}pipéridin-4- yDméthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - {l-[2-(2,4-dichlorophényl)éthyl]pipêridin-4- yl}méthylart>amate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - [1-(2-naphthalèn-l-yléthyl)pipéridin-4-yl]méthylcarbamat e de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - [1-(2-naphthalèn-2-yléthyl)pipéridin-4-yl]méthylcarbamat e de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - (l-{3-[4-(méthyloxy)phényl]propyl}pipéridin-4- yl)méthylcar\bamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[2-(2-chlorophényl)éthyl]pipéridin-4- yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[2-(4-fluorophényl)éthyl]pipéridin-4- yljéthylcarhsamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-(l-{2-[4-(éthyloxy)phényl]éthyl}pipéridin-4- yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle ; - 2-{l-[2-(2-chloro-6-fluorophényl)éthyl]pipéridin-4-, yl}éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle .; - 2-(l-{3-[4-(méthyloxy)phényl]propyl}pipéridin-4- yl)éthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle. l'

Les composés de formule générale (I) peuvent comporter un ou plusieurs carbones asymétriques. Ils peuvent exister sous forme d'énantiomèxes ou de diastéréoisomères. Ces énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques, font partie de invention.

Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels d'addition à des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.

Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention. Les composés de formule générale (I) peuvent se trouver sous forme d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de l'invention.

Dans le cadre de l'±nvention, on entend par : - Ct-z où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 7, une chaîne carbonée pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Cx_3 une chaîne carbonée qui peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone; - alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié; par exemple un groupe Ci_6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertbutyle/ pentyle, hexyle ; - alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple un groupe C1.3-alkylène représente une chaîne carbonée clivalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, plus particulièrement un méthylène, éthylêne, 1-méthyléthylène, propylêne ; - cycloalkyle, un groupe alkyle cyclique, par exemple un groupe C3-7-cycloalkyle représente .un groupe carboné cyclique de 3 à 7 atomes de carbone, plus particulièrement un cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ; - alcènylène, un groupe aliphatique à 2 carbones, insaturé divalent, plus particulièrement un éthylène ,- - C2-alcynylène, un groupe -C≡C- ; - alcoxy, un groupe -0-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; - thioalkyle, un groupe -S-alkyle à chaîne aliphatique saturée, linéaire ou ramifiée ; - fluoroalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - fluoroalcoxy, un groupe alcoxy dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor ; - fluorothioalkyle, un groupe thioalkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été substitués par un atome de fluor - atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode.

Dans ce qui suit, on entend par groupe protecteur Pg un groupe qui permet, d'urne part, de protéger une fonction réactive telle qu'un llydroxy ou une aminé pendant une synthèse et, d'autre part, de régénérer la fonction réactive intacte en fin de synthèse. Des exemples de groupes protecteurs ainsi que des' méthodes de protection et de déprotection sont données dans - « Protective Groups in Organic Synthesis », Green et al., 2nd.Edition (John Wiley & Sons, Inc., New York) .

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon différentes méthodes, illustrées par le schéma 1 qui suit.

Ainsi une première méthode (schéma 1) consiste à faire réagir un composé de formule générale (II) , dans laquelle B, R2, n et o sont tels que définis dans la formule générale l'

(I), avec un dérivé de formule générale (III) dans laquelle W représente un groupe mésylate, tosylate, ou un atome de chlore, de brome ou d'iode, et m, G, A et Ri sont tels que définis dans la formule générale (I) , en présence d'une base telle que la triéthylamine, l'hydrure de sodium, le tert- butoxyde de sodium ou le carbonate de sodium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane, 1 'acétonitrile, le diméthylsuifoxyde ou le dimétlrylformamide à une température comprise entre 00C et la température de reflux du solvant.

Schéma 1

'K R1 — G-ÉAl∏rW N-" T^ (lll) R1 G-fAj..^ X B HN B Fn (il) (Ma)

R3NH2

R1- G— ξA^W (Hl) (I)

1 - R3NH2 2- déprotection V- OR PG-N B iMfn , p-\

(Ib)

L'oxazolidine-dione de formule générale (lia) ainsi obtenue est ensuite transformée en composé de formule générale (I) , par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R3NH2 dans laquelle R3 est tel que défini dans la formule générale (I) . La réaction d'aminolyse peut être réalisée dans un solvant tel que le méthanol, éthanol ou un mélange de l'

solvants tels que le méthanol et le tétrahydrofurane ou le méthanol et le dioxane.

Une variante d'obtention des composés de formule générale (I) (schéma 1) consiste à transformer un composé de formule générale (II) telle que définie ci-dessus par aminolyse, dans les conditions décrites ci-dessus, au moyen d'une aminé de formule générale R3NH2 telle que définie ci- dessus pour obtenir un dérivé caxbamate-amide de formule générale (Ia), dans laquelle B, R2, R3, n et o sont tels que définis dans la formule générale (I) . Le composé de formule générale (I) est ensuite obtenu par réaction du composé (Ia) avec un dérivé de formule générale (III) tel que défini ci-dessus, dans les conditions décrites ci- dessus. Le dérivé carbamate-amide de formule générale (Ia) telle que définie ci-dessus peut également être obtenu à partir du carbamate-ester de formule générale (Ib), dans laquelle B, R2, n et o sont tels que définis dans la formule générale (I), PG représente un groupe protecteur tel qu'un Boc (tert- butyloxycarbonyl) et R représente un groupe méthyle ou éthyle, par aminolyse au moyen d'une aminé de formule générale R3NH2 telle que définie ci-dessus et dans les conditions décrites ci-dessus, puis par déprotection, par exemple en présence d'une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans isopropanol.

Les carbamates-esters (Ib) peuvent être préparés selon la méthode, illustrée par le schéma 2 qui suit.

Schéma 2

JrJo (V) pG N VOR 3- PG-N >—B >- H∏ \._/ \,

(IV) (Ib) Selon le schéma 2, le carbamate-ester de formule générale (Ib) est obtenu en faisant réagir une aminé de formule générale (IV), dans laquelle B, n et o sont tels que définis dans la formule générale (I) et PG représente un groupe protecteur tel qu'un Boc, avec un carbonate de formule générale (V) dans laquelle V représente un atome d'hydrogène ou un groupe nitro, R2 est tel que défini dans la formule générale (I) et R représente un groupe méthyle ou éthyle.

Quand leur mode de préparation n'est pas décrit, les composés de formule générale (II) peuvent être préparés selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou selon des méthodes analogues à celles décrites ou qui sont connues de l'homme du métier. Les carbonates de formule générale (V) peuvent être préparés selon toute méthode décrite dans la littérature, par exemple par réaction d'un alcool de formule générale HOCHR2COOR où R représente un groupe méthyle ou éthyle, avec le chloroformiate de phényle ou de 4-n±trophényle, en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la diisopropyléthylamine. Les composés de formules générales (III) , (IV) et les aminés de formule générale R3NH2 sont disponibles dans le commerce ou préparés selon des méthodes qui sont décrites dans la littérature ou qui sont connues de l'homme du métier.

Les composés de formule générale (Ia) , dans laquelle B, R2, R3, n et o sont tels que définis dans la formule générale (I) , sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) .

Les composés de formule générale (lia) , dans laquelle m, G, A, R1, B, R2, n et o sont tels que définis dans la formule générale (I), le composé 3-[1-(phénylméthyl)-4-pipéridinyl]- 2,4-oxazolidinedione étant exclu, sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ils sont utiles en tant qu'intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule générale (I) .

Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer l' invention. Les microanalyses, les spectres I.R. et R.M.N. et/ou la LC-MS (Liquid Chromatography coupled to Mass Spectaroscopy) confir- ment les structures et les puretés des composés obtenus. PF(0C) représente le point de fusion en degrés Celsius. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux de la 1ère colonne du tableau ci-après.

Exemple 1 (composé N025 )

2 - [1- (biphényl-4 -ylmëthyl) pipéridin-4 -yl] êthylcarbamate de 2 - (méthylamino) -2 -oxoéthyle

H

1.1. chlorhydrate de 3-(2-pipéridin-4-yléthyl)-1,3- oxazolidine-2,4-dione A une solution de 10 g (77,40 mmoles) de 2-pipéridin-4- yléthanol, de 22,33 g (85,14 mmoles) de triphénylphosphine et de 9,39 g (92,88 mmoles) de 1,3-oxazolidin-2,4-dione (J. Med. Chem. 1991, 34, 1538-1544) dans 150 ml de tétrahydrofurane, refroidie à environ -100C, on ajoute goutte à goutte, sous atmosphère inerte, une solution de 15,65 g (77,40 mmoles) de diisopropylazodicarlooxylate (DIAD) dans 25 ml de tétrahydrofurane tout en maintenant la température du milieu réactionnel entre -100C et 00C. On poursuit l'agitation à 00C pendant 1 heure, piαis à 25°C pendant 22 heures. On collecte le solide formé par filtration, on le lave plusieurs fois par du l'

tétrahydrofurane, puis on le sèche sous vide à environ 700C On reprend ensuite ce solide avec une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans isopropanol, On collecte le solide formé par filtration puis on le lave avec de l'acétate d'éthyle et de l'êther. On obtient, après séchage sous vide à environ 700C7 6,45 g de chlorhydrate sous forme de solide blanc. PF (0C) : 178°C

1.2. 3-{2-[1-(biphényl-4-ylméthyl)pipéridin-4-yl]éthyl}-l,3- oxazolidine-2,4-dione On porte au reflux pendant 17 heures une solution de 0,40 g (1,61 mmole) de chlorhydrate de 3-(2-pipéridin-4—yléthyl)- 1,3-oxazolidine-2,4-dione, préparé à l'étape 1.1., de 0,326 g (1,61 mmole) de 4-(chlorométhyl)biphényle et de 0,51 g (4,82 mmoles) de carbonate de sodium, dans 3 ml d'acétonitrile. On laisse revenir à température ambiante, on filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane. On lave les phases organiques réumies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du. solvant, le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 97/3 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 0,46 g de produit sous forme de solide b>eige.

1.3. 2-[1-(biphényl-4-ylméthyl)piperidin-4-yl]éthy-Lcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle A une solution de 0,45 g (1,19 mmole) de 3-{2-[1-(biphényl- 4-ylméthyl)pipéridin-4-yl]éthyl}-1,3-oxazolidine-2, 4-dione, obtenu à l'étape 1.2., dans 5 ml de méthanol, on ajoute 3 ml (5,97 mmoles) d'une solution de méthylamine '(2M) dans le tétrahydrofurane. On poursuit l'agitation à température ambiante pendant 17 heures. Après concentration • sous pression .réduite, on purifie le résidu obtenu par chromatographie sur gel de silice en éluant avec u.n mélangé 95/5 puis 90/10 de dichloroiruêthane et de méthanol. On obtient une pâte jaune que l'on cristallise dans le diisopropyléther. On obtient 0,40 g de produit soαs forme de solide jaune. LC-MS : M+H = 410 PF(0C) : 106-1100C RMN1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,2-1,50 (massif, 5H) ; 1,70 (m, 2H) ; 2,0 (large t, 2H) ; 2,90 (d, 3H) ; 3,0 (m, 2H) ; 3,30 (q, 2H) ; 3,55 (s, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,80 (large s, IH) ; 6,15 (large s, IH) ; 7,40 (m, 5HI) ; 7,60 (m, 4H) .

Exemple 2 (composé N052)

l-{2-[4-fluoro-2-(méthoxy)phënyl]ëthyl}pipêridin-4- yDméthylcarbamate de 2-(méthyla-mino)-2-oxoéthyle

H II Y N' o H

2.1. 4-{ [(methylsuifonyl)oxy]metliyl}pipéridine-l-carboxyla.te de 1,1-diméthyléthyle A une solution de 10,08 g (46,81 mmoles) de 4- (hydroxymëthyl)pipéridine-l-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle et de 9,90 ml (70,21 mmoles) de triéthylamine dans 100 ml de dichlorométhane, refroidie à environ O0C, on ajoute goutte à goutte, sous atm.osph.ere inerte, une solution de 4 ml (51,49 mmoles) de chlor~ure de mésyle dans 10 ml de dichlorométhane. On enlève ILe bain et on poursTJ.it l'agitation à température ambiante pendant 30 minutes. On ajoute de l'eau au milieu réacfcionnel, on sépare la pb_ase aqueuse, on l'extrait une fois avec du dichlorométhane, on lave les phases organiques réuxiies avec de l'eau, on" les sèche sur sulfate de sodium et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient ainsi 13,7 g de produ.it sous forme d'huile orange l'l'

utilisé tel quel dans l'étape suivante.

2.2. 4-[(2,4-dioxo-l,3-oxazolidin-3-yl)mëthyl]pipéridine-1- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On porte au reflux pendant 24 heures une suspension de 13,60 g (46,36 mmoles) de 4-{ [(méthylsulfonyl)oxy]méthyl} pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, préparé à l'étape 2.1., de 9,37 g (92,72 mmoles) de 1,3-oxazolidin- 2,4-dione et de 16,02 g (139,08 mmoles) de 1,1,3,3- tétraméthylguanidine, dans un mélange de 180 ml de tétrahydrofurane et de 30 ml de diméthylformamide. On laisse revenir à température ambiante et on concentre sous pression réduite. On reprend le résidu par du dichlorométhane et de l'eau, on sépare la phase aqueuse et on l'extrait deux fois avec du dichlorométhane. On lave les phases organiques réunies avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est purifié par chromâtographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 98/2 puis 95/5 de dichlorométhane et de méthanol. On obtient 12,53 g de produit sous forme de solide orange- brun.

2.3. chlorhydrate de 3-(pipéridin-4-ylméthyl)-1,3- oxazolidine-2,4-dione A une suspension de 12,51 g (41,95 mmoles) de 4-[(2,4-dioxo- 1,3-oxazolidin-3-yl)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle, obtenu à l'étape 2.2., dans 65 ml de dioxane, on ajoute 38,10 ml (209,75 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans isopropanol. On poursuit l'agitation à environ 600C pendant 17 heures. On laisse revenir à température ambiante, On collecte le solide formé par filtration puis on le lave plusieurs fois par de éther et on le sèche sous vide à environ 7O0C. On obtient 8,41 g de produit sous forme de solide blanc. PF (0C) : 195-2000C 2.4. 3-[(l-{2-[4-fluoro-2-(mëthoxy)phényl]éthyl} pipéridin- 4-yl)méthyl]-1,3-oxazolidine-2,4-dione On utilise la méthode décrite dans L'exemple 1 (étape 1.2.) . A partir de 0,40 g (1,70 mmole) de chlorhydrate de 3- (pipéridin-4-ylméthyl)-1,3-oxazolidLne-2,4-dione, préparé à l'étape 2.3., de 0,423 g (1,70 mmole) de méthanesulfonate de 2-[4-fluoro-2-(méthyloxy)phényl] éth.yle (EP1340761) et de 0,54 g (5,11 mmoles) de carbonate de sodium, on obtient après traitement 0,590 g de produit sous forme d'huile jaune visqueuse, utilisé tel quel dans l'étape suivante.

2.5. 1-{2-[4-fluoro-2-(méthoxy)phényl]éthyl}pipéridin-4- yl)méthylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle On procède suivant le mode opératoiire décrit dans l'exemple 1 (étape 1.3.) . A partir de 0,58 g C1,66 mmole) de 3-[(l-{2- [4-fluoro-2-(méthoxy)phényl]éthyl}pipéridin-4-yl)méthyl ]- 1,3-oxazolidine-2,4-dione, préparé à l'étape 2.4., et de 8,28 ml (16,55 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, et après chromâtographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %, suivie d'un lavage par le diisopropylétheir, on obtient 0,315 g de produit sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 382 PF(0C) : 126-128°C RMN1H (DMSO) δ (ppm) : 1,10 (m, 2H) ; 1,35 (large s, IH) ; 1,60 (large d, 2H) ; 1,85 (large t., 2H) ; 2,40 (m, 2H) ; 2,60 (m, 5H) ; 2,90 (m, 4H) ; 3,80 (s, 3H) ; 4,30 (s, 2H) ; 6,65 (td, IH) ; 6,80 (dd, IH) ; 7,1-5 (m, 2H) ; 7,70 (large s, IH) . Exemple 3 (composé N° 68)

l- {2 - [ (2 , 4 -dichlorophênyl) oxy] éthyl}pipêridL n-4 -yl) carbamate de 2 - (méthylamino) -2 -oxoêthyle

H NΛO-YN CH3 H O

3.1. 4-[({ [2-(éthyloxy)-2-oxoéthyl]oxy}carbo:nyl)amino] pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle On chauffe au reflux pendant 30 heures, une suspension de 5,09 g (25,42 mmoles) de 4-aminopipéridine-l -carboxylate de 1,1-diméthyléthyle et de 13,45 g (59,99 mmole) de [(phényloxycarbonyl)oxy]acétate d'éthyle (J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290) dans 300 ml de toluène. On laisse revenir à température ambiante, on sépare l'insoluble par filtration et on concentre le filtrat sous pression réduite. On purifie le résidu a_insi obtenu par chromâtographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. On obtient ainsi 6,62 g de produit sous forme d'huile jaune claire.

3.2. 4-[({[2-(méthylamino)-2-oxoéthyl]oxy}carbonyl)amino] pipéridine-1-carboxylate de 1,1-diméthyléthyHe On opère comme dans l'exemple 1 (étape 1.3.) . A partir de 6,33 g (19,16 mmole) de 4-[({[2-(éthyloxy)-2-oxoéthyl]oxy} carbonyl)amino]pipéridine-1-carboxylate de 1 ,l~diméthyl éthyle, préparé à l'étape 3.1., et de 47,90 ml (95,81 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane, on obtient 5,90 g de produit sous forme de pâte jaune collante.

3.3. chlorhydrate de pipéridin-4-ylcarbamate de 2- (méthylamino)-2-oxoéthyle On utilise la méthode décrite dans l'exemple 2 (étape 2.3.) . l'

A partir de 5,90 g (18,71 mmoles) de 4-[({ [2-(méthylamino)- 2-oxoéthyl]oxy}carbonyl)amino]pipêridine-1-carboxylate de 1,1-diraêthylêthyle, préparé à l'étape 3.2. et de 17 ml (93,53 mmoles) d'une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans isopropanol, on obtient 3,83 g de chlorhydrate sous forme de solide blanc après lavage par le diisopropyléther et séchage sous vide à environ 700C. PF (0C) : 153°C

3.4. l-{2-[(2,4-dichlorophényl)oxy]éthyl}pipéridin-4- yl)carbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle On utilise la méthode décrite dans l'exemple 1 (étape 1.2.) . A partir de 0,51 g (1,89 mmole) de chlorhydrate de pipéridin-4-ylcarbamate de 2-(méthylamino)-2-oxoéthyle, préparé à l'étape 3.3., de 0,50 g (1,99 mmole) de l-[(2- bromoéthyl)oxy]-2,4-dichlorobenzene et de 0,60 g (5,68 mmoles) de carbonate de sodium, et après chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 94/6/0,6 puis 95/5/0,5 de dichlorométhane, de méthanol et d'ammoniaque à 28 %, suivie d'un lavage par le diisopropyléther, on obtient 0,44 g de produit sous forme de solide blanc. LC-MS : M+H = 404 PF(0C) : 115-119°C RMN1H (CDCl3) δ (ppm) : 1,50 (m, 2H) ; 2,0 (large d, 2H) ; 2,35 (large t, 2H) ; 2,90 (d, 3H) ; 3,0 (m, 4H) ; 3,60 (m, IH) ; 4,15 (t, 2H) ; 4,60 (s, 2H) ; 4,75 (large d, IH) ; 6,15 (large s, IH) ; 6,85 (d, IH) ; 7,20 (dd, IH) ; 7,40 (d, IH) . l'

Exemple 4 (composé N°4)

chlorhydrate de {l-[(4-chlorophënyl)mëthyl]pipêridin-4- yl}mëthylcarbamate de 2-(mêthylamino)-2-oxoéthyle

V^l H il

o H 4.1. chlorhydrate de (pipéridin-4-yl)méthylcarbamate eue 2- (mêthylamino)-2-oxoéthyle On agite à température ambiante pendant 15 heures une solution de 0,50 g (2,13 mmoles) de chlorhydrate de 3— (pipéridin-4-ylméthyl)-1,3-oxazolidine-2,4-dione, obtenu à l'étape 2.3. et de 5,30 ml (10,65 mmoles) d'une solution de méthylamine (2M) dans le tétrahydrofurane dans 10 ml de méthanol. Après concentration sous pression réduite, on traite le résidu obtenu avec une solution d'acide chlorhydrique (5N) dans isopropanol. On collecte le chlorhydrate obtenu par filtration, on le lave avec le diisopropyléther et on le sèche sous vide à environ 7O°C. On obtient 0,49 g de poudre blanche.

4.2. chlorhydrate de {l-[(4-chlorophényl)méthyl] pipérridin- 4-yl}méthylcarbamate de 2-(mêthylamino)-2-oxoéthyle On agite à température ambiante un mélange de 0,118 g (0,44 mmole) de chlorhydrate de (pipéridin-4-yl)méthylcarbaroate de 2-(mêthylamino)-2-oxoéthyle, de 0,283 g (1,33 mmole) cle triacétoxyborohydrure de sodium et de 0,626 g (4,45 mnnoles) de 4-chlorobenzaldéhyde dans 5 ml d'une solution d'aci_de acétique à 1% dans le N,N1-diméthylformamide. Après 24= heures d'agitation, on ajoute 2 g de résine acide DOWEX 50WX2 (Fluka) et on poursuit l'agitation à température ambiante pendant une heure. On filtre et on rince la rrésine avec 3 fois 5 ml de N,N'-diméthylformamide, 3 fois 5 ml de dichlorométhane et 3 fois 5 ml de méthanol. On traite ensuite la résine pendant une heure à température ambi_ante avec 8 ml d'une solution (2M) d'ammoniac dans le méthanol. On filtre et on concentre le filtrat sous vide. On purrifie l'

le produit par chromâtographie sur gel de silice en éluant avec un mélange 94/6 de dichlorométhane et de méthanol contenant 2% d'une solution aqueuse d'ammoniaque à 28%. On traite le résidu huileux obtenu avec 5 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (0,1N) dans isopropanol. On concentre et on obtient 0,067 g de poudre blanche. PF 'C) 220-2220C LC-MS : M+H = 354 RMN-1H (DMSO-d6 / D2O) : δ (ppm) 1,20 (m, 2H) 1,40 (m, IH) ; 1,60 (m, 2H) ; 1,90 (t, 2H) 2,70 (s, 3H) 2,75 (d, 2H) ; 2,90 (d, 2H) ; 3,40 (s, 2H) 4,30 (s, 2H) 7,95 (m, 4H) .

Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans ce tableau : - dans la colonne « base ou sel », « base » signifie que le composé est sous forme de base libre, alors que « HCl » représente un composé sous forme de chlorhydrate et le rapport entre parenthèses est le rapport (acide:base), - t-BuO, Me, Et et i-Pr, représentent respectivement des groupes tert-butoxy, méthyle, éthyle et isopropyle, et - Ph représente un groupe phényle.

Tableau 1

R— G-fAfcN (I)

Base N0 Ri G [A] m n O B R2 PF ( 0 C) ou sel 1 . 4-Cl-phényl liaison CH2 2 2 liaison H CH3 base 144 - 146 2 . 4-Ph-phényl liaison CH2 2 2 liaison H . CH3 base 165- 167 3 . 2-Cl-phényl liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 HCl 173- ( 1/D 175 N0 Ri 6 [A] m Base n O B R2 R3 ou sel PF C 0C) HCl 22 C - 4 . 4-Cl-phényl liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 ( 1/1 ) 22.2 HCl 15 S - 5 . 4 -iPr-phényl liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 ( 1/1) 16H HCl 205 - 6 . 4 -Ph-phényl liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 (1/1 ) 2 C7 [2-F, 4 - (4 -F- 156 - 7 . phényl ) ] - liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 base 15S phényl [2 -Cl , 4 - (4 - HCl 163 - 8 . F -phényl) ] - liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 phényl ( 1/1 ) 169 3 - (4-F- HCl 163 - 9 . phényloxy) - liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 phényl ( 1/ 1 ) 165 4- [ (3 -F , 4 - Cl) - 96 — 0 . CH2 2 2 CH2 H CH3 base phényloxy] - liaison 10^ phényl naphtalên-2 - HCl 156 - 1 . liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 yi ( 1/ 1 ) 15:7 2 . 4-Br-phényl liaison CH2 2 2 (CH2) 2 H CH3 base 10^7 - 113. 3 . 3 -CF3 -phényl liaison CH2 2 2 (CH2 ) 2 H CH3 base 90 — 92 4 . 4 -CF3 -phényl liaison CH2 2 2 (CH2) 2 H CH3 base 116 - 12O 5 . 3 -CF3O- liaison CH2 2 2 (CH2) 2 H CH3 base 41S * phényl 4 -CF3O- CH2 2 2 (CH2) 2 H CH3 109 - 6 . liaison phényl base 111. (2 -Cl , 3 -Cl) - 7 . liaison CH2 2 2 phényl (CH2 ) 2 H CH3 base nα- HS (2 -Cl , 4 -Cl ) - 117 - 8 . liaison CH2 phényl 2 2 (CH2) 2 H CH3 base 119 (2 -Cl , 5 -Cl) - 1255 - 9 . liaison CH2 2 2 (CH2) a H CH3 base phényl 127 (3 -Cl , 4 -Cl) - 101_ - 0 . CH2 2 2 phényl liaison (CH2) 2 H CH3 base 105 (3 -Cl , 5 -Cl) - 12* - 1 . CH2 2 2 phényl liaison (CH2) 2 H CH3 base 12S (2 -Cl , 5 -F) - ' 102 - 2 . phényl liaison CH2 2 2 (CH2) 2 H CH3 base 104= (2-F, 3 -Cl) - 104k - 3 . CH2 2 2 phényl liaison (CH2) 2 H CH3 oase 10S (3 -Cl , 5 - 4 . CH2 2 2 CH3) -phényl liaison (CH2) 2 H CH3 αase 79- 81 10S - 5 . 4 -Ph -phényl Liaison CH2 2 2 (CH2) 2 H CH3 base HO ' Base N0 G [A] m n O B R2 R3 ou sel PF ( 0C) [2 -F , 4 - (4 -F- 143 - 26 . phényl ) ] - liaison CH2 2 (CH2 ) 2 H CH3 base 145 phényl [2 - Cl , 4 - ( 4 - 98 - 27 . F -phényl ) ] - liaison CH2 2 2 ( CH2 ) 2 H CH3 base phênyl 102 4 - [ ( 3 -F , 4 - Cl ) - 109 - 28 . CH2 2 2 ( CH2 ) 2 H CH3 phényloxy] - liaison base 111 phênyl 29 . naphtalèn- 1- liaison CH2 2 2 (CH2) 2 H CH3 base 86 - 88 yi 30 . naphtalèn-2 - liaison CH2 2 2 ( CH2 ) 2 H CH3 base 87 - 93 yi 31 . pyridin-2 -yl liaison CH2 2 2 (CH2 ) 2 H CH3 base 104 - 106 HCl 136 - 2 . 3 -CF3 -phényl liaison ( CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 ( 1/1 ) 138 HCl 168 - 3 . 4 -Cl -phényl liaison ( CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 ( 1/1 ) 170 4 . 4 -CN -phényl liaison (CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 base 179 - 181 (2 -Cl , 3 -Cl) - 117 - 5 . phényl liaison (CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 base 123 (2 -Cl , 4 -Cl ) - 134 - 6 . phényl liaison (CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 base 138 (2 -Cl , 6 -Cl ) - 163 - 7 . phényl liaison (CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3' base 167 (3 -Cl , 4 -Cl) - 130 - 8 . phényl • liaison ( CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 base 132 9 . 4 -Ph-phényl liaison (CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 base 174 - 178 4 -phényloxy- 144 - 0 . phényl liaison (CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 base 146 naphtalèn-1- HCl 185 - 1 . liaison ( CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 yi ( 1/D 187 4-F- 124 - 2 . naphtalèn- 1- liaison ( CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 base 130 yi • " 3 . naphtalèn-2 - HCl 198 - liaison (CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 yi - ( 1/D 202 4 . 3 -Cl -phényl liaison (CH2 ) 2 2 2 CH2 H CH3 base 93 - 95 4-EtO-phényl 5 . liaison ( CH2 ) 2 2 2 CH2 H CH3 base 134 - 136 4 -Me2N- 130 - 6 . liaison (CH2 ) 2 2 2 CH2 phényl H CH3 oase 132 ( 2 -C1 / 3 -C1 ) - 7 . phényl liaison ( CH2 ) 2 2 2 CH2 H CH3 Dase • 81 - 87 Base N° G [A] m n O B R3 PF ( 0 C) ou sel (2-Cl , 4-Cl) - 125 - 48 . 2 2 phényl liaison (CH2) 2 CH2 H CH3 base 127 (2 -Cl , 4 -Cl) - 115 - 49 . liaison (CH2) 2 2 2 phényl CH2 H H base 119 (2 -Cl , 6 -Cl) - 144 - 50 . 2 2 CH2 H CH3 phényl liaison (CH2) 2 base 148 (3 -Cl , 4 -Cl) - 123 - 51 . 2 2 phényl liaison (CH2) 2 CH2 H CH3 base 127 ( 2 -MeO, 4 -F) - 126 - 52 . 2 2 CH2 H CH3 phényl liaison (CH2) 2 base 128 4 -phényl oxy- 120 - 53 . phényl liaison (CH2) 2 2 2 CH2 H CH3 base 124 naphtalèn-1- HCl 148 - 54 . liaison (CH2) 2 2 2 CH2 H CH3 yi ( 1/ 1 ) 150 4 -F- 120 - 5 . naphtalèn-1- liaison (CH2) 2 2 2 CH2 H CH3 base 124 yi 6 . naphtalèn-2 - liaison (CH2 ) 2 2 2 CH2 H CH3 base 163 - yi 166 HCl 121 - 7 . 2 -Cl -phényl liaison (CH2) 2 2 2 (CH2 ) 2 H CH3 ( 1/1 ) 123 8 . 4 -F-phényl liaison (CH2) 2 2 2 (CH2) 2 H CH3 base 122 - 124 9 . 4 -EtO-phényl liaison (CH2) 2 2 2 (CH2 ) 2 H CH3 base 118 - 120 (2 -Cl , 6 -F) - 0 . phényl liaison (CH2) 2 2 2 (CH2) 2 H CH3 base 88 - 90 HCl 132 - 1 . 4 -Cl -phényl liaison (CH2) 3 2 2 liaison H CH3 ( 1/1 ) 134 HCl 175 - 2 . 4 -MeO -phényl liaison (CH2) 3 2 2 liaison H CH3 ( 1/1 ) 177 HCl 155 - 3 . 4 -MeO-phényl liaison (CH2) 3 2 2 CH2 H CH3 ( 1/1 ) 157 HCl 118 - 4 . 4 -MeO-phényl liaison (CH2) 3 2 2 (CH2) 2 H CH3 ( 1/1 ) 120 5 . 4 -F-phényl O (CH2) 2 2 2 liaison H CH3 base 135 - 137 6 . 4 -Cl -phényl O (CH2) 2 2 2 liaison H CH3 base 141- 145 (2 -Cl , 3 -Cl) - 128 - 7 . O phényl (CH2) 2 2 2 liaison H CH3 base 130 (2 -Cl , 4 -Cl) - 115 - 8 . phényl O (CH2J -2 2 2 liaison H CH3 base 119 (2 -Cl , 4 -Cl) - HGl 141 - 9 . O CH (CH3) CH2 2 phényl 2- liaison H CH3 ( 1/1 ) 143 (3 -Cl , 4 -Cl) - 146 - 0 . phényl O (CH2) 2 2 2 liaison H CH3 oase 148 Base N° 6 CA] m n O B ou sel PF ( 0 C) 4 -C1- 136 - 71 . naphtalèn-1- O (CH2 ) 2 2 2 liaison H CH3 base 140 yi 4 -C1- 141 - 72 . naphtalèn-1- 0 (CH2 ) 2 2 2 liaison H H base 143 Yl quinolin-5- 140 - 73 . O (CH2 ) 2 2 2 yl • liaison H CH3 base 142 isoquinolin- 149 - 74 . O (CH2) 2 2 2 5 -yl liaison H CH3 base 153 75 . 4 -Cl-phényl O (CH2 ) 2 2 2 CH2 H CH3 base 115 - 119 (2 -Cl , 3 -Cl) - 117 - 76 . phényl O (CH2 ) 2 2 2 CH2 H CH3 base 119 (2 -Cl , 4 -Cl ) - HCl 137 - 77 . O (CH2) 2 2 2 phényl CH2 H CH3 ( 1/1 ) 139 (2 -Cl , 4-Cl) - HCl 194 - 78 . 0 CH (CH3 ) CH2 2 2 phényl CH2 H CH3 ( 1/D 196 (3 -Cl , 4 -Cl) - 98 - 79 . O (CH2 ) 2 2 2 CH2 • H CH3 base phényl 100 4-C1 - 116 - 80 . naphtalèn- 1 - O (CH2 ) 2 2 2 CH2 H CH3 base 120 yi quinolin-5 - HCl 220 - 81 . O (CH2 ) 2 2 2 CH2 H CH3 yi ( 1/D 224 isoquinolin- HCl 82 . 0 (CH2) 2 2 2 5 -yl CH2 H CH3 74 - 78 ( 1/ D 83 . 4-F-phényl O (CH2 ) 2 2 2 (CH2) 2 H CH3 base 125 - 129 84 . 4 -Cl -phényl > O (CH2 ) 2 2 2 (CH2 ) 2 H CH3 base 109 - 113 4 -Cl -phényl O 85 . (CH2 ) 3 2 2 H base liaison 133 - 137 HCl 86 . 4 -F-phényl O (CH2 ) 2 1 2 CH2 H CH3 354 * ( 1/ 1 ) 87 . 4 -Cl -phényl 0 (CH2 ) 2 1 2 CH2 H CH3 base 67 - 69 3 - (4 -F- 107 - 88 . phényloxy) - liaison CH2 2 2 liaison H CH3 base phényl 109 5 - (4 -Cl- phënyl) - 151- 89 . Lsoxazol -3 - liaison ( CH2 ) 3 2 2 liaison H CH3 base 153 yl 3 -CF3O- 90 . liaison phényl CH2 2 2 CH2 H CH3 :ase 73 - 75 4 -CF3O- 2 2 104 - •91 . CH2 phênyl liaison CH2 H CH3 Dase 106 Base N° Ri 6 [A] m n O B R3 PF ( 0C) ou sel 3 - (pyrimidin- HCl 196 - 92 . aison CH2 2 2 CH2 H CH3 2 -yloxy) - li (1/1 ) 200 phényl 3 - (4-Cl- phênyl) - 148 - 93 . CH2 2 2 CH2 H CH3 isoxazol -5 - liaison base 150 yi 5 - (4-C1- 143 - 94 . phényl) - 1 , 3 - liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 base oxazol -2 -yl 145 4 - (4 -CF3- 172 - 95 . phényl ) - 1 , 3 - liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 base thiazol -2 -yl 174 5 - (4 -Cl- phényl) - 165 - 96 . isoxazol -3 - liaison ( CH2 ) 2 2 2 CH2 H CH3 base 167 Yl 3 - (4 -C1 - phényl) - 146 - 97 . 2 2 CH2 H CH3 isoxazol - 5 - liaison ( CH2 ) 2 base 148 yi 3 - (4 -C1- phênyl) - 134 - 98 . 2 2 CH2 H CH3 isoxazol - 5 - liaison ( CH2) 3 base 136 yi 5 - (4 -C1- phényl) - 160 - 99 . isoxazol-3 - liaison ( CH2 ) 3 2 2 CH2 H CH3 base 162 yi (2 -Cl , 4 -F) - 108 - 100 . phényl liaison CH2 2 2 ( CH2 ) 2 H CH3 base 110 (3 -Cl , 4 -F) - 112 - 101 . phényl liaison CH2 2 2 ( CH2 ) 2 H CH3 base 114 (3 -CN, 5 -F) - 132 - 102 . phényl liaison CH2 2 2 ( CH2) 2 H CH3 base 134 3 - (4 -F- 103 . phényloxy) - liaison CH2 2 2 ( CH2 ) 2 H CH3 base 79 - 81 phényl 3 - (4 -C1 - phényl) - 169 - 104 . isoxazol - 5 - liaison CH2 2 2 ( CH2) 2 H CH3 base 171 yi 5 - (4-Cl- 124 - 105 . phényl ) -1 , 3 - liaison CH2 2 2 ( CH2 ) 2 H CH3 base oxazol-2 -yl 126 4 - (4 -CF3 - 161- 106. phényl) -1 , 3 - liaison CH2 2 2 ( CH2) 2 H CH3 oase thiazol-2 -yl 163 (2 -Cl , 4 -F) - HCl 107 . phényl liaison CH (CH3 ) 2 2 CH2 H CH3 386* ( 1/1 ) N° Base Ri 6 CA]m n O B R3 PF(0C) ou sel 3-(4-C1- 108 HCl phényloxy)- liaison CH(CH3) 2 2 CH2 H CH3 130- phényl (1/1) 134 [2-Cl,3-(4- 109 Cl- 115- phényloxy)]- liaison CH(CH3) 2 2 CH2 H CH3 base 119 phényl 110 3-CF3O- HCl 169- phényl liaison CH(CH3) 2 2 (CH2)2 H CH3 (1/D 171 111 (2-Cl,4-F)- HCl phényl liaison CH(CH3) 2 2 (CH2)2 H CH3 400* (1/1) 112.4-Cl-phényl liaison C≡C-(CH2)2 2 2 liaison H CH3 base 189- 191 113.4-Cl-phényl 137- liaison C≡C-(CH2)3 2 2 liaison H CH3 base 139 114. (2-Cl,5-Cl)- phényl liaison C≡C-(CH2)3 2 2 liaison H CH3 base 426* 115. (2-Cl,4-F)- phényl liaison C≡C-(CH2)3 2 2 liaison H CH3 base 410* 116.4-Cl-phényl 151- liaison C≡C-(CH2)2 2 2 CH2 H CH3 base 153 117. (2-Cl,3-Cl)- phényl O (CH2)2 1 1 liaison H CH3 base 138- 140 118. (2-F,4-Cl)- 144- phényl liaison C≡C-(CH2)2 2 2 CH2 H CH3 base 146 119. (2-Cl,5-Cl)- 128- phényl liaison C≡C-(CH2)a 2 2 CH2 H CH3 base 130 3-(4-C1- 120.phényl)- isoxazol-5- liaison (CHa)2 2 2 (CH2)2 H CH3 base 135- 137 yi 121.3-t-BuO- phényl liaison CH2 2 2 CH2 H CH3 base 392* 122.3-t-BuO- phényl liaison CH2 2 2 (CH2)2 H CH3 base 66-70 * M+H

Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur effet inhibiteur de l'enzyme FAAH (Fatty Acid amido Hydrolase) .

L'activité inhibitrice a été mise en évidence dans un test radioenzymatique basé sur la mesure du produit d'hydrolyse (éthanolamine [1-3H]) de l'anandamide [éthanolamine 1-3H] par la FAAH (Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 et Journal of Pharmacology and Expérimental Therapeutics (1997), 283, l'l'

729-734) . Ainsi, les cerveaux de souris (moins le cervelet) sont prélevés et conservés à -8O0C. Les homogénats membranaires sont préparés extemporanément par homogénéisation des tissus au Polytron dans un tampon Tris- HCl 1OmM (pH 8,0) contenant 150 mM NaCl et 1 mM EDTA. La réaction enzymatique est ensuite conduite dans 70 μl de tampon contenant de albumine de sérum bovin sans acides gras (1 mg/ml) . Sont ajoutés successivement les composés testés à différentes concentrations, l'anandamide [éthanolamine 1-3H] (activité spécifique de 15-20 Ci/mmol) diluée à 10 μM avec de l'anandamide froide et la préparation membranaire (400 μg tissu congelé par essai) . Après 15 minutes à 250C, la réaction enzymatique est arrêtée par addition de 140 μL de chloroforme/méthanol (2 :1) . Le mélange est agité 10 minutes puis centrifugé pendant 15 minutes à 3500g. Un aliquot (30 μL) de la phase aqueuse contenant éthanolamine [1-3H] est comptée par scintillation liquide. Dans ces conditions, les composés les plus actifs de l'invention présentent des CI50 (concentration inhibant de 50% l'activité enzymatique contrôle de la FAAH) comprises entre 0,001 et 1 μM. Le tableau 2 ci-dessous présente les CI50 de quelques composés selon l'invention.

Tableau 2

Composé CI50 N° 25 0 , 225 μM 77 0 , 049 μM

.11 apparaît donc que les composés selon l'invention ont une activité inhibitrice sur l'enzyme FAAH.

L'activité in vivo des composés de l'invention a été évaluée dans un test d'analgésie. Ainsi, l'administration intrapéritonéale (i.p.) de PBQ (phénylbenzoquinone, 2 mg/kg dans une solution de chlorure d.e sodium à 0,9% contenant 5%. d'êthanol) chez des souris mâles OFl de 25 à 30 g, provoque des étirements abdominaux, en moyenne 30 torsions ou contractions pendant la période de 5 à 15 minutes après injection. Les composés testés sont administrés par voie orale (p.o.) ou par voie ±ntrapéritonéale (i.p.) en suspension dans du Tween 80 à 0,5%, 60 minutes ou 120 minutes avant l'administration de PBQ. Dans ces conditions, les composés les plus puissants de l'invention réduisent de 35 à 70 % le nombre d'étirements ±nduits par le PBQ, dans une gamme de doses comprise entre 1 et 30 mg/kg. Par exemple, le composé n° 26 du tableau réduit de 56% le nombre d'étirements induits par le PBQ, à la dose de 10 mg/kg p.o. à 120 minutes.

Li'enzyme FAAH {Chemistry and Physics of Lipide, (2000) , 108, 107-121) catalyse l'hydrolyse des dérivés endogènes d'amides et d'esters de différents acides gras tels que la ΛT-arachidonoyléthanolamine (anandamide) , la JNT-palmitoyl- éthanolamine, la N-oléoyléthanolaminé, l'olêamide ou le 2-arachidonoylglycérol. Ces dérivés exercent différentes activités pharmacologiques en interagissant, entre autres, avec les récepteurs cannabinoïdes et vanilloïdes. Les composés de l'invention, bloquent cette voie de dégradation et augmentent le taux tissulaire de ces substances endogènes. Ils peuvent être utilisés à ce titre dans la prévention et le traitement des pathologies dans lesquelles les cannabinoides endogènes et/ ou tous autres substrats métabolisés par l'enzyme FAAH, sont impliqués. On peut par exemple citer les maladies et les affections suivantes : La douleur notamment les douleurs aiguës ou chroniques de type neurogène : migraine, douleurs neuropathiques incluant les formes associées au virus de l'herpès et au diabète ; les douleurs aiguës ou chroniques associées aux maladies inflammatoires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéo- azrthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; les douleurs aiguës ou chroniques périphériques ; les vertiges, les vomissements, les nausées en particulier celles consécutives à une chimiothérapie ; les troubles du comportement alimentaire en particulier les anorexies et cachexies de diverses natures ; les pathologies neurologiques et psychiatriques : tremblements, dyskinésies, dystonies, spasticité, comportements compulsifs et obsessionnels, syndrome de Tourette, toutes les formes de dépression et d'anxiété de toute nature et origine, troubles de l'humeur, psychoses ; les maladies neuro-dégénératives aiguës et chroniques : maladie de Parkinson, maladie d'Alzheimer, démence sénile, chorée de Huntington, lésions liées à l'ischémie cérébrale et aux traumatismes crâniens et médullaires ; l'épilepsie ; les troubles du sommeil incluant les apnées du sommeil ; les maladies cardiovasculaires en particulier hypertension, arythmies cardiaques, artériosclérose, crise cardiaque, ischémies cardiaques ; l'ischémie rénale ; les cancers : tumeurs bénignes de la peau, papillomes et tumeurs cérébrales, tumeurs de la prostate, tumeurs cérébrales (glioblastomes, médullo-épithéliomes, médulloblastomes, neuroblastomes, tumeurs d'origine embryonnaires, astrocytomes, astroblastomes, épendyomes, oligodendrogliomes, tumeur du plexus, neuroepithéliomes, tumeur de l'épiphyse, épendymoblastomes, méningiomes malins, sarcomatoses, mélanomes malins, schwénnomes) ; les désordres du système immunitaire, notamment les maladies auto-immunes : psoriasis, lupus érythémateux, maladies du tissu conjonctif ou connectivités, syndrome de Sjôgren's, spondylarthrite ankylosante, spondylarthrite indifférenciée, maladie de Behcet's, anémies auto-immunes hémolytiques, sclérose en plaques, sclérose latérale amyotrophique, amyloses, rejet de greffes, . maladies affectant la lignée plasmocytaire ; les maladies allergiques : l'hypersensibilité immédiate ou retardée, rhinites ou conjonctivites allergiques, dermatites de contact ; les maladies infectieuses parasitaires , virales ou bactériennes : SIDA, méningites ; les maladies inflammatoires, notamment les maladies articulaires : arthrite, arthrite rhumatoïde, ostéoarthrite, spondylite, goutte, vascularite, maladie de Crohn, syndrome du colon irritable ; l'ostéoporose ; les affections oculaires : hypertension oculaire, glaucome ; les affections pulmonaires : maladies des voies respiratoires, bronchospasmes, toux, asthme, bronchite chronique, obstruction chronique des voies respiratoires, emphysème ; les maladies gastro-intestinales: syndrome du colon irritable, désordres inflammatoires intestinaux, ulcères, diarrhées ; l'incontinence urinaire et l'inflammation vésicale.

L'utilisation d'un composé de formule (I) , à l'état de base, de sel, d'hydrate ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament destiné à traiter les pathologies ci-dessus mentionnées fait partie intégrante de l'invention.

L'invention a également pour objet des médicaments qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel, ou encore un hydirate ou un solvat pharmaceutiquement acceptable du composé de formule (I) . Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le traitement des pathologies ci-dessus mentionnées.

Selon tan autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant en tant qυ.e principe actif, au moins un composé selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un sel, ou un hydrate, ou un solvat pharmaceutiquement acceptable dudit composé, et éventuellement un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables. Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'homme du métier.

Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous- cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale, intrathécale, intranasale, transdermique, pulmonaire, oculaire ou rectale, le principe actif de formule (I) ci- dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.

Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les granules, les chewing-gums et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par inhalation, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale ou vaginale. Pour l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes, pommades ou lotions.

A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants : Composé selon l'invention 50,0 mg Mannitol 223,75 mg Croscaramellose sodique 6,0 mg Amidon de maïs 15,0 mg Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg Stéarate de magnésium 3,0 mg Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration journalière de 0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme galénique.

II peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus faibles sont appropriés, de tels dosages appartiennent également à l'invention. Selon la pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.

L'invention selon un autre de ses aspects, concerne également une méthode de traitement des pathologies ci- dessus indiquées qui comprend l'administration d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, d'un solvat ou d'un hydrate dudit composé.