Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Vorbeugung vor und/oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen des Auges sowie geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen dafür.

Es ist bekannt, daß erhöhte Glutamat-Spiegel im Auge zu schweren Schäden des Nervengewebes des Auges führen. Eine Folge des erhöhten Glutamat-Spiegels im Auge kann eine Verminderung der Sehfähigkeit bis hin zur Blindheit sein. Eine Erhöhung des intraokularen Glutamat-Spiegels kann z. B. durch Sauerstoffmangel und/oder eine intraokuläre Druckerhöhung ausgelöst werden.

So sind erhöhte intraokuläre Glutamat-Spiegel hauptsächlich verantwortlich für eine Reihe von Augenerkrankungen wie die altersbedingte Makular-Degeneration, diabetische Retinopathie, Glaukom und das okuläre Ischämiesyndrom.

Der pathologisch wichtigste Glutamat-Rezeptor ist der NMDA-Rezeptor. Der NMDA-Rezeptor agiert gleichzeitig spannungs-und ligandenabhängig. Beim normalen Ruhepotential des Neurons von-60mV ist der Ionenkanal des Rezeptors durch Mg2+-Ionen verschlossen, und ein Ligand kann den Rezeptor nicht aktivieren.

Bei der Depolarisation der Membran verläßt Mg2+ den lonenkanal und der Rezeptor kann dann durch einen Liganden aktiviert werden, was zum Einstrom von Ca2+ und Na+ und einem Ausstrom von K+ führt Dem Ca2+ kommt bei intrazellulären Kaskadenauslösungen eine zentrale Rolle zu, wobei es in hohen Konzentration zelltoxisch wirkt. In diesem Zusammenhang spricht man üblicherweise auch von einem exzitotoxischen Effekt. Eine übermäßige Aktivierung des NMDA-Rezeptors, hierbei handelt es sich um den Glutamat- Rezeptor der für einen Großteil der neurodegenerativen Erkrankungen verantwortlich ist, bewirkt einen verstärkten Ca2+-Einstrom, was, wie bereits oben ausgeführt,

zelltoxisch wirkt. Durch diesen Ca2+-Einstrom werden in der Zelle Apotose und später Nekrose-Prozesse ausgelöst, die schließlich zum Zelltod führen.

Im fortgeschrittenen Stadium einer neurodegenerativen Erkrankung sterben bevorzugt die mit NMDA-Rezeptoren besetzten Zellen ab. Diese Zellen sind für eine Behandlung mit NMDA-Rezeptor-Antagonisten dann nicht mehr zugänglich, was dazu führt, daß mit fortschreitender Neurodegeneration NMDA-Rezeptor- Antagonisten immer stärker an Wirksamkeit verlieren.

Die Verabreichung von NMDA-Rezeptor-Antagonisten wäre für neuroprotektive Zwecke zwar wünschenswert, es hat sich aber in klinischen Versuchen herausgestellt, daß hierbei schwere Nebenwirkungen auftreten, die eine klinische Einführung unmöglich gemacht haben. Darüber hinaus lösen nahezu alle NMDA- Rezeptor-Antagonisten mittelschwere bis schwere psychiatrische Nebenwirkungen aus.

Es besteht daher ein großer Bedarf an einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die zur neuroprotektiven Behandlung des Auges verwendbar ist und die vorgenannten Nachteile des Standes der Technik vermeidet. Insbesondere besteht ein Bedarf an einer pharmazeutischen Zusammensetzung geeignet zur Behandlung in der Neuroprotektion, die zu einer deutlichen Verminderung bzw. Verhinderung einer Schädigung und Abtötung neuronaler Zellen führt Es wurde nunmehr gefunden, daß die Verwendung von GABA-Rezeptor-Modulator enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen die im Stand der Technik beschriebenen Nachteile überwindet.

Es ist im Stand der Technik bekannt, GABA-Agonisten zur Drucksenkung im Auge zu verwenden. GABA-Agonisten haben aber den großen Nachteil, daß sie auch in

Abwesenheit eines Neurotransmitters wirken. Somit weisen Agonisten ein höheres toxisches Potential auf, da eine Dosiserhöhung bei Agonisten linear zu einer Verstärkung der Inhibition bis hin zu Narkose und Atemstillstand führen kann. Die Wirkungssteigerung bei Modulatoren ist durch die Menge des vorhandenen Transmitters begrenzt und nicht beliebig zu steigern.

Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch die Verwendung von GABA-Rezeptor- Modulatoren in der Ophthalmologie zur Vorbeugung vor und/oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen des Auges gelöst, wobei die GABA-Rezeptor- Modulatoren ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Benzodiazepine, Benzodiazepin-Rezeptor-Liganden unterschiedlicher Struktur, Beta-Carboline, Barbiturate, Barbitursäurederivate und/oder Neurosteroide.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es somit, einen Glutamat-Schutz durch Modulation des entgegengesetzten Transmitter-Systems, nämlich des GABA-ergen Systems, zu erreichen.

Als neuroprotektive Therapie im Sinne dieser Erfindung werden diejenigen Formen der Behandlung bezeichnet, die zu einer Verminderung bzw. Verhinderung der Schädigung bzw. Abtötung neuronaler Zellen führen.

Bei"GABA"handelt es sich um Gamma-Amino-Buttersäure. GABA entsteht innerhalb des Glutamat-Stoffwechsels und stellt den wichtigsten inhibitorischen Transmitter im Nervensystem des Säugers dar. Ein Mangel an GABA oder eine Unterdrückung des GABA-ergen Systems führt in den meisten Fällen zu Spasmen und epileptischen Krämpfen bis hin zum Zelltod.

GABA ist der physiologische Gegenspieler von Glutamat. Eine Aktivierung des GABA-Rezeptors bewirkt einen Einstrom von Cl'-Ionen, was das Membranpotential in negative Richtung verändert, und die Wahrscheinlichkeit eines Aktionspotentials vermindert. GABA wird deshalb als inhibitorischer Transmitter bezeichnet.

Ohne auf eine bestimmte Theorie festgelegt zu sein, wird angenommen, daß eine Verstärkung des GABA-ergen Systems zu einer Hyperpolarisierung der Zelle führt.

Dies erschwert eine Depolarisierung bzw. die Ausbreitung eines Aktionspotentials.

Der NMDA-Rezeptor wird nur dann für Ca2+ permeabel, wenn die Zellmembran depolarisiert ist. Mit anderen Worten, eine Applikation von GABA verstärkenden Mittel führt auf diesem Wege zu einer Inhibition des NMDA-Rezeptors. Durch die Hyperpolarisierung der Zellmembran wird verhindert, daß Glutamatrezeptor- unabhängige spannungsabhängige Ca2+-Kanäle aktiviert werden. Diese Kanäle werden durch einen NMDA-Rezeptor-Antagonisten nicht erfaßt. Diese beiden Effekte sind u. a. dafür verantwortlich, daß GABA-Rezeptor-Modulatoren erfindungsgemäß zur Verwendung von neurodegenerativen Erkrankungen des Auges verwendbar sind.

So verändern GABA-Rezeptor-Modulatoren die Affinität und Effektivität von GABA am Rezeptor. In Abwesenheit von GABA sind GABA-Rezeptor-Modulatoren unwirksam. Die Verabreichung von GABA-Rezeptor-Modulatoren ist somit ungefährlich im Vergleich zur Verabreichung von Agonisten, da Agonisten unabhängig von der Menge des vorhandenen Neurotransmitters mit zunehmender verabreichter Konzentration immer stärker wirken und so eine Zellschädigung bis zum Zelltod bewirken. Die Verabreichung von GABA-Rezeptor-Modulatoren besitzt deshalb, im Vergleich mit GABA-Agonisten, ein deutlich geringeres toxisches Risiko.

GABA-Rezeptor-Modulatoren im Sinne dieser Erfindung sind Substanzen, die die Affinität/Effektivität von vorhandenem GABA an dem synaptischen GABA- Rezeptor modulieren. Die erfindungsgemäß verwendeten GABA-Rezeptor- Modulatoren sind sogenannte positive Modulatoren, d. h. sie verstärken die synaptische Affinität/Effektivität von GABA.

Pharmazeutisch akzeptable Salze der beanspruchten GABA-Rezeptor-Modulatoren umfassen insbesondere Salze von Benzodiazepinen, Beta-Carbolinen, Barbituraten, Barbitursäurederivaten und/oder Neurosteroiden.

Erfindungsgemäß besonders geeignet ist die Verwendung von Benzodiazepin- Derivaten ausgewählt aus der Gruppe umfassend Alprazolam, Bentazepam, Bromazepam, Brotizolam, Carmazepam, Chlordiazepoxid, Clobazam, Clonazepam, Cinolazepam, Clotiazepam, Cloxazolam, Clozapin, Delorazepam, Diazepam, Dibenzepin, Dikaliumchlorazepat, Estazolam, Ethyl-Loflazepat, Etizolam, Fludiazepam, Flumazenil, Flunitrazepam, Flurazepam-lHCl, Flutoprazepam, Halazepam, Haloxazolam, Ketazolam, Lorazepam, Loprazolam, Lormetazepam, Medazepam, Metaclazepam, Mexazolam, Midazolam-HCI, Nimetazepam, Nitrazepam, Nordazepam, Oxazepam-Tazepam, Oxazolam, Pinazepam, Prazepam, Quazepam, Temazepam, Tetrazepam, Tofisopam, Triazolam und Zolezepam sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Erfindungsgemäß besonders geeignet ist die Verwendung von Benzodiazepin- Rezeptor-Liganden unterschiedlicher chemischer Struktur, ausgewählt aus der Gruppe umfassend RWJ-46771 (ein Pyrido- [1, 2-a]-benzimidazol), SX-3228 (ein 1,6- Naphthydrin-2 (1H)-on Derivat), Y-23684 (ein Pyridazinon), Bretazenil, Imidazenil, Nabazenil, Sarmazenil, Zaleplon, Zolpidem und Zopiclon.

Erfindungsgemäß verwendbare besonders geeignete Beta-Carboline umfassen Abecarnil, 3,4-Dihydro-beta-carbolin, Gedocarnil, l-methyl-l-vinyl-2, 3,4-trihydro- beta-carbolin-3-carbonsäure, 6-methoxy-1, 2,3,4-tetrahydro-beta-carbolin, N-BOC-L- 1,2,3,4-Tetrahydro-beta-carbolin-3-carbonsäure, Tryptoline, Pinoline, Methoxyharmalan, tetrahydro-beta-carboline (THBC), 1-methyl-THBC, 6- methoxy-THBC, 6-hydroxy-THBC, 6-Methoxyhannalan, Norharman und/oder 3,4- Dihydro-beta-carbolin sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Erfindungsgemäß besonders für die Verwendung geeignete Barbiturate bzw.

Barbitursäure-Derivate sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Barbexaclon, Dipropylbarbitursäure, Eunarcon, Hexobarbital, Mephobarbital, Methohexital, Na- Methohexital, Pentobarbital, Phenobarbital, Primidon, 2,4,6 (1H, 3H, 5H)- Pyrimidintrion, Secbutabarbital und/oder Thiopental sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Erfindungsgemäß für die Verwendung besonders geeignete Neurosteroide sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Allopregnenolon, 3beta-Hydroxyandrost-5- en-17-on-3-sulfat, Dehydroepiandrosteron, Eltanolon, Ethinylestradiol, 5-Pregnen- 3beta-ol-20-on-Sulfat, Pregnenolon und/oder Progesteron sowie pharmazeutisch verträgliche Salze davon.

Erfindungsgemäß verwendbare am meisten geeignete GABA-Rezeptor-Modulatoren sind Flunitrazepam, Midazolam, Phenobarbital, Abecamil und/oder Dehydroepiandrosteron sowie pharmazeutisch akzeptable Salze davon.

Unter pharmazeutisch verträglichen Salze im Sinne dieser Erfindung werden sämtliche im Stand der Technik bekannten Salze verstanden, deren pharmakologische Wirksamkeit die Wirksamkeit der Wirkstoffe nicht nachteilig, d. h. gesundheitsgefährdend beeinträchtigt.

Erfindungsgemäß können insbesondere pharmazeutisch verträgliche Salze verwendet werden, ausgewählt aus der Gruppe umfassend organische und/oder anorganische Säuren sowie davon abgeleitete Basen. Erfindungsgemäß verwendbare Salze können ein mono-, di-und/oder polyvalentes Ion sein. Besonders bevorzugt sind Alkali-und Erdalkalisalze wie Na+, Ca2+, K+ und/oder Mg2+. Ebenfalls können auch Salze organischer Amine wie Mono-, Di-und Triamine und Ethanolamine verwendet werden. Salze können auch mit Coffein, Tromethamin und/oder dergleichen gebildet werden. In den Fällen, in denen eine Nitrogruppe zur Bildung eines Salzes

erforderlich ist, kann diese mit jeder beliebigen organischen und/oder anorganischen Substanz wie Methyliodit gebildet werden. Noch bevorzugter sind Salze, die mit anorganischen Säuren wie Chlorsäure, Schwefelsäure und/oder Phosphorsäure gebildet werden. Dabei können 1-, 2-und 3-wertige Säuren gebildet werden.

Ferner werden sämtliche physikalisch/chemisch möglichen Isomeren der erfindungsgemäß verwendbaren GABA-Rezeptor-Modulatoren beansprucht.

Die GABA-Rezeptor-Modulatoren lassen sich erfindungsgemäß in der Ophthalmologie zur Vorbeugung vor und/oder Behandlung von neurodegenerativen Erkrankungen verwenden.

Besonders bevorzugt ist die Verwendung von GABA-Rezeptor-Modulatoren bei Erkrankungen der Netzhaut.

Erfindungsgemäß geeignet ist die Verwendung von GABA-Rezeptor-Modulatoren bei der Frühgeborenenretinopathie wie Retinopathia praematurorum und/oder bei der retrolentalen Fibroplasie.

Erfindungsgemäß verwendbar sind die GABA-Rezeptor-Modulatoren bei der Behandlung von Gefäßerkrankungen der Netzhaut wie Retinopathia angiospastica, arteriosklerotische Retinopathie, eklamptische Retinopathie, Erkrankungen durch Verschlüsse der Aorta carotis, periphlebitis retinae, diabetische Retinopathie, nicht proliferative diabetische Retinopathie, proliferative diabetische Retinopathie, diabetische Makulopathie, karzinomassoziierte Retinopathie und/oder Retinopathie durch Strahlenschädigung.

Ebenfalls lassen sich die GABA-Rezeptor-Modulatoren erfindungsgemäß bei Erkrankungen durch venöse und/oder arterielle Gefäßverschlüsse verwenden, wie Erkrankungen durch Venenastverschlüsse, Zentralvenenverschluß,

Arterienverschluß, Amaurosis fugax, Netzhautvenenverschluß, chronische okuläre Ischämie, Sichelzellenretinopathie, okuläre Ischämiesyndrom und/oder Retinitis exsudativa.

Weiterhin lassen sich die GABA-Rezeptor-Modulatoren zur Vorbeugung vor und/oder Behandlung von Makula-Degenerationen, wie feuchte und trockene Makula-Degeneration, erworbene Makula-Degeneration, altersbedingte Makula- Degeneration, Retinopathia centrals serosa, myopische Makularveränderungen, zystoides Makula-Ödem, gefäßähnliche Streifen, toxische Makulaerkrankgungen, Makulaforamen, exsudative Makulopathien durch andere Ursachen, Chorioretinopathia centrals serosa, zysoides Makulaödem, submakuläre Blutung, hereditäre Makula-und Netzhaut-Degenerationen, juvenile Makula-Degenerationen, vitelliforme Makula-Degenerationen, Albinismus, Speicherkrankheiten, amaurotische Idiotie, Sphingolipidosen, Tay-Sachs-Erkrankung, Niemann-Pick- Erkrankung, Gangliosydose, Morbus Gaucher, Zeroidlipofuszinose Spielmeyer- Vogt-Stock und/oder bei der Sandhoff-Erkrankung, verwenden.

Die GABA-Rezeptor-Modulatoren lassen sich auch zur Vorbeugung vor und/oder zur Behandlung von traumatischen Netzhautveränderungen erfindungsgemäß verwenden, wie bei der Prellung des Auges, perforierende Augenverletzungen, Siderosis/Hämidose, Chalkosis, Verbrennungen, Retinopathia traumatica und/oder bei einer Lichtschädigung der Netzhaut.

Ferner lassen sie die GABA-Rezeptor-Modulatoren auch bei der Retinoschisis erfindungsgemäß verwenden.

Erfindungsgemäß geeignet ist die Verwendung von GABA-Rezeptor-Modulatoren zur Vorbeugung vor und/oder Behandlung von Erkrankungen der Aderhaut, wie Hyaline-Einlagerungen und/oder Chorioideremic.

Die GABA-Rezeptor-Modulatoren lassen sich erfindungsgemäß auch bei Erkrankungen des Sehnervs verwenden. Hierzu gehören Schäden des Nervus opticus durch Intoxikationen wie Tabak-Alkohol-Schäden, Schäden durch Methylalkohol, Schäden durch Ethambutol, Schäden durch Chinin, Arsen, Blei und/oder Brom.

Die GABA-Rezeptor-Modulatoren lassen sich erfindungsgemäß auch bei der anterioren Ischämische Optikusneuropathie, wie Apoplexia papillae und/oder Riesenzellenarteritis, verwenden.

Die GABA-Rezeptor-Modulatoren können auch zur Vorbeugung und/oder Therapie einer Optikusatrophie, wie traumatische Optikusatrophie, Optikusatrophie durch Tumordruck, hereditäre Optikusatrophie, Leber-Optikusatrophie, sekundäre Optikusatrophie, Optrikusatrophie nach Papillitis/Retrobulbärneuritis, Optikusatrophie unklarer Genese, glaukomatöse Optikusatrophie und/oder Veränderungen des Sehnervenkopfes verwendet werden.

In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden GABA-Rezeptor- Modulatoren erfindungsgemäß zur Behandlung des Glaukoms eingesetzt, wie primäres Glaukom, Offenwinkelglaukom, primäres Offenwinkelglaukom, Normaldruckglaukom, Winkelblockglaukom, akutes Winkelblockglaukom, intermittierendes Winkelblockglaukom, subakutes Winkelblockglaukom, chronisches Winkelblockglaukom, Plateauiris und/oder Nanophthalmus.

Erfindungsgemäß sind die GABA-Rezeptor-Modulatoren auch bei kongenitalem Glaukom und frühkindlichem Glaukom einsetzbar, wie Hornhaut-Kammerwinkel- Iris-Dysgenesien, Lowe-Syndrom, Sturge-Weber-Syndrom, Neurofibromatose, Rubinstein-Taybi-Syndrom, Pierre Robin-Syndrom, Ota Nävus, Trisomie, Marfan- Syndrom, Turner-Syndrom, Aniridie, Homozystinurie, intraokuläre Tumoren, orbitales Lymphangiom, Retinopathia praematurorum, persistierender hyperplsticher primärer Glaskörper, Ectopia lensis, intraokuläre Entzündung, Kortisontherapie,

Myopie mit Pigmentglaukom, Rötelnembryopathie, Kataraktextraktion und/oder bei der Behandlung des stumpfen oder des spitzen Trauma.

Die Verwendung von GABA-Rezeptor-Modulatoren ist erfindungsgemäß auch zur Behandlung des Glaukoma simplex, wie Glaukom bei Aphakie und Pseudoaphakie, Glaukom bei Diabetes mellitus, Glaukom und Endotheldystrophie, Hypersekretionsglaukom, Glaukom in der Schwangerschaft, höhere Myopie und/oder juveniles Glaukom geeignet.

Erfindungsgemäß können GABA-Rezeptor-Modulatoren auch zur Behandlung des sekundären Glaukoms, wie traumatisches und postoperatives Glaukom, sekundäres Offenwinkelglaukom, sekundäres Winkelblockglaukom, steroidinduziertes Glaukom, Glaukom nach Entzündung, phakolytisches Glaukom, Posner-Schlossman-Syndrom, Heterochromiezyklitis, Ghost-cell-Glaukom, hämolytisches Glaukom, Neurofibromatose, Siderosis, Glaukom durch Neubildung von Gefäßen, Glaukom durch Kortisongabe, Pigment-Glaukom, Pseudoexfolationsglaukom, Glaukom bei vorderer Uveitis, Glaukom bei Fuchs-Heterochromie, Grant-Syndrom, Glaukom nach Kontusionen, Kammerwinkelabnormalitäten nichttraumatischer Genese, erythroklastisches Glaukom, Silikonglaukom, linsenbedingte Glaukome, phakotopisches Glaukom, phakomorphes Glaukom, Glaukom durch freies Linsenmaterial, Pseudoexfoliationsglaukome, phakogene Uveitis, Glaukom bei vorderer Uveitis, Ziliarblockglaukom und/oder bei Glaukom durch erhöhten episkleralen Venendruck verwendet werden.

Erfindungsgemäß wurde auch gefunden, daß die GABA-Rezeptor-Modulatoren zur Behandlung der okulären Hypertension, beispielsweise für die primäre und sekundäre Form, geeignet sind.

Erfindungsgemäß können die GABA-Rezeptor-Modulatoren aufweisenden pharmazeutischen Zusammensetzungen in flüssiger, Gel-und/oder fester Form

verabreicht werden. Bevorzugt ist die GABA-Rezeptor-Modulator enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung, soweit sie in fließfähiger Form vorliegen, als Tropfen, topisch oder systemisch in fester Form zu verabreichen. Vorzugsweise liegen die GABA-Rezeptor-Modulatoren in zur Verwendung geeigneten pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,0001 bis 5 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung vor.

Topische Anwendungen sind erfindungsgemäß gegenüber systemischen Anwendungen bevorzugt, da bei der topischen Anwendung eine wesentlich höhere Wirkstoffkonzentration direkt am Auge zur Wirkung kommt.

Die erfindungsgemäß verwendbaren GABA-Rezeptor-Modulator aufweisenden ophthalmologischen Zusammensetzungen können Konservierungsmittel, Mittel zur Einstellung der Tonizität, Puffer zur Einstellung des pH-Wertes, Antioxidantien, viskositätsregulierende Stoffe und/oder weitere üblicherweise verwendbare Hilfsstoffe aufweisen.

Bevorzugte Konservierungsmittel sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Benzalkoniumchlorid, Chlorobutanol, Thiomersal, Phenylquecksilberacetat, Cetrimid, EDTA und/oder Phenylquecksilbernitrat.

Erfindungsgemäß geeignete Trägerstoffe sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose, Poloxamer, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Cyclodextrine und/oder Wasser.

Mittel zur Einstellung der Tonizität sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Salze, vorzugsweise Natriumchlorid und/oder Kaliumchlorid, Mannitol, Glycerin u. dgl.

Zur pH-Wert-Einstellung können Azetat-, Citrat-, Phosphat-und Borat-Puffer eingesetzt werden. Natürlich können auch nach Bedarf Säuren und/oder Basen verwendet werden.

Ophthalmologisch akzeptable Antioxidantien sind ausgewählt aus der Gruppe umfassend Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Acetylcystein, butylierte Hydroxyanisole und/oder butylierte Hydroxytoluole.

Als viskositätsregulierende Stoffe können insbesondere Carbomere eingesetzt werden.

Bei der erfindungsgemäßen Verwendung der GABA-Rezeptor-Modulator enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden diese bei der neuroprotektiven Vorbeugung vor und/oder Behandlung von Säugetieraugen, insbesondere bei Menschen, topisch und/oder systemisch appliziert. Bei der topischen Applikation werden diese GABA-Rezeptor-Modulator enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzungen in einer ophthalmologisch verträglichen Zubereitung, z. B. als Augentropfen, Augengel oder Augensalbe verwendet. Eine geeignete pharmazeutische Zusammensetzung ist besonders geeignet, wenn sie weder in der akuten noch in der chronischen Anwendung einen schädlichen oder gefährdenden Einfluß auf das Auge ausübt. Besonders bevorzugt sind pharmazeutische Zusammensetzungen, die keine Augenreizung wie Rötungen, Juckreiz o. dgl. hervorrufen.

Besonders bevorzugt ist es, eine GABA-Rezeptor-Modulator aufweisende pharmazeutische Zusammensetzungen in Form einer Lösung oder eines Gels auf das Auge aufzubringen.

In Zellkulturen und in frisch präparierten Retinazellen von Ratten und Kaninchen konnte experimentell gezeigt werden, daß die Verwendung von GABA-Rezeptor-

Modulatoren zu einer deutlichen Verringerung der Zahl abgestorbener Zellen unter exzitotoxischen Streß führte.

Fig. 1 zeigt nach Verabreichung von Flunitrazepam die Verminderung der Zahl sterbender Zellen in Zellkulturen kultivierter kortikaler Zellen der Ratte nach 10,30 und 60 Minuten im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Fig. 2 zeigt nach Verabreichung von Abecarnil die Verminderung der Zahl sterbender Zellen in Zellkulturen kultivierter kortikaler Zellen der Ratte nach 10,30 und 60 Minuten im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Fig. 3 bis 5 zeigen nach Verabreichung von Phenobarbital (Fig. 3), Dehydroepiandrosteron (DHEA ; Fig. 4) und Midazolam (Fig. 5) die Zahl toter Zellen in Retinapräparaten der Ratte, nach Injizierung einer 100 nanomolaren NMDA- Lösung in den Augapfel einer anästhetisierten Ratte.

Zur erfindungsgemäßen Verwendung geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen weisen 0,0001-5 Gew.-%, vorzugsweise 0,001-3 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,01-2 Gew.-%, noch bevorzugter 0,05-1,5 Gew.-% und am meisten bevorzugt 0,1-1 Gew.-% Wirkstoff, bezogen auf die pharmazeutische Gesamtzusammensetzung, auf.

Der Anteil an Konservierungsmittel macht 0-0,5 Gew.-%, vorzugsweise >0-0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,001-0,3 Gew.-% und noch bevorzugter 0,01-0,05 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Gesamtzusammensetzung, aus.

Der Anteil an Trägersubstanz macht 0-99 Gew.-%, vorzugsweise >0-80 Gew.-%, bevorzugt 1-50 Gew.-%, noch bevorzugter 5-40 Gew.-% und am meisten bevorzugt 10-30 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Gesamt- zusammensetzung, aus.

Der Anteil der Substanzen zur Einstellung der Isotonie macht 1-10 Gew.-%, vorzugsweise 2-8 Gew.-% und besonders bevorzugt 3-5 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Gesamtzusammensetzung, aus.

Der Anteil an Pufferstoffen macht 0,01-10 Gew.-%, vorzugsweise 0,05-5 Gew.-%, bevorzugt 0,01-3 Gew.-% und noch bevorzugter 0,1-2 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Gesamtzusammensetzung, aus.

Der pH-Wert der GABA-Rezeptor-Modulator enthaltenden pharmazeutischen Zusammensetzung liegt vorzugsweise im Bereich zwischen pH 4,5-7,5, vorzugsweise zwischen pH 5-7,3, bevorzugt zwischen pH 6-7,1 und weiter bevorzugt zwischen 6,5-7,0.

Der Anteil an Antioxidantien macht vorzugsweise 0-10 Gew.-%, vorzugsweise >0-8 Gew.-%, bevorzugt 0,005-5 Gew.-%, noch bevorzugter 0,05-2 Gew.-% und weiter bevorzugt 0,1-1 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Gesamtzusammensetzung, aus.

Geeignete GABA-Rezeptor-Modulator enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen werden in den nachfolgenden Beispielen aufgeführt : Eigenschaften der erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe : Benzodiazepine sind lipophil Midazolam ist wasserlöslich Beta-Carboline sind lipophil Phenobarbital-Na und Pentobarbital-Na sind hydrophil Steroide sind lipophil

Beispiel 1 Augentropfen (allgemeine Rezeptur) : Arzneistoff 0,0001-5% Konservierungsmittel 0-0,1% Trägersubstanz 0-40% Substanz zur Einstellung der Isotonie 1-10% Puffer 0,01-10% Substanz zur Einstellung des pH-Wertes von 4,5-7,5 q. s.

Antioxidans q. s.

Beispiel 2 Ölige Diazepam-Augentropfen Diazepam 0,5 Hydrarg. Bichlorat. 0,04 EtOH 1,0 Oleum ricini 98, 46 Beispiel 3 Ölige Diazepam-Augentropfen Diazepam 1,0 Palmitoylascorbinsäure 0,01 Oleum ricini steril. ad 100 ml

Beispiel 4 Wäßrige Augentropfen : 1 ml Lösung enthält Substanz z. B. Midazolam 3,42 BAC 0,1 Na-dihydrogenphosphat Dihydrat 8, 15 Di-Na-Phosphat-dodecahydrat 29,21 Wasser f Inj ad 1000 Beispiel 5 Augensalbe Diazepam 2,0 Thiomersal. sol. 0,002% 15,0 Oculent. Simplex ad 100 [Oculent. Simplex : Cholesterolum 1,0 Paraffin. subliquid. 42,5 Vaselin. Album ad 100,0]

Beispiel 6 Augengel : Phenobarbital-Na 0,001 Hydroxyethylcellulose 20 BAC 0,1 Na-EDTA NaCl 9 NaOH (1 molare Lösung) q. s.

Aqua ad inject. ad 1000 Beispiel 7 Parenteral Lorazepam-Lösung : 1 mg Lorazepam 2 mg Benzylalkohol 20,9 mg Macrogol 400 202,5 mg Propylenglykol ad 1000 mg Beispiel 8 Brausetablette : Midazolam 5 mg Natriumdihydrogencitrat, wasserfrei 1200 mg Ascorbinsäure 240 mg Citronensäure, wasserfrei 240 mg Natriumhydrogencarbonat 920 mg Natriumcarbonat, wasserfrei 200 mg

Beispiel 9 Tablette : Abecarnil 200 mg Coffein 50,00 mg Maisstärke 340 mg Mikrokristalline Cellulose 60 mg Stearinpalmitinsäure 5 mg Gesamt : 655,00 mg Versuch 1 Dissoziierte Kortikale Zellen von 16-18 Tage alten fetalen Ratten wurden in 35 mm Schälchen aufgezogen. Das Nährmedium enthielt während der ersten 7 Tage L- Glutamin (4 mM), Glukose (6g/1), Penicillin (100 U/ml), Streptomycin (100 pg/ml) und 10% iges hormonell angereichertes Medium, welches Transferrin (1 mg/ml), Insulin (250, ug/ml), Putrescin (600 uM), Natriumselenit (0,3 nom), Progesteron (0,2 u. M) und Estradio (0,1 pM). Die Schälchen wurden in einer auf 37 Grad Celsius temperierten Atmosphäre (5% C02 und 95% 02) gelagert. Nach 7 Tagen wurde das hormonhaltige Nährmedium abgesaugt und gegen ein anderes, welches ohne den hormonellen Zusatz war, ansonsten aber die gleiche Zusammensetzung besaß, ausgetauscht.

Zur Erstellung der Kontrollgruppe (Reihe 1) wurde eine Hälfte der Schälchen mit dem Nährmedium 10 nm L-Glutamat zugesetzt und für 4 Stunden unter normoxischen Bedingungen inkubiert.

Zur Bestimmung der neuroprotektiven Eigenschaften wurden die andere Hälfte der Schälchen mit dem Nährmedium Flunitrazepam 500 nm und 10 nm L-Glutamat zugesetzt (Reihe 2) und ebenfalls unter normoxischen Bedingungen inkubiert.

Der Anzahl der überlebenden bzw. abgestorbenen Zellen wurde durch Ermittlung der in das Zellmedium ausgestoßenen Laktat-Dehydrogenase-Menge (LDH) ermittelt.

Die LDH-Aktivität wurde fotospektrometrisch durch Messung des NADH- Metabolismus bei 340 nm ermittelt.

Versuch 2 Versuch 2 wurde wie Versuch 1 durchgeführt, wobei anstelle von Flunitrazepam der Wirkstoff Abecarnil 500 nanomolar verwendet wurde.

Im Diagramm der Figur 1 und Figur 2 wurden die Meßwerte folgendermaßen eingetragen : Der Meßwert beschreibt die Zahl der toten Zellen nach dem Versuch im Verhältnis zu der Gesamtzahl der Zellen vor dem Versuch in Prozent. Größere Werte bezeichnen dabei einen höheren Anteil abgestorbener Zellen, 100% beschreibt einen völligen Zellverlust.

Versuch 3 Zur Vermeidung systemischer Fehler wurden bei jedem Tier die Kontrollmessungen (Reihe 1) am rechten Auge, und die Substanzmessungen (Reihe 2) am linken Auge durchgeführt Reihe 1 : In der Kontrollserie (rechtes Auge) wurde das gleiche Dosierungsschema wie in Reihe 2 angewendet, nur wurde anstelle der Arzneilösung mit dem Wirkstoff Phenobarbital 500 nanomol die gleiche Arzneilösung ohne Wirkstoff getropft. Bei der Injektion in den Augapfel wurden bei dem Kontrollauge 100 nM NMDA in 5lu1 einer Natrium-Phosphat-Pufferlösung ohne Arzneistoff injiziert.

Reihe 2 : Einen Tag vor der NMDA-Injektion erhielten 50% der Ratten (weibliche Geschwistertiere) mit einem Gewicht von 200-250 g 5 ul Tropfen der Arzneilösung in zwei Verabreichungen, einmal frühmorgens und einmal spätnachmittags in das linke Auge. Jede Verabreichung bestand aus einem Tropfen Arzneilösung und 30 Minuten später einem zweiten Tropfen. Am Morgen der Glutamat-Injektion erhielten die Ratten eine 5 u. l-Injektion der Arzneilösung, und wurden dann mit 0,3 ml kg~ Hyponorm (Janssen, Grove, U. K.) anästhesiert. Nach 30 Minuten wurden noch einmal in jedes Auge 5 pu1 der Arzneilösung getropft. Es wurden 15 Minuten später 100 nM NMDA in 5 gl einer Natrium-Phosphat-Pufferlösung in den Glaskörper injiziert. Am Nachmittag des gleichen Tages wurden 2 Tropfen der Arzneilösung in jedes Auge verabreicht. In den darauffolgenden 4 Tagen wurden jeweils morgens und abends 2 Tropfen der Arzneilösung in das Auge injiziert.

Am Nachmittag des vierten Tages wurden die Tiere erneut anästhesiert (0,3 ml kg 1 Hyponorm, Janssen, Grove, U. K.) und die Retinae zur weiteren immunohistochemischen Untersuchung entnommen. Dazu wurden die Retinae in 2% iger Paraformaldehyd-Lösung für 45 Minuten fixiert und anschließend in 30% iger Saccharose-Lösung eingefroren. Gefrorene Schnitte (10 um) wurden ca 5 mm vom Sehnerv entfernt abgeschnitten und auf einem Gelatine-beschichteten Objektträger beobachtet. Die Schnitte wurden dann zur Lokalisierung der Thy-1 weiterverarbeitet.

Versuch 4 Versuch 4 wurde wie Versuch 3 durchgeführt, wobei anstelle von 500 nanomol Phenobarbital der Wirkstoff Dehydroepiandrosteron 500 nanomol (DHEA) verwendet wurde.

Versuch 5 Versuch 5 wurde wie Versuch 4 durchgeführt, wobei anstelle von Dehydroepiandrosteron 500 nanomol (DHEA) der Wirkstoff Midazolam 500 nanomol verwendet wurde.

Im Diagramm der Figuren 3,4 und 5 wurden die Meßwerte folgendermaßen eingetragen : Der Meßwert beschreibt die Zahl der toten Zellen nach dem Versuch im Verhältnis zu der Gesamtzahl der Zellen vor dem Versuch in Prozent. Größere Werte bezeichnen dabei einen höheren Anteil abgestorbener Zellen, 100% beschreibt einen völligen Zellverlust.