Leukotrien B4 (LTB4) wurde von B. Samuelsson und Mitarbeitern als Metabolit der Arachidonsäure entdeckt. Bei der Biosynthese wird durch das Enzym 5-Lipoxygenase zunächst als zentraiens Zwischenprodukt das Leukotrien A4 gebildet, das dann durch eine spezifische Hydrolase in das LTB4 umgewandelt wird.

Die Nomenklatur der Leukotriene kann folgenden Arbeiten entnommen werden : a) B. Samuelsson et al., Prostaglandins 19,654 (1980) ; 17,785 (1979) ; b) C. N. Serhan et al., Prostaglandins 34,201 (1987).

Die physiologische und insbesondere die pathophysiologische Bedeutung des Leukotrien B4 wird in einigen neueren Arbeiten zusammengefaßt : a) The Leukotriens, Chemistry and Biology eds. L. W. Chakrin, D. M. Bailey, Academic Press 1984. b) J. W.

Gillard et al. ; Drugs of the Future 12,453 (1987). c) B. Samuelsson., Sciences 237, 1171 (1987). d) C. W. Parker. Drug Development Research 10,277 (1987). e) W. R.

Henderson. Annals of Internal Medicine 121,684 (1994). Hieraus ergibt sich. daß LTB4 ein wichtiger Entzundungsmediator für entzündliche Erkrankungen ist, bei denen Leukozyten in das erkrankte Gewebe einwandern.

Die Effekte von LTB4 werden auf zellulärer Ebene durch die Bindung von LTB4 an einen spezifischen Rezeptor ausgelöst.

Von LTB4 weiß man, daß es die Adhäsion von Leukozyten an die Blutgefäßwand verursacht. LTB4 ist chemotaktisch wirksam, d. h. es löst eine gerichtete Wanderung von Leukozyten in Richtung eines Gradienten steigender Konzentration aus. Außerdem verändert es aufgrund seiner chemotaktischen Aktivität indirekt die vasculäre Permeabilität, wobei ein Synergismus mit Prostagtandin E2 beobachtet wird. LTB4 spielt offensichtlich bei entzündlichen, allergischen und immunologischen Prozessen eine entscheidende Rolle.

Leukotriene und insbesondere LTB4 sind an Hauterkrankungen beteiligt, die mit entzündlichen Prozessen (erhöhte Gefäßpermeabilität und Odembildung, Zellinfiltration), erhöhter Proliferation der Hautzellen und Juckreiz einhergehen, wie beispielsweise bei Ekzemen, Erythemen, Psoriasis, Pruritus und Akne. Pathologisch erhöhte Leukotrien-Konzentrationen sind an der Entstehung vieler Dermatiden entweder ursächlich beteiligt, oder es besteht ein Zusammenhang zwischen der Persistenz der Dermatitiden und den Leukotrienen. Deutlich erhöhte Leukotrien- konzentrationen wurden beispielsweise in der Haut von Patienten mit Psoriasis, atopischer Dermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, bullöse Pemphigoide, verzögerte , Duchurtikaria und allergischer Vasculitis gemessen.

Leukotriene und insbesondere LTB4 sind auch an Erkrankungen innerer Organe beteiligt, für die eine akute oder chronische entzündliche Komponente beschrieben

wurde, z. B. : Gelenkerkrankungen (Rheumatische Athritis) ; Erkrankungen des Respirationstraktes (Asthma und chronisch obstruktive Lungenerkrankungen (OPD)) ; entzündliche Darmerkrankungen (u ! ceröse Cotitis und Morbus Crohn) ; sowie Reperfusionsschäden (an Herz-, Darm-oder Nierengewebe), die durch zeitweisen krankhaften Verschluß von Blutgefäßen entstehen, wie Glomerulonephritis, NSAID Gastropathien, Multiple Sklerose, Rhinitis und entzündliche Augenerkrankungen.

Weiterhin sind Leukotriene und insbesondere LTB4 bei der Erkrankung an multipler Sklerose beteiligt und bei dem klinischen Erscheinungsbild des Schocks (ausgelöst durch Infektionen, Verbrennungen oder bei Komplikationen bei der Nierendialyse oder anderen extra besprochenen Perfusionstechniken).

Leukotriene und insbesondere LTB4 haben weiterhin einen Einfluß auf die Bildung von weißen Blutkörperchen im Knochenmark, auf das Wachstum von glatten Muskeizellen, vom Keratinozyten und von B-Lymphozyten. LTB4 ist daher bei Erkrankungen mit entzündlichen Prozessen und bei Erkrankungen mit pathologisch gesteigerter Bildung und Wachstum von Zellen beteiligt.

Erkrankungen mit diesem Erscheinungsbild stellen z. B. Leukemie oder Artheroskterose dar.

Leukotriene und insbesondere LTB4 und seine Derivat sind zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet und wirken somit antiatheroskleratisch und gegen Fettleibigkeit.

Durch die Antagonisierung der Effekte insbesondere von LTB4 sind die Wirkstoffe und deren Darreichungsformen dieser Erfindung spezifische Heilmittel bei der Erkrankung von Mensch und Tier, bei denen insbesondere Leukotriene eine pathologische Rolle spielen.

Neben therapeutischen Möglichkeiten, die sich aus einer Antagonisierung der LTB4- Wirkung mit LTB4-Analoga ableiten lassen, konnte auch die Nützlichkeit und potentielle Anwendung von Leukotrien B4-Agonisten zur Behandlung von Pilzerkrankungen der Haut gezeigt werden (H. Katayama, Prostaglandins 34,797 (1988)).

Die Erfindung betrifft Leukotrien-B4-Derivate der allgemeinen Formel I,

worin R1 CH20H, CH3, CF3, COOR4, CONRgRg. und R2 H oder ein organischer Säurerest mit 1-15 C-Atomen darstellt, R3 H, gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C1-C14-Alkyl, C3-C10- Cycloalkyl, gegenbenenfalls unabhängig voneinander einfach oder mehrfach durch Halogen, Phenyl. C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, Fluormethyl, Chlormethyl, Trifluormethyl. Carbonyl. Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10- Arylrest oder ein 5-6 gliedriger aromatischer heterocyclischer Ring mit wenigstens 1 Heteroatom symbolisieren, R2 Wasserstoff, gegebenenfallsdurch1-3C3-C10-Cycloalkyl, Halogen, C1-C4-Alkoxy,Fluormethyl,Chlormethyl,C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Carboxyl oder Hydroxy substituierter C6-C10-Arylrest, CH2-CO- (C6-C10) Aryl oder ein 5-6 gliedriger Ring mit wenigstens 1 Heteroatom bedeutet, A eine trans, trans-CH=CH-CH=CH, eine-CH2CH2-CH=CH-oder eine Tetramethylengruppe, B eine C1-C10- gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe, die gegebenenfalls durch Fluor substitiuert sein kann oder die Gruppe symbolisiert, D eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel,-C-C-,-CH=CR7, oder gemeinsam mit @B auch eine Direktbindung bedeuten können, R5 und R6 gleich oder verschieden sind und H oder gegebenenfalls durch Hydroxygruppen substituiertes C1-C4-Alkyl oder

R6 H C1-C15-AlkanoyloderR8SO2-dastellen,R5 R7 H, C-C-Alkyl, Chlor, Brom bedeutet, R8 die gleiche Bedeutung wie R3 besitzt. m 1-3 bedeutet o 0-5 bedeutet, p 0-5 bedeutet, x eine Direktbindung, Sauerstoff, Schwefel, y ein gegebenenfalls einfach oder mehrfach substituiertes C-Cg-Alkyl, C3-C10-Cycloalkyl, und n 2-5 ist sowie, wenn R4 Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträgiichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Die Gruppe OR2 kann a-oder ß-ständig sein. Die Formel I umfaßt sowohl Racemate als auch die möglichen reinen Diastereomeren und Enantiomeren.

Als Alkylgruppen R4 kommen gerad-oder verzweigtkettige Alkyigruppen mit 1-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Hexyl, Heptyl, Decyl.

Die Alkylgruppen R4 können gegebenenfalls ein-bis mehrfach substituiert sein durch Halogenatome, Alkoxygruppen, gegebenenfalls substituierte Aryl-bzw. Aroylgruppen mit 6-10 C-Atomen (Bezügiich möglicher Substituenten siehe unter Aryl R4), Dialkylamino und Trialkylammonium mit 1-4 C-Atomen im Alkyl-Teil. wobei die einfache Substitution bevorzugt sein soll. Als Substituenten seien beispielsweise genannt Fluor, Chlor oder Brom, Phenyl, Dimethylamino, Diethylamino, Methoxy, Ethoxy. Als bevorzugte Alkylgruppen R4 sind solche mit 1-4 C-Atomen zu nennen.

Die Cycloalkylgruppe R4 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 5 und 6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomensubstituiert sein. Beispielsweise seien genannt Cyclopentyl, Cyciohexyl, Methylcyclohexyi.

Als Arylgruppen R4 kommen sowohl substituierte wie auch unsubstituierte Arylgruppen mit 6-10 C-Atomen in Betracht, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substiuiert sein können duch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C-Atomen, eine Chylormethyl-, eine Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl-, Hydroxy-oder Alkoxygruppe mit 1-4 C-Atomen.

Bevorzugte Substituenten in 3-und 4-Stellung am Phenylring sind zum Beispiel Fluor, 'Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl, in 4-Stellung dagegen Hydroxy.

Als heterocyclische Gruppen R4 kommen 5-und 6-gliedrige aromatische Heterocyclen in Frage, die wenigsten 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 2-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl. 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, 3-Furyl, 3-Thienyl, 2- Tetrazolyl u. a.

Als Säurerest R5 kommen solche physiologisch verträglicher Säuren in Frage.

Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15 Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, aromatisch-aliphatischen und heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise substituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-4-Alkyl-, Hydroxy-, Cl-4-Alkoxy, Oxo- oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl. Br) erwähnt. Beispielweise seien folgende Carbonsauren genannt : Ameisensäure. Essigsäure. Propionsäure.

Valeriansäure,Isovaleriansäre.Capronsäure,Buttersäure,Is ob7uttersäure.

Onanthsäure, Caprylsäure. Pelargonsäure. Caprinsäure, Undecylsaure, Laurinsaure, Pentadecylsäure,Trimethylessigsäure,Diethylessigsäure,Tri decylsäure.Myristinsäure, <BR> <BR> <BR> tert.-Butylessigsäure, Cyctopropylessigsäure, Cyclopentylessigsäure,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Cyclohexylessigsäure, Cyclopropancarbonsäure, Cyclohexancarbonsäure, Methoxyessigsäure,Ethoxyessigsäure,Mono-,Phenylessigsäure ,Phenoxyessigsäure, Di-und Trichloressigsaure. Aminoessigsäure. Diethylaminoessigsäure, Pipe- Milchsäure,Bernsteinsäure,Adipinsäure,ridinoessigsäure,M orpholinoessigsäure, Benzoesäure, mit Halogen (F, Cl. Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy, C1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, Furan-2-Isonikotinsäure. carbonsåure, Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Arylsufonylreste und Alkansulfonylreste R8SO2-werden solche betrachtet. die sich von einer Sulfonsäure, mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen ableiten. Als Sulfonsäuren kommen beispielsweise <BR> <BR> <BR> Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Isopropansulfonsäure, Cyclohexansuifonsäure, p-Chlorbenzolsufonsäure,N,N-Benzolsulfonsäure,p-Toluolsufo nsäure, N,N-Di-Dimethylaminosulfonsäure,N,N-Dilsobutylaminosufonsä ure, butylaminosulfonsäure, Pyrrolidino-, Piperidino-, Piperazino-, M-Methylpiperazino-und Morpholinosulfonsäure in Frage.

Als Alkylgruppen R3 kommen gerad-und verzweigtkettige, gesättigte und ungesättigte Alkylreste, vorzugsweise gesättigte, mit 1-14, insbesondere 1-10 C-Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch gegebenenfalls substituiertes Phenyl (Substitution s. unter Aryl R5) substituiert sein können. Beispielsweise seien genannt Methyl-, Ethyl-, Propyl-, <BR> <BR> <BR> <BR> 'Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Butenyl-, Isobutenyl-, Propenyl-, Pentenyl-, Benzyl-, m-und p-Chlorbenzylgruppen. Sind die Alkylgruppen R3 Halogen-substituiert, kommen als Halogene Fluor, Chlor und Brom in Frage.

Als Beispiele für Halogen-substituierte Alkylgruppen R3 kommen Alkyle mit terminalen Trifluormethylgruppen in Betracht.

Die Cycloalkylgruppe R3 kann im Ring 3-10, vorzugsweise 3-6 Kohlenstoffatome enthalten. Die Ringe können durch Alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen gegebenenfalls durch Halogene substituiert sein. Beispielsweise genannt seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Methyl-cyclohexyl, Fluor-cyclohexyl.

Als substituierte bzw. unsubstitiuerte Arylgruppen R3 kommen beispielweise in Betracht : Phenyl, 1-Naphthyl und 2-Naphthyl, die jeweils substituiert sein können durch 1-3 Halogenatome (F, Cl, Br), eine Phenylgruppe, 1-3 Alkylgruppen mit jeweils 1-4 C- Atomen eine Chlormethyl-, Fluormethyl-, Trifluormethyl-, Carboxyl. C1-C4 Alkoxy-oder Hydroxygruppe. Bevorzugt ist die Substitution in 3-und 4-Stellung am Phenylring zum Beispiel durch Fluor, Chlor, Alkoxy oder Trifluormethyl oder in 4-Stellung durch Hydroxy.

Als heterocyclische aromatische Gruppen R3 kommen 5-und 6-gliedrige Heterocyclen in Frage, die wenigstens 1 Heteroatom, vorzugsweise Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten. Beispielsweise seien genannt 2-Furyl, 1-Thienyl, 2-Pyridyl, 3- Pyridyl, 4-Pyridyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, 3-Furyl. 3- Thienyl, u. a.

Als Alkylengruppen B kommen geragkettige oder verzweigte. gesättigte oder ungesättigte Alkylenreste, vorzugsweise gesättigte mit 1-10, insbesondere mit 1-5 C- Atomen, in Frage, die gegebenenfalls durch Fluoratome substituiert sein konnen.

Beispielsweise seien genannt : Methylen, Fluormethylen. Difluormethylen, Ethylen, 1.2- Propylen, Ethylethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, 1,2-Difluorethylen, 1-Fluorethylen, 1-Methyltetramethylen, 1-Methyl-tri-methylen, 1-Methylen-ethylen, 1- Methylen-tetramethylen.

Die Alkylengruppe B kann weiterhin die Gruppe darstellen, wobei n=2-5, bevorzugt 3-5 bedeutet.

Als Säurereste R2 kommen solche von physiologisch verträglichen Säureresten in Frage. Bevorzugte Säuren sind organische Carbonsäuren und Sulfonsäuren mit 1-15

Kohlenstoffatomen, die der aliphatischen, cycio-aiiphatischen, aromatischen. aromatisch-aliphatischen oder heterocyclischen Reihe angehören. Diese Säuren können gesättigt, ungesättigt und/oder mehrbasisch und/oder in üblicher Weise sustituiert sein. Als Beispiele für die Substituenten seien C1-4-Alkyl, Hydroxy, Cl-4- Alkoxy, Oxo-oder Aminogruppen oder Halogenatome (F, Cl, Br) erwähnt.

Beispielsweise seien folgende Carbonsäuren genannt : Ameisensäure, Essigsäure.

Isobuttersäure,Valeriansäure,Isovaleriansäure,Propions äure,Buttersäure, Caprylsäure,Pelargonsäure,Caprinsäure,Undecylsäure,Capro nsäure,Önanthsäure, Myristinsäure,Pentadecylsäure,Trimethylessigsäure,Laurins äure,Tridecylsäure, Cyclopentylessigsäure,Cyclohexylessigsäure,Diethylessigsä ure,tert.-Butylessigsäure, <BR> <BR> <BR> Cyclohexancarbonsäure, Phenylessigsäure, Phenoxyrssigsäure, Methoxyessigsåure, Di-undTrichloressigsäure,Aminoessigsäure,Ethoxyessigsäure ,Mono-, Diethylaminoessigsäure, Milchsäure,Morpholinoessigsäure, Bernsteinsäure, Adipinsäure. Benzoesäure. mit Halogen (F, Cl, Br) oder Trifluormethyl-, Hydroxy. C1-4-Alkoxy- oder Carboxy-Gruppen substituierte Benzoesäuren, <BR> <BR> <BR> <BR> Nikotinsäure, Isonikotinsäure. Furan-2-carbonsäure. Cyclopentylpropionsäure. Als bevorzugte Säurereste R2 und R3 werden solche Acylreste mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen betrachtet.

Die Alkylreste R5 und R6, die gegebenenfalls Hydroxygruppen enthalten, sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste. insbesondere geradkettige wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, besonders bevorzugt Methyl.

R7 als C1-5-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigtkettige Alkylreste wie sie für R3 bzw. R4 bereits genannt wurden. Bevorzugte Alkylreste R7 sind Methyl, Ethyl, Propyl und Isopropyl.

Zur Salzbildung sind anorganische und organsiche Basen geeignet, wie sie dem Fachmann zur Biidung physiologisch verträglicher Salze bekannt sind. Beispielsweise seien genannt Alkalihydroxide wie Natrium-und Kaliumhydroxid, Erdalkalihydroxide wie Calciumhydroxid, Ammoniak, Amine, wie Ethanolamin. Diethanolamin, Triethanolamin, N-Methylglucamin, usw.Tris-(hydroxymethyl)-methylamin Um zu den Cyclodextrinclathraten zu gelangen werden die Verbindungen der Formel I mit c-, ß- oder γ-Cyclodextrin umgesetzt. Bevorzugt sind ß-Cyclodextrinderivate.

Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der . aligemeinen Formel I, wobei die Reste die folgende Bedeutung haben :

Rl ist CH2OH, CONR5R6, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffatoms, eines Alkyirestes mit 1-10 C-Atomen. eines Cycloalkylrestes mit 5-6 C-Atomen, eines gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C1-4-Alkyl, C1-4- Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierten Phenalrestes, x ist ein Sauerstoffatom, y ist eine Methylgruppe, p ist 1-3, o ist 1-3, m ist 1-3, A ist eine trans-CH=CH-CH=CH-oder Tetramethylengruppe ; B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppe mit bis zu 10 C-Atomen, die gegebenenfalls durch Fluor substituiert sein kann, oder die Gruppe mit n=2-5 ; D ist eine Direktverbindung, Sauerstoff, Schwefel, eine-GC-Gruppe oder eine- CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff, C1 5-Alkyl, Chlor oder Brom ; B und D sind gemeinsam eine Direktbindung ; R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-15 C-Atomen : R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen ; R3 ist ein Wasserstoffatom, C1 10-Alkyl, Cycloalkyl mit 5-6 C-Atomen, ein gegebenenfalls durch 1-2 Chlor, Brom, Phenyl, C1 4-Alkyl, C1 4-Alkoxy, Chlormethyl, Fluormethyl, Trifluormethyl, Carboxy oder Hydroxy substituierter Phenylrest und, falls R4 ein Wasserstoff bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und Cyciodextrinclathrate.

Besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der aligemeinen Formel I, wobei die Reste folgende Bedeutung haben : Rl ist CH2OH, CONRgRg, COOR4 mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffsatoms, eines Alkylrestes mit 1-4 C-Atomen R2 bedeutet Wasserstoff oder einen organischen Säurerest mit 1-6 C- Atomen ; R3 ist ein Wasserstoffatom oder C 1-1 O-Alkyl ;

R5 und R6 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen ; A ist eine trans, trans-CH=CH-CH=CH-oder Tetramethylengruppe, B ist eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit bis zu 5 C-Atomen oder die Gruppe mit n=3,4 D ist eine Direktverbindung oder eine-C=C-Gruppe oder eine-CH=CR7-Gruppe mit R7 als Wasserstoff oder C1-5-Alkyl; x ist ein Sauerstoffatom, y ist eine Methylgruppe, p ist 1, o ist 1, m ist 1,2 ; B und D sind gemeinsam eine Direktbindung ; und, falls R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen und deren Cyclodextrinclathrate.

Außerdem betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Keton der Formel II, worin A, B, D, R2, R3 und Y die oben angegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls nach Schutz freier Hydroxygruppen in R2 mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel III E-CH2-(CH2) o-X-(CH2) p-R1 (111) 'wobei E ein

darstellt und o, X, p, Rl die oben angegebene Bedeutung aufweist, in Gegenwart einer Base umsetzt und gegebenenfalls anschließend in beliebiger Reihenfolge Isomere trennt, geschützte Hydroxygruppen freisetzt und/oder eine freie Hydroxygruppe verethert und/oder die 1-Hydroxygruppe zur Carbonsäure oxidiert und/oder reduziert und/oder eine Carboxylgruppe verestert und/oder eine freie Carboxylgruppe in ein Amid überführt oder eine Carboxylgruppe mit einer physiologisch verträglichen Base in ein Salz überführt.

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel 11 mit einem Olefinierungsreagenz der allgemeinen Formel lit wird bei Temperaturen von-80°C bis 100°C, vorzugsweise-20°C bis 80°C in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Tetrahydrofuran. Diethylether. Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base vorgenommen. Als Basen kommen je nach Bedeutung des Restes E Natriumhydrid, Methylsulfinylmethylnatrium, Kalium-tert.-butylat, Lithiumdiisopropylamid, 1,5-Diazabicyclo [4.3.0] non-5-en in Frage. Die Trennung der dabei erhaltenen Z-und E-konfigurierten Olefine erfolgt auf übliche Art, beispielsweise durch Säulenchromatographie.

Die Reduktion zu den Verbindungen der Formel I mit Rl in der Bedeutung einer CH2OH-Gruppe wird mit einem für die Reduktion von Estern oder Carbonsäuren geeigneten Reduktionsmittel wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, Diisobutylaluminiumhydrid usw. durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen Diethylether, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Toluol usw. in Frage. Die Reduktion wird bei Temperaturen von-30°C bis zur Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise 0°C bis 30°C vorgenommen.

Die Veresterung der Alkohole der Formel I (R2=H) erfolgt in an sich bekannter Weise.

Zum Beispiel erfolgt die Veresterung dadurch, daß man ein Säurederivat, vorzugsweise ein Säurehalogenid oder Säureanhydrid, in Gegenwart einer Base wie beispielsweise Natriumhydrid, Pyridin, Triethylamin, Tributylamin oder 4-Dimethylaminopyridin mit einem Alkohol der Formel I umsetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, Acetonitril, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid bei Temperaturen über oder unter Raumtemperatur, zum Beispiel zwischen-80°C bis 100°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, vorgenommen werden.

Die Veretherung der Alkohole der Formel I (R1=CH2OH) erfoigt in an sich bekannter Weise. Zum Beispiel erfolgt die Veretherung dadurch, daß man den Alkohol der allgemeinen Formel I (R1=CH2OH), gegebenenfalls nach Schutz anwesender freier

Hydroxygruppen mit einem Halogencarbonsäurederivat oder Halogenalkylderivat der allgemeinen Formel IV, Hal- (CH2) p-Rl (IV) wobei Hal ein Chlor-, Brom-oder Jodatom und Rl die oben angegebene Bedeutung aufweist in Gegenwart einer Base umsetzt und anschließend gegebenenfalis R1 wie oben beschrieben weiter funktionalisiert. Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel IV wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C, vorzugsweise 10°C bis 80°C, in einem aprotischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, beispielsweise Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol usw., vorgenommen. Als Basen kommen die dem Fachmann für Veretherungen bekannten Basen in Frage, beispielsweise Natriumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Butyllithium. Die oben genannte Veretherung kann auch vorzugsweise unter Phasentransfer-Bedingungen mit 20-50% iger wäßriger Natriumhydroxid-oder Kaliumhydroxid Lösung ohne ein zusätzliches Losungsmittel oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol in Gegenwart eines Phasentransfer-Katalysators wie Tetrabutylammoniumhydrogensulfat bei Temperaturen zwischen 0°C und 90°C, vorzugsweise zwischen 20°C und 60°C durchgeführt werden.

Die Oxidation der 1-Hydroxygruppe wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden vorgenommen. Als Oxidationsmittel können beispielsweise dienen : Pyridiniumdichromat (Tetrahedron Letters. 1979,399), Jones Reagenz (J. Chem. Soc.

1953,2555) oder Platin/Sauerstoff (Adv. in Carbohydrate Chem. 17,169 (1962) oder Collins-Oxidation (Tetrahedron Letters 1968,3363) und anschließende Jones- Oxidation. Die Oxidation mit Pyridiniumdichromat wird bei Temperaturen von 0°C bis 100°C vorzugsweise bei 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid, durchgeführt.

Die Oxidaton mit Jones-Reagenz wird bei Temperaturen von-40°C bis +40°C, vorzugsweise 0°C bis 30°C in Aceton als Lösungsmittel durchgeführt.

Die Oxidation mit Platin/Sauerstoff wird bei Temperaturen von 0°C bis 60°C, vorzugsweise 20°C bis 40°C in einem gegen das Oxidationsmittel inerten Lösungsmittel, wie z. B. Essigester, durchgeführt.

Die Verseifung der Ester der Formel I wird nach den dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt, wie beispielsweise mit basischen Katalysatoren. Die Verbindungen der Formel I können durch die übtichen Trennmethoden in die optischen Isomeren getrennt werden (Asymmetric Synthesis, Vol. 1-5, Ed. J. D. Morrison,

Acedemic Press. Inc. Oriando etc., 1985 ; Chiral Separarations by HPLC, Ed. A. M.

Krstulovic ; John Wiley & Sons ; New York etc. 1989).

Die Freisetzung der funktionell abgewandelten Hydroxygruppen erfolgt nach bekannten Methoden. Beispielsweise wird die Abspaltung-von Hydroxyschutzgruppen, wie beispielsweise des Tetrahydropyranylrestes, in einer wässrigen Losung einer organischen Säure, wie z. B. Oxalsäure, Essigsäure, Propionsäure u. a., oder in einer wässrigen Lösung einer anorganischen Säure, wie z. B. Satzsäure durchgeführt. Zur Verbesserung der Löslichkeit wird zweckmäßigerweise ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel zugesetzt. Geeignete organische Lösungsmittel sind z. B. Alkohole, wie Methanol, Ethanol und Ether, wie Dimethoxyethan, Dioxan und Tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran wird bevorzugt angewendet. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt. Die Abspaltung der Silyletherschutzgruppen erfolgt beispielsweise mit Tetrabutylammoniumfluorid oder mit Kaliumfluorid in Gegenwart eines Kronenethers (wie zum Beispiel Dibenzo [18]- Krone-6). Als Lösungsmittel sind beispielsweise geeignet Tetrahydrofuran. Diethylether, Dioxan, Dichlormethan, usw. Die Abspaltung wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0°C und 80°C durchgeführt.

Die Verseifung der Acylgruppen erfolgt beispielsweise mit Alkali-oder Erdalkalicarbonaten oder-hydroxiden in einem Alkohol oder in der wäßrigen Lösung eines Alkohols. Als Alkohol kommen niedere aliphatische Alkohole in Betracht, wie z. B.

Methanol, Ethanol, Butanol usw., vorzugsweise Methanol. Als Alkalicarbonate und- hydroxide seien Kalium-und Natriumsalze genannt. Bevorzugt sind Kaliumsalze.

Als Erdalkalicarbonate und-hydroxide sind beispielsweise geeignet Calciumcarbonat, Calciumhydroxid und Bariumcarbonat. Die Umsetzung erfolgt bei-10°C bis +70°C, vorzugsweise bei +25°C.

Die Einführung der Estergruppe-COOR4 für Rl, bei welcher R4 eine Alkylgruppe mit 1- 10 C-Atomen darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die 1- Carboxy-verbindungen werden beispielsweise mit Diazokohlenwasserstoffen in an sich bekannter Weise umgesetzt. Die Veresterung mit Diazokohlenwasserstoffen erfolgt z.

B. dadurch, daß man eine Lösung des Diazokohlenwasserstoffs in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Diethylether, mit der 1-Carboxyverbindung in dem gleichen oder in einem anderen inerten Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, vermischt. Nach beendeter Umsetzung in 1 bis 30 Minuten wird das Lösungsmittel entfernt und der Ester in üblicher Weise gereinigt. Diazoalkane sind entweder bekannt 7oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (Org. Reactions Bd. 8, Seiten 389-394 (1954)).

Die Einführung der Estergruppe-COOR4 für Rl, bei welcher R4 eine substituierte oder unsubstituierte Arylgruppe darstellt, erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Beispielsweise werden die 1-Carboxyverbindungen mit den entsprechenden Arylhydroxyverbindungen mit Dicyclohexylcarbodiimid in Gegenwart einer geeigneten Base, beispielsweise Pyridin, Dimethylaminopyridin, Triethylamin, in einem inerten Lösungsmittel umgesetzt. Als Lösungsmittel kommen Methylenchlorid, Ethylenchlorid, Chloroform, Essigester, Tetrahydrofuran, vorzugsweise Chloroform in Frage. Die Reaktion wird bei Temperaturen zwischen-30°C und +50°C, vorzugsweise. bei 10°C durchgeführt.

Sollen im Primärprodukt enthaltene C=C-Doppelbindungen reduziert werden, erfolgt die Hydrierung nach an sich bekannten Methoden.

Die Hydrierung es #8,10-Diensystems wird in an sich bekannter Weise bei tiefen Temperaturen, vorzugsweise bei etwa-20°C bis +30°C in einer Wasserstoffatomosphäre in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt. Als Katalysator ist zum Beispiel 10% Palladium auf Kohle geeignet.

Die Leukotrien-B4-Derivate der Formel I mit R4 in der Bedeutung eines Wasserstoffs können mit geeigneten Mengen der entsprechenden anorgansichen Basen unter Neutraiisierung in ein Salz überführt werden. Beispielsweise erhält man beim Lösen der entsprechenden Säuren in Wasser, das die stöchiometrische Menge der Base enthält, nach Abdampfen des Wassers oder nach Zugaben eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. Alkohol oder Aceton, das feste anorganische Salz.

Zur Herstellung eines Aminosalzes wird LTB4-Säure z. B. in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Ethanol, Aceton, Diethylether, Acetonitril oder Benzol gelöst und mindestens die stächiometrische Menge des Amins der Lösung zugesetzt.

Dabei fällt das Salz gewöhnlich in fester Form an oder wird nach Verdampfen des Lösungsmittels in üblicher Weise isoliert.

Die Einführung der Amidgruppe-CONHR5 mit R5 in der Bedeutung von Alkanoyl erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden. Die Carbonsäuren der Formel I (R4=H), werden zunächst in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Triethylamin, mit Chlorameisensäureisobutylester in das gemischte Anhydrid überführt.

Die Umsetzung des gemischten Anhydrids mit dem Alkalisalz des entsprechenden Amids oder mit Ammoniak (R5=H) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, wie beispielsweise Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, bei Temperaturen zwischen- 30°C und +60°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C. Eine weitere Herstellungsart für die

Amide besteht in der Amidolyse des 1-Esters (R@=COOR4) mit dem entsprechenden Amin.

Eine weitere Möglichkeit für die Einführung der Amidgruppe-CONHRg besteht in der Umsetzung einer 1-Carbonsäure der Formel I (R4=H), in der freie Hydroxygruppen gegebenenfalls intermediär geschützt sind, mit Verbindungen der Formel IV, O=C=N-R5(IV) worin R5 die oben angegebene Bedeutung hat.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel I (R4=H) mit einem Isocyanat der Formel IV erfoigt gegebenenfalls unter Zusatz eines tertiären Amins, wie z. B. Triethylamin oder Pyridin. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel. vorzugsweise Acetonitril, Tetrahydrofuran. Aceton, Dimethylacetamid. Methylenchlorid.

Diethylether, Toluol, bei Temperaturen zwischen-80°C bis 100°C, vorzugsweise bei 0°C bis 30°C, vorgenommen werden.

Zur Herstellung der übrigen Amide kann man beispielsweise die gewünschten Säureanhydride mit Ammoniak oder den entsprechenden Aminen umsetzen.

Enthält das Ausgangsprodukt OH-Gruppen im Leukotrien-B4-Rest, so werden diese OH-Gruppen auch zur Reaktion gebracht. Werden letztlich Endprodukte gewünscht. die freie Hydroxylgruppen enthalten, geht man zweckmäßigerweise von Ausgangsprodukten aus, in denen diese durch vorzugsweise leicht abspaltbare Ether- oder Acylreste intermediär geschützt sind.

Die Trennung von Diastereomeren erfolgt nach den dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise durch Säulenchromatographie.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel II können beispielsweise hergestellt werden, in dem man in an sich bekannter Weise einen Ester der allgemeinen Formel V ( (a) K. Sakai et al., Tetrahedron 50,3315 (1995) ; b) K. Koga et al., Tetrahedron 49,1579 (1993)),

worin m und Y die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, mit Ethylenglycol ketalisiert, mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert und anschließend mit dem Collins- Reagenz oder durch das Swern-Verfahren (Tetrahedron Letters 34,1651 (1978)) zum Aldehyd der allgemeinen Formel VI oxidiert.

Die Wittig-Horner Olefinierung des Aldehyds VI mit dem Phosphonat der Formel VII und einer Base und gegebenenfalls anschließender Hydrierung sowie anschließender Reduktion der Estergruppe, Oxidation des primaren Alkohols, nochmalige Wittig- Horner-Olefinierung mit dem Phosphonat der Formel VII und gegebenenfalls anschließender Hydrierung oder Wittig-Horner Reaktion des Aldehyds VI mit einem Phosphonat der Formel VIII liefert den Ester der aligemeinen Formel IX, wobei

m, y und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Ais Basen kommen beispielsweise Kaliumtert.-butylat, Diazabicyclononan, Diazabicycloundecan oder Natriumhydrid in Frage. Reduktion der Estergruppe, beispielsweise mit Diisobutylaluminiumhydrid und anschließende Oxidation des erhaltenen primaren Alkohols z. B. mit Braunstein oder Collinsreagenz führt zum Aldehyd der Formel X.

Die metallorganische Umsetzung des Aldehyds der Formel X mit einem Grignardreagenz der Formel XI, worin B, D X-Mg-B-D-R3 (Xl) und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und X Chior, Brom oder Jod bedeutet, führt nach Schutz der Hydroxygruppen (beispielsweise durch Acylierung) und gegebenenfalls Diastereomerentrennung zu den Verbindungen der Formel XII.

Die Herstellung der für die metallorganische Umsetzung benötigten Verbindung der Formel Xi erfolgt durch Reaktion des entsprechenden terminalen Halogenids mit Magnesium. Durch Umsetzung des Ketals XII mit Verdünnter Essigsäure und gegebenenfalls Verseifung des Esters und anschließende Silyletherbildung wird das Keton der Formel XIII erhalten :

Zu den Verbindungen der Formel XII, worin B eine CH2-Gruppe und D eine-c- Gruppe oder eine CH=CR7-Gruppe bedeutet, kann man gelangen, beispielsweise durch eine metallorganische Umsetzung eines Propargylhalogenids und anschließende Alkylierung mit einem entsprechenden Alkylhalogenid und gegebenenfalls Anschließende Lindlar-Hydrierung.

Ein alternativer Aufbau der unteren Kette geht von dem Atdehyd der Formel XIV aus, der aus der Wittig-Horner-Umsetzung des Aldehyds VI und anschließender Reduktion und Oxidation resultierte.

Wittig-Horner-Olefinierung des Aldehyds XIV mit einem Phosphonat der Formel XV und Reduktion des entstandenen Ketons führte dann zum Alkohol der Formel XII der gegebenenfalls in die Diastereomeren getrennt werden kann. Der sich nun anschließende Schutz der Hydroxygruppe. beispielsweise duch Acylierung, Ketalspaltung mit Essigsäure, gegebenenfalls Verseifung des Ester und Silyletherbildung führt zum Keton der Formel XIII.

Die Herstellung der für diese Umsetzung benötigte Phosphonate der allgemeinen Formel XV ist beispielsweise in der DE 42 42 390 beschrieben oder erfolgt in an sich bekannter Weise durch Reaktion eines Alkylhalogenids (herstellbar aus dem entsprechenden Alkohol durch Halogenierung) der allgemeinen Formel XVI Hal-D-R3 (XVI) mit dem aus Phosphonat der allgemeinen Formel XVII erzeugten Dianions. worin B, D und R3 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen.

Ein alternativer Zugang zu den Phosphonaten der aligemeinen Formel XV besteht in der Umsetzung des Anions von Methylphosphonsäuredimethylester mit einem Ester der allgemeinen Formel XVIII, RgOOC-B-D-R3 (XVIII) 'worin R3, B, D die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Rg eine Alkylgruppe mit 1-5 C-Atomen bedeutet. Diesen Ester kann man beispielsweise durch Alkylierung mit dem entsprechenden Halogenid erhalten.

Der Einbau der chemisch und metabolisch labilen cis-A6A7-Doppelbindung des LTB4 in einen cis-1,2-substituierten Cycloalkylring führt zu einer Stabilisierung, wobei insbesondere durch weitere Derivatisierung der funktionellen Gruppen und/oder strukturelle Veränderungen der unteren Seitenkette, LTB4-Derivate erhalten wurden, die als LTB4-Antagonisten wirken können (DE-A 3917597 und DE-A 42 27 790.6 und DE-A 41 08 351 und DE-A 41 39 886.8 und DE-A 42 42 390).

Es wurde nun gefunden, daß durch Einführung einer Alkylgruppe in die 7-Position und durch Einführung einer Doppelbindung in der 5,6-Position (Zählweise beginnend beim Caboxyl-C-Atom mit 1 bei Anwendung der LTB4-Nomenklatur) in derartigen Leukotrien B4-Derivaten eine längere Wirkungsdauer, größere Selektivität und bessere Wirksamkeit erzielt werden kann.

Die Verbindungen der Formel I wirken antientzündlich. antiai ! ergetiscn und antiproliferativ. Die Verbindungen sind außerdem zur Senkung erhöhter Triglyceridspiegel geeignet. Daneben besitzen sie antimykotische Eigenschaften.

Folglich stellen die neuen Leukotrien-B4-Derivate der Formel I wertvolle pharmazeutische Wirkstoffe dar. Die Verbindungen der Formel I sind zur topischen und oralen Applikation geeignet.

Die neuen Leukotrien-B4-Derivate der Formel I eignen sich in Kombination mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Hilfs-und Trägermitteln zur lokalen Behandlung von Erkrankungen der Haut, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen. z. B. : Kontaktdermatitis, Ekzemen der verschiedensten Art, Neurodermatosen.

Erythrodermie, Pruritis vulvae et ani, Rosacea. Erythermatodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ruber planus et verrucosus und ähnlichen Hauterkrankungen.

Außerdem sind die neuen Leukotrien-B4-Antagonisten zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Symptome des Schocks geeignet.

Die Herstellung der Arzneimittelspezialitäten erfolgt in üblicher Weise, indem man die Wirkstoffe mit geeigneten Zusätzen in die gewünschte Applikationsform. wie zum Beispiel : Lösungen, Salben, Cremes oder Pflaster, überführt.

In den so formulierten Arzneimitteln ist die Wirkstoffkonzentration von der Applikationsform abhängig. Bei Lotionen und Salben wird vorzugsweise eine Wirkstoffkonzentration von 0,0001% bis 3% verwendet.

Darüberhinaus sind die neuen Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit den üblichen Trägermitteln und Hilfsstoffen auch gut zur Herstellung von Inhalationsmitteln

geeignet, welche zur Therapie allergischer Erkrankungen der Atemwege wie zum Beispiel des Bronchialasthmas oder der Rhinitis verwendet werden können.

Ferner eignen sich die neuen Leukotrien-B4-Derivate auch in Form von Kapseln, Tabletten oder Dragees, die vorzugsweise 0,1 bis 100 mg Wirkstoff enthalten und oral appliziert werden oder in Form von Suspensionen, die vorzugsweise 1-200 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten und rektal appliziert werden auch zur Behandlung von Erkrankungen innerer Organe, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen, wiesz.

B. : allergische Erkrankungen des Darmtraktes, wie der Colitis ulcerosa und der Colitis granulomatosa.

In diesen neuen Applikationsformen eignen sich die neuen LTB4-Derivate neben der Behandlung von Erkrankungen innerer Organe mit entzündlichen Prozessen auch zur Behandlung von Erkrankungen bei denen leukotrienabhängig das gesteigerte Wachstum und die Neubildung von Zellen im Vordergrund stehen. Beispiele sind Leukämie (gesteigertes Wachstum weißer Blutkörperchen) oder Artheroskierose (gesteigertes Wachstum glatter Muskeizellen von Blutgefäßen).

Die neuen Leukotrien-B4-Derivate können auch in Kombination, wie z. B. mit Lipoxygenasehemmern, Cyclooxygenasehemmern, Glukokortikoiden, Prostacyclinagonisten, Thromboxanantagonisten, Leukotrien D4-Antagonisten, Leukotrien E4-Antagonisten, Leukotrien-F4-Antagonisten, Phosphodiesterasehemmern, Calciumantagonisten, PAF-Antagonisten oder anderen bekannten Therapieformen der jeweiligen Erkrankungen, verwendet werden.

Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur näheren Erläuterung des erfindungsgemäßen Verfahrens. In den Beispielen wurden nicht näher charakterisierte Diastereoisomere in der 12-Position als polar beziehungsweise unpolar charakterisiert (z. B. Diastereomer unpol (12)).

Beispiel 1 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phen yl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden T-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester Zu einer Suspension von 501 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineratöl) in 7 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 2,5 ml Phosphonoessigsäuretriethylester in 7 mi Ethylenglycoldimethylether und rührt 2 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 3 g des nach Beispiel 1d) hergestetlten Ketons in 9 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 18 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Losung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 2,9 g desa. ß- ungesättigten Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 2931,2840,1716.1472,1252,1174.994,836 cm-1 Zu einer Lösung von 2,9 g des vorstehend beschriebenen Esters in 35 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 9,7 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 3 ml Isopropanot zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur ge- rührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 2,1 g des Allylalkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 1490,1462,1360,1254,1100,1057, 691,525 cm~1 Zu einer Lösung von 2,1 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 22 ml Toluol gibt man 3,36 ml Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 14 ml 25% iger Natronlauge und 98,8 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 16 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 2,3 g des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 1223,1124, 836,775,755,691 cm-1 Zu einer Lösung von 755 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 5 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 770 mg

Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 6 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 556 mg der Titelverbindung als farbloses ÖI.

IR (Film) : 3478,2928,2840,1747,1650.1598,1490,1442,1368,1225,1122,994, 943,845,756,693,526,466 cm~1 Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt : 1a)(2S)-1-Ethylendioxy-2-hydroxymethyl-2-methyl-cyclohexan Zu einer Lösung von 3,1 g (2R)-2-Methyl-2-methoxycarbonyl-1-oxo-cyclohexan ( (a) K. Sakai et al., Tetrahedron 50,3315 (1994) ; b) K. Koga et al., Tetrahedron 49,1579 (1993)) in 20 ml Toluol gibt man 4,2 g Athylenglycol gefolgt von 60 mg p-Toluolsulfonsaure und kocht die Mischung 5 Stunden mit einem Wasserabscheider am Rückfluß. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/Ether (8 : 2) erhält man 3,8 g des Athylenketals als farbloses Öl.

IR (CHCl3) : 1718.1460,950 cm-1 Zu einer Lösung von 22,5 g des Athylenketals in 200 ml Toluol tropft man bei- 30°C unter Stickstoff 218 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 1 Stunde nach. Anschließend wird auf-70°C gekühlt und tropfenweise mit 100 mi Isopropanol versetzt. Nun werden vorsichtig 109 ml Wasser zum Reaktionsgemisch getropft, nach 30 Minuten das Kältebad entfernt und 2 Stunden kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 19,5 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 3452,2940,2640,1464,1414,1333,1276,1178,1092,1031,949, 877, 799,745 cm-l 1b)3-{(2S)-1,1-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohex-2-yl}-(2E)-pro pen-1-al Zu einer Lösung von 35,8 g Oxalylchlorid in 210 ml Methylenchlorid wird bei- 70°C bis-65°C unter Stickstoff eine Lösung von 47,3 g Dimethylsulfoxid in 160 ml Methylenchlorid vorsichtig zugetropft und 10 Minuten gerührt. In dieses Reaktionsgemisch gibt man nun eine Lösung von 38,9 g des unter Beispiel 1a)

hergestellten Alkohols in 160 ml Methylenchlorid und rührt 2 Stunden bei-70°C nach. Anschließend tropft man 63,4 g Triethylamin zu, rührt 1 Stunde und gibt das Reaktionsgemisch auf Wasser. Nun wird mit Methylenchlorid extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit 5% iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchtorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 38,4 g des Aldehyds als farbloses 01.

IR (Film) : 1352,1276,1215,1183,1092,1067,1041, 1019,949,881,789,752 cm~1 Zu 12,8 g Lithiumchiorid in 310 ml Acetonitril tropft man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 65,4 g Phosphonoessigsäuretriethylester gefolgt von 39,7 g 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en und rührt 20 Minuten nach. Anschließend werden 38,4 g des vorstehend beschriebenen Aldehyds in 75 ml Acetonitril zum Reaktionsgemisch getropft und 4,5 Stunden gerührt. Nun werden im Vakuum vorsichtig ca. 2/3 vom Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand auf Wasser gegeben, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 42,2 g des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 2937,2860,1719,1648,1447,1367,1311,1271,1181,1090,1037, 950,868 cm~1 Zu einer Lösung von 42,2 g des vorstehend beschriebenen Esters in 360 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 304 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 45 Minuten nach. Anschließend werden 120 ml Isopropanol langsam zugetropft gefolgt von 150 ml Wasser und 2 Stunden kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 33 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3416,2934,2865,1447,1372,1180,1126,1091,1023,960,880 cm-1 Zu einer Lösung von 33 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 450 ml Toluol gibt man portionsweise 108 g Mangan (IV) oxid und rührt 4,5 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 31,4 g der Titelverbindung als schwach gelbgeftirbtes Öl.

IR (Film) : 2937,2866, 2728, 1690,1631,1462,1374,1275,1181,1130,1090, 595 cm-1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1 c) (5S)-5-Acetoxy-1-{ (2S)-1, 1-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-6,6-<BR> <BR> <BR> <BR> trimethylen-9-phenyl- (1 E. 3E)-1, 3-nonadien-8-in Zu einer Suspension von 6,8 g Natriumhydrid (65% ig in Mineralöl) in 200 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei 0°C unter Stickstoff eine Lösung aus 55 g 2-Oxo-3,3-trimethyien-6-phenyl-hex-5-in-phosphonsåuredimeth ylester in 250 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde nach. Nun tropft man eine Losung aus 31,4 g des in Beispiel 1 b) hergestellten Aldehyds in 250 mi Ethylenglycoldimethylether zu, rührt 30 Minuten bei 0°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zugegeben, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit konzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaitenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 56 g des Ketons als farbloses Öl.

IR (Film) : 1490,1442,1343,1180,1137,1088, 1010,962,880,756,692,527 cm-1 Eine Lösung von 56 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 650 ml Methylenchlorid und 300 ml Tetrahydrofuran versetzt man bei-60°C unter Stickstoff mit 7,7 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Nun werden 7,8 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend tropft man 100 ml Aceton hinzu, rührt 30 Minuten, stellt den pH-Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein.

Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1 : 1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit halbkonzentrierter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man zunächst 23,8 g des unpolaren ß-konfigurierten Alkohol (5S)-5-Hydroxy-1-{(2S)-1, 1- Ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl ;-6, 6-trimethylen-9-phenyl- (1 E, 3E)-1,3- nonadien-8-in ais farbloses OI, sowie 26 g des polaren a-konfigurierten Alkohols (5R)-5-Hydroxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl- 2-yl}-6,6- trimethylen-9-phenyl- (1E,3E)-1, 3-nonadien-8-in als farbloses Öl.

IR (Film) : (unpolarer Alkohol) 1598,1490,1442,1180,1089, 994,950,880,756,692,526 cm-1

Zu einer Lösung von 23,3 g des vorstehend hergestellten unpolaren Alkohols in 60 mi Pyridin gibt man 30 ml Essigsäureanhydrid und rührt unter Stickstoff 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mehrmais im Vakuum unter Toluol Zusatz eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 23,95 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1598,1490,1442,1370,1236,1180,1090, 692,526 cm-1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1 d) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{ (2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2 yit- 6, 6-trimethylen-9-phenyl-(1 E, 3E)-1,3-nonadien-8-in 21 g des unter Beispiel 1 c) hergestellten Acetates werden in 64 mi Tetrahydrofuran und 500 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsäure Wasser Tetrahydrofuran) gelost und unter Stickstoff bei 45°C 3,5 Stunden gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit 600 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH8 gebracht und 30 Minuten nachgerührt.

Nun wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 15,4 g des Ketons als farbloses Öl.

IR (Film) : 1490,1442,1371,1235,1118,992,757,692 cm-1 Zu einer Lösung von 8,3 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 350 ml Methyienchiorid gibt man 5,7 g Kaliumcarbonat und rührt unter Stickstoff bei Raumtemperatur 16 Stunden. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 7,4 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 1598,1570,1490,1443,1372,1242, 1090,1045,992,911,860,802,757,692,526 cm-1 Zu einer Lösung von 7,4 g des vorgehend beschriebenen Alkohols in 60 ml N, N- Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 5,6 g Imidazol gefolgt von 6,2 g tert-Butyidimethylsilylchlorid und rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchtorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über

Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 9,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 2930, 2856,2220,1710,1653,1598,1489,1442,1360,1254.1102, 1062,991,836,776,756,691,523 cm-1 Beispiel 2 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phen yl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden-3-oxa-pentansäure Zu einer Lösung von 546 mg 5-'(E)-(2S)-2-((1E, 3E)-(5S)-5-Hydroxy-6, 6-trimethylen-9- phenyl-1,3-nonadien-8-inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-p entansäure-tert.- butylester (hergestellt in Beispiel 1) in 5,6 ml Tetrahydrofuran und 5,6 ml Methanol gibt man 5,6 ml 0,5 molare Lithiumhydroxid-Lösung gefolgt von 78 mg Lithiumhydroxid und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Wasser verdünnt. mit 1 molarer Salzsaure auf pH5 angesåuert. mit Essigester extrahiert. über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Essigester erhätt man 9,3 g der Titelverbindung als farbloses Öi. Diese Substanz ist die bevorzugte Ausführungsform. IR (Film) : 3440,2915,2860,1740,1655,1600,1490,1440.1370, 690,530 cm-1 Beispiel 3 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-7,7-trimethylen-10-phe nyl-1,3-decadien-8-inyl)- 2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester Zu einer Suspension von 488 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 12 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 2,7 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 12 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 3 g des nach Beispiel 3c) hergestellten Ketons in 12 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 3,4 g des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 2930,2860,1720,1640,1490,1480,1470,1460,1380,1250,1180,1130, 940,840,780, 755, 690,530 cm-1

Zu einer Lösung von 3,5 g des vorstehend beschriebenen Esters in 37 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 11,1 mi Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 3,7 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 3 g des Allylalkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3330,2928,2855,1656,1598,1490,1462,1442,1360,1254,1070,993, cm-1 Zu einer Lösung von 2,6 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 24,6 ml Toluol gibt man 4,9 g Bromessigsäure-tert.-butyiester gefolgt von 15 ml 25% iger Natronlauge und 119 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 3,8 g des Ethers als farbloses Öl.

IR (Film) : 2929,2860,1749,1368,1297,1256.1124,994,836,775,756 cm-1 Zu einer Lösung von 3,8 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 155 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 9,7 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H20 und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 70% Ether erhält man 2,3 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 3460,2980,2940,2860,1750,1650,1600,1490,1440,1390,1370,1300, 940,850,760,690,590,530 cm~1 Das Ausgangsmateriai für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt : 3a) 2-Oxo-4,4-trimethylen-7-phenyl-hept-6-in-phosphonsäuredimet hylester Zu einer Lösung von 56,45 g 3,3-Trimethylen-6-phenyl-5-insäuremethylester (beschrieben in der Deutschen Offenlegungsschrift DE 4242390 A1) in 420 mi Toluol gibt man bei-70°C unter Stickstoff 412 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 40 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 105 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut

mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 97,2 g des Alkohols als farbloses 01.

Zu einer Lösung von 97.2 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 247 ml Pyridin gibt man bei 0°C unter Stickstoff 120,2 g p-Toluolsulfonsäurechlorid, ruhrt 4 Stunden nach und täßt 18 Stunden bei ca. 4°C stehen. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Ldsung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhäit ohne weitere Reinigung 172 g des Tosylats als farbloses Öl.

IR (Film) : 3020,2980.2960,1600,1490,1360,1190,1175,1100,960,840.810, 690,660 cm-1 Zu einer Lösung von 172 g des vorstehend beschriebenen Tosylats in 922 ml Dimethylsulfoxid gibt man 28,5 g Natriumcyanid und rührt 2,5 Stunden bei 80°C.

Nach abkühlen wird auf Eiswasser gegeben, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhä ! t man 91,6 g des Nitrils als farbloses ÖI.

Zu einer Lösung von 91.6 g des vorstehend beschriebenen Nitrils in 650 ml Toluol gibt man bei-70°C unter Stickstoff 547 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 55 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 107 g des Aldehyds als farbloses Öl.

IR (Film) : 1180,1070,915,690, cm~1 Zu einer Lösung von 53,5 g des vorstehend beschriebenen Aldehyds in 594 mi Aceton tropft man bei-5°C 141,5 mi Jones-Reagenz und rührt kräftig 1 Stunde nach. Anschließend werden 240 mi lsopropanol addiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird über Celite abgesaugt und mit Ether nachgewaschen. Das Filtrat wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum

eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 60 g der Säure als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 71 g der vorstehend beschriebenen Säure in 437 ml Aceton gibt man 96,7 g Kaliumcarbonat gefolgt von 43,3 ml Methyliodid und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumchiorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 54,3 g des Esters als farbloses Öl.

19,6 mi Methanphosphonosäuredimethyester werden in 243 ml Tetrahydrofuran geiöst bei-70°C tropfenweise mit n-Butyllithium versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Nun wird eine Lösung von 18 g des vorstehend beschriebenen Esters in 44 ml Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch getropft und 5 Stunden nachgerührt. Anschließend werden 13,3 ml Essigsäure addiert und das Reaktionsgemisch über Nacht bei ca. 6°C stehen gelassen. Nach Einengen im Vakuum wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filration im Vakuum eingeengt.

Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel.

Mit Hexan/0-100% Essigester erhält man 17,9 g des Phosphonats als farbloses Öl.

3b) (5R)-5-Benzoyloxy-1-{ (2S)-1. 1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl'-7,7- trimethylen-10-phenyl- (1 E, 3E)-1,3-decadien-9-in Zu einer Suspension von 2,1 g Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 65 mi Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 17,88 g des vorstehend beschriebenen Phosphonats in 98 mi Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde nach. Nun wird eine Lösung von 9,78 g des in 1b) beschriebenen Aldehyds in 98 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 30 Minuten bei 0°C und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 17,4 g des Ketons als farbloses Öl.

IR (Film) : 1490,1440,1355,1180,1090, cm-1

Zu einer Lösung von 17,4 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 330 ml Methanol und 33 ml Tetrahydrofuran gibt man bei-70°C unter Stickstoff 2.3 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 2,4 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend tropft man 20 mi Aceton hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH- Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1 : 1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchiorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether-Gemischen erhält man zunächst 7,5g des unpolaren ß-konfigurierten Alkohol (5R)-5-Hydroxy-1-{(2S)-1, 1-ethylendioxy-2- methyl-cyclohexyl-2-yl}-7,7-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-1, 3-decadien-9-in sowie 8,2 g des polareren a-konfigurierten Alkohols (5S)-5-Hydroxy-1- {(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl'-7, 7-trimethylen-1 0-phenyl- (1 E, 3E)-1,3-decadien-9-in als farbloses 01.

IR (Film) : (unpolarer Alkohol) 695,530 cm'1 IR (Film) : (polarer Alkohol) 3450,2940,2860,1600,1480,1440,1275,1180, 760,695,530 cm~1 Zu einer Lösung von 7,5 g des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 32,6 ml Pyridin gibt man bei 0°C 4,2 ml Benzoylchlorid und rührt 18 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10% iger Schwefelsäure. Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-35% Ether erhält man 8,8 g des Benzoats als farbloses Öl.

IR (Film) : 1490,1450,1314,1268,1178,1109,1070,1026, 994,962,890,757,712,692,526 cm~1 3c) (5R)-5-tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-c yclohexyl-2-yl}- 7,7-trimethylen-10-phenyl-(1E,3E)-1,3-decadien-9-in 3,9 g des unter Beispiel 3b) hergestellten Esters werden in 15,6 ml Tetrahydrofuran und 156 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 40°C 24 Stunden gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühft. vorsichtig mit 218 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH8 gebracht und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 3,9 g des Ketons als farbloses Öl.

Zur einer Lösung von 3,9 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 117 ml Methanol gibt man 2,3 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 2,45 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 1490,1450,990,910,755,690,550 cm-1 Zu einer Lösung von 2,79 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 26,8 mi N, N-Dimethylformamid gibt man bei ONC unter Stickstoff 2 g Imidazol gefolgt von 2,2 g tert-Butyldimethylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchtorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhätt man 3,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 2929,2856,2361,1711,1598,1490,1462,1360,1255,1070,991, 836,775,756,692 cm-l Beispiel 4 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R)-5-Hydroxy-7,7-trimethylen-10-phe nyl-1,3-decadien-9-inyl)- 2-methyl-cyclohexyliden T-3-oxa-pentansäure Zu einer Lösung von 2,1 g des nach Beispiel 3) hergestellten Esters in 21 ml Methanol gibt man 20,3 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 3,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1375,1240,1115,1050,760, 690,550 cm~1

Beispiel 5 <BR> <BR> <BR> 5-{ (E)-(2S)-2-((1 E, 3E)-(5S)-5-Hydroxy-7, 7-trimethylen-10-phenyl-1, 3-decadien-9-inyl)-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansaure-tert.-butylester Zu einer Suspension von 252 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 6,3 mi Ethylenglycoldimethylether tropft man bei ONC unter Stickstoff eine Lösung von 1,4 g Phosphonoessigsäuretriethyfester in 6,3 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde nach. Nun wird eine Lösung von 1,55 g des nach Beispiel 5b) hergestellten (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methyl-c yclohexyl-2-yl}-7,7- trimethylen-10-phenyl-(1E, 3E)-1,3-decadien-9-in in 6,3 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 10% Ether erhält man 1,5 g des Esters als farbloses Öl. <BR> <BR> <BR> <P>IR (Film) : 2930, 2860, 1720,1635.1600,1490,1440,1380,1250,1175,990,835,775,<BR&g t; <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 755,690,550 cm~1 Zu einer Lösung von 1,5 g des vorstehend beschriebenen Esters in 16 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 4,9 mi Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 1,6 ml lsopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 1,38 g des Allylalkohols als farbloses 01.

IR (Film) : 3331,2928,2855,1656,1598,1490,1462,1442,1360,1255,1070,994, 836,809,775,755,691 cm-1 Zu einer Lösung von 1,38 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 13 ml Toluol gibt man 2,6 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 8 ml 25% iger Natronlauge und 63 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt, Anschließend, mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 1,82 g des Ethers als farbloses Öl.

IR (Film) : 1124,994, 939,836,775,756,692 cm-1

Zu einer Lösung von 1.82 g des vorstehend beschriebenen Ethers in 73 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 4,5 g Tetrabutylammoniumfiuorid x 3 H20 und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 70% Ether erhält man 1,25 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1120,990, 845,760,690,550 cm-l Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt : 5a) (5S)-5-Benzoyloxy-1-t (2S)-1, 1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}7, 7- trimethylen-10-phenyl- (1 E, 3E)-1,3-decadien-9-in Zu einer Lösung von 8,24 g des in Beispiel 5) hergestellten polaren Alkohols in 35,8 ml Pyridin gibt man bei 0°C 4,6 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrmalige Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 4,05 g des Benzoats als farbloses Öl, 5b) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-f (2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}- 7,7-trimethylen-10-phenyl- (1 E, 3E)-1.3-decadien-9-in 21 g des unter Beispiel 5a) hergesteliten Benzoats werden in 12 ml Tetrahydrofuran und 118 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsäure. Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 40°C 24 Stunden gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit 165 mi eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH8 gebracht und 30 Minuten nachgerührt.

Nun wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 2. 95 g des Ketons als farbloses Öl.

Zur einer Lösung von 2,95 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 89 ml Methanol gibt man 1,7 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen,

über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 1,12 g des Alkohols als farbloses ÖI.

IR (Film) : 3450,2930,2860,1740,1710,1600,1490,1440,1425,1370,1310, 1240,1120,1060,990,910,760,690,530 cm~1 Zu einer Lösung von 1,5 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 14 ml N, N- Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1,1 g I midazol gefolgt von 1,2 g tert.-Butyidimethylsilylchlorid und rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5% iger Schwefeisäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 1,55 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 2929,2856,2361.1711,1598.1490.1462,1443.1360,1255.1070, 992,836,775,755,692 cm-1 Beispiel 6 <BR> <BR> <BR> 5-{ (E)-(2S)-2-((1 E, 3E)-(5S)-5-hydroxy-7, 7-trimethylen-10-phenyl-1. 3-decadien-9-inyl)-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure Zu einer Lösung von 1, 15 g des nach Beispiel 5) hergestellten Esters in 12 ml Methanol und 12 ml Tetrahydrofuran gibt man 11 ml 1 molare Natronlauge und ührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH5 eingestellt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Essigester erhält man 1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 3440,2930,2855,1735,1655,1600,1490,1440,1370,1240,1115,1050, 990,755,690 cm-1 Beispiel 7 5-{(E)-(2S-2-2((1E,3E)-(5-R)-5-Hydroxy-8,8,trimethylen-11-ph enyl-1,3-undecadien-10- inyl)-2-methyl-cyclohexyliden-3-oxy-pentansäure-tert.-butyl ester Zu einer Suspension von 411 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 10 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 2,3 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 10 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunde

bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 2,6 g des nach Beispiel 7c) hergestellten Ketons in 10 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 2,74 g des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 1375,1250,1170,990,835.775, 755,690 cm~1 Zu einer Lösung von 2,39 g des vorstehend beschriebenen Esters in 25 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 7,6 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 2,5 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschiag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 1,95 g des Allylalkohols als farbloses ÖI.

IR (Film) : 3260,2928,2855,1490,1442.1254.1070,993,835,775,755,691 cm-1 Zu einer Lösung von 1,95 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 18,5 ml Toluol gibt man 3,6 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 11,4 ml 25% iger Natronlauge und 87 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit haibgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 3,73 g des Ethers als farbloses Öl.

IR (Film) : 1490,1456,1393,1369,1297,1256,1161,994,951,836, 775,756,692 cm-1 Zu einer Lösung von 3,73 g des vorstehend beschriebenen Ethers in 145 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 9,1 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H20 und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 70% Ether erhält man 1,62 g der Titelverbindung als farbloses 0I.

IR (Film) : 1745,1650,1600,1490,1440,1370,1225,1160,1120, 990,845,755,690 cm-1

Das Ausgangsmaterial für die obige Titeiverbindung wird wie folgt hergesteilt : 7a) 2-Oxo-5,5-trimethyien-8-phenyi-oct-6-in-phosphonsäuredimeth ylester Zu einer Lösung von 36,25 g 3.3-Trimethylen-6-phenyl-5-insäuremethylester (beschrieben in der deutschen Offenlegungsschrift DE 4242390 A1) in 267 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 261 mi Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 67 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-80% Ether erhält man 30,4 g des Alkohols als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 30,4 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 88 ml Pyridin gibt man bei 0°C 40,6 g p-Toluolsulfonsäurechtorid, rührt 4 Stunden nach und faßt 20 Stunden bei ca. 6°C stehen. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10% iger Schwefelsäure. Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 49 g des Tosylats als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 49 g des vorstehend beschriebenen Tosylats in 254 mi Dimethylsulfoxid gibt man 7,8 g Natriumcyanid und rührt 3,5 Stunden bei 80°C.

Nach abkühlen wird auf Eiswasser gegeben, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 28,3 g des Nitrils als farbloses ÖI.

IR (Film) : 3060,2990,2930,2250,1600,1570,1490,1440,1425,1385,1070, 525cm-1 Zu einer Lösung von 28,3 g des vorstehend beschriebenen Nitrils in 270 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 165,8 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 40 Minuten nach. Anschießend werden vorsichtig 20 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt, 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird

im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 32 g des Aldehyds als farbloses 01.

Zu einer Lösung von 32 g des vorstehend beschriebenen Aldehys in 400 ml Aceton tropft man bei 0°C 79,4 ml Jones-Reagenz und rührt kräftig 1 Stunden nach. Anschließend werden 120 mi Isopropanol addiert und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nun wird über Celite abgesaugt und mit Ether nachgewaschen. Das Filtrat wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Ether erhält man 13, 87 g der Säure als farbloses 01.

Zu einer Lösung von 18,18 g der vorstehend beschriebenen Säure in 106 ml Aceton gibt man 23,33 g Kaliumcarbonat gefolgt von 10.5 ml Methyliodid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Essigester nachgewaschen und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 14,53 g des Esters als farbloses Öl.

15 ml Methanphosphonosäuredimethyester werden in 186 ml Tetrahydrofuran gelöst bei-70°C tropfenweise mit 80 mi n-Butyllithium versetzt und 1 Stunde nachgerührt. Nun wird eine Lösung von 14,53 g des vorstehend beschriebenen Esters in 34 mi Tetrahydrofuran zum Reaktionsgemisch getropft und 5 Stunden nachgerührt. Anschließend werden 10,1 ml Essigsäure addiert und das Reaktionsgemisch über Nacht bei ca. 6°C stehen gelasse. Nach Einengen im Vakuum wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filration im Vakuum eingeengt.

Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel.

Mit Hexan/0-100% Essigester erhält man 12.08 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1675,1598,1558,1506,1496, 1442,1424,1191,1113,1078,1030,967,946,757,692,668, 525 cm-1 7b) (5R)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohex yl-2-yl}-8,8- trimethylen-11-phenyl- (1 E, 3E)-1,3-undecadien-10-in Zu einer Suspension von 1,38 g Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 42 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei ONC unter Stickstoff eine Lösung von

12,08 g des unter Beispiel 7a) hergestellten Phosphonats in 63 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 6,34 g des in 1b) beschriebenen Aldehyds in 63 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 30 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 11,7 g des Ketons als farbloses Öl.

IR (Film) : 2940,2860,1690,1660,1630,1595,1440,1370,1335,1290,1190, 560 cm-1 Zu einer Lösung von 11,7 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 215 ml Methanol und 22 ml Tetrahydrofuran gibt man bei-70°C unter Stickstoff 1,5 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 1,5 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1 Stunde nachgeruhrt. Anschießend tropft man 13 ml Aceton hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH- Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1 : 1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchtorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Ether-Gemischen erhält man zunächst 5,35 g des unpolaren ß-konfigurierten Alkohol sowie 5,63 g des polareren a-konfigurierten Alkohols.

Zu einer Lösung von 5,35 g des vorstehend beschriebenen unpoiaren Alkohols in 22,6 ml Pyridin gibt man bei 0°C 3 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-35% Ether erhält man 5,8 g des Benzoats als farbloses Öl.

IR (Film) : 1600,1585,1496,1450,1315,1270,1180, 995,960,950,890,880,760,715,690,530 cm-1

7c) (5-R)-5-Tert.-butyl-dimethyisilyloxy (2S)-1-oxy-2-methyi-cyclohexyl-2-yl}- 8,8-trimethylen-11-phenyl- (1 E. 3E)-1.3-undecadien-10-in 2,3 g des unter Beispiel 7b) hergestellten Esters werden in 9,2 ml Tetrahydrofuran und 92 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 40°C 24 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühtt, vorsichtig mit 129 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH12 gebracht und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 2,3 g des Ketons als farbloses ÖI.

Zur einer Lösung von 2,3 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 69 ml Methanol gibt man 1,28 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Ether erhält man 2,68 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3440.2930,2860,1740,1705,1600,1490,1370,1240,990,755,690 cm-1 Zu einer Lösung von 3,6 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 34,6 ml N, N-Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 2,5 g Imidazol gefolgt von 2,8 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid und rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5% iger Schwefelsäure. Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-35% Ether erhält man 4,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1360,1255.1088,991, 835,775,755,691,666 cm-1 Beispiel 8 5- (E)-(2S)-2-((1 E, 3E)-(5R)-5-Hydroxy-8, 8-trimethylen-11-phenyl-1,3-undecadien-10- iny))-2-methyt-cyctohexytiden}-3-oxy-pentansäure Zu einer Lösung von 1,5 g des nach Beispiel 7) hergestellten Esters in 15 ml Methanol und 15 ml Tetrahydrofuran gibt man 14 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach

Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester erhält man 1,2 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1115,1045, 990,755,690 cm-1 Beispiel 9 <BR> <BR> <BR> 5-{ (E)-(2S)-2-((1 E, 3E)-(5S)-5-Hydroxy-8, 8-trimethylen-11-phenyl-1, 3-undecadien-10-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> inyl)-2-methyl-cyclohexyliden-3-oxy-pentansäure-tert.-butyt ester Zu einer Suspension von 474 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineratöt) in 12 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 2,67 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 12 ml Ethylengiycoldimethylether und rührt 1 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 3 g des unter Beispiel 9b) hergestellten Ketons in 12 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 2,74 g des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 885,775,755, 690 cm~1 Zu einer Lösung von 2,94 g des vorstehend beschriebenen Esters in 30,6 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 9,4 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 3 ml Isopropanol zugetropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschiag abfittriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 2,56 g des Allylalkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3355,2928,2855,1490,1442,1360,1254,1070,993,835,775,755,691 cm-1 Zu einer Lösung von 2,56 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 24 mi Toluol gibt man 4,7 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 14,9 ml 25% iger Natronlauge und 114 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand

reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 3,72 g des Ethers als farbloses Öl.

IR (Film) : 2929,2855,1749,1368,1296,1256,1161,994,836,775,756 cm~1 Zu einer Lösung von 3,72 g des vorstehend beschriebenen Ethers in 145 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 9,1 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 70% Ether erhält man 2,23 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1225,1160,1120, cm-l Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt : 9a) (5S)-5-Benzoyloxy-1-{ (2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}-8,8- trimethylen-11-phenyl-(1E,3E)-1,3-undecadien-10-in Zu einer Lösung von 5,63 g des in Beispiel 7b) beschriebenen polaren Alkohols in 23,8 ml Pyridin gibt man bei 0°C 3,1 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-35% Ether erhält man 6,14 g des Benzoats als farbloses Öl.

IR (Film) : 1180, 995,960,950,890,880,760,710,690, 530 cm-1 9b) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-f (2S)-1-oxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}- 8,8-trimethylen-11-phenyl- (1 E, 3E)-1,3-undecadien-10-in 5 g des unter Beispiel 9a) hergestellten Esters werden in 20 ml Tetrahydrofuran und 200 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 40°C 24 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühtt, vorsichtig mit 280 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH12 gebracht und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhätt ohne weitere Reinigung 5 g des Ketons als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 5 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 150 mi Methanol gibt man 2,8 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 3 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : (DSC7/8) 3440,2930,2860,1740,1710,1600,1490,1440,137D, 1240,1090,1040,990,755,690,530 cm-1 Zu einer Lösung von 4 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 38,4 ml N, N- Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 2,8 g Imidazol gefolgt von 3,1 g tert-Butyidimethylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5% iger gesättigterNatriumhydrogencarbonat-LösungundSchwefelsäure ,Wasser, gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-35% Ether erhält man 4,52 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 2929,2856,2361,1710,1598,1490,1449,1360,1255,1089,991, cm-1 Beispiel 10 <BR> <BR> <BR> 5-{ (E)-(2S)-2-((1 E, 3E)-(5S)-5-Hydroxy-8, 8-trimethylen-11-phenal-1. 3-undecadien-1 ß-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> inyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure Zu einer Lösung von 2,1 g des nach Beispiel 9) hergestellten Esters in 20,4 ml Methanol gibt man 19,7 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Ether erhält man 1,75 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1045, 990,755,690 cm-1

Beispiel 11 <BR> <BR> <BR> 5-{ (E)-(2S)-2-((1 E, 3E)-(5S)-5-hydroxy-6, 6-trimethyien-9-phenyl-1, 3-nonadienyl)-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-cyclohexyliden T-3-oxy-pentansäure-tet.-butylester Zu einer Suspension von 299 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 7,4 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei ONC unter Stickstoff eine Lösung von 1,7 g Phosphonoessigsäuretriethylester in 12 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 1,8 g des unter Beispiel 11c) hergestellten Ketons in 12 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 2,06 g des Esters als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 2,06 g des vorstehend beschriebenen Esters in 22. 4 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 6,9 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 2,3 ml Isopropanol zuge- tropft und 5 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 1,77 g des Allylalkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3320,3020,2920,2850,1650,1600,1495,1460,1360,1250,1100,1050, 745,700 cm~1 Zu einer Lösung von 1,77 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 17 ml Toluol gibt man 3,4 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 10,5 mi 25% iger Natronlauge und 83 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 3,01 g des Ethers als farbloses Öl.

IR (Film) : 2930,2856,1748,1456,1393,1369,1296,1256,1161,1054,994,951,83 6, 774,699 cm-1 Zu einer Lösung von 3,01 g des vorstehend beschriebenen Ethers in 123 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 7,7 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 24 Stunden nach. Anschließend

verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 80% Ether erhält man 1,51 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 3480,2920,2840,1740,1650,1600,1495,1450,1390,1360,1300,1220, 700 cm-1 Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt : 11a) 2-oxo-3, 3-trimethylen-6-phenyl-hexan-phosphonsäure-dimethylester Zu einer Lösung von 1 g 2-Oxo-3,3-trimethylen-6-phenyl-hex-5-in- phosphonsäuredimethylester in 10 ml Essigester gibt man bei Raumtemperatur unter Wasserstoff 100 mg Palladium/Kohle und rührt 6 Stunden nach.

Anschließend wird abgesaugt, der Rückstand gut mit Essigester nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester erhätt man 900 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

11b)(5S)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-Ethylendioxy-2-methy-6,6-trime thylen-9-phenyl- (1 E, 3E)-1,3-nonadien Zu einer Suspension von 1,1 g Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 33 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 8,9 g des unter Beispiel Ha) hergestellten Phosphonats in 50 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 5 g des in 1b) beschriebenen Aldehyds in 50 mi Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft, 30 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung hinzu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit hatbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 8,1 g des Ketons als farbloses Öl.

IR (Film) : 880,750,700 cm-1 Zu einer Lösung von 8,1 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 158 mi Methanol und 16 ml Tetrahydrofuran gibt man bei-70°C unter Stickstoff 1,1 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 1,1 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1 Stunde nachgerührt. Anschließend tropft

man 12 ml Aceton hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH- Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1 : 1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether-Gemischen erhält man zunächst 3,62 g des unpolaren ß-konfigurierten Alkohol sowie 4,25 g des polareren a-konfigurierten Alkohols.

IR (Film) : (unpolarer Alkohol) 1180, 1085, 745,695 cm~1 IR (Film) : (polarer Alkohol) 1680,1660,1600,1500, 1450,1180,1090,995,960,880,800,750,700,655 cm~1 Zu einer Lösung von 3,62 g des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 16,2 ml Pyridin gibt man bei 0°C 2,1 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 3 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10% iger Schwefelsäure Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-35% Ether erhält man 4,26 g der Titelverbindung als farbloses Öl. <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <P>11c) (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1- { (2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl}- 6, 6-trimethylen-9-phenyl-(1 E, 3E)-1.3-nonadien 4,26 g des unter Beispiel 11 b) hergestellten Benzoatz werden in 17 ml Tetrahydrofuran und 170 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsäure. Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 45°C 6 Stunden gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühit, vorsichtig mit 239 ml eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH12 gebracht und 30 Minuten bei Raumtemperatur nachgerührt. Nun wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 2 g des Ketons als farbloses Öl.

IR (Film) : 1315,1270,1185,1110, cm-1 Zur einer Lösung von 2 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 61 ml Methanol gibt man 1,2 g Kaliumcarbonat und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so

erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether errait man 1,5 g des Alkohols als farbloses ÖL IR (Film) : 3454,2933,2860.1707,1496,1452,1089,992.699 cm-1 Zu einer Lösung von 1,5 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 15 ml N, N- Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1,1 g Imidazol gefolgt von 1,2 g tert.-Butyldimethylsilylchtorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser. 5% iger Schwefelsäure, Wasser, gesattigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 1,8 g der Titelverbindung als farbloses Ol.

IR (Film): 3020, 2920, 2850, 1710, 1590, 1460, 1360, 1250, 770, 700 cm-1 Beispiel 12 <BR> <BR> <BR> 5- (E)-(2S)-2-((1 E. 3E)-(5S)-5-Hydroxy-6. 6-trimethyien-9-phenyl-1. 3-nonadienyl)-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-cyclohexyliden'-3-oxa-pentansåure Zu einer Lösung von 1,36 g des nach Beispiel 11) hergesteliten Esters in 13,4 ml Methanol gibt man 13,4 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert. die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester erhält man 580 mg der Titelverbindung als farbloses ÖI.

3420,3020,2920,2850,1725,1650,1490,1450,1400,1240,1195,11 10,IR(Film): 990,745,700 cm-1 Beispiel 13 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-Hydroxy-12,12-dimethyl-8-me thyl-1,3,11- dodecatrienyl)-2-methyl-cyclohexyliden ;-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester Zu einer Suspension von 101 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 3,2 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 942 mg Phosphonoessigsäuretriethylester in 3,2 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 938 mg des unter Beispiel 13c) hergestellten Ketons in 3,2 mi Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 26 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man

auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsuifat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 1,04 g des Esters ais farbloses Öl.

IR (Fiim) : 2960,2915,2860,1720,1685,1460,1440,1380,1310,1250,1180,1130, cm~1 Zu einer Lösung von 1 g des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 3,6 mi Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 1,5 mi Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschiag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 725 mg des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3320,2960, 2930, 1460,1375,1360,1250,1070,990.

885,805,775 cm-1 Zu einer Lösung von 690 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 10 ml Toluol gibt man 1,4 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 4,4 ml 25% iger Natronlauge und 22 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 28 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 730 mg des Ethers als farbloses Öl.

IR (Film) : 1750,1730,1650,1460,1390,1370,1300,1250.1220, 1120,990,940,865, 770 cm-1 Zu einer Lösung von 690 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 20 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,9 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H20 und rührt 5 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 30% Ether erhält man 500 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

, IR (Film) : 1220, 1160,1120,990,940,850,740 cm-1 Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt :

13a) 5- (2S)-1,1-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohex-2-ylT-(2E, 4E)-pentadien-1-al Zu 4,4 g Lithiumchlorid in 300 ml Acetonitril tropft man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 23,1 g Phosphonoessigsäuretriethylester gefolgt von 14 g 1,8- Diazabicyclo [5.4.0] undec-7-en und rührt 15 Minuten nach. Anschließend werden 15,5 g des in Beispiel 1b) beschriebenen Aldehyds in 50 ml Acetonitril zum Reaktionsgemisch getropft und 2 Stunden gerührt. Nun wurde mit Ether verdünnt mit halbkonzentrierter Natriumchiorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 13,84 g des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 2980,2940,2860,1710,1640,1610,1460,1445,1370,1330,1310, 800.750,720 cm-1 Zu einer Lösung von 13,8 g des vorstehend beschriebenen Esters in 250 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 90,2 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 40 Minuten nach. Anschließend werden 25 ml Isopropanol langsam zugetropft gefolgt von 45 ml Wasser und 2 Stunden kräftig gerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, gut mit Essigester gewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 11,7 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 1660,1460,1445,1370,1340,1290,1275, 990,950,880,800,750,650 cm-1 Zu einer Lösung von 11,66 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 500 mi Toluol gibt man portionsweise 42,5 g Mangan (IV) oxid und rührt 3 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird über Celite abgesaugt, mit Toluol nachgewaschen und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 10,3 g der Titelverbindung als schwach gelbgefärbtes Öl.

13b) (5R, 8S)-5-Acetoxy-1-{ (2S)-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl'-12, 12- dimethyl-8-methyl-(1E, 3E)-1,3,11-dodecatrien 7,2 g Magnesium werden in 30 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, auf 60°C erhitzt und mit Jod versetzt. Anschließend tropft man 32,9 g (S)- (+)-Citronellylbromid in 30 ml Tetrahydrofuran dazu. Nach ca. 10 ml ist die Reaktion angesprungen, die

Restmenge wird zugetropft und 30 Minuten nachgerührt. Nun werden 62 mi Tetrahydrofuran addiert und auf Raumtemperatur abgekühlt.

Zu einer Lösung von 10,3 g des nach Beispiel 13a) hergestellten Aldehyds in 90 ml Tetrahydrofuran tropft man bei-70°C unter Stickstoff 130 mi der vorstehend beschriebenen Grignard-Lösung. Es wird 1 Stunde nachgerührt. Anschließend wird mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit Ether verdünnt.

Die organische Phase wird mit haibgesättigter Natriumchtorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Man erhält ohne weitere Reinigung 6,04 g des unpoiaren ß-konfigurierten Alkohol sowie 8,58 g des polareren a-konfigurierten Alkohols IR (Film) : (unpolarer Alkohol) 1180,1090,1050,1020,990,960,950,890,880,800,750 cm-1 IR (Film) : (polarer Alkohol) 3440,3030,2930,1460,1450,1380,1275,1180, 880 cm-1 Zu einer Lösung von 6 g des vorstehend hergestellten unpoiaren Alkohols in 22,7 ml Pyridin gibt man 9 ml Essigsäureanhydrid und rührt unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mehrmals im Vakuum mit Toluol eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 6,6 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1735,1650,1460,1460,1445,1370,1230,1180, cm~1 13c) (5R, 8S)-5-Tert.-butyl-dimethylsiiyioxy-1-{ (2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl }-12,12-dimethyl-8-methyl- (1 E, 3E)-1,3,11-dodecatrien 6,1 g des nach Beispiel 13b) hergestellten Acetats werden in 22 mi Tetrahydrofuran und 219 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Anschließend wird mehrmals mit Toluol im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 2,5 g des Keto/Acetat als farbloses Öl.

IR (Film) : 1710,1660,1450,1375,1240,1090,1020,990,610 cm-1 Zur einer Lösung von 2,8 g des vorstehend beschriebenen Keto-Acetates in 84 ml Methanol gibt man 2,1 g Kaliumcarbonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch

Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 2,45 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 1710,1450,1380,1315,1180,1090,1060,990 cm- 1 Zu einer Lösung von 1,85 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 20 mi N, N- Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1, 1 g Imidazol gefolgt von 1,2 g tert-Butyidimethylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 23 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und halbgesättigte Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 2,04 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 2960,2930,2860,1710.1470,1460.1450,1380.1360,1250,1090, 990,940,830.770,680 cm-1 Beispiel 14 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5R,8S)-5-Hydroxy-12,12-dimethyl-8-me thyl-1,3,11- dodecatrienyl)-2-methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure Zu einer Lösung von 250 mg des nach Beispiel 13) hergestellten Esters in 5,3 ml Methanol und 2,7 ml Tetrahydrofuran gibt man 5,3 ml 0,5 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH5 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Essigester/0-20% Isopropanol erhält man 167 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1650,1600,1440,1375,1230,1120, 990.950 cm~ Beispiel 15 5- (E)-(2S)-2-((1 E, 3E)- (5S, 11- dodecatrienyl)-2-methyl-cyclohexyliden t-3-oxa-pentansäure-tert.-butylester Zu einer Suspension von 147 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 3 ml Ethylenglycoldimethyiether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 897 mg Phosphonoessigsäuretriethylester in 3 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 1 Stunden bei Raumtemperatur nach. Nun wird eine Lösung von 894 mg des unter Beispiel 15b) hergestellten Ketons in 3 ml Ethylenglycoldimethylether zum

Reaktionsgemisch getropft und 26 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung und verdünnt mit Ether. Die organische Phase wird mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 1,03 g des Esters als farbloses 01.

Zu einer Lösung von 1 g des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 3,6 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 1 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur ge- rührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 760 mg des Alkohols als farbloses ÖI. <BR> <BR> <BR> <BR> <P>IR (Film) : 3320, 2960, 2920, 2860. 1650. 1470, 1460. 1380, 1360,1250.1080,990, 830,800,770,670 cm-1 Zu einer Lösung von 730 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 11 ml Toluol gibt man 1,5 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 4,6 ml 25% iger Natronlauge und 23 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 28 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit halbgesittigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 796 mg des Ethers als farbloses Öl.

IR (Film) : 1300,1250, 770,730,670 cm~1 Zu einer Lösung von 400 mg des vorstehend beschriebenen Ethers in 12 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,1 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 5 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wascht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 30% Ether erhalt man 310 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 2860,1750,1650,1460,1390,1370,1300,1250,1220, 1160,1120,990,940,840,740 cm~1 Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt :

15a) (5S. 8S)-5-Acetoxy-1-' (2S)-Ethylendioxy-2-methyl-cyclohexyl-2-yl $-12. 12-<BR> <BR> <BR> dimethyl-8-methyl- (1 E. 3E)-1, 3.11-dodecatrien Zu einer Lösung von 8,5 g des in Beispiel 13b) beschriebenen polaren Alkohols in 32 ml Pyridin gibt man 13,8 m ! Essigsäureanhydrid und rührt unter Stickstoff 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mehrmals im Vakuum unter Toluol Zusatz eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether erhält man 7, 46 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 1460,1445,1370,1240, 1180, 1090, cm~1 15b) (5S,8S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{(2S)-1-oxo-2-methy l-cyclohexyl-2-yl }-12,11-dimethyl-8-methyl-(1E,3E)-1.3.11-dodecatrien 7 g des unter Beispiel 15a) hergestellten Acetates werden in 25 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsåure Wasser Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei Raumtemperatur 12 Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mehrmal mit Toluol im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 2,05 g des Ketons ais farbloses Öl.

IR (Film) : 2940,2860,1740,1710.1450,1370.1320,1240,1120.1090.1060, 1020,990,860,700, 610 cm-1 Zu einer Lösung von 2 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 60 ml Methanol gibt man 1,5 g Kaiiumcarbonat und rührt unter Stickstoff bei Raumtemperatur 24 Stunden. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit hatbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 1,56 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3440,2940,2860,1710,1450.1380,1340,1310,1120.1090.1060.

990,910,860, 700 cm-1 Zu einer Lösung von 1,5 g des vorgehend beschriebenen Alkohols in 17 ml N. N- Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1,2 g Imidazol gefolgt von 1,4 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 26 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchtorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so

erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhä ! t man 1.9 g der Titelverbindung als farbloses Ol.

IR (Film) : 2960, 2920, 2860,1710.1470,1460,1450,1380,1360,1310,1250, cm-1 Beispiel 16 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S, 11- dodecatrienyl)-2-methyl-cyctohexyliden ;-3-oxa-pentansäure Zu einer Lösung von 216 mg des nach Beispiel 15) hergesteliten Esters in 4.6 ml Methanol und 2,3 ml Tetrahydrofuran gibt man 4,6 ml 0,5 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH3 angesäuert, mit Essigester extrahiert. die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-60% Ether erhält man 193 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film): 2860,1730.1650.1460,1380,1230,1120,990.940,680 cm-1 Beispiel 17 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10-phe nyl-1,3-decadien-9-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden'-3-oxa-pentansaure-tert.-butylester Zu einer Suspension von 119 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 2.4 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 722 mg Phosphonoessigsäuretriethylester in 2,4 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 2 Stunden nach. Nun wird eine Lbsung von 790 mg des nach Beispiel 17b) hergestellten Ketons in 2,4 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 24 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-5% Ether erhält man 804 mg des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 1490.1443,1377,1251,1174,1125,1040,995, 526 cm-l Zu einer Lösung von 792 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 7,5 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 2,4 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 30 Minuten nach. Anschließend werden vorsichtig 0,4 ml Isopropanol zuge-

tropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt. 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 656 mg des Allylalkohols als farbloses OI.

IR (Film) : 2254,2928,2856,2360,1653,1598,1490, 1462, 1103, cm-1 Zu einer Lösung von 632 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 9,5 mi Toluol gibt man 1,2 g Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 3,8 ml 25% iger Natronlauge und 21 mg Tetrabutyiammoniumhydrogensuifat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether und Wasser verdünnt, mit 10% iger Zitronensäure angsäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhä ! t man 716 mg des Esters als farbloses ÖI.

IR (Film) : 1657,1598,1490,1462,1392,1367,1251,1223,1120, 1054,994,939,836,775,756,692.526 cm-1 Zu einer Lösung von 703 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 4,6 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 701 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 18 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 20% Ether erhält man 485 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1747,1657,1598,1490,1442,1368,1225,1120,995, 943,845,756,692,668,527 cm-l Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt : 17a) (5R)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohex yl-2-yl}-6,6- trimethylen-10-phenyl- (1 E, 3E)-decadien-9-in Zu einer Suspension von 1,1 g Natriumhydrid (60% ig in Mineralöl) in 55 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 9,9 g 2-Oxo-3,3-trimethyien-7-phenyl-hept-6-in-phosphonsäuredimet hylester (beschrieben in DE-OS.......) in 55 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 30 Minuten nach. Nun wird eine Lösung von 5,42 g des in 1 b) beschriebenen Aldehyds in 55 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und

4 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid- Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-35% Ether erhält man 8,59 g des Ketons als farbloses Öl.

IR (Fiim) : 2934,1678,1625,1591,1490,1442,1350,1227.1180,1135.1089, 692, 528 cm-1 Zu einer Lösung von 5 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 100 ml Methanol und 10 ml Tetrahydrofuran gibt man bei-60°C unter Stickstoff 691 mg Certrichiorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 702 mg Natriumborhydrid hinzu gegeben und 1,5 Stunden nachgerührt. Anschließend tropft man 20 ml Aceton hinzu, rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH-Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C e ! n. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1 : 1 verdünnt, mit Ether extraniert unc aie vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und nach Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-25% Ether-Gemischen erhält man zunächst 1,54g des unpolaren Alkohols sowie 2,63 g des polareren Alkohols als farbloses Öl.

Zu einer Lösung von 5,57 g des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 21,5 ml Pyridin gibt man bei 0°C 3,1 ml Benzoylchlorid, rührt 1 Stunde bei 0°C und 18 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 1 Stunde gerührt, mit Ether verdünnt, mit halbgesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 6,46 g des Benzoats als farbloses Öl.

IR (Film) : 1650.1600,1584,1491,1450,1274,1093,880, 618,526cm-1 17b) (5R)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-, (2S)-1-oXo-2-methyl-2-yl'-6 6- trimethylen-10-phenyl- (l E, 3E)-1,3-decadien-9-in 6,45 g des unter Beispiel 17a) hergestellten Benzoats werden in 185 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 45°C 20 Stunden Stunden gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mehrmals mit Toluol im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt

man durch mehrmalige Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Essigester erhält man 3,09 g des Ketons als farbloses Öi.

IR (Film) : 1713,1599,1584,1490,1450,1314,1272,1176, 1111,1069,1026,992,941,859,804,757,712.692, 526 cm-1 Zu einer Lösung von 3,08 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 50 mi Methanol gibt man 1,33 g Kaliumcarbonat und rührt unter Stickstoff bei Raumtemperatur 18 Stunden. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mt halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhätt man 2,13 g des Alkohols als farbloses ÖI.

IR (Film) : 1707,1598,1490,1442,1373,1312,1118,992.

757,692,527 cm~1 Zu einer Lösung von 2,12 g des vorstehend beschriebenen Alkohols in 29 mi N, N- Dimethylformamid gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,4 g Imidazol gefolgt von 1,5 g tert.-Butyidimethylsilylchlorid und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether/Hexan 1 : 1 verdünnt, mit Wasser und halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-5% Ether erhält man 2,39 g der Titelverbindung als farbloses 01.

IR (Film) : 2931,2840,1711,1598,1490,1462,1448.1360,1253,1118.1062, 692,526 cm-1 Beispiel 18 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-10-phe nyl-1,3-decadien-9-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden}-3-oxa-pentansäure Zu einer Lösung von 462 mg des in Beispiel 17 hergestellten Esters in 8,8 ml Tetrahydrofuran und 8,8 ml Methanol werden 4,5 mi 0,5 molare Lithiumhydroxid-Lösung gefolgt von 66 mg Lithiumhydroxid addiert und 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure auf pH5 gebracht, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-90% Essigester erhält man 178 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 3450, 2930,2850,1740,1650,1600,1490,1440,1380,1240,1110,1040, 990,760,690,530 cm'1

Beispiel 19 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-dimethyl-9-phenoxy -1,3-nonadienyl)-2- methyi-cyclohexyliden ii-3-oxa-pentansäure-tert.-butyiester Zu einer Suspension von 159 mg Natriumhydrid (60% ig in Mineral) in 3 ml Ethylenglycoldimethylether tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 896 mg Phosphonoessigsäuretriethylester in 3 ml Ethylenglycoldimethylether und rührt 2 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 969 mg des nach Beispiel 19c) hergestellten Ketons in 5 ml Ethylenglycoldimethylether zum Reaktionsgemisch getropft und 16 Stunden bei 50°C gerührt. Durch die noch nicht vollständige Reaktion wird auf 0°C gekühlt und eine frisch bereitete Phosponattösung (448 mg Phosphonoessigsäuretriethylester/80 mg Natriumhydrid in 6 ml Ethylenglycoldimethylether) addiert und 5 Stunden bei 50°C gerührt. Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt.

Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 1,03 g des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 2929.2857,1716,1635,1600,1498.1471,1247,1173,1040,995,836.77 5, 753, 691 cm-1 Zu einer Lösung von 945 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 10 ml Toluol tropft man bei-70°C unter Stickstoff 3,2 ml Diisobutylaluminiumhydrid (20% ig in Toluol) und rührt 1 Stunde nach. Anschließend werden vorsichtig 0,9 ml Isopropanol zugetropft und 10 Minuten gerührt. Nun wird mit Wasser versetzt, 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, der weiße Niederschlag abfiltriert und gut mit Essigester gewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether erhält man 730 mg des Allylalkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3334,2927,2856,1600,1497,1472,1247,1109,1058,994,836,774,753 , 691 cm-1 Zu einer Lösung von 326 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 3 ml Toluol gibt man 1,6 mi Bromessigsäure-tert.-butylester gefolgt von 1,8 ml 25% iger Natronlauge und 15 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 6 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchtorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 350 mg des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 2929,2856,1749,1497,1472,1368,1247,1119,1062,994,836,775,753 , 691 cm-1 Das Ausgangsmaterial für die obige Titelverbindung wird wie folgt hergestellt : 19a) 2-Oxo-3,3-dimethyt-6-phenoxy-hexan-phosphonsäuredimethylest er Zu 99,3 ml n-Butyllithium werden bei 0°C unter Stickstoff 16,3 g Diisopropylamin in 120 ml Tetrahydrofuran getropft und 45 Minuten nachgerührt. Die Reaktionsiösung wird auf-70° bis-65°C gekühit, vorsichtig mit 14,3 g tsobuttersäure in 120 ml Tetrahydrofuran versetzt und 1 Stunde gerührt. 30,1 g 3- Phenoxypropylbromid werden in 200 ml 1,3-Dimethyltetrahydro-2-pyrimidinon gelöst und zum Reaktionsgemisch getropft. Es wird 30 Minuten bei-70°C, 1 Stunde bei-30°C und 1 Stunde bei 0°C gerührt. Anschließend wird auf gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegeben, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 24,3 g des Esters als farbloses Öl.

IR (Film) : 1600,1586,1498,1474,1390,1246,1197,1147, 1080,1048,990,755,692 cm~1 Zu 131 ml n-Butyllithium werden bei-40°C unter Stickstoff 33 g Diisopropylamin in 50 mi Tetrahydrofuran gegeben und 15 Minuten gerührt. Nun wird das Reaktionsgemisch auf-70°C gekühtt mit 24,9 9 Methanphosphorsäuredimethyiester in 50 Tetrahydrofuran (30 Minuten nachgerührt) gefolgt von 22 g des vorstehend beschriebenen Esters in 50 ml Tetrahydrofuran versetzt, langsam auf O°C erwärmt und 2 Stunden gerührt.

Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH2 angesäuert, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester erhält man 28,1 g der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 2956,2359,1704,1600,1586,1497,1471,1390,1247,1174,1032, 869,806,757,693 cm~1

19b) (5R)-5-Benzoyloxy-1-{(2S)-1,1-ethylendioxy-2-methyl-cyclohex yl-2-yl}-6,6- dimethyl-9-phenoxy- (1 E, 3E)-1, 3-nonadien Zu einer Suspension von 2,73 g Natriumhydrid (60% ig in Mineralöi) in 90 mi 1.2- Dimethoxyethan tropft man bei O°C unter Stickstoff eine Lösung von 22.63 g des unter Beispiel 19a) hergestellten Phosphonats in 150 ml 1,2-Dimethoxyethan und rührt 1 Stunden nach. Nun wird eine Lösung von 12,6 g des unter Beispiel 1b) hergestellten Aldehyds in 150 ml 1,2-Dimethoxyethan zum Reaktionsgemisch getropft, 30 Minuten bei 0°C und 64 Stunden bei Raumtemperatur geführt.

Anschließend gibt man gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung zu und extrahiert mit Ether. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 22,7 g des Ketons als farbloses Öl. <BR> <BR> <BR> <P>IR (Film) : 2934,1679.1625,1589,1497.1470,1340.1245.1179,1085.1038, cm-l Zu einer Lösung von 22,5 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 240 ml Methanol und 180 ml Tetrahydrofuran gibt man bei-55°C unter Stickstoff 3.1 g Certrichlorid Heptahydrat und rührt 30 Minuten nach. Nun werden 3.1 g Natriumborhydrid hinzu gegeben und 3 Stunde nachgerührt. Anschließend tropft man 33 ml Aceton hinzu, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, stellt den pH- Wert mit Eisessig auf pH7 ein und engt im Vakuum bei 30°C ein. Der Rückstand wird mit Wasser/Ether 1 : 1 verdünnt, mit Ether extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Losung gewaschen. Man trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand trennt man durch mehrfache Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-50% Ether-Gemischen erhält man zunachst 6.8 g des unpolaren ß-konfigurierten Alkohols sowie 7,7 g des polareren a-konfigurierten Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : (unpolarer Alkohol) 1470,1365, 692 cm~1 IR (Film) : (polarer Alkohol) 1600,1586,1497,1471,1365, 993.961,880,754,692 cm~1 Zu einer Lösung von 4,56 g des vorstehend beschriebenen unpolaren Alkohols in 1 ml Pyridin gibt man bei 0°C 1,5 ml Benzoylchlorid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit Eiswasser versetzt, 2 Stunden gerührt, mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Losung und Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Filtration wird im Vakuum eingeengt. Den so

erhaltenen Rückstand reinigt man durch mehrmalige Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 5,8 g des Benzoats als farbloses 01.

IR (Film) : 1497,1269,1176,1109,1026,949, 754, 712, cm-1 <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1 9c) (5R)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{ (2S)-1-oxo-2-methyl-cyclohexyl-2-yl t- 6,6-dimethyl-9-phenoxy-(1E,3E)-1,3-nonadien 5,6 g des unter Beispiel 19b) hergestellten Ethers werden in 110 mi Tetrahydrofuran und 150 ml Gemisch (65 : 35 : 10/Essigsäure : Wasser : Tetrahydrofuran) gelöst und unter Stickstoff bei 50°C 20 Stunden gerührt.

Anschließend wird das Reaktionsgemisch im Eisbad gekühlt, vorsichtig mit eiskalter 8 molarer Natronlauge auf pH8 gebracht und 30 Minuten nachgerührt.

Nun wird mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kiesetgel. Mit Hexan/0-20% Ether erhält man 3.5 g des Ketons als farbloses Öl.

IR (Film) : 2932,1713,1600, 1586. 1495.1450,1268,1173,1110,992,835,755, 712, cm-1 Zu einer Lösung von 3,4 g des vorstehend beschriebenen Ketons in 120 mi Methanol gibt man 2,1 g Kaliumcarbonat und rührt unter Stickstoff bei Raumtemperatur 16 Stunden. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organischen Phase über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 2.51 g des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3485,2934,2866,1707,1600,1497,1470,1246,1171,1036,992, 755, 692 cm-1 Zu einer Lösung von 2,4 g des vorgehend beschriebenen Alkohols in 25 ml N, N- Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 1,8 g lmidazol gefolgt von 2 g tert.-Butyidimethylsilylchlorid und rührt 15 Minuten bei 0°C und 16 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 5% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 2,7 g der Titelverbindung als farbloses Öi.

IR (Film) : 836.775, 753,691 cm~ Beispiel 20 <BR> <BR> <BR> 5-{ (E)-(2S)-2-((1 E, 3E)-(5S)-5-Hydroxy-6, 6-dimethyl-9-phenoxy-1, 3-nonadienyl)-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> methyl-cyclohexyliden T-3-oxa-pentansäure Zu einer Lösung von 170 mg des in Beispiel 19 hergestellten Esters in 2 ml Tetrahydrofuran und 2 ml Methanol werden 1,9 ml 1 molare Natriumhydroxid-Lösung addiert und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Eiswasser gekühlt, mit 1 molarer Schwefelsäure auf pH4 angesäuert und mit Essigester extrahiert.

Die vereinigten organischen Phasen werden mit Natriumchlorid-Lösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/0-10% Methanol erhält man 79 mg der Titelverbindung als farbloses 01.

IR (Film) : 2860,1620,1600,1500,1470,1430,1340,1250.1180, 950,760,690,600,510 cm-1 Beispiel 21 7-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phen yl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden}-5-oxa-heptansäure Zu einer Lösung von 125 mg des in Beispiel 1 hergestellten Allylalkohols in 1,9 ml Toluol gibt man 85 mg 4-Bromorthobuttersäuretrimethylester gefolgt von 0,75 ml 25% iger Natronlauge und 3,6 mg Tetrabutylammoniumhydrogensulfat. Nun wird 24 Stunden unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Ether und Wasser verdünnt, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit halbgesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-10% Ether erhält man 60,1 mg des Ethers als farbloses Öl.

IR (Film) : 1442,1360,1252,1103,995,836,775,756,692, 526 cm-1 Zu einer Lösung von 114,7 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 0,8 ml 'Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 120 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 5 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, am Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man

durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 62,5 mg des Alkohols als farbloses ÖI.

IR (Film) : 3450,2930,2860,1740,1650.1600,1490,1440,1365,1260,1200,1170, 690,525 cm~1 Zu einer Lösung von 67,5 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 0,7 ml Tetrahydrofuran und 0,7 ml Methanol werden 0,7 ml 0,5 molare Lithiumhydroxid-Lösung addiert und 40 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird mit Wasser verdünnt, mit 1 molarer Salzsäure auf pH5 gebracht, mit Essigester extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester erhält man 28,4 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 2960,2920,2850,1710,1360,1115,990,755,690,620 cm-l Beispiel 22 5- (E. Z)-(2S)-2-((1 E. 3E)-(5S)-5-Hydroxy-6 6-trimethylen-9-phenyl-1. 3-nonadien-8-inyl)- 2-methyl-cyclohexyliden t-pentansäure 3,35 ml einer Lösung von Methansutfinylmethyinatrium in Dimethylsulfoxid (Herstellung : man föst lg 50% ige Natriumhydridsuspension in 20 ml Dimethylsulfoxid während einer Stunde bei 70°C) tropft man bein 15°C zu einer Lösung von 776 mg 4- Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid in 3,5 ml Dimethylsulfoxid und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Zur roten Ylenlösung gibt man eine Lösung von 223 mg (5S)-5-Tert.-butyl-dimethylsilyloxy-1-{ (2S)-1-Oxo-cyclohexyl-2-yl}-6, 6-trimethylen-9- phenyl-(1E, 3E)-1,3-nonadien-8-in (hergestellt in Beispiel 1d) in 2 ml Dimethylsulfoxid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eiswasser gegeben, mit 10% iger Zitronensäure-Lösung auf pH4 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 21 mg der Carbonsäure als farbloses 01.

IR (Film) : 3300.2934,2859,2203,1709,992,836 cm-1 Zu einer Lösung von 19 mg der vorstehend beschriebenen Carbonsäure in 0,2 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 25 mg Tetrabutylammoniumfluorid und rührt 12 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt nach Filtration im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Ether erhält man 7,3 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Fiim) : 3400,2934,2859.1709,1490.1439,1246.994,756,692 cm-1 Beispiel 23 2-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phen yl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden}-ethansäure Zu einer Lösung von 400 mg des in Beispiel 1 beschriebenen Silylethers in 20 Xn1 Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Stickstoff 1,2 g Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2o und rührt 4 Stunden nach. Anschließend verdünnt man mit Ether, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-40% Ether errait man 270 mg des Alkohols als farbloses Öl.

IR (Film) : 1716.1634,1490,1443,1378,1243,1180,1035,994, 874,836,756,692 cm~1 Zu einer Lösung von 270 mg des vorstehend beschriebenen Alkohols in 5 ml Tetrahydrofuran und 4 ml Methanol werden 3 ml 1 molare Natronlauge gefolgt von 50 mg Lithiumhydroxid addiert und 5 Stunden bei 50°C, 20 bei Raumtemperatur gerührt.

Anschließend wird mit 1 normaler Schwefelsäure auf pH4 angesäuert, mit Ether extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0- 40% Ether erhält man 400,7 mg der Titelverbindung als farbioses Öl.

IR (Film) : 3400,2940,2860,1690,1630,1490.1440,1250,990.760,690,530 cm-1 Beispiel 24 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-hydroxy-6,6-trimethylen-9-phen yl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden}-3-oxy-pentansäure-N-(5-tetraloxyl)-a mid Zu einer Lösung von 2,3 g des in Beispiel 1) hergestellten Esters in 18 ml Methanol und 20 mi Tetrahydrofuran gibt man 14,8 ml 1 molare Natronlauge und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH5 eingestellt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester/0-5% Isopropanol 'erhält man 1,69 g der Säure als farbloses Öl.

IR (Film) : 755,691 cm-1

Zu einer Lösung von 281 mg der vorstehend beschriebenen Säure in 1.5 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 58 mg 5-Aminotetrazol gefolgt von 117 mg N, N-Dicyclohexylcarbodiimid in 0.5 ml Tetrahydrofuran und rührt 20 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird der Niederschlag abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/0-20% Methanol erhält man 300 mg des Tetrazols als farbloses Öl.

IR (Film) : 3200,2920,2850,2160, 1690, 1480,1400,1350,1240, 770,750,730,680,520 Zu einer Lösung von 280 mg des vorstehend beschriebenen Silylethers in 6 ml Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 900 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 5 Stunden bei 40°C nach. Anschließend verdünnt man mit Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt. nach Filtration. im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Methylenchlorid/0-30% Methanol ernält man 184 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 1400,1100,990,760,690 cm-1 Beispiel 25 5-{(E)-(2S)-2-((1E,3E)-(5S)-5-Hydroxy-6,6-trimethylen-9-phen yl-1,3-nonadien-8-inyl)-2- methyl-cyclohexyliden T-3-oxa-pentansäure-methylester Zu einer Lösung von 1 g der in Beispiel 4 beschriebenen Säure in 3,23 ml Aceton gibt man 673 mg Kaliumcarbonat gefolgt von 689 mg Methyljodid und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-70% Ether erhält man 920 mg der Titelverbindung als farbloses 01.

IR (Film) : 1650,1600,1490,1440,1280,1210,1120,990, 940,920,. 760,690,520 cm-1 Beispiel 26 <BR> <BR> <BR> 5- { (E)- (2S)-2- ( (1 E, 3E)- (5S)-5-Hydroxy-6, 6-trimethylen-9-phenyl-1, 3-nonadien-8-inyl)-2-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -methyl-cyclohexylidenT-3-oxa-pentansäure-amid Zu einer Lösung von 740 mg des in Beispiel 25 beschriebenen Alkohols in 5,6 ml N, N- Dimethylformamid gibt man bei O°C unter Stickstoff 423 mg lmidazol gefolgt von 470

mg tert.-Butyidimethylsilylchlorid, rührt 15 Minuten bei 0°C und 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend wird mit Ether verdünnt, mit Wasser, 10% iger Schwefelsäure, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesattigter Natriumchiorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-30% Ether erhält man 890 mg der Titelverbindung ais farbloses Öl.

IR (Film) : 2928,2855,2360,1757,1684,1653,1540,1472,1362,1362,1254.1205, 691 cm~1 Zu einer Lösung von 280 mg des vorstehend beschriebenen Esters in 2,5 ml Methanol und 2,5 Tetrahydrofuran gibt man 2,4 ml 1 molare Natronlauge und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur nach. Anschließend wird mit 10% iger Schwefelsäure auf pH5 eingestellt, mit Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesattigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester erhält man 250 mg der Säure als farbloses 01.

IR (Film) : 2928,2855,1740,1490,1462,1442,1372,1249,1110,1101,994,938.83 6, 691, 666 cm-1 Zu einer Lösung von 250 mg der vorstehend beschriebenen Säure in 3 mi Tetrahydrofuran gibt man bei 0°C unter Stickstoff 41 Chlorameisensäureethylester gefolgt von 60 ul Triethylamin und rührt 10 Minuten nach. Nun werden 162 u ! 25% ige Ammoniumhydroxid-Lösung addiert und 1 Stunde gerührt. Anschließend wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Essigester verdünnt, mit 10% iger Zitronensäure und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und nach Filtration im Vakuum eingeengt. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatiographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester erhält man 260 mg des Amids als farbloses Öl.

IR (Film) : 1634,1338,1254,1071,994,836,776,756,691,668 cm- 1 Zu einer Lösung von 260 mg des vorstehend beschriebenen Silylethers in 12 mi Tetrahydrofuran gibt man bei Raumtemperatur unter Stickstoff 712 mg Tetrabutylammoniumfluorid x 3 H2O und rührt 6 Stunden bei Raumtemperatur nach.

Anschließend verdünnt man mit Essigester, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und engt, nach Filtration, im Vakuum ein. Den so erhaltenen Rückstand reinigt man durch Chromatographie an Kieselgel. Mit Hexan/0-100% Essigester /.0-20% Methanol erhält man 158 mg der Titelverbindung als farbloses Öl.

IR (Film) : 2860,1740.1680,1600,1490,1440,1370,1340.1240, 1100,1050,1000,760, 690. 530 cm~1 In den Figuren werden die Sturkturformein und die wesentliche Herstellungsparameter zusätzlich zu den Beispielen erläutert.

In vivo Testsystem (i). Herstellung von humanen polymorphnukleraren Leukozyten (PMN) PMNs von gesunden Freiwilligen werden aus heparinisiertem venösem Blut durch Dextran-Sedimentation und anschließender Zentrifugation über Ficoll-Histopaquep isoliert. Die verbleibenden Erytrozyten werden durch hypotonische Lyse in 0,2-prozentiger Natriumchlorid-Lösung beseitigt. Die PMNs werden in Hank's ballenced salt solution (HBSS) resuspendiert und mit Ei-Albumin von Hühnern (OVA) oder Rinder-Serum-Albumin (BSA) versetzt.

(ii). LTB4-Rezeptor-Kompetitions-Bindungsversuch Humane PMNs werden mit Tritium markiertem Leukotrien B4 (LTB4) in Gegenwart oder Abwesenheit von den getesteten Substanzen in Konzentrationen von 10 umol/I bis 0,05 mmol/I in HBSS zusammen mit OVA inkubiert. Zell-gebundenes. tritiummarkiertes LTB4 wird von den freien Liganden durch Vakuum-Filtration durch einen Glasfaser-Filter getrennt und in einem Szintillations-Meßgerät gemessen. Die nicht spezifische Bindung von tritiummarkiertem LTB4 wird in Gegenwart von einem Überschuß an unmarkiertem LTB4 (500 nmol/l) bestimmt. Der Kompetitionsfaktor (CF) wird aus dem Verhältnis von der Konzentration der Substanz zu der Konzentration des LTB4 errechnet, was zu einer 50-prozentigen Reduktion der tritiummarkierten LTB4 Rezeptor Bindung führt.

(iii). LTB4-induzierter Chemotaxis-Versuch Der Chemotaxis-Versuch wird mit modifizierten Boyden-Kammern ausgeführt, die aus Transe) Modulen mit polyvinylpyrrolidon-ummantelten Polykarbon-Filtern mit einer Porengrößen von 3 pm besteht. Der obere Kammerteil enthält die humanen PMNs in HBSS, welches mit BSA oder OVA ergänzt ist. Der untere Kammerteil wird allein mit Puffer oder mit dem chemotaktisch aktiven Leukotrien B4 (LTB4) in einer Konzentration im Rahmen von 1 nmol/I bis 100 nmol/I in Gegenwart oder Abwesenheit von der Testsubstanz hinzugegeben. Die Kammer wird für 60 Minuten in wassergesättigter Atmosphäre mit 5 % Kohlendioxid inkubiert. Die Anzahl der PMNs, die in den unteren Kammerteil gewandert sind, wird durch die Messung der Aktivität des Enzyms Myeloperoxidase (MPO) in einem kalibrierten Versuch bestimmt. Die Enzymaktivität wird spektrometisch (450 nm) durch Bestimmung der Rate an H202- abhängiger Oxidation vom aromatischen Amin 3,3,', 5,5'-Tetramethylbenzidin (TMB) gemessen.

Der EC50-Wert wird graphisch durch die nicht lineare Regressionkurve bestimmt. Der KB - Wert beschreibt das Vermögen des kompetitiven Antagonisten. Der KB - Wert wird als die Antagonisten-Konzentration ermittelt, der erforderlich ist, den ECS0-Wert des Agonisten um den Faktor 2 anzuheben.

Der KB - Wert wird wie folgt berechnet : KB = [LTB4-Rezeptor-Antagonist]/ (DR-1) (DR = ist das Verhältnis von der LTB4 Konzentration, die für die halb-maximale Stimulation in Gegenwart des Antagonisten benötigt wird, zu der LTB4 Konzentration, die für die halb-maximale Stimulation in Abwesenheit des Antagonisten benötigt wird.) (iv). LTB4/lloprost-induzierte Hautentzündung in den Ohren von Mäusen Weibliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 26 bis 28 g und einem Alter von 5 bis 6 Wochen werden für dieses in vivo Experiment verwendet. Zehn Tiere pro Gruppe werden nach dem Zufallsprinzip in die verschiedenen Behandlungsgruppen eingeteilt und einzeln gehalten. Die Tiere hatten freien Zugang zum Futter und Wasser. Um die orale Aufnahme von topisch zu applizierendem LTB4/lloprost Lösungen zu vermeiden, werden Sperr-Halsbänder um den Hals der Tiere unter Ether-Narkose kurz vor der topischen Applikation befestigt.

Leukotrien B4 (LTB4) und das stabilen Prostacyclin-Derivat Iloprost wird in Ethanol/Isopropylmyristat (95 + 5 v/v) bei einer Konzentration von 0,003 % (w/v) gelost.

10 pI der LTB4/Iloprost-Lösung wird topisch auf der äußeren Oberfläche eines jeden Ohres (Fläche etwa 1 cm2/Ohr) verabreicht. Dieses entspricht einer Dosis von 0, 3µg pro Ohr oder etwa 0,3 µg pro cm2. Tiere, die allein mit LTB4/Iloprost-Lösung behandelt werden, entwickeln die typischen Merkmale einer entzündeten Haut unter Bildung von Ödemen und Infiltration von Neutrophilen. Diese Tiere dienen als Positiv- Kontrolle. Tiere, die allein mit Ethanol/Isopropylmyristat (95 + 5 v/v) auf der äußeren Oberfläche eines jeden Ohres (Fläche etwa 1 cm2/Ohr) behandelt werden, dienen als Negativ-Kontrolle.

Der Effekt des LTB4-Rezeptor-Antagonisten auf die LTB4/lloprost induzierte Entzündungsreaktion wird entweder bei einer topischen oder bei einer intragastralen Verabreichung von der Testsubstanz bestimmt.

Für die topische Applikation wird die Testsubstanz in einer LTB4/lloprost-Lösung in verschiedenen Konzentration gelost. 10 ut dieser Lösung wird topisch auf der äußere Oberfläche des Ohr aufgetragen.

Für die intragastrale Applikation wird der LTB4-Rezeptor-Antagonist in Ethanol gelöst. Direkt nach der topische Verabreichung mit LTB4/lioprost wird der LTB4-

Rezeptor-Antagonist oder nur das Lösungsmittel intragastral bei verschiedenen Dosen mit Hilfe einer Sonde verabreicht Die höchste Endkonzentration von Ethanol ist 3 %.

Die Menge an Ethanol nimmt mit weiteren Verdünnungsschritten ab.

Die Tiere werden 24 Stunden nach dem Setzen der entzündlichen Reaktion getötet. Die Ohren werden abgetrennt. gewogen, schock-gefroren und für weitere Untersuchungen gelagert. Die Peroxidase Aktivität wird spektrometrische in dem Homogenat von der Ohrhaut bestimmt. Das Gewebe wird in HTAB-Puffer (0,5% Hexadecyltrimethylammoniumbromid (w/v) in 10-3 mol/I 3- [N- morpholino] propansulfonsäure mit pH 7,0) für 20 Sekunden mit einem Poltron PT 3000 (Kinematica AG, Schweiz) bei einer Rotation von 30000 Umdrehungen pro Minute homogenisiert. Das Homogenat wird für 20 Minuten bei 10 °C und bei 14500 Umdrehungen pro Minute (20000g) in einer Sorvall RC2-B Zentrifuge (SM-24 Rotor) zentrifugiert. Der wäßrige Überstand wird abgesaugt und auf seine Peroxidase Aktivität bei einer Verdünnung von 1 zu 50 in HTAB-Puffer ausgetestet. Die Peroxidase Aktivität wird durch photomethrische Messung der Rate an H202-abhängigen Oxidation des aromatischen Amins 3, 3', 5. 5'-Tetramethylbenzidin (TMB) bestimmt. In einer 96-Loch- Mikrotiterplatte werden die verdünnten Überstände mit TMB-Lösung und Hydrogenperoxid inkubiert (Lösung von 6,5 mg 3,3', 5,5'- Tetramethylbenzidindihydrochlorid in 1 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) ; 1 : 100 (v/v) gelöst mit 0, 1 mol/l Natrium-Acetat-Zitrat-Puffer, pH 6,0, endgültige Konzentration in der Inkubationsmixtur : 1, 57 # 10-4 mol/l) (Hydrogenperoxid 30% H202 1 16860 (v/v) gelöst mit 0.1 mol/I Natrium-Acetat-Zitrat-Puffer, pH 6,0, endgültige Konzentration in der Inkubationsmixtur : 4.93 # 10-5 mot/1). Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Reaktion durch Zugabe von 0,5 mol/l Schwefelsäure gestoppt. Die Extinktion wird bei 450 nm (maximale Absoption) in einer Mikrotiter-Platten Meßgerät bestimmt.

Beispiel 1 0 0 i) ! io t) pu 2) DIBAHMe p O COOC (CH Ph CH3 3 NBN, HSO, O-S OH. 4)NBn4H, CHOH OH 1a) 1) OH pTsCH 0--" po t'"COOCH. 2) DtBAH.OH CH3 CH3 1d) 1) HOAc, H20 Ph 2) Kz O ; CH3OH Ph O , tert.-Butyl- CH3 OAc silvichlond CH3 Beispiel 2 Beispiel 3 0 Wie Beispiel 1 XPh w PhSie / /.,// '\ CH3 O \ Ph CH OH \ Ph 3a) 1)DIBAH 2)Tosn. LOOCH 3 3) CNO. 0 O 4) DIBAH, 10),-, \ 5) OH, (H, CO) 2 6) Methanol, H+ Ph 7) 0 (CH30) 2PCH2 3c) 0-) 1) HOAc, 2) ICzCO",.// <<tert.-Butyidimethyl-CH CH3 O ph silylchlorid,'O Ph COPh s il+ Beispiel 4 0 OO OCOOH _, 1 (H3 OH Ph CH3 OH Ph (optisch aktiv) Beispiel 5 racemisch WieBeispiel 1 OO 0 CH = \.,,// : \ Si- aus Beispiei 3b) 5b) Beispiel 6 (optisch aktiv) Beispiel7 7a) 1)DIBAH 2) tossa, a ) CN,. 0-- 5) C10. 3, 3 2 (H3C0) i 6)Methanol, H+ 7 ; C (CH3o)cH2 aus3a) 7c) 1) HaAc, O oh cr,. 5- .,,// 3) tert.-8utyl- CH., t siMchtond CH i- ! CH3 OCOPh O'S-j- Beispiel8 Beispiel 9 aus Beispiel 7b) polarer Alkohol 9b) on 2) CO" t0t1) HOAc.°/\ ph CH3 _ pCOPh silvichlorid zut Beispiel 10 Beispiel11 11c) 1)HOAc. 0n 2) K2CO3 0 "Ph 3) te rL 7CW----Ph CH3 3 sitVlcNo6d s4- \ Beispiel 12 Beispiel 13 0 l) (CH, 0), PCK, COOEtf°''0-' CH2 /2,/ HO 3)BrCH, C00 // 4) NBn, F. CH3 OH 'r 4) NBn, F. CH, 13a) o an(CH2PCHZCOOEt i rCHO 2) DIBAH-'nO 3 3) MnO 2-CH3 3 13c) o CH3 ) HOAc, O .,,///2C3 C CH3 3 OAc silylctdodd, CH 3 o-su Beispiel14 Beispiel15 0 CH 1) (CH0) 2PCH2COOEt °J (OE cl, 2 ois, v., qe vu s) ec, c CH'ii..,, i i 4)NBn, F CH : OH aus Alkoholpolarer 15b) o-\ 1j H Ac. CL, , 2) K2C03,-3 CH OAc 3) tert. Butyldimethyl silylchiorid, CH3 O-S ;-- Beispiel 16 Beispiel 17 Beispiel18 17b) 0 1) HOAc p 2) K, CO, .,,/ CH \ 3) tert-Butyldmethyl_ 3 OCOPh Ph silyletherHa Beispiel 19 0 0 1) (Et0)CHZCOOEt O 2) DIBAH, < 3) BrC00 CH I X , <, OPh a 4) NBn4F CH3 OH 19c) ou 1) HOAc 0 2) KCO, OPh CH3 = 3) tert-Burylmetyl-"'' OPh OCOPh siiylether Zut Beispiel 20 Beispiel 21 @)ausBeispiel Beispiel 22 Beispiel 23 aus @) Beispiel24 Beispiel 25 aus Beispiel 6) Beispiel 26 ol-_-COOCH3 OCoNH2 1) tert.-Butyldimethyl- silyichlohd, ,,//2) NaOH. 3) NH,.,// CH OH \ Ph 4) NBn, F. CH \ OH ph