技术领域

本发明涉及到一种具有选择性的抗凝血药替格 瑞洛及其关键中间体的新合成 方法， 属于医药制造技术领域。 背景技术

替格瑞洛， 曾用名， 替卡格雷， 商品名英文名： Ticagrelor, 英文化学名： (lS,2S,3R,5S)-3-(3-((lR,2S)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropy l)-5- (propylthio)-3H-[l,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-ylamino)-5 -(2-hydroxyethoxy)cyclop entane-l,2-diol, 药品具有如下式 I结构式：

(I)

该药品属于环戊基三唑并嘧啶类化合物， 由英国阿斯利康 （AstraZeneca) ^ 司研发的一种新型的， 具有选择性抗凝血药， 是首个可逆的结合型 P2Y12腺苷二 磷酸受体 （ADP) 拮抗剂。 该药能够可逆性作用于血管平滑肌细胞 （VCMC) 上 的嘌呤 2受体亚型 P2Y12, 对 ADP弓 I起的血小板聚集有明显的抑制作用， 能够有 效改善急性冠心病患者的症状。 由于该药的抗血小板作用是可逆的， 因此对于那 些需要先期进行抗凝血治疗后再进行手术的病 患尤为适用。 替格瑞洛与其竞争对 手氯吡格雷相比， 具有明显降低患者心肌梗塞， 卒中或者心血管死亡症状， 是一 种前景十分广阔的抗凝血药。

现有技术中关于替格瑞洛的合成方法相关专利 文献包括 US6525060 , US20030148888 ， WO2011017108 ， CN102659815A ， CN102675321A ， CN102149716A, WO2012085665 , WO2012138981 , WO2012138981等， 这些已有 专利中公开了多种替格瑞洛的合成方法和工艺 。

原研公司阿斯利康的中国专利 CN102149716A 公开了以式 （1-1 ) 2-[[(3AR，4S，6R，6AS)-6-氨基四氢 -2,2-二甲基 -4H-环戊烯并 -1,3-二氧杂环戊烷 -4-基] 氧基]乙醇 和 4，6-二氯 -2- (丙硫基) -5-氨基嘧啶为起始原料反应得到关键中间体 (1-2)，该中间体在适当的碱金属亚硝酸盐作用� ��发生关环反应得到中间体（1-3)， 中间体 （1-3) 再与 (1R，2S)- REL-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的合适的盐反应， 然后脱 掉保护基得到替格瑞洛 （I ) 的合成路线。

70% yield for two steps

S)

1〇 OI

(I)

合成路线 1 (CN102149716A, WOO 192263 )

据公开资料， 专利 CN102149716A, WOO 192263所述显示该路线为原研公司 现有工业上制备替格瑞洛原料药的生产工艺， 该工艺中关键中间体 （1-2) 的合成 是本工艺的关键控制点， 该反应需要高温条件下， 长时间在无氧环境和一定的压 力条件下反应， 因此该条件具有一定的设备瓶颈， 反应长时间处于高温和压力条 件下， 工业生产上存在潜在的危险性。

中国专利申请 CN102675321A中披露了羟基上由一种烷氧基或者硅 基试剂保 护的 2-[[(3 AR，4S，6R，6AS)-6-氨基四氢 -2,2-二甲基 -4H-环戊烯并- 1，3-二氧杂环戊浣 -4-基]氧基]乙醇（II-1 )和 4，6-二氯 -2- (丙硫基) -5-氨基嘧啶为起始原料反应得到关 键中间体 （11-2)， 该中间体在适当的碱金属亚硝酸盐作用下发生 关环反应得到中 间体 （11-3)， 中间体 （Π-3) 再与 (lR，2S)-REL-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺的合适的盐 反应， 然后脱掉保护基得到替格瑞洛 （I ) 的合成路线。

合成路线 2 (CN102675321A)

该方法具有合成策略与原研公司的专利 CN102149716A和 WO0192263相同的 特点， 其缺点在于仍然没有办法避免需要高温条件下 ， 长时间在无氧环境和一定 的压力条件下反应， 反应后得到中间体纯度较低， 颜色较深， 使得终产品纯化麻 烦， 色素较难除去， 工艺总收率比较低。

专利 US6525060 公开 了 4， 6-二氯 -2- (；丙硫基 5-硝基嘧啶与 (3AR,4S,6R,6AS)-6-氨基四氢 -2,2-二甲基 -4H-环戊烯并 -1，3-二氧杂环戊烷 -4-醇 (III-1 ) 反应得到中间体 （111-2)， 该中间体在铁粉醋酸体系还原， 然后在亚硝酸 酯作用下环合， 经历氨化， 溴化， 取代反应等一系列反应后得到替格瑞洛 （I) 的 合成路线。

合成路线 3 (US6525060)

该方法合成路线冗长， 其中 4，6-二氯 -2-丙硫基 -5-硝基嘧啶由于硝基的强烈吸 电子效应， 使得其 4，6-位的氯活性非常高， 容易和 III-1分子中的氨基和羟基发生 反应， 反应体系通常很复杂， 中间体难以纯化， 整个路线中涉及到多步条件苛刻 的反应， 比如溴化， 氨化， 丁基锂试剂的使用等都必然决定该路线不适用 于生产。

专利 CN102875537A中公开了从 4，6-二氯 -2-丙硫基 -5-硝基嘧啶出发， 与保护 的氨基醇式 IV-2反应，得到式 IV-3中间体， 再经历钯炭氢化还原硝基得到式 IV-4 中间体， 该中间体在亚硝酸酯作用下关环得到式 IV-5中间体， 式 IV-5中间体与手 性环丙胺反应得到式 IV-6中间体， 式 IV-6中间体在溴化钠催化下， 硼氢化钠还原 得到式 IV-7中间体， 最后经历酸性条件下脱去丙叉保护基得到式 I所示的替格瑞 洛产品。

合成路线 4 (CN102875537A)

该路线存在主要问题与专利 US6525060类似， 第一步反应中很难控制反应的 选择性， 并且式 IV-2所示中间体氨基酸酯类产品本身稳定性较� �， 存在严重的分 子间胺酯交换反应， 工业上可行性很小， 另外， 式 IV-3所示中间体在钯炭催化氢 化时候， 嘧啶环的氯原子很容易被氢化去除， 此类杂质将很难完全除去， 最终将 带入产品中， 导致产品纯化难度大， 收率低， 成本比较高， 该路线不适合工业生 产需要。

国际专利申请 WO2012138981 中披露了从 4，6-二氯 -2-丙硫基 -5-氨基嘧啶出 发， 采用经典芳胺保护防护方法得到 4，6-二氯 -2-丙硫基 -5-甲酰胺基嘧啶 (V-l)， 再 与手性氨基酸式（V-2)在合适的碱存在下反应� �到中间体式（V-3 )， 中间体（V-3 ) 在适当酸性条件下脱去甲酰基和侧链的羟基保 护基得到中间体式 （V-4), 中间体 (V-4)与碱金属的亚硝酸盐反应得到中间体式（V -5 )， 中间体（V-5 )与手性环丙 胺反应得到中间体式 （V-6)， 中间体 （V-6) 在硼氢化锂还原剂作用下反应得到式 I所示的替格瑞洛产品。

该路线具有路线比较简洁的优点， 采用甲酰基保护可以活化氨基嘧啶分子中 的氯原子， 使取代反应条件变得较为温和， 但是后续工艺上采用酸体系脱去甲酰 基同时不可避免将侧链的丙叉保护基脱除， 使得后续中间体的极性非常大， 不利 于中间体的纯化， 同时， 多个裸露的羟基存在下， 使得中间体 V-5 本身稳定性降 低， 容易发生分子间的自身反应， 造成终产品纯化难度较大。 发明内容

分析替格瑞洛合成的现有技术发现母核嘧啶环 上 5-位的取代基电子效应对邻 位卤原子的离去能力具有非常重要的影响， 当 5-位为强吸电子能力的硝基时候， 邻位卤原子非常容易被亲核试剂取代， 导致反应条件苛刻， 如低温， 无氧， 无水 等， 通常副产物很多， 中间体难以纯化； 反之， 当 5-位为游离氨基时候， 由于氨 基的交强供电子效应导致嘧啶环上卤原子离去 能力被钝化， 导致取代反应的发生 需要比较强烈的条件， 如高温， 加压， 长时间反应。 因此选择适当的氨基保护基， 激活邻位卤原子的离去能力， 实现取代反应条件温和， 中间体易于纯化的效果是 很有必要的， 通过细致的氨基保护基帅选， 发现当采用三氟乙酰化试剂保护该嘧 啶环上的氨基时候， 不仅上三氟乙酰基的反应非常温和， 比如采用三氟乙酸酐作 为保护试剂时候， 室温下不到 1 个小时可以定量得到保护中间体， 而且采用三氟 乙酰基保护氨基后， 邻位的卤原子离去能力被有效激活， 使取代反应能够在十分 温和的条件进行， 比如反应温度在 30-80°C， 反应时间在 1-5小时， 反应体系不需 要惰性气体保护等等。 同时， 我们也尝试了国际申请专利 WO2012138981 中涉及

6 到的氨基上利用甲酰基保护的方法， 实验结果发现嘧啶环上的氨基选择性上甲酰 基反应需要在大大过量的无水甲酸和醋酸酐作 为溶剂体系中反应， 反应时间较长， 得到的氨基保护中间体中通常含有乙酰基保护 的副产物， 导致该中间体纯化较困 难， 收率通常维持在 70%左右。

本发明一方面提供了一 （VI) 所示的化合物，

(VI)

其中 R为氢或羟基保护基，所述羟基保护基优选选� �三乙基硅基、三异丙基硅 基、 叔丁基二甲基硅基、 叔丁基二苯基硅基、 甲氧基甲基、 四氢吡喃基或者四氢 呋喃基。

式 （VI) 所示的化合物可以方便地应用于制备替格瑞洛 。

本发明另一方面提供了一种式 (VI)所示的化合物的制备方法，包括使式 (VIII) 化合物与式 （VII) ，

其中， R如式 （VI) 所示的化合物中定义。

具体来说， 化合物 （VIII) 在溶剂中， 加入适当的碱， 在 0-100°C条件下与化 合物 （VII) 或者化合物 （VII) 的合适的盐反应可制备化合物 （VI)。 所述溶剂选 自甲苯、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 二氧六环、 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二 甲基乙酰胺、 乙腈、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷、 二甲苯、 三甲苯、 甲基叔 丁基醚、 甲基环戊基醚中的一种或者几种， 优选二氧六环； 所述碱为三乙胺、 二 异丙基乙胺、吡啶或 2，3，4-位单烷基取代吡啶，优选二异丙基乙� �;所述化合物 (VII) 的合适的盐为 L-酒石酸盐、 D-酒石酸盐、 L-二苯甲酰基酒石酸盐、 D-二苯甲酰基 酒石酸盐、 L-扁桃酸盐、 D-扁桃酸盐、 草酸盐、 马来酸盐或马尿酸盐， 优选 L-酒 石酸盐。

在式 （VI) 中， 当 R取氢时， 即当式 （VI)化合物为具体的式 （VI' ) 化合物 时， 除上述的直接制得的方法外， 还可通过将经上述方法制得 R为羟基保护基的 式 （VI) 后， 脱除羟基保护基得到 （VI' ) 所示化合物， 式 （VIII) 所示化合物可采用如下方法制备， （IX) 所示化合物与三氟乙酰化 试剂反应得 （VIII) 所示化合物，

(IX) (VI I I) 上述反应中， 所述三氟乙酰化试剂可选自三氟乙酸乙酯、 三氟乙酸酐、 三氟 乙酸-琥珀酰亚胺、 三氟乙酰基苯并三唑、 三氟乙酸 5-氟苯酚酯、 2-三氟乙酰氧基 吡啶， 优选三氟乙酸酐。

本发明还一方面提供了一 VIII所示的化合物，

(VI II) 。

本发明再一方面提供了制备替格瑞洛的方法， 该方法包括前述的制备式（VI) 所示的化合物的步骤以及通过式 （VI)所示的化合物进一步制备替格瑞洛的步骤 。

通过式 （VI) 所示的化合物进一步制备替格瑞洛的方法包括 如下步骤， 首先 将化合物 （VI) 在水或者适当溶剂中， 与碱反应， 在 0-150 °C条件下反应制备化 合物 （V ) , 而后通过化合物 （V ) 按照已知方法制备得到替格瑞洛， 例如

在一个优选的实施方案中， 化合物 （VI)制备化合物 （V) 的步骤中， 所述溶 剂选自水、 d-C ₈ 的低级脂肪一元醇、 d-C ₈ 的低级脂肪二元醇、 甲苯、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 二氧六环、 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 乙腈、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷、 二甲苯、 三甲苯、 甲基叔丁基醚、 甲基环戊基 醚中的一种或者几种， 优选乙醇和水混合溶液； 所述碱为碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸 铯、 碳酸氢钠、 磷酸钠、 磷酸钾、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 氢氧化锂、 氢氧化钙或 者氢氧化钡， 优选碳酸钾。

在本发明一个优选的实施方案中， 本发明制备替格瑞洛的方法完整的路线如 下所示：

其中由化合物 （IV) 制备化合物 （Π) 再得到替格瑞洛的反应如下详述： 化合物 （IV) 的制备：

化合物 （V)在适当的酸水中， 与碱金属的亚硝酸盐在 -10到 30°C条件下反应 得到化合物 （IV )。

所述的酸为甲酸、 乙酸、 稀盐酸、 稀硫酸、 稀磷酸中的一种或者几种， 优选 醋酸； 碱金属的亚硝酸盐为亚硝酸钠、 亚硝酸钾， 优选亚硝酸钠。

化合物 （Π) 的制备：

化合物 （IV) 在溶剂中， 加入适当的碱， 与 （1R，2S) -2- ( 3,4-二氟苯基） 环 丙胺 （III) 反应制备化合物 （11)。

所述溶剂选自 d-C ₈ 的低级脂肪一元醇， d-C ₈ 的低级脂肪二元醇、 甲苯、 四 氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 二氧六环、 N， N-二甲基甲酰胺、 N， N-二甲基乙酰胺、 乙腈、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷、 二甲苯、 三甲苯、 甲基叔丁基醚、 甲基 环戊基醚中的一种或者几种， 优选甲苯； 所述碱为三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡啶、 2，3，4-位单烷基取代吡啶、 碳酸钾、 碳酸钠、 碳酸铯、 碳酸氢钠、 磷酸钠、 磷酸钾， 优选三乙胺。

化合物 （I) 的制备 （替格瑞洛）：

化合物 （Π)在水或者溶剂中， 加入适当的酸性脱保护试剂， 脱除保护基制备 替格瑞洛 （I);

所述的溶剂选自甲醇、 乙醇、 异丙醇、 乙二醇、 乙二醇单甲醚、 乙二醇单丁 醚、 四氢呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 二氧六环、 乙腈中的一种或者几种； 脱保护试剂 酸为一定浓度的盐酸或者一定浓度的三氟乙酸 ， 优选盐酸。

其中 R为羟基保护基， 优选选自三乙基硅基、 三异丙基、 叔丁基二甲基硅基、 叔丁基二苯基硅基、 甲氧基甲基、 四氢吡喃基、 四氢呋喃基。

除上述方法外，羟基保护基 R也可提前脱除， 即将得到的化合物 (VI)中羟基保 护基脱除后得到式 （VI' ) 化合物， 然后依类似方法制得替格瑞洛； 或者在 (VII 化合物中， R直接取氢， 即直接从 (VII' )化合物开始， 制得式 （VI' ) 化合物，

(VI I')

其中式 （v )化合物制得式 （IV' )化合物的反应中， 所述的酸选自盐酸、 甲磺酸、 三氟甲磺酸、 三氟乙酸、 硫酸； 或者碱选自三乙胺、 二异丙基乙胺、 吡 啶、 2，3，4-位单烷基取代吡啶、 N-甲基吗啉、 无水碳酸钾、 无水碳酸钠、 无水碳酸 氢钠、 无水磷酸钠、 无水磷酸钾、 氢氧化钠或者氢氧化锂。

所述式 （IV ) 所示化合物与碱反应在溶剂中进行， 所述溶剂选自甲苯、 四氢 呋喃、 2-甲基四氢呋喃、 二氧六环、 Ν， Ν-二甲基甲酰胺、 Ν， Ν-二甲基乙酰胺、 二氯甲烷、 三氯甲烷、 二氯乙烷、 乙酸乙酯、 二甲苯、 三甲苯、 乙醚、 异丙醚、 甲基叔丁基醚、 甲基环戊基醚中的一种或几种。

所述式 αν') 所示化合物与酸反应在溶剂中进行， 所述溶剂选自碳原子数小 于 6的脂肪醇， 优选甲醇、 乙醇。

本发明提供的中间体 （VI) 合成方法简易， 采用三氟乙酰基将氨基嘧啶进行 定量选择性保护后，使氨基嘧啶上的氯原子反 应活性大大增强， 因此化合物（VIII) 可以在非常温和的条件下和羟基被保护的手性 氨基醇（VII)或者其合适的盐反应， 从而避免了已有方法中需要高温长时间反应的 缺点， 适合工业放大生产， 降低能 耗， 减小对环境的污染， 有效降低三废的排放。

"羟基保护基" 是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团， 参见文献

( "Protective Groups in Organic Synthesis", 5 ^Th Ed. T. W. Greene & P. G. M. Wuts) 中的羟基保护基团。 作为示例， 优选地， 所述的羟基保护基可以是 (Cwo烷基或芳 基 )3硅烷基， 例如： 三乙基硅基， 三异丙基硅基， 叔丁基二甲基硅基， 叔丁基二苯 基硅基等； 可以是 Cw。烷基或取代烷基， 例如： 甲基， 叔丁基， 烯丙基， 苄基， 甲氧基甲基， 乙氧基乙基， 2-四氢吡喃基 （THP) 等； 可以是 (Cwo烷基或芳香基) 酰基， 例如： 甲酰基， 乙酰基， 苯甲酰基等； 可以是 (d_ ₆ 烷基或 C ₆ _ _1Q 芳基)磺酰基; 也可以是 (d_ ₆ 烷氧基或 。芳基氧基)羰基。 具体实施方式

以下将结合具体实例详细地解释本发明， 使得本专业技术人员更全面地理解 本发明， 具体实例仅用于说明本发明的技术方案， 并不以任何方式限定本发明。 实施例 1

化合物 （

方法 A: 将化合物 IX (476.3 g， 2.0 mole) (IX购买于上海皓元化工科技有限 公司） 加入 4.0 L二氯甲烷中， 加入三乙胺 （404 g， 4.0 mole), 冰水冷却至体系内 温 10°C以下， 缓慢滴加三氟乙酸酐 （630 g， 3.0 mole), 滴加完毕后， 自然升温至 室温， 搅拌 1小时， HPLC跟踪反应至原料转化完全， 向反应液中加入 2.0L自来水， 水相再用 1.0L二氯甲烷分两次萃取至水相无产品残留，� �机相用饱和食盐水 1.0L洗 涤，有机相用干燥不少于 3小时， 过滤，浓縮至干得到化合物 VIII 645 g， 收率 96%。 产品直接用于下一步反应中。

MS: m/z (ESI): 335.2 [M+l] ⁺ 1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 3.10 (t, 2H， J = 4.8 Hz), 1.73 (m， 2H), 1.03 (t, 3H， J = 4.8 Hz);

将化合物 VII-A的 L-酒石酸盐 （662.3 g， 1.5 mole) ( VII-A购买于上海皓元化 工科技有限公司）与化合物 VIII (626.5 g， 1.75 mole)溶解于 12.5L二氧六环中， 分批加入三乙胺 （758 g， 7.5 mole), 加完后， 升温至回流反应 12小时， 至 HPLC 检测 VII反应完全， 浓縮除去大部分溶剂， 向反应体系中加入 5L去离子水， 搅拌析 出浅黄色固体， 过滤， 干燥得到化合物 VI-A 802 g， 收率 85%。

MS: m/z (ESI): 629.2 [M+l]+

1H NMR (300 MHz, CDC1 ₃ ) δ 7.10 (s, 1H)， 6.19 (d, 1H， / = 6.0 Hz), 4.58 (t, 2H, J = 5.1 Hz), 4.48 (d， 1H, J = 3.9 Hz), 3.97 (d， 1H, J = 3.0 Hz), 3.75 (d， 2H, J = 3.0 Hz), 3.61-3.66 (m， 1H)， 3.53-3.57 (m， 1H)， 3.10-3.18 (m， 1H)， 2.98-3.05 (m， 1H)， 2.23-2.29 (m， 1H)， 1.73-1.80 (m， 2H), 1.42 (s， 3H), 1.26 (s， 3H), 1.02-1.05 (t， 3H), 0.873 (s， 9H)， 0.05 (s, 6H);

-A) 的制备

(VI-A) (V-A)

将化合物 VI-A (500 g， 0.8 mole) 溶解于 5.0 L乙醇中， 一次性加入固体碳 酸钾 （220 g， 1.6 mole), 升温至回流反应 24小时， 至 HPLC监控反应完全， 浓縮 除去乙醇， 将残余物倒入 5L去离子水中， 体系中析出大量浅黄色固体， 过滤， 真 空干燥得到化合物 V-A 405 g， 收率 95%。

化合物 （IV-A) 的制备

(V-A) (IV-A)

将化合物 V-A (400 g， 0.75 mole)溶解于 3.5 L冰醋酸中， 加入 600 ml去离子 水， 冰盐浴降温至体系内温 10 °C以下， 缓慢滴加亚硝酸钠 （77.6 g， 1.13 mole) 的 400 ml水溶液中， 滴加完毕后， 自然升温至室温反应， HPLC中控至反应完全， 加入固体碳酸钾调节溶液 pH值至中性， 用 3L乙酸乙酯分两次萃取， 有机相用饱和 食盐水洗涤， 干燥， 浓縮得到化合物 IV-A 367 g， 收率 90%。

将化合物 IV-A(350 g， 0.64 mole)和化合物 III的草酸盐 ( 168.5 g, 0.65 mole) 溶解于 2.0 L甲苯中，加入碳酸钾（270 g， 1.95 mole),室温搅拌反应 24小时， HPLC 监控反应完全， 向体系中加入 500 ml去离子水， 有机相用饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓縮得到化合物 Π-Α 367 g， 收率 85%。

化合物 （I) 的制备

将化合物 Π-Α ( 100 g， 0.15 mole)溶解于 3.0 L甲醇中， 加入 3M盐酸溶液 1.0 L， 升温至 30度反应 24小时， HPLC监控至反应完全， 浓縮除去大部分溶剂， 残留 液体中加入 2.0 L乙酸乙酯， 分出水相， 水相再用 1.0 L乙酸乙酯萃取一次， 合并有 机相， 用饱和食盐水洗涤有机相， 干燥， 浓縮得到化合物 I粗品 70.0 g， 收率 90%， 该粗品经历溶解于 300 ml乙酸乙酯中，升温至 50度，溶解完全，加入 500 ml正庚烷， 缓慢降温至 20度， 过滤得到白色固体状纯品 1 60 g， 含量达到 99%， 收率 85%。

MS: m/z (ESI):523.2 [M+l]

1H NMR (400 MHz, DMSO- ) δ 7.20-7.35 (m， 2H), 7.00-7.10 (m， 1H), 5.10 (d， 1H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (dd， 1H), 4.50-4.60 (m， 2H), 3.90-4.00 (m， 1H), 3.75-3.85 (m， 1H), 3.45-3.55 (m， 4H)， 3.10-3.20 (m， 1H)， 2.75-3.00 (m， 2H), 2.55-2.70 (m， 1H)， 2.10-2.20 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 0.5H) , 1.30-1.60 (m, 4H), 1.20-1.30 (m，0.5H)， 0.81 (t，3H)。 实施例 2

化合物 （VIII ) 的制备

(IX) (VI I I) 方法 B: 将化合物 IX ( 150 g， 0.6 mole) (IX的购买于上海皓元化工科技有限 公司） 力口入 1.0 L N, N-二甲基甲酰胺 （DMF) 中， 加入吡啶 （69.3 g， 0.9 mole), 冰水冷却至体系内温 10°C以下， 缓慢滴加三氟乙酰五氟苯酚酯 （184.5 g， 0.66 mole), 滴加完毕后， 自然升温至室温， 搅拌 5小时， HPLC跟踪反应至原料转化完 全， 向反应液中加入 2.0 L自来水， 用 1.0 L甲基叔丁基醚分两次萃取， 有机相用饱 和食盐水 0.5 L洗涤， 有机相用干燥不少于 3小时， 过滤， 浓縮至干得到化合物 VIII 186.2 g， 收率 93%。 产品直接用于下一步反应中。

将化合物 VII-B的 L-酒石酸盐（200 g， 0.4 mole) (VII-B购买于上海皓元化工 科技有限公司） 与化合物 VIII ( 147 g, 0.44 mole) 溶解于 3.5 L二氧六环中， 分 批加入三乙胺 （155.4 g， 1.4 mole), 加完后， 升温至 80°C反应 3小时， 至 HPLC检 测 VII反应完全， 浓縮除去大部分溶剂， 向反应体系中加入 1L去离子水， 搅拌析出 浅黄色固体， 过滤， 干燥得到化合物 VI-A 196.2 g， 收率 78%。

-B) 的制备

(VI -B ) (V-B ) 将化合物 VI-B ( 100 g， 0.16 mole) 溶解于 1.0 L甲醇中， 一次性加入固体碳 酸钾 （110 g， 0.8 mole), 升温至回流反应 24小时， 至 HPLC监控反应完全， 浓縮 除去甲醇， 将残余物倒入 1L去离子水中， 体系中析出大量浅黄色固体， 过滤， 真 空干燥得到化合物 V-B 72.4 g， 收率 85%。 化合物 （IV-B ) 的制备

(V-B) (IV-B) 将化合物 V-B ( 50 g， 0.15 mole)溶解于 1.25 L冰醋酸中， 加入 600 ml去离子 水， 冰盐浴降温至体系内温 10 °C以下， 缓慢滴加亚硝酸钠 （13.8 g， 0.2 mole) 的 400 ml水溶液中， 滴加完毕后， 自然升温至室温反应， HPLC中控至反应完全， 加 入固体碳酸钾调节溶液 pH值至中性， 用 1.5L乙酸乙酯分两次萃取， 有机相用饱和 食盐水洗涤， 干燥， 浓縮得到化合物 IV-B 63.6 g， 收率 78%。

（Π-Β ) 的制备

(IV-B) (II-B) 将化合物 IV-B ( 54 g， 0.1 mole)和化合物 III的盐酸盐 （21 g， 0.105 mole) 溶解于 1.0 L乙腈中， 加入无水碳酸钠 （32 g， 0.3 mole), 室温搅拌反应 16小时， HPLC监控反应完全， 向体系中加入 500 ml去离子水， 用 500mL乙酸乙酯萃取， 有 机相用饱和食盐水洗涤， 干燥， 浓縮得到化合物 Π-Β 57.5 g， 收率 85%。

MS: m/z (ESI): 677.91 [M+l] 实施例 3

(VI -A) (V)

将化合物 VI-A ( 100 g， 0.16 mole) 溶解于 1.0 L无水甲醇中， 控制温度不超 过 50度滴加三氟乙酸， 滴加完毕后， 室温搅拌 24小时， HPLC监控反应完全， 浓縮 除去大部分溶剂， 残液中加入 lkg去离子水， 析出大量黄色固体， 过滤， 真空干燥 得到化合物 V 73 g， 收率 96%。

MS: m/z (ESI): 475.91 [M+l]

将化合物 V (50 g， 0.11 mole) 溶解于 500 mL乙醇中， 一次性加入固体碳酸 钾 （53 g， 0.385 mole), 升温至回流反应 24小时， 至 HPLC监控反应完全， 浓縮 除去乙醇， 将残余物倒入 1.0 L去离子水中， 体系中析出浅黄色固体， 过滤， 真空 干燥得到化合物 IV 37 g， 收率 90%。

MS: m/z (ESI): 379.87 [M+l]+

化合物 （in ) 的制备

将化合物 IV (50 g， 0.12 mole)溶解于 1.5 L冰醋酸中， 加入 600 ml去离子水， 冰盐浴降温至体系内温 10°C以下，缓慢滴加亚硝酸钠（12.4 g， 0.18 mole)的 100 ml 水溶液中， 滴加完毕后， 自然升温至室温反应， HPLC中控至反应完全， 加入固体 碳酸钾调节溶液 pH值至中性， 用 3L乙酸乙酯分两次萃取， 有机相用饱和食盐水洗 涤， 干燥， 浓縮得到化合物 III 44.5 g， 收率 95%。

MS: m/z (ESI): 390.87 [M+l]

化合物 （I ) 的制备

(II) (I)替格瑞洛

将化合物 III (40 g， 0.10 mole) 和化合物 II的盐酸盐 （30.8 g， 0.15 mole) 溶解于 1.0 L干燥四氢呋喃中， 加入碳酸钾 （42 g， 0.3 mole), 室温搅拌反应 24小 时， HPLC监控反应完全， 向体系中加入 500 ml去离子水， 有机相用饱和食盐水洗 涤， 干燥， 浓縮得到化合物 I 46.5 g， 收率 89%; 该粗品经历溶解于 150 ml乙酸乙酯 中， 升温至 50度， 溶解完全， 加入 300 ml正庚烷， 缓慢降温至 20度， 过滤得到白色 固体状纯品替格瑞洛 1 44 g， 含量达到 99%， 收率 95%。

MS: m/z (ESI):523.2 [M+l]

1H NMR (400 MHz, DMSO-J ₆ ) δ 7.20-7.35 (m， 2H), 7.00-7.10 (m， 1H), 5.10 (d， 1H), 5.03 (d, 1H), 4.95 (dd， 1H), 4.50-4.60 (m， 2H), 3.90-4.00 (m， 1H), 3.75-3.85 (m， 1H), 3.45-3.55 (m， 4H)， 3.10-3.20 (m， 1H)， 2.75-3.00 (m， 2H), 2.55-2.70 (m， 1H)， 2.10-2.20 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 1H), 1.65-1.75 (m, 0.5H) , 1.30-1.60 (m, 4H), 1.20-1.30 (m， 0.5H), 0.81 (t， 3H)。 由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明， 某些修饰和等价变化对于精通 此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发 明的范围内。