DERIVES NAPHTAMIDE DE 3BETA-AMIN0 AZABICYCLO OCTANE OU NONANE COMME AGENTS ANTIPSYCHOTIQUES

5 La présente invention concerne de nouveaux dérivés azabicyclo-naphtaline- carboxamides, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament

Ces composés sont des agents antidopaminergiques et antisérotoninergiques et utilisés ainsi en tant que médicament antipsychotique pour traiter la schizophrénie, ses 10 symptômes positifs et négatifs, ou les troubles du système nerveux central sensibles au traitement antidopaminergique et antisérotoninergique comme, par exemple, les désordres obsessionnels compulsifs, l'anxiété, la dépression, la toxicomanie, de la dyskinésie tardive et les troubles gastro-intestinaux

15 La nécessité d'avoir une activité antidopaminergique, en particulier sur les récepteurs dopaminergiques de la sous-classe D2, constitue une approche classique du traitement de la schizophrénie (Carlsson A., Am. J. Psychiatry, 135, 164, 1978). Cependant, la plupart des composés ayant un tel mécanisme d'action ont l'inconvénient de présenter en clinique des effets secondaires indésirables, en particulier d'ordre extrapyramidaux (voir Acta

20 Psychiatr. Scand. 1995, 91 (Suppl 388) : 24-30).

Il est apparu que le fait d'associer à une puissante activité antidopaminergique, dans la même molécule, une activité antagoniste des récepteurs sérotoninergiques de la sous- classe 5-HT2 pourrait constituer une condition pour éviter ces effets extrapyramidaux 25 secondaires (H. Y. Meltzer J.P.E.T. 1989, 251, 238)

Le brevet US 5,395,835 décrit des naphtamides de formule

30

où le noyau naphtalène est diversement substitué par des groupements R variables, ces produits sont des agents antidopaminergiques de la sous-classe D3, utiles comme agents antipsychotiques pour le traitement de la schizophrénie ou d'autres pathologies qui répondent au blocage des récepteurs dopaminergiques.

Le brevet EP 539281 décrit des naphtamides de formule

où Z représente un reste provenant de 2-aminométhyl N-alkyl pyrrolidine, 2-aminoéthyI- N,N-diéthylamine, 2-aminoéthyl morpholine, 2-aminoéthyl-N,N-dibutylamine, 4-amino- N-butyl (ou N-Benzyl) pipéridine, actifs sur le système dopaminergique, en particulier la sous-classe des récepteurs D3 et utiles comme agents antipsychotiques, psychostimulants, antiautistiques, antidépresseurs, antiparkinsoniens, antihypertenseurs. Le composé le plus proche structurellement des composés de la présente invention correspond à la structure ci-dessus où R = H, Y = CH3, X= H, Z = 4-amino N- benzylpiperidine , et sera appelé dans ce qui suit: composé brevet EP 539281.

Le brevet EP 5851 16 décrit des l-alcoxynaphtalène-2-carboxamides, avec une haute affinité sur les récepteurs sérotoninergiques 5-HTj^, de formule

(R,

Le brevet US 4,536,580 décrit des dérivés benzamide du nortropane, ayant des propriétés neuroleptiques, de formule

où A représente un noyau pyrimidinique ou benzénique différemment substitué, le produit le plus puissant étant le composé n° 64 (tropapride) (Drug of the future, vol. 9, n° 9, 673)

Le brevet EP 416521 décrit des composés du type naphtamide tropane, de structure

où R2 peut être un noyau naphtalène, soit non substitué soit substitué par un groupement alkyl de 1 à 10 atomes de carbone. Ces composés sont actifs dans le domaine cardiovasculaire

Le brevet WO 84/03281 décrit des composés de type azabicycloalkyl benzamides de formule

R

où R4 peut être un squelette tropane et le cycle formé par la jonction A-E peut être un hétérocycle et former une quinoléine.

Cependant, il n'apparaît pas, ou n'est pas suggéré dans les brevets sus mentionnés, que le fait d'associer un squelette 3β aminotropane à un système aromatique 1 -alcoxy 2- naphtamide, puisse fournir des composés ayant cette double activité à la fois antagoniste et agoniste dopaminergique sur la sous-classe D2, et à la fois antagoniste et agoniste sérotoninergique ce qui est le fait de la présente invention

La meilleure balance que représente les dérivés de l'invention entre les récepteurs sérotoninergiques, en particulier mais non exclusivement les récepteurs 5-HT2, en comparaison des récepteurs dopaminergiques U2, permet de mettre en lumière l'avantage de ces produits en clinique humaine, alliant l'efficacité thérapeutique associée à une faible propention à manifester des effets secondaires extrapyramidaux (Meltzer H Y Psychopharmacology, 1989, 99, 18-27 et Meltzer H Y J Clin Psychopharmacology, 15 suppl 1 I S, 1995)

Le meilleur composé actuellement utilisé et correspondant aux critères ainsi définis est la Rispéridone, de structure :

La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés 1 -alcoxy 2-naphtamide substitués de 3β-amino-tropane-8-benzyl substitué, leur procédé de préparation, leur forme de sel pharmaceutiquement acceptable, les compositions pharmaceutiques les contenant et leur application en tant que médicament en thérapeutique humaine comme antipsychotique

Ces nouveaux compos

dans laquelle Ar représente un reste aromatique comme par exemple un noyau phényl ou hétéroaryl, le noyau phényl étant ou non substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi, alkyl C1.4, halogène Cl, F, Br, O alkyl C _j _4,

n pouvant être un ou deux et forme ainsi un 8-azabιcycIo[3 2 l ]octane ou un 9- azabicyclo[3.3.1 ]nonane

R] représente un groupe alkyl, linéaire ou ramifié en C _] .g

R2 et R3 identiques ou différents, portés par les carbones du cycle aromatique, chacun pouvant être H, Cl, Br, F, alkyl en C1.4, OH, CN, N0 ₂ , alkythio en C 1.4, NH ₂ , alkylamino en C ].4, dialkylamino en Cj.4, acylamino, SO2NH2, Sθ2Ndialkyl en Cj . 4, Sθ2alkyl en C 1.4 .

De manière préférentielle, le groupement Ar est un phényl substitué ou non par un halogène, le substituant K\ peut être un méthyle ou un éthyle, le substituant R2 en position 4 étant préférentiellement un H, Br, Cl, F, NO2, NH ₂₎ NMe2 ₎ CN, OCH3, OH et correspondent ainsi aux composés suivants :

* 1 -Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-N-[8-(phénylméthy l)-S-azabicyclo- [3.2 l]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide

* l,3-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyI)-8-azabicyclo[3 2 l]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide

* l-Méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3 2 l]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide

* 4-Bromo-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3 2 l]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

4 4-Chloro-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3 2 l ]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide * l -Méthoxy-4-(N,N-diméthylamino)-N-[S-(phénylméthyl)-8-aza bιcyclo[3 2 l ]oct-3-b- ylj-2-naphthalène carboxamide

* 4-Amιno-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3 2 l ]oct-3-b-yI]-2- naphthalène carboxamide

* l-Méthoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3 2 l]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide

Φ 4-Cyano-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3 2 l]oct-3-b-yl]-2-naphtha- lène carboxamide 4 l,5-Dιméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3 2 l ]oct-3-b-yl]-2-naphthalene carboxamide * l,4-Dιméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3 2 l ]oct-3-b-yl]-2-naphthalene carboxamide

* l-Ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3 2 l]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide

4 4-Bromo-l-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3 2 l ]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide

* 4-Acétamido-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyI)-8-azabιcyclo[ 3 2 l ]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Acétamido-l-méthoxy-N-[8-(4-fluorophenylmethyl)-8-azabic yclo[3 2 l ]oct-3-b-yl]- 2-naphthalène carboxamide * 4-Acétamido-l-méthoxy-N-[8-(4-chlorophenylmethyl)-8-azabic yclo[3 2 l]oct-3-b- yl]-2-naphthalène carboxamide

* 4-Amino-l-méthoxy-N-[8-(4-chlorophenylmethyl)-8-azabιcyclo [3 2 l]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Amιno-l-méthoxy-N-[8-(4-fluorophenylmethyl)-8-azabιcycl o[3 2 l]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Amino-l-éthoxy-N-[8-(4-fluorophenylmethyl)-8-azabicyclo[3 2 l]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Fluoro-l-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3 2 l]oct-3-b-yl]-2-naphthalène carboxamide ± 4-Fluoro-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3 2 l ]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Bromo-l-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabιcyclo[3 3 l]non-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Amιno-l-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabιcyclo[3 3 l ]non-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Bromo-l-méthoxy-N-[8-(4-fluorophenylmethyl)-8-azabιcyclo [3 2 l ]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Bromo-l-méthoxy-N-[8-(4-chlorophenylmethyl)-8-azabιcyclo [3 2 l]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

4 4-Méthylthio-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo [3 2 l]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Ethylthio-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3 2 l ]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide * 4-EthylsuIfonyl-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicycl o[3 2 l ]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Amιnosulfonyl-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyc Io[3.2 l]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Hydroxy-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3 2 l]oct-3-b-yI]-2- naphthalène carboxamide

* 4-Hydroxy-l-éthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3 2 l ]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

* l -Méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3 3 l ]non-3β-yl]-2-naphtalène carboxamide * l-Ethoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2. l]oct-3β-yl]-2-naphtalène carboxamide

Les composés de la présente invention peuvent former des sels par addition d'acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable et entrer dans des compositions pharmaceutiques pour pouvoir être administrées par les différentes voies usuelles, forme orale, injectable, parentérale

La mise en évidence des propriétés antidopammergiques et antisérotoninergiques des composés de l'invention est faite sur la base de leur affinité sur les récepteurs correspondants par déplacement du ligand radioactif qui marquent spécifiquement ces récepteurs ([^H] YM-09151-2 pour le récepteur D2 et [^H] Ketansérine pour le récepteur 5-HT2)-

Ce procédé d'étude de liaison spécifique est décrit Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 329, 333-338, 1985 et Mol Pharmacol 21 , 301-3 14, 1982

A titre d'exemple, les valeurs sont indiquées dans le tableau suivant en comparaison des substances de référence

Liaison au récepteur K; (M)

Il ressort de cette étude que, de façon surprenante, les composés de l'invention de structure selon la formule 1, possèdent des affinités sur les deux récepteurs D2 et 5-HT2 comme on peut le voir dans ce tableau, comparativement avec les substances de référence . le Sulpiride composé antipsychotique usuellement utilisé, la Risperidone composé antφsychotique atypique tel que défini par H Y Meltzer, le Tropapπde (US 4536580), de même que le composé du brevet EP 539281, qui ne présentent que peu ou pas d'affinité 5-HT2

L'intérêt des composés de l'invention apparaît par la plus grande affinité, 10 fois à 100 fois plus, qu'ils manifestent sur les récepteurs serotoninergiques 5-HT2 par rapport au Tropapπde ou au composé du brevet EP 539281 et possèdent une meilleure balance entre les récepteurs dopaminergiques et serotoninergiques, ce qui permet d'obtenir des composes possédant un meilleur profil clinique, pour non seulement avoir la puissance des effets antipsychotiques mais aussi l'absence des effets secondaires indésirables

Le test in vivo, pratiqué chez le rat, montrant l'activité antipsychotique, est celui de l'inhibition des comportements induits par le méthylphénidate selon la méthode décrite par W. KOEK et F C. COLPAERT dans J. Pharmacol Exp Ther. 1993, 267, 181

Les résultats obtenus ont montré que les composés de l'invention sont capables non seulement d'inhiber le mâchonnement stéréotypé, mais aussi de normaliser tous les comportements induits par le méthylphénidate et ceci en l'absence d'effets secondaires indésirables.

Ce test caractérise l'activité antipsychotique des composés de manière plus approfondie que l'antagonisme des effets de l'apomorphine, test classiquement utilisé.

La présente invention concerne donc les composés de formule générale I comme médicaments utiles en particulier dans le traitement de la schizophrénie

La présente invention concerne également l'utilisation des composés de formule générale I entrant dans une composition pharmaceutique de formulation correspondante à son mode d'administration, comprimés, capsules, gélules adaptés à la clinique humaine et à des doses quotidiennes comprises entre 0, 1 et 500 mg ou plus spécifiquement 0, 1 à 100 mg de principe actif.

Les produits de la présente invention sont obtenus par des procédés connus dont l'étape clé est la formation de la fonction amide entre l'acide 1 -alcoxy 2-naphtoιque de formule II et l'aminé de formule III

II

Les valeurs de Ri , R2, R3 sont les mêmes que celles de la formule générale I Ces acides sont soit connus dans la littérature chimique soit préparés par les méthodes usuelles, par analogie avec les acides benzoïques substitués (du type salicyhque)

Pour exemple, l'acide benzoïque II où Rj = CH3 , R2 = R3 = H est décπt dans Monatshef Chem 1884, 15, 735 où Rj = CH3 , R ₂ = 4-NO2 , R3 = H dans Indian Acad Sci Sect A 1938, 7, 261 où R\ = CH3 , R2 = H , R3 = 5-OCH3 est décrit dans J Chem Soc 1937, 937-940 où Rj = C2H5 , R2 = R3 = H est décrit dans Austr J Chem 1974, 27, 2209 où Rj = CH3 , R2 = 4-Br , R3 = H est décπt dans J Indian Chem Soc 1936, 13, 645

De façon analogue, est préparé l'acide II où Rj = C2H5 , R2 = 4-Br , R3 = H, dans le même article est préparé l'acide II où Rj = CH3 , R2 = 4-CI , R3 = H, l'acide II ou R _] = CH3 , R ₂ = 4-OH , R3 = H est décrit dans le J Am Chem Soc 1942, 64, 798-800 , et où Rj = CH3 , R ₂ = 4-NH ₂ , R3 = H, dans J Chem Soc 1922, 1658, de même où K\ = CH ₃ , R ₂ = 4-OCH ₃ , R3 = H, dans J Organomet Chem 1969, 20, 251 , où R _] = CH ₃ , R ₂ = 3-OCH ₃ , R ₃ = H, dans J Am Chem Soc 1952, 74, 1624, où Ri = CH ₃ , R ₂ = 4-NMe ₂ , R3 ≈ H dans le brevet EP 5851 16 L'acide II où R] = CH ₃ , R ₂ = 4-CN , R3 = H s'obtient par la réaction classique de Sandmeyer a partir du dérivé 4-amιno décrit dans le brevet EP 539281

L'acide II où K\ = CH3 , R ₂ = SCH3 , SC ₂ H ₅ , SO ₂ CH ₃ , SO2C2H5, SO ₂ NH ₂ s'obtient selon le procédé décrit dans les brevets Be 874490 ou Spam 454931 sur les acides benzoïques 2-alcoxy, par réaction avec la chlorhydnne sulfurique et pour obtenir le deπvé 4-SO2CI qui se réduit en se diméπsant en dérivé dithio, duquel on peut obtenir le dérivé methylthio ou ethylthio par traitement par l'halogénure d'alkyl en milieu basique Par oxydation, au moyen du permanganate de potassium ou a l'aide de peracides comme l'acide métachloroperbenzoïque, on peut obtenir les substituants sulfonyls correspondants

L'amine polycyclique 3β-amιno 8-azabicyclo[3 2 l]octane 8-benzyl de formule III (n = 1) est préparée selon le procédé décrit (Eur J Med Chim 1984, 19, 105)

L'amine polycyclique 3 β-amino 9-azabιcyclo[3 3 l jnonane 9-benzyl de formule III (n = 2) est préparée par analogie directe et selon le procède décrit dans J Org Chem 26,

395, 1961

III Ar a la même caractéristique que ce qui est mentionné pour la formule I

La condensation de l'acide II et l'amine III se fait par activation de l'acide II soit par l'intermédiaire de son chlorure d'acide, par exemple le chlorure d'acide de l'acide naphtalénique correspondant, soit par l'intermédiaire anhydride mixte obtenu par réaction de l'acide II avec un chloroformiate d'alkyle par exemple d'éthyle à 0° C en présence d'une base comme la triéthylamine dans le chlorure de méthylène ou autre solvant inerte, suivi de la réaction avec l'amine de formule III

Le dérivé NH2 en position 4 peut être acétyle dans les conditions usuelles c'est-à-dire par l'anhydride acétique seul ou dans la pyridine ou bien par le chlorure d'acétyle dans le CH2CI2 ou le THF en présence d'une base comme la triéthylamine ou le K2CO3

La débenzylation de la fonction N-benzyl de l'hétérocycle peut s'effectuer en présence d'hydrogène sur charbon palladié à 10 % en milieu neutre ou acide, éventuellement sous pression en autoclave. Dans le cas des composés halogènes en postion 4, la méthode de déalkylation par le α-chloroethylchloroformate est utilisée comme indiqué dans J Org Chem. 1984, 49, 2081.

L'alkylation de l'amine secondaire résultant par un chlorure de benzyle substitué se fait de façon classique au reflux de l'acétonitrile en présence éventuellement d'une base comme le K2CO3. La déacétylation de l'aniline en position 4 peut se faire par chauffage en milieu acide par exemple acide chlorhydrique aqueux dans un solvant miscible à l'eau comme l'ethanol.

La fluoration en position 4 peut se faire de façon également classique comme il est indiqué dans Organic Synthèses Coil Vol II, p 299, par décomposition du tétrafluoroborate de diazonium sur l'ester naphtalénique correspondant

Les dérivés phénoliques en position 4 du noyau naphtalène s'obtiennent par hydrogénolyse des dérivés protégés par un groupement benzyle ou benzyl carbonate, par

l'hydrogène en présence de charbon palladié à 10 % (T N Greene Protective Groups in Organic Synthesis 1991, p 156 et 157) a partir des composés I ou R _] = CH3 , R2 = OCH2Ph , R3 = H , dans le cas présent, la fonction N-benzyl n'est pas affectée par ces conditions d'hydrogénolyse

L'acide II où Rj = CH3 , R2 = 4-OH , R3 = H connu est protège par un des groupements protecteurs sus mentionnes avant l'étape d'amidification

A titre d'exemples et de façon non limitative, les exemples suivants sont donnés

Exemple 1 : l-Méthoxy-4-(N,N-diméthylaminosulfonyl)-N-[8-(phényIméth yl)-8 azabicyclo[3.2.1]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate. (Formule I : RI = CH3 ; R2 = 4-SO ₂ N(CH ₃ ) ₂ ; R3 = H ; Ar = Ph ; n = 1)

Stade 1. l-Méthoxy-4-(N,N-dιméthylammosulfonyl)-2-naphthalène carboxylate de méthyle

On chauffe à reflux un mélange de 2 0 g d'acide 4-aminosulfonyl-l-hydroxy-2- naphthoique (7 48 mmole , 1 eq) avec 3 0 ml de diméthylsulfate (32 mmole , 4 2 eq) et 4 65 g de carbonate de potassium (33 7 mmole , 4 5 eq) dans 100 ml d'acétone pendant la nuit On filtre le précipité et on évapore le solvant sous vide On reprend dans l'acétate d'éthyle, on lave plusieurs fois par l'eau, on sèche par Na2≤θ4 et on évapore sous vide

On obtient 2 3 g du produit pur (95 %)

RMN (IH , CDCI3) 2 79 (s , 6H , N-(CH ₃ )2), 3 97 (s , 3H , C(O)OCH ₃ ), 4 10 (s , 3H, OCH3) , 7 59-7 77 (m , 2H), 8 37 (dd, J = 7 7, 1 6 Hz , IH), 8 56 (s , IH), 8 70 (dd, J = 7 7, 1 6 Hz , IH)

Stade 2 Acide l-methoxy-4-(N,N-dιmethylamιnosulfonyl)-2-naphthalene carboxylique

On chauffe a reflux une solution de l-methoxy-4-(N,N-dtmethylamιnosulfonyl)-2- naphthalene carboxylate de méthyle (2 3 g , 7 13 mmole, 1 eq) dans l'ethanol 50 % avec

428 mg de NaOH (10 71 mmole , 1 5 eq) pendant 2 h Ensuite, on évapore sous vide, on reprend dans l'eau, on extrait une fois par l'acétate d'éthyle On ajoute a la phase aqueuse

d'HCl IN jusqu'à pH 1-2 On extrait 2 fois par le dichloromethane, on sèche et on évapore

On obtient 1 92 g de l'acide pur (87 %) RMN (IH , DMSO-d ₆ ) 2 75 (s , 6H , N(CH ₃ ) ₂ ), 4 08 (s , 3H , OCH ₃ ), 7 74-7 92 (m , 2H), 8 39 (d, J = 7 9 Hz , IH), 8 40 (s , IH), 8 65 (d, J = 7 9 Hz , IH), 13 57 (s , IH , COOH)

Stade 3 1 -Méthoxy-4-(N,N-dιmethylamιnosulfonyl)-N-[8-(phénylmethy l)-8-azabι- cyclo[3 2 l]oct-3-β-yl]-2-naphthalene carboxamide chlorhydrate

On additionne 0 4 ml de chloroformiate d'éthyle (3 56 mmole, 1 1 eq) dans 20 ml de dichloromethane a une solution du 1 0 g de l'acide l-methoxy-4-(N,N- dιméthylamιnosulfonyl)-2-naphthalène carboxylique (3 24 mmole, 1 eq) avec 0 55 ml de la triéthylamine (3 88 mmole, 1 2 eq) dans 70 ml du dichloromethane à 0°C Après 15 min, on additionne 0 74 g du 8-(phénylméthyl)-8-azabιcyclo[3 2 l]octane-3-β-amme (3 4 mmole, 1 05 eq) dans 20 ml de dichloromethane à 0°C On laisse agiter à T A jusqu'à la consommation totale des produits de départ On lave trois par l'eau suivie d'une solution aqueuse saturée de NaCl avant de sécher et d'évaporer On obtient 1 45 g (88 %) du produit pur après chromatographie Flash sur silice

RMN (IH , CDCI3) 1 65 -1 87 (m , 4H) , 1 96-2 15 (m , 4H), 2 93 (s , 6H , N(CH ₃ )2), 3 32 (m , 2H , HI et H5), 3 57 (s , 2H, N-CH ₂ -Ph) , 4 00 (s , 3H , OCH3), 4 48 (m , I H , H3) , 7 22-7 42 (m , 4H), 7 59-7 78 (m , 3H), 8 24 (dd, J = 7 7,2 3 , IH), 8 63 (s , IH), 8 79 (dd, J = 7 7, 2 3 Hz , IH)

Préparation du sel

On dissout 644 mg de la base obtenu (1 31 mmole, 1 eq) dans 4 ml de methylethyl- cetone On additionne 0 36 ml d'une solution HCl dans l'isopropanol (3 65 N) On filtre le précipite forme et on sèche

Rdt 654 g (92 %)

Pf 196 °C

Formule C ₂ 8 H34 Cl N ₃ O ₄ S, 0 1 H ₂ 0

Masse moléculaire base 507 66 sel 545 92

Exemple 2 : l,3-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1 ]oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate ( Formule I : RI = CH3 ; R2 = 3-OCH3 ; R3 = H ; Ar = Ph ; n = 1 )

On additionne à une solution de l'acide l,3-dιméthoxy-2-naphthalène carboxylique (1 0 g, 4 31 mmole , 1 eq) avec quelques gouttes de DMF dans 90 ml du dichloromethane à 0°C une solution de chlorure d'oxalyle (0 412 ml , 4 74 mmole , 1 1 eq) dans 20 ml de dichloromethane. Ensuite, on laisse agiter à T A pendant 1 h

On additionne cette solution obtenue à une solution du 8-(phénylméthyl)-8-azabι- cyclo[3.2 l]octane-3-β-amine (0 979 g , 4 52 mmole , 1 05 eq) avec 0 72 ml de triéthylamine (5 17 mmole , 1.2 eq) dans 20 ml de dichloromethane à 0°C Ensuite, on laisse agiter à T A jusqu'à ce que la réaction soit complète On lave le mélange reactionnel trois fois par l'eau puis de l'eau saturée de chlorure de sodium On sèche la phase organique et on évapore On obtient le produit pur après purification par chromatographie Flash sur silice

Rdt 0 375 g (20 %) RMN (1H , CDCI ₃ ) 1 67-1 89 (m , 4H) , 1 97-2 12 (m , 4H), 3 3 1 (m , 2H , HI et H5), 3 60 (s , 2H , N-CT-2-Ph) , 3 88 (s ; 3H , OCH3), 3 98 (s , 3H OCH3), 4 45 (m , IH , H3), 7.20-7 49 (m , 8H) , 7 68 (d, J = 7 8 Hz , IH), 7 99 (d , J = 7 8 Hz , IH)

Préparation du sel

On dissout 355 mg de la base obtenu (0 82 mmole , 1 eq) dans 4 ml de méthyléthylcétone On additionne 0 23 ml d'une solution HCl dans l'isopropanol (3 65

N) On filtre le précipité formé et on sèche

Rdt 341 mg (88 %)

Pf 124°C

Formule C ₂ 7 H ₃₀ N ₂ O3, 0 9 HCl, 1 H ₂ 0

Masse moléculaire base 430 55 sel 481 38

Exemple 3 : l-Méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-β -ylj-2-naphthalène carboxamide

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI = CH ₃ Ar = Ph R2 = R3 = H n = 1

C26H ₂ 8N ₂ 0 ₂ P.M =400.53 F°C=125

Exemple 4 :

4-Bromo-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicycIo[3.2 .1]oct-3-β-yI]-2- naphthalène carboxamide oxalate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI = CH ₃ Ar = Ph

R2 = 4-Br n = 1

R3 = H C ₂ 8H29BrN ₂ 0 ₆

P M =569 46

F°C=193

*+ 0.1 AcOEt

Exemple 5 : 4-Chloro-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo(3.2.1 )oct-3-β-yll-2- naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants le composé du titre est obtenu :

RI = CH ₃

R2 = 4-C1 Ar = Ph

R3 = H n = 1

C26H29CI2N2O2

P.M. = 472.44

F°C =203

Exemple 6 : l-Méthoxy-4-(N,N-diméthylamino)-N-[8-(phénylméthyl)8-aza bicyclo(3.2.1Joct-3-β- ylj-2-naphthalène carboxamide oxalate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI = CH ₃

R2 ≈ 4-N(CH ₃ ) ₂ Ar = Ph

R3 = H n = 1

C _{3 1} H ₃₆ N ₃ O ₈ P.M. =578.65 F°C=165

(0 4 H ₂ O) (585.85)

(1.5 oxalate)

Exemple 7 : 4-Amino-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1] oct-3-β-yl)-2- naphthalène carboxamide dioxalate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI = CH ₃

R2 = 4-NH ₂ Ar = Ph

R3 = H n = 1

C26H29N3O2, P.M. = 488.45 F°C = 189

1.73 HCl (510.88)

(1.75 H ₂ O)

Exemple 8 : l-Méthoxy-4-nitro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1j oct-3-β-yI]-2- naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI = CH ₃

R2 = 4-NO ₂ Ar = Ph R3 = H n = 1

C ₂₆ H28C1N ₃ 04 P M = 481 98 F°C = = 192 (0 1 H ₂ O) (483 78)

Exemple 9 :

4-Cyano-l-méthoxy-N-|8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo(3.2 .1)oct-3-β-yl)-2- naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI ≈ CH ₃ R2 = 4-CN Ar = Ph R3 = H n = 1

C ₂ 7H28C1N ₃ 02 P M = 462 00 F°C = 174 (0 2 H ₂ O) (465 59)

Exemple 10 ; l,5-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclol3.2.1 )oct-3-β-yl]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI = CH ₃

R2 = H Ar = Ph

R3 = 5-OCH ₃ n = 1 ^c 27 ^H 31 ^ClN 2°3 P M = 466 72 F°C = 216 (0 14 H ₂ O) (469 24)

Exemple 11 : l,4-Diméthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1joct- 3-β-ylJ-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI = CH3

R2 = 4-OCH3 Ar = Ph

R3 = H n = 1

C27H31CIN2O3

P.M = 467 01

F°C = 216

Exemple 12 : l-Ethoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1joc--3-β-y l)-2-naphthaIène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3 mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

0244 PC17FR96/01394

20

RI = C ₂ H ₅ Ar = Ph

R2 = R3 = H n = 1

C27H31 CIN2O2 P M = 451 01 F°C = 237

(0 1 H ₂ O) (452 81)

Exemple 13 :

4-Bromo-l-éthoxy-N-[8-(phényIméthyl)-8-azabicyclo[3.2. 1|oct-3-β-yl]-2- naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

R1 = C ₂ H ₅

R2 = 4-Br Ar = Ph

R3 = H n = 1

C ₂ 7H3θC.BrN ₂ θ2

P M = 529 91

F°C = 215

Exemple 14 :

4-Acétamido-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicycI o[3.2.1)oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue a l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le compose du titre est obtenu

RI =CH ₃ Ar = Ph

R2 = 4- NHCOCH3 n = 1

R3 = H

C ₂ 8H32ClN ₃ O ₂ P.M.=494.04 F°C = 249

(0.2 H ₂ O) (497.63)

Exemple 15 :

4-Acétamido-l-méthoxy-N-[8-(4-fluorophényIméthyI)-8-a zabicyclo[3.2.1]oct-3-b- yl]-2-naphthaIène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :

RI =CH ₃ Ar = 4+F Ph

R2 = 4- NHCOCH3 n = 1

R3 = H

C ₂₈ H _{3 1} FClN ₃ O ₃ P.M.=494.04 F°C = 249

(0.1 H ₂ O) (497.63)

Exemple 16 :

4-Acétam_do-l-méthoxy-N-[8-(4-chlorophényIméthyl)-8-a zabicycIo[3.2.1]oct-3-b- yI]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu .

RI =CH ₃ Ar = Ph

R2 = 4-NHCOCH ₃ n = 1

R3 = H

C28H21CI2N3O3 P.M =528.48 F°C = 255

(0.4 H2O) (535.68)

Exemple 17 :

4-Amino-l-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabic yclo[3.2.1joct-3-b-yl|-2- naphthalène carboxamide dichlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :

RI = CH3 R2 = 4- NH ₂ Ar=4-Cl Ph R3 = H n = 1 ^c 26 ^H 28ClN ₃ O ₂ , 1.9 Hcl P.M. = 519.26 F°C = 239 (0.5 H ₂ O) (528.26)

Exemple 18 :

4-Amino-l-méthoxy-N-[8-(4-fluorophénylméthyl)-8-azabic yclo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide dichlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI = CH ₃

R2 = 4-NH ₂ Ar=4-F Ph

R3 = H n = 1

C26H28FN3O2, 1 95

HCl P M = 504 63 F°C = 236

(0 6 H ₂ O) (515 44)

Exemple 19 : 4-Amino-l-éthoxy-N-[8-(phényIméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1]o ct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide dichlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

R1 = C ₂ H ₅ R2 = 4-NH ₂ Ar = Ph R3 = H n = 1

C27H34CI2N3O2 P M = 503 49 F°C = 230 (1 H ₂ O) (521 505)

Exemple 20 : l-Ethoxy-4-nuoro-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3.2.1|oc t-3-b-ylJ-2- naphthalène carboxamide

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le compose du titre est obtenu

RI = C ₂ H ₅ R2 = 4-F Ar = Ph R3 = H n = 1

C27H30FCIN2O2 P.M = 469.003 F°C = 223 (0.1 H ₂ O) (470.804)

Exemple 21 :

4-Fluoro-l-méthoxy-N-[8-(phényIméthyl)-8-azabicyclo[3. 2.1]oct-3-b-yl)-2- naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu :

RI =CH ₃ R2 = 4-F Ar = Ph R3 = H n = 1

C ₂₆ H ₂₈ FClN ₂ O ₂ P.M.=454.98 F°C = 210 (0.1 H ₂ O) (456.77)

Exemple 22 :

4-Bromo-l-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo|3.3 .11non-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI =CH ₃

R2 = 4-Br Ar = Ph

R3 = H n = 2

C ₂₆ H ₂₇ BrN ₂ O ₂

P.M.=479.43

F°C = 142

Exemple 23 : 4-Amino-l-méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1] non-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide dichlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu "

RI =CH ₃ R2 = 4-NH ₂ Ar = Ph R3 = H n = 2

C27H ₃₃ CI ₂ N ₃ O ₂ P.M =502 49 F°C =260 (1.1 H ₂ O) (522.31)

Exemple 24 :

4-Bromo-l-méthoxy-N-[8-(4-ΩuorophénylméthyI)-8-azabic ycIo|3.2.1 ]oct-3-b-yl|-2- naphthalène carboxamide oxalate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI =CH ₃ R2 = 4-Br Ar = 4-F Ph R3 = H n = 1

C ₂ 8H28BrFN ₂ O ₆ P M =587 45 F°C = 149 (0 5 H ₂ O) (596 46)

Exemple 25 :

4-Bromo-l-méthoxy-N-[8-(4-chlorophénylméthyl)-8-azabic yclo[3.2.1]oct-3-b-yI]-2- naphthalène carboxamide oxalate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI =CH ₃ R2 = 4-Br Ar = 4-C1 Ph R3 = H n = 1

C ₂₈ H ₂₈ BrClN ₂ O ₆ P.M =603 91 F°C = 138 (0.5 H ₂ O) (612 91 )

Exemple 26 :

4-Méthylthio-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyc lo[3.2.1]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI =CH ₃ R2 = 4-SCH ₃ Ar = Ph R3 = H n = 1

C ₂ 7H ₃ oN ₂ O ₂ S P M =446 61 F°C =104

Exemple 27 : 4-Ethylthio-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicyclo[3. 2.1]oct-3-b-ylj-2- naphthalène carboxamide

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu ^•

RI =CH ₃

R2 = 4-SC ₂ H ₅ Ar = Ph

R3 = H n = 1

C ₂₈ H ₃ 2N ₂ θ2S

P M =460 64

F°C = 82

Exemple 28 : 4-Ethylsulfonyl-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicycl o(3.2.1|oct-3-b-yl|-2- naphthalène carboxamide

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI =CH ₃

R2=4- Ar = Ph

SO2C2H5 n= 1

R3=H

C28H32N2O4S P M =49264 F°C= 119

(136H ₂ O) (48320)

Exemple 29 : 4-AminosuIfonyl-l-méthoxy-N-[8-(phénylméthyl)-8-azabicycl o[3.2.1]oct-3-b-yl|-2- naphthalène carboxamide

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI =CH ₃

R2 = 4-SO ₂ NΗ ₂ Ar≈Ph

R3=H n= 1

C26H29N3O4S P M =47960 F°C= 199

(02 H ₂ O) (48320)

Exemple 30 :

4-Hydroxy-l-méthoxy-N-|8-(phényIméthyl)-8-azabicyclo[3 .2.1|oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le compose du titre est obtenu

RI =CH ₃ R2 = 4-OH Ar = Ph R3=H n= 1

C26H28N2O3 P M =41652 F°C = 216 (01H ₂ 0) (41833)

Exemple 31 :

4-Hydroxy-l-éthoxy-N-[8-(phénylméthyI)-8-azabicyclo[3. 2.1]oct-3-b-yl]-2- naphthalène carboxamide

RI = C ₂ H ₅

R2 = 4-OH Ar= Ph

R3=H n=l

C ₂ 7H3θN ₂ O ₃

PM =43055

Exemple 32 : l-Méthoxy-N-[9-(phénylméthyl)-9-azabicyclo[3.3.1]non-3b-y l]-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des reactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI =CH ₃

R2 = H Ar = Ph

R3=H n = 2

C ₂ 7H ₃ ιClN ₂ O ₂ PM=45101 F°C = 232

(025H ₂ 0) (45551)

Exemple 33 : l-Ethoxy-4-nitro-N-(8-(phényIméthyl)-8-azabicycIo[3.2.1joc t-3b-ylJ-2-naphthalène carboxamide chlorhydrate

De manière analogue à l'exemple 1 au stade 3, mais en partant des réactifs correspondants, le composé du titre est obtenu

RI =C ₂ H ₅

R2 =4- NO ₂ Ar = Ph

R3 = H n = 1

C ₂ 7H3θCIN ₃ O ₄

P.M =496.01

F°C = 187