Integrine sind Zelloberflachen-Glycoproteinrezeptoren, die Wechselwirkungen zwischen gleichartigen und unterschiedlichen Zellen sowie zwischen Zellen und extrazellulären Matrixproteinen vermitteln. Sie sind an physiologischen Prozessen, wie z. B.

Embryogenese, Hamostase, Wundheilung, Immunantwort und Bildung/ Aufrechterhaltung der Gewebearchitektur beteiligt.

Störungen in der Genexpression von Zelladhäsionsmolekülen sowie Funktionsstörungen der Rezeptoren können zur Pathogenese vieler Erkrankungen, wie beispielsweise Tumore, thromboembolische Ereignisse, kardiovaskuläre Erkrankungen, Lungenkrankheiten, Erkrankungen des ZNS, der Niere, des Gastrointestinaltraktes oder Entzündungen beitragen.

Integrine sind Heterodimere aus jeweils einer a-und. einer ß-Transmembran-Untereinheit, die nicht-kovalent verbunden sind Bisher wurden 16 verschiedene a-und 8 verschiedene P-Unter- einheiten und 22 verschiedene Kombinationen identifiziert- Integrin αvß3, auch Vitronectinrezeptor genannt, vermittelt die Adhasion an eine Vielzahl von Liganden-Plasmaproteine, extra- zelluläre e Matrixproteine, Zelloberflächenproteine-, von denen der Großteil die Aminosäuresequenz RGD enthält (Cell, 1986, 44, 517-518 ; Science 1987,238,491-497), wie beispielsweise Vitronectin, Fibrinogen, Fibronectin, von Willebrand Faktor, Thrombospondin, Osteopontin, Laminin, Collagen, Thrombin, Tenascin, MMP-2, bone-sialo-Protein II, verschiedene virale, pilzliche, wie beispielsweise die Oberflächenmoleküle von Candida albicans, parasitäre und bakterielle Proteine, natürliche Integrin-Antagonisten wie Disintegrine, Neurotoxine-Mambin- und Blutegelproteine - Decorsin, Ornatin - sowie einige nicht- RGD-Liganden, wie beispielsweise Cyr-61 und PECAM-1 (L. Piali, J. Cell Biol. 1995,130,451-460 ; Buckle, J. Cell Science 1996, 109, 437-445, J. Biol. Chem. 1998, 273,3090-3096).

Mehrere Integrinrezeptoren zeigen Kreuzreaktivität mit Liganden, die das RGD-Motiv enthalten So erkennt Integrin aIIb>3, auch Plättchen-Fibrinogen-Rezeptor genannt, Fibronectin, Vitronectin, Thrombospondin, von Willebrand Faktor und Fibrinogen.

Integrin oßs ist u. a. exprimiert auf Endothelzellen, Blut- plättchen, Monocyten/Makrophagen, Glattmuskelzellen, einigen B-Zellen, Fibroblasten, Osteoclasten und verschiedenen Tumor- zellen, wie beispielsweise Melanome, Glioblastome, Lungen-, Brust-,-Prostata-und Blasenkarzinome, Osteosarkome oder Neuro- blastome.

Eine erhöhte Expression beobachtet man unter verschiedenen patho- logischen Bedingungen, wie beispielsweise im prothrombotischen Zustand, bei Gefäßverletzung, Tumorwachstum oder-metastasierung oder Reperfusion und auf aktivierten Zellen, insbesondere auf Endothelzellen, Glattmuskelzellen oder Makrophagen.

Eine Beteiligung von Integrin αvß3 ist unter anderem bei folgenden Krankheitsbildern nachgewiesen : Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung, und Angioplastie (Neointimabildung, Glattmuskel- zellmigration und Proliferation) (J. Vasc. Surg. 1994,19, 125-134 ; Circulation 1994, 90,2203-2206), akutes Nierenversagen (Kidney Int. 1994,46,1050-1058 ; Proc.

Natl. Acad. Sci. 1993,90,5700-5704 ; Kidney Int. 1995,48, 1375-1385), Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Retinopathie oder rheumatische Arthritis (Ann. Rev.

Physiol 1987, 49,453-464 ; Int. Ophthalmol. 1987,11,41-50 ; Cell 1994,79,1157-1164 ; J. Biol. Chem. 1992,267,10931-10934), arterielle Thrombose, Schlaganfall (Phase II Studien mit ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting), Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese) (Cell 1991, 64,327-336 ; Nature 1989,339,58-61 ; Science 1995,270, 1500-1502),

Osteoporose (Knochenresorption nach Proliferation, Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix) (FASEB J. 1993, 7, 1475-1482 ; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368-375, Cell 1991,64, 327-336), Bluthochdruck (Am. J. Physiol. 1998,275, H1449-H1454), Psoriasis (Am. J. Pathol. 1995,147,1661-1667), Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung (J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996,81, 1810-1820), maligne Hypercalcemie (Cancer Res. 1998,58,1930-1935), metastatische osteolytische Läsionen (Am-J. Pathol. 1997,150, 1383-1393), Pathogen-Protein (z B. HIV-1 tat) induzierte Prozesse (z. B.

Angiogenese, Kaposi's Sarkom) (Blood 1999,94,663-672) Entzündung (J. Allergy Clin. Immunol. 1998,102,376-381), Herzinsuffizienz, CHF, sowie bei anti-viraler, anti-parasitärer, anti-pilzliche oder anti- bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali- sierung) (J. Infect. Dis. 1999,180,156-166 ; J. Virology 1995, 69,2664-2666 ; Cell 1993,73,309-319).

Aufgrund seiner Schlüsselrolle sind pharmazeutische Zube- reitungen, die niedermolekulare Integrin aP3 Liganden enthalten, u. a. in den genannten Indikationen von hohem therapeutischen bzw. diagnostischen Nutzen.

Vorteilhafte oß3-Integrinrezeptorliganden binden an den Integrin Oyßs Rezeptor mit einer erhöhten Affinität.

Besonders vorteilhafte Ovßs-Integrinrezeptorliganden weisen gegen- über dem Integrin oß3 zusätzlich eine erhöhte Selektivität auf und sind bezüglich des Integrins aIIbß3 mindestens um den Faktor 10 weniger wirksam, bevorzugt mindestens um den Faktor 100.

Für eine Vielzahl von Verbindungen, wie anti-Ov3 monoklonale Antikörper, Peptide, die die RGD-Bindungssequenz enthalten, natürliche, RGD-enthaltenden Proteine (z. B. Disintegrine) und

niedermolekulare Verbindungen ist eine Integrin αvß3 anta- gonistische Wirkung gezeigt und ein positiver in vivo Effekt nachgewiesen worden (FEBS Letts 1991,291,50-54 ; J. Biol. Chem.

1990,265,12267-12271 ; J. Biol. Chem. 1994,269,20233-20238 ; J. Cell Biol 1993,51,206-218 ; J. Biol. Chem. 1987,262, 17703-17711 ; Bioorg. Med. Chem. 1998,6,1185-1208).

Antagonisten des av53-Integrinrezeptors auf Basis eines tricy- clischen Strukturelements mit Heptacyclus sind in WO 9906049, WO 9911626 und WO 9701540 beschrieben.

EP 889037 beschreibt tricyclische Allergieinhibitoren.

US 54290123 beschreibt tricyclische Antagonisten des Endo- thelinrezeptors.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Integrinrezeptor- liganden mit vorteilhaften Eigenschaften zur Verfügung zu stellen.

Dementsprechend wurden Verbindungen der Formel I gefunden, B-G-L I wobei B, G und L folgende Bedeutung haben : L ein Strukturelement der Formel IL -U-T IL wobei T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest und -U-- (XL) a- (CRL1RL2) b-,-CRLl=CRL2-, Ethinylen oder =CRL1- bedeuten, wobei a 0 oder 1, b 0,1 oder 2 XL CRL3RL4, NRL5, Sauerstoff oder Schwefel, RL1, RL2, RL3, RL4 unabhängig voneinander Wasserstoff,-T,-OH, -NRL6RL7,-CO-NH2, einen Halogenrest, einen ver-

zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C3-C7-Cycloalkyl--CO-NH (Cl-C6- Alkyl),-CO-N (C1-C6-Alkyl)2 oder Cl-C4-Alkoxy- rest, einen gegebenenfalls substituierten Rest C1-C2-Alkylen-T, C2-Alkenylen-T oder C2-Alkinylen-T, einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Aryl- alkylrest oder jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL1 und RL2 oder RL3 und RL4 oder gegebenen- falls RLI und RL3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, RL5, R, RL7 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Cl-C6-Alkyl-, SO2-Cl-C6-Alkyl-oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-O-Alkylen-Aryl-, SO2-Aryl-, CO-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-oder CO-Alkylen-Arylrest, bedeuten, G ein Strukturelement der Formel IG wobei das Strukturelement B über Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist und Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen 3-bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann,

einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3-bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier ver- schiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, XG CRG1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Struktur- element L, WG-YG-N (RG5)- oder -N(RG5)-YG-, YG CO, CS, C=NRG2 oder CRG3RG4, RG1 Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-Gruppe oder einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten C1-C6-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyrest, RG2 Wasserstoff, eine Hydroxy-Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-oder -O-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-,-0-Aryl, Arylalkyl-oder -0-Alkylen-Arylrest, RG3, RG4 unabhangig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Cl-C4-Alkoxy- rest oder beide Reste RG3 und RG4 zusammen ein cyclisches Acetal -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- oder beide Reste RG3 und RG4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest, mit der Maßgabe, daß als Substituenten der C1-C6-Alkyl- reste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester aus- geschlossen sind, RGS einen Rest RG5A oder einen Rest C0-C6-Alkylen-RG5B, C2-C4- Alkenylen-RG5B, C2-C4-Alkinylen-RG5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG5B, <BR> <BR> <BR> C2-C4-Oxoalkenylen-RG5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RgSB,Ci-C4-<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Aminoalkylen-RG5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG5B, C2-C4-Amino- alkinylen-RG5B, C2-C4-Alkylen-RG5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG5A und RG5C substituiert,

RG5A ein Rest CORG5G, COC(RG5E)2 (RG5H), CSRG5G, S (0) g1-ORG5E, S (O) g1-N (RG5E) (RG5F), PO(ORG5E), PO(ORG5E)2, B (ORG5E)2, NO2 oder Tetrazolyl, RG5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl- oder Hetarylrest, RG5C Wasserstoff, Halogen, CN, N02, ORG5D, CF3, oder einen Rest N (RG5E) (RG5D), CF3S(O)g2, CO2RG5E, CO-N (RG5E)2, C0-C6-Alkylen-RG5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG5B, C2-C4-Alkenylen-RG5B oder C2-C4-Alkinylen-RG5B, RG5D, ein Rest RG5E, -CO-RG5E, CO-ORG5J, CO-N(RG5E)2, S (O) g1-RG5E oder S (O) g1-N (RG5E) 2 RG5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl- C0-C6-alkylen-, Hetaryl-oder Hetarlyalkylrest, RG5F einen Rest RG5E, CO-RG5E oder CO-ORG5E, RG5G einen Rest oRG5E, N (RG5E) (RG5F) , N(RG5E)-SO2-RG5E, N(RG5E) (ORG5E); O-C(RG5E)2-CO-ORG5E, O-C (RG5E) 2-O-CO-RG5E, O-C (RG5E) 2-GO-N (RG5E)2 oder CF3, RG5H einen Rest ORG5E, CN, S (O) g2-RG5E, S (o) g1-N(RG5E)2, CO-RG5E, C (O) N (RG5E) 2 oder CO2-RG5E, RGS-T Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkyl oder Aryl-CO-C6-Alkylenrest, gl 1 oder 2 und g2 0,1 oder 2 bedeuten, mit der Maßgabe, dag im Fall WG = -YG-N(RG5)- für RG5 der Rest - (CH2)m-CORG6 ausgeschlossen ist, wobei m 1 oder 2, RG6 -OR', -NR'R'', -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR'2C(O)OR', -OCR'20C (O) R',-OCR'2C (O) NR'2, -CF3 oder-COC (R')2RG7,

RG7-OR',-CN,-S (O) rR', S (0) 2N (R') 2,-C (O) R'C (O) NR'2 oder -COzR, r 0,1 oder 2 R' Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl, R''R',-C (O) R' oder -C(O)ORG8, R"'Cl-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-Co-C4-Alkyl oder Aryl- C0-C4-Alkyl, 1368 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-Cp-C4-Alkyl oder Aryl-Co-C4-Alkyl, bedeuten, B ein Strukturelement, enthaltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzestmöglichen Weges entlang des Strukturelement- gerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist, sowie die physiologisch verträglichen Salze, Prodrugs und die enantiomerenreinen oder diastereomerenreinen und tautomeren Formen.

In Strukturelement L wird unter T eine Gruppe COOH, ein zu COOH hydrolisierbarer Rest oder ein zu COOH bioisosterer Rest ver- standen.

Unter einem zu COOH hydrolisierbaren Rest wird ein Rest ver- standen, der nach Hydrolyse in eine Gruppe COOH übergeht.

Beispielhaft sei für einen zu COOH hydrolisierbaren Rest T die Gruppe erwähnt, in der RT1 die folgende Bedeutung hat :

a) OM, wobei M ein Metallkation, wie ein Alkalimetallkation, wie Lithium, Natrium, Kalium, das Äquivalent eines Erdalkali- metallkations, wie Calcium, Magnesium und Barium oder ein umweltverträgliches organisches Ammoniumion wie beispiels- weise primäres, sekundäres, tertiäres oder quartäres Cl-C4-Alkylammonium oder Ammoniumion sein kann, wie bei- spielsweise ONa, OK oder OLi, b) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierter Cl-C8-Alkoxyrest, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, l-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy, 1, 1-Dimethylethoxy, insbesondere Methoxy, Ethoxy, 1-Methylethoxy, Pentoxy, Hexoxy, Heptoxy, Octoxy, Difluoromethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluorethoxy, 2-Fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, 2-Chlor-1, 1, 2-trifluorethoxy oder Pentafluorethoxy c) ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls mit Halogen substituierten Cl-C4-Alkylthiorest wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1, 1-Dimethyl- ethylthiorest d) ein gegebenenfalls substituierter-O-Alkylen-Arylrest, wie beispielsweise-O-Benzyl e) RTI ferner ein Rest -(O)m-N(R18) (R19), in dem m für 0 oder 1 steht und R18 und R19, die gleich oder unterschiedlich sein können, die folgende Bedeutung haben : Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1, 1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1, 3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1, 1, 2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder l-Ethyl-2-methylpropyl oder die entsprechenden substituierten Reste, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl oder i-Butyl,

C2-C6-Alkenylrest, wie beispielsweise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl, 2-Methyl-2- propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2- butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl-2-butenyl, 1-Methyl- 3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3-butenyl, 1, 1-Di- methyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2- propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2- pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl- 3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2- butenyl, 1, 1-Dimethyl-3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1,3-Di- methyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl-3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2- butenyl, 2,3-Dimethyl-3-butenyl, l-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl- 3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1,1,2-Tri- methyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1-methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2- methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2-pentenyl oder die ent- sprechenden substituierten Reste, C2-C6-Alkinylrest, wie beispielsweise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, l-Methyl-2-propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl-, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3- butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-2-propinyl, l-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3- pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, 1-Dimethyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl- 3-butinyl, 1, 2-Dimethyl-3-butinyl, 2, 2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und 1-Ethyl-1-methyl-2-propinyl, vorzugsweise 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl oder die entsprechenden substituierten Reste, C3-C8-Cycloalkyl, wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl, Cyclooctyl oder die entsprechenden substituierten Reste, oder einen Phenylrest, gegebenenfalls ein-oder mehrfach, beispielsweise ein-bis dreifach substituiert durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Cl-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio wie beispielsweise 2-Fluorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Bromphenyl, 2-Methylphenyl, 3-Nitrophenyl, 4-Cyanophenyl, 2-Trifluormethylphenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Trifluorethoxyphenyl, 2-Methylthiophenyl,

2,4-Dichlorphenyl, 2-Methoxy-3-methylphenyl, 2,4-Dimethoxy- phenyl, 2-Nitro-5-cyanophenyl, 2,6-Difluorphenyl, oder R18 und R19 bilden gemeinsam eine zu einem Cyclus geschlossene, gegebenenfalls substituierte, z. B. durch C1-C4-Alkyl substituierte C4-C7-Alkylenkette, die ein He- teroatom, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, enthalten kann wie beispielsweise - CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -(CH2)7-, -(CH2)2-O-(CH2)2-, -CH2-S- (CH2) 3-,- (CH2) 2-0- (CH2) 3-,-NH- (CH2) 3-,-CH2-NH- (CH2) 2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH=CH-(CH2)3-, -CO-(CH2)2-CO- oder -CO- (CH2) 3-CO-.

Unter einem zu COOH bioisosteren Rest werden Reste verstanden, die in Wirkstoffen die Funktion einer Gruppe COOH durch äqui- valente Bindungsdonor/Akzeptorfahigkeiten oder durch äquivalente Ladungsverteilung ersetzen können.

Beispielhaft seien als zu-COOH bioisostere Reste die Reste, wie in"The Practice of Medicinal Chemistry, Editor : C. G. Wermuth, Academic Press 1996, Seite 125 und 216 beschrieben genannt, ins- besondere die Reste-P=O (OH) 2,-S03H, Tetrazol oder Acylsulfon- amide.

Bevorzugte Reste T sind-COOH,-CO-O-Cl-Cg-Alkyl oder-CO-O- Benzyl.

Der Rest-U-in Strukturelement L stellt einen Spacer, ausgewählt aus der Gruppe- (XL) a- (CRLlRL2) b-,-CRLl=CRL2-, Ethinylen oder =CRL1-dar. Im Fall des Restes =CRL1-ist das Strukturelement L mit dem Strukturelement G über eine Doppelbindung verknüpft.

XL bedeutet einen Rest CRL3RL4, NRL5, Sauerstoff oder Schwefel.

Bevorzugte Reste-U-sind die Reste -CRL1=CRL2-, Ethinylen oder ~ (XL) a-(CRL1RL2) b-wobei XL vorzugsweise CRL3RL4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a =1 bedeutet.

Besonders bevorzugte Reste-U-sind die Reste- (XL) a-(CRL1RL2) b- wobei XL vorzugsweise CRL3RL4 (a = 0 oder 1) oder Sauerstoff (a = 1) bedeutet.

Unter einem Halogenrest wird unter RL1, RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispielsweise F, C1, Br oder I, vorzugsweise F verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C6-Alkylrest werden unter Roi-, RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 1, 2-Dimethylpropyl, 1, 1-Dimethylpropyl, 2,2-Di- methylpropyl, 1-Ethylpropyl, Hexyl, 1-Methylpentyl, 1, 2-Dimethyl- butyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 1, 1-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1,1,2-Trimethylpropyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl oder 1-Ethyl- 2-methylpropyl, vorzugsweise verzweigte oder unverzweigte C1-C4-Alkylreste wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl, besonders bevorzugt Methyl verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkenylrest werden unter RL1, RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispiels- weise Vinyl, 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Methyl-2- propenyl, 2-Methyl-2-propenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 4-Pentenyl, 1-Methyl-2-butenyl, 2-Methyl-2-butenyl, 3-Methyl- 2-butenyl, 1-Methyl-3-butenyl, 2-Methyl-3-butenyl, 3-Methyl-3- butenyl, 1, 1-Dimethyl-2-propenyl, 1, 2-Dimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-2-propenyl, 2-Hexenyl, 3-Hexenyl, 4-Hexenyl, 5-Hexenyl, 1-Methyl-2-pentenyl, 2-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-2-pentenyl, 4-Methyl-2-pentenyl, 3-Methyl-3-pentenyl, 4-Methyl-3-pentenyl, 1-Methyl-4-pentenyl, 2-Methyl-4-pentenyl, 3-Methyl-4-entenyl, 4-Methyl-4-pentenyl, 1, 1-Dimethyl-2-butenyl, 1,1-Dimethyl- 3-butenyl, 1, 2-Dimethyl-2-butenyl, 1, 2-Dimethyl-3-butenyl, 1, 3-Dimethyl-2-butenyl, 1, 3-Dimethyl-3-butenyl, 2,2-Dimethyl- 3-butenyl, 2,3-Dimethyl-2-butenyl, 2, 3-Dimethyl-3-butenyl, 1-Ethyl-2-butenyl, 1-Ethyl-3-butenyl, 2-Ethyl-2-butenyl, 2-Ethyl-3-butenyl, 1, 1, 2-Trimethyl-2-propenyl, 1-Ethyl-1- methyl-2-propenyl und 1-Ethyl-2-methyl-2-propenyl, insbesondere 2-Propenyl, 2-Butenyl, 3-Methyl-2-butenyl oder 3-Methyl-2- pentenyl verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C2-C6-Alkinylrest werden unter RL1 RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispiels- weise Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 3-Butinyl, 1-Methyl-2- propinyl, 2-Pentinyl, 3-Pentinyl, 4-Pentinyl, 1-Methyl-3-butinyl, 2-Methyl-3-butinyl, 1-Methyl-2-butinyl, 1, 1-Dimethyl-2-propinyl, 1-Ethyl-2-propinyl, 2-Hexinyl, 3-Hexinyl, 4-Hexinyl, 5-Hexyl, 1-Methyl-2-pentinyl, 1-Methyl-2-pentinyl, l-Methyl-3-pentinyl, 1-Methyl-4-pentinyl, 2-Methyl-3-pentinyl, 2-Methyl-4-pentinyl, 3-Methyl-4-pentinyl, 4-Methyl-2-pentinyl, 1, 1-Dimethyl-2- butinyl, 1, 1-Dimethyl-3-butinyl, 1,2-Dimethyl-3-butinyl, 2,2-Dimethyl-3-butinyl, 1-Ethyl-2-butinyl, 1-Ethyl-3-butinyl, 2-Ethyl-3-butinyl und l-Ethyl-l-methyl-2-propinyl, vorzugsweise

Ethinyl, 2-Propinyl, 2-Butinyl, 1-Methyl-2-propinyl oder 1-Methyl-2-butinyl verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C3-C7-Cycloalkylrest werden unter RL1 {RL2 {RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispiels- weise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten C1-C4-Alkoxyrest werden unter RL1, RL2, RL3 oder RL4 in Strukturelement L beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methyl- propoxy, 2-Methylpropoxy oder 1, 1-Dimethylethoxy verstanden.

Die Reste-CO-NH (Cl-C6-Alkyl),-CO-N (Ci-Ce-Alkyl) 2 stellen sekundäre bzw. tertiäre Amide dar und setzten sich aus der Amidbindung und den entsprechenden Cl-C6-Alkylresten wie vor- stehend für RL1, RL2, RL3 oder RL4 beschrieben zusammen.

Die Reste RL1, RL2, RL3 oder RL4 können weiterhin einen Rest Cl-C2-Alkylen-T, wie beispielsweise Methylen-T oder Ethylen-T, C2-Alkenylen-T, wie beispielsweise Ethenylen-T oder C2-Alkinylen-T, wie beispielsweise Ethinylen-T, einen Arylrest, wie beispielsweise Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl oder einen Arylalkylrest, wie beispielsweise Benzyl oder Ethylenphenyl (Homobenzyl) darstellen, wobei die Reste gegebenenfalls substituiert sein können.

Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RL1 und RL2 oder RL3 und Rb4 oder segebenenfalls RL1 und RL3 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten 3 bis 7 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, darstellen.

Alle Reste für RL1, RL2 RL3 oder RL4 können gegebenenfalls substituiert sein. Für die Reste Roll, RL2, RL3 oder RL4 und alle weiteren, nachstehenden substituierten Reste der Beschreibung kommen, wenn die Substituenten nicht näher spezifiziert sind, unabhängig voneinander bis zu 5 Substituenten, beispielsweise ausgewählt aus der folgenden Gruppe in Frage :

-NO2,-NH2,-OH,-CN,-COOH,-0-CH2-COOH, Halogen, einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, wie beispielsweise Methyl, CF3, C2Fg oder CH2F, -CO-O-C1-C4-Alkyl-, C3-C6-Cycloalkyl-, Cl-C4-Alkoxy-, <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Thioalkyl-,-NH-CO-O-C1-C4-Alkyl,-0-CH2-COO-Cl-C4-Alkyl ,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> -NH-CO-Cl-C4-Alkyl,-CO-NH-Cl-C4-Alkyl,-NH-S02-Cl-C4-Alkyl, -SO2-NH-Cl-C4-Alkyl,-N (C1-C4-Alkyl) 2,-NH-C1-C4-Alkyl-, oder -SO2-C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise-SO2-CF3, einen gegeben- falls substituierten -NH-CO-Aryl-, -CO-NH-Aryl-, -NH-CO-O- Aryl-,-NH-CO-0-Alkylen-Aryl-,-NH-S02-Aryl-,-S02-NH-Aryl-, -CO-NH-Benzyl-,-NH-S02-Benzyl-oder-S02-NH-Benzylrest, einen gegebenenfalls substituierten Rest-S02-NRS2RS3 oder-CO-NRS2RS3 wo- bei die Reste RS2 und RS3 unabhängig voneinander die Bedeutung wie nachstehend RL5 haben können oder beide Reste RS2 und RS3 zusammen einen 3 bis 6 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesät- tigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusatz- lich zum Ringstickstoff bis zu drei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, und gegebenenfalls zwei an diesem Heterocyclus substituierte Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann darstellen und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter Cyclus ankondensiert sein kann.

Wenn nicht näher spezifiziert, können bei allen endständig gebundenen, substituierten Hetarylresten der Beschreibung zwei Substituenten einen anellierten 5-bis 7 gliedrigen, ungesättig- ten oder aromatischen Carbocyclus bilden.

Bevorzugte Reste RL1, RL2, RL3 oder RL4 sind unabhängig vonein- ander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkyl-, Cl-C4-Alkoxy-, oder C3-C7-Cycloalkylrest oder der Rest-NRL6RL7.

Besonders bevorzugte Reste RL1, RL2, RL3 oder RL4 sind unabhangig voneinander Wasserstoff, Fluor oder ein verzweigter oder unver- zweigter, gegebenenfalls substituierter Cl-C4-Alkylrest, vorzugs- weise Methyl.

Die Reste RL5, RL6, RL7 in Strukturelement L bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL1 beschrieben,

C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RL1 beschrieben, CO-O-C1-C6-Alkyl-SO2-C1-C6-Alkyl-oder CO-C1-C6-Alkylrest, der sich aus der Gruppe CO-0, SO2 oder CO und beispielsweise aus den vorstehend für RL1 beschriebenen C1-C6-Alkylresten zusammensetzt, oder einen, gegebenenfalls substituierten CO-0-Alkylen-Aryl-, S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-oder CO-Alkylen-Arylrest, der sich aus der Gruppe CO-O, SO2, oder CO und beispielsweise aus den vor- stehend für RL1 beschriebenen Aryl-oder Arylalkylresten zusammen- setzt.

Bevorzugte Reste für RL6 in Strukturelement L sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cl-C4-Alkyl-, CO-O-C1-C4-Alkyl-, CO-C1-C4-Alkyl-oder S02-C1-C4- Alkylrest oder ein gegebenenfalls substituierter CO-O-Benzyl-, S02-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-oder CO-Arylrest.

Bevorzugte Reste für RL7 in Strukturelement L sind Wasserstoff oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter Cl-C4-Alkylrest.

Bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.

Besonders bevorzugte Strukturelemente L setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelementes zusammen.

G stellt ein Strukturelement der Formel IG dar, wobei das Strukturelement B iiber Ar und das Strukturelement L über XG über eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung an das Strukturelement G gebunden ist.

Ar in Strukturelement G bedeutet einen anellierten, gegebenen- falls mit bis zu 4 Substituenten substituierten, anellierten aromatischen 3-bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann.

Vorzugsweise bedeutet Ar einen gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituierten, anellierten aromatischen 3-bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann.

Besonders bevorzugt bedeutet Ar einen, gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituierten, aromatischen 3-bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, ausgewählt aus einer der folgenden zweifach gebundenen Strukturformeln : insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach gebundenen Strukturformeln : Das Substitutionsmuster an Ar zum Strukturelement B ist nicht kritisch. Vorzugsweise erfolgt die Substitution, insbesondere bei 5-und 6-gliedrigen Cyclen, ortho oder meta zu WG, wenn diese Position nicht durch ein Heteroatom besetzt ist.

DG in Strukturelement G bedeutet einen, gegebenenfalls substi- tuierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3-bis 10-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu vier verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, Vorzugsweise bedeutet DG einen gegebenenfalls mit bis zu zwei Substituenten substituierten, anellierten, aromatischen oder ungesättigten 3-bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann.

Besonders bevorzugt bedeutet DG einen, gegebenenfalls substituierten, anellierten, ungesättigten oder aromatischen 3-bis 6-gliedrigen Carbocyclus oder Heterocyclus, beispielsweise ausgewählt aus einer der folgenden zweifach gebundenen Struktur- formeln : insbesondere ausgewählt aus einer der folgenden, zweifach gebundenen Strukturformeln :

XG in Strukturelement G bedeutet CRG1 oder Stickstoff, im Fall einer Einfachbindung an Strukturelement L oder Kohlenstoff, im Fall einer Doppelbindung an Strukturelement L.

Vorzugsweise bedeutet XG CRG1 im Fall einer Einfachbindung oder Kohlenstoff im Fall einer Doppelbindung an Strukturelement L.

Besonders bevorzugt bedeutet XG CRG1 und ist an das Struktur- element L über eine Einfachbindung gebunden.

WG in Strukturelement G bedeutet den zweifach gebundenen Rest -YG-N(RG5)- oder-N (RG5)-YG-- YG in Strukturelement G bedeutet CO, CS, C=NRG2 oder CRG3RG4, vorzugsweise CO, C=NRG2 oder CRG3RG4, besonders bevorzugt CO oder CRG3RG4 RGI in Strukturelement XG bedeutet Wasserstoff, Halogen, wie bei- spielsweise, Cl, F, Br oder I, eine Hydroxy-Gruppe oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, vorzugsweise C1-C4-Alkyl-, oder C1-C4-Alkoxyrest beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL1 beschrieben.

Bevorzugte Reste für RG1 sind Wasserstoff, Hydroxy und gegebenen- falls substituierte C1-C4-Alkyl- oder Cl-C4-Alkoxyreste.

Besonders bevorzugte Reste für RG1 sind Wasserstoff und mit Carboxy substituierte C1-C4-Alkyl- oder C1-C4-Alkoxyreste, insbesondere die Reste-CH2COOH oder-0-CH2COOH.

RG2 in Strukturelement G bedeutet Wasserstoff, eine Hydroxy- Gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Cl-C4-Alkoxy-oder C3-C7-Cycloalkyl- rest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL1 beschrieben, einen gegebenenfalls substituierten-0-C3-C7-Cycloalkylrest, der sich aus einer Ethergruppe und beispielsweise aus dem vorstehend für RL1 beschriebenen C3-C7-Cycloalkylrest zusammensetzt,

einen gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Arylalkylrest, beispielsweise wie jeweils vorstehend für RL1 beschrieben oder einen gegebenenfalls substituierten-0-Aryl oder-0-Alkylen- Arylrest, der sich aus einer Gruppe-0-und beispielsweise aus den vorstehend für RL1 beschriebenen Aryl-bzw. Arylalkylresten zusammensetzt.

Bevorzugte Reste RG2 in Strukturelement G sind Wasserstoff, Hydroxy oder ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenen- falls substituierter C1-C6-Alkyl-, insbesondere Methyl oder Cl-C4-Alkoxyrest, insbesondere Methoxy.

Als Substituenten kommen beispielsweise die vorstehend erwähnten Substituenten in Frage.

RG3 und RG4 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C4-Alkoxy- rest oder beide Reste RG3 und RG4 zusammen ein cyclisches Acetal -0-CH2-CH2-O-oder-O-CH2-O-oder beide Reste RG3 und RG4 zusammen einen, gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest, mit der Maßgabe, daß als Substituenten der Cl-C6-Alkylreste die Gruppe COOH oder Carbonsäureester ausgeschlossen sind.

In einer bevorzugten Ausführungsform sind als Substituenten für alle Reste RG3 und RG4 die Gruppe COOH oder Carbonsäureester aus- geschlossen.

Unter verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Cl-C4-Alkoxy- resten werden für RG3 oder RG4 in Strukturelement G unabhängig voneinander, beispielsweise die entsprechenden jeweils vorstehend für RL1 beschriebenen Reste verstanden.

Ferner können beide Reste RG3 und RG4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden.

Weiterhin können beide Reste RG3 und RG4 zusammen einen gegebenen- falls substituierten C3-C7-Cycloalkylrest bilden.

Bevorzugte Reste für RG3 oder RG4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, und da# beide Reste RG3 und RG4 zusammen ein cyclisches Acetal, wie beispielsweise -O-CH2-CH2-O- oder -O-CH2-O- bilden.

Besonders bevorzugte Reste für RS3 oder RG4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff und daß beide Reste RG3 und Rs4 zusammen ein cyclisches Acetal, insbesondere-0-CH2-CH2-0-oder-O-CH2-0- bilden.

Rs5 bedeutet einen Rest RG5A oder einen Rest Cp-C6-Alkylen-RG5B, C2-C4-Alkenylen-Rs5B, C2-C4-Alkinylen-RG5B, C1-C6-Oxoalkylen-RG5B, C2-C4-Oxoalkenylen-RG5B, C2-C4-OxoAlkinylen-RG5B, C1-C4-Amino- alkylen-RG5B, C2-C4-Aminoalkenylen-RG5B, C2-C4-Aminoalkinylen-RG5B, C2-C4-Alkylen-RG5B, gegebenenfalls mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe RG5A und RG5C substituiert, wobei RG5A ein Rest CORG5G, COC (RG5E) 2 (RG5H), CSRG5G, S(O)g1-ORG5E, S(O)g1-N(RG5E) (RG5F), PO(ORG5E), PO(ORG5E)2, B(ORG5E)2, N02 oder Tetrazolyl, RG5B Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, C3-C7-Cycloheteroalkyl-, Aryl-oder Hetaryl- rest, RS5C Wasserstoff, Halogen, CN, NO2, ORG5D, CF3, oder einen Rest N(RG5E) (RG5D), CF3S(O)g2, CO2RG5E, CO-N(RG5E) 2, C0-C6-Alkylen-RG5B, C1-C^-Oxoalkylen-RG5B, C2-C4-Alkenylen-RG5B oder C2-C4-Alkinylen- RG5B, RG5D ein Rest RG5E, -CO-RG5E, CO-ORG5J, CO-N(RG5E) 2, S (O) g1-RG5E oder S (O) g1-N (RGSE) 2, RG5E Wasserstoff, einen gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Aryl-C0-C6-alkylen-, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C6-alkylen-, Hetaryl-oder Hetarlyalkylrest, RG5F einen Rest RG5E, CO-RG5E oder CO-ORG5E, RG5G einen Rest ORG5E, N (RG5E) (R, , N(RG5E)-SO2-RG5E, N(RG5E) (ORG5E), O-C (RG5E)2-CO-ORG5E, O-C (RG5E) 2-O-CO-RG5E , O-C(RG5E)2-CO-N(RG5E)2 oder CF3, RUSH einen Rest CN,-pG5E, S (0) gl-'N (RG5E) 2, CO-RG 5E, C (0) N (RG5E) 2 oder C02-RG5E, RG5J Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Cl-C6-Alkyl oder Aryl-CO-C6-Alkylenrest, gl 1 oder 2 und

g2 0,1 oder 2 bedeuten, mit der Maßgabe, daß im Fall WG = -YG-N(RG5)- für RG5 der Rest - (CH2) m-CORG6 ausgeschlossen ist, wobei m 1 oder 2, RG6 -OR', -NR'R'', -NR'SO2R''', -NR'OR', -OCR',2C (O) OR', -OCR'2OC (O) R',-OCR'2C (O) NR'2,-CF3 oder-COC (R') 2RG7, RG7-OR',-CN,-S (O) rR', S (0) 2N (R') 2,-C (O) R'C (O) NR' 2 oder -C02R', r 0,1 oder 2 R'Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl, R R',-C (O) R'oder-C (O) ORG$, R''' C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4- Alkyl, RG8 Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-Cycloalkyl-C0-C4-Alkyl oder Aryl-C0-C4-Alkyl, bedeuten.

In einer bevorzugten Ausführungsform von RG5 ist auch im Fall WG =-N (RG5)-YG- für RG5 der Rest -(CH2)m-CORG6 ausgeschlossen.

Weiter bevorzugte Reste für RG5 sind Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C7-cycloalkyl, Aryl oder Arylalkyl wie beispiels- weise vorstehend für RL1 beschrieben, ein Rest COO-C1-C6-Alkyl, S02-Cl-C6-Alkyl oder CO-Cl-C6-Alkyl der sich aus der Gruppe COO, S02 oder CO und den vorstehend beschriebenen Cl-C6-Alkylresten zusammensetzt, ein Rest COO-C1-C4-Alkylen-Aryl, S02-Aryl, CO-Aryl, CO-Hetaryl, SO2-C1-C4-Alkylen-Aryl oder CO-C1-C4-Alkylen-Aryl.

Besonders bevorzugte Reste für RG5 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl, CH2CF3, Benzyl oder Homobenzyl, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls mit einem C1-C4_Alkyl-, Cl-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkylthiorest, CF3, OH oder Halogen substituiert sein kann.

Ganz besonders bevorzugte Reste für RG5 sind Wasserstoff, Methyl, Ethyl oder CH2CF3.

Bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest des Strukturelements G zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.

Besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.

Ganz besonders bevorzugte Strukturelemente G setzen sich aus den besonders bevorzugten Resten des Strukturelements G zusammen.

Unter Strukturelement B wird ein Strukturelement verstanden, ent- haltend mindestens ein Atom das unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff-Akzeptor Wasserstoffbrücken ausbilden kann, wobei mindestens ein Wasserstoff-Akzeptor-Atom entlang des kürzest- möglichen Weges entlang des Strukturelementgerüstes einen Abstand von 4 bis 15 Atombindungen zu Strukturelement G aufweist. Die Ausgestaltung des Strukturgerüstes des Strukturelementes B ist weit variabel.

Als Atome, die unter physiologischen Bedingungen als Wasserstoff- Akzeptoren Wasserstoffbrücken ausbilden können, kommen beispiels- weise Atome mit Lewisbaseneigenschaften in Frage, wie beispiels- weise die Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel.

Unter physiologischen Bedingungen wird ein pH-Wert verstanden, der an dem Ort in einem Organismus herrscht, an dem die Liganden mit den Rezeptoren in Wechselwirkung treten. Im vorliegenden Fall weisen die physiologischen Bedingungen einen pH-Wert von bei- spielsweise 5 bis 9 auf.

In einer bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement B ein Strukturelement der Formel IB, A-E-IB wobei A und E folgende Bedeutung haben :

A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe : ein 4-bis 8-gliedriger monocyclischer gesättigter, unge- sättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 4 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, oder ein 9-bis 14-gliedriger polycyclischer gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Kohlenwasserstoff, der bis zu 6 Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S, enthalten kann, wobei jeweils unabhängig voneinander der gegebenenfalls enthaltene Ring-Stickstoff oder die Kohlenstoffe substituiert sein können, mit der Maßgabe daß mindestens ein Heteroatom, ausgewählt aus der Gruppe O, N oder S im Strukturelement A enthalten ist, ein Rest wobei ZA1 Sauerstoff, Schwefel oder gegebenenfalls substituierter Stickstoff und ZA2 gegebenenfalls substituierten Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, oder ein Rest

wobei RA18, RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cl-C5-Alkylen-C1-C4-Alkoxy-, mono-und bis-Alkyl- aminoalkylen-oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocyclo- alkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cyclo- alkyl-, Cl-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cl-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cl-C4-Alkylen- Heterocycloalkenyl-oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG11, -CO-ORG11, -CO-NRG11RG11* oder-CO-R bedeuten, und E ein Spacer-Strukturelement, das Strukturelement A mit dem Strukturelement G kovalent verbindet, wobei die Anzahl der Atombindungen entlang des kürzestmöglichen Weges ent- lang des Strukturelementgerüstes E 3 bis 14 beträgt.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform bedeutet das Strukturelement A ein Strukturelement ausgewählt aus der Gruppe der Strukturelemente der Formeln IA1 bis IA18,

wobei m,p, q unabhängig voneinander 1, 2 oder 3, RA1, RA2 unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- oder CO-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, Hetarylalkyl-oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, , O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, CO-NRA15RA16

oder SO2NRA15RAl6 oder beide Reste RA1 und RA2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5-oder 6-gliedrigen, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, N, oder S enthalten kann, RA13, RA13* unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-O-RA, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, S02-NRA15RA16 oder CO-NRA15RA16, wobei RA14 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Alkylen- Cl-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder C1-C6-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarylalkylrest, RA15, RA16, unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, CO-Cl-C6-Alkyl-, SO2-C1-C6-Alkyl-, COO-Ci-Ce-Alkyl-, CO-NH-Cl-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen- Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl-oder Hetarylalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, CO-Aryl-, CO-NH-Aryl-, S02-Aryl, Hetaryl, CO-NH-Hetaryl-, oder CO-Hetarylrest bedeuten, RA3, RA4 unabhängig voneinander Wasserstoff,- (CH2) n- (XA) j-RA12, oder beide Reste zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Hetero- cyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder ver- schiedene Heteroatome 0, N, oder S enthalten kann, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann,

wobei n 0,1,2 oder 3, j 0 oder 1, XA -CO-, -CO-N(RX1)-, -N(RX1)-CO-, -N(RX1)-CO-N(RX1*)-, -N(RX1)-CO-0-,-O-,-S-,-S02-,-S02-N (Rxl)-,-S02-O-, -CO-0-,-O-CO-,-O-CO-N (Rxl)-,-N (RX1)-oder -N(Rx1)-SO2-, RA12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituier- ten C2-C6-Alkinyl-oder C2-C6-Alkenylrest oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei ver- schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-oder Heteroarylrest, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbo- cyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver- schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, unge- sättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RA12 bildet zusammen mit Re- oder RX1* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7- Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann, Rxl, Rxl* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten <BR> <BR> <BR> Cl-C6-Alkyl-, Cl-C6-Alkoxyalkyl, C2-C6-Alkenyl-,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> C2-Cl2-Alkinyl-, CO-Cl-C6-Alkyl-, CO-O-Cl-C6-Alkyl- oder S02-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-0-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl-oder SO2-Alkylen- Arylrest,

RA6,RA6* Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, <BR> <BR> -CO-0-C1-C4-Alkyl-, Arylalkyl-,-CO-0-Alkylen-Aryl-,<BR> <BR> <BR> <BR> -CO-0-Allyl-,-CO-C1-C4-Alkyl-,-CO-Alkylen-Aryl-, C3-C7-Cycloalkyl-oder-CO-Allylrest oder in Struktur- element IA beide Reste RA6 und RA6* zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ring- stickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, RA7 Wasserstoff,-OH,-CN,-CONH2, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkyl-, Cl-C4-Alkoxy-, C3-C7-Cycloalkyl-oder -O-CO-Cl-C4-Alkylrest, oder einen gegebenenfalls substituierten Arylalkyl-,-0-Alkylen-Aryl-,-0-CO-Aryl-, -0-CO-Alkylen-Aryl-oder-0-CO-Allylrest, oder beide Reste RA6 und RA7 zusammen einen gegebenenfalls substi- tuierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, RA8 Wasserstoff, einen verzweigten oder. unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C4-Alkyl-, CO-Cl-C4- Alkyl-, SO2-C1-C4-Alkyl- oder CO-O-C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, CO-Aryl-, SO2-Aryl, CO-0-Aryl, CO-Alkylen-Aryl-, S02-Alkylen-Aryl-, CO-O-Alkylen-Aryl-oder Alkylen-Arylrest, RA9, RA10 unabhängig voneinander Wasserstoff,-CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Ci-Ce-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cyclo- alkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, O-RA14, S-R14, NRA15RA16, SO2-NRA15RA16 oder CO-NRA15RA16, oder beide Reste RA9 und RA10 zusammen in Strukturelement IA14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver- schiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist,

RA11 Wasserstoff,-CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl- rest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest Co-o-RA14, , O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, SO2-NRA15RA16 oder CO-NRA15RA16, RA17 Wasserstoff oder in Strukturelement IA16 beide Reste RA9 und RA17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusatz- lich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann und gegebenen- falls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, RA18,RA19 unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8- Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, Cl-C5-Alkylen- Cl-C4-Alkoxy-, mono-und bis-Alkylaminoalkylen-oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substi- tuierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cl-C4-Alkylen-C3-C7-Cyclo- alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cl-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl-oder Hetarylalkylrest, oder einen von RG11 unabhängigen Rest -SO2-RG11, -CO-ORG11, -CO-NRG11RG11* oder-CO-R Z1, Z2, Z3, Z4 unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C-Halogen oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkyl-oder C-Cl-C4-Alkoxyrest, Z5 NRA8, Sauerstoff oder Schwefel bedeuten.

In einer weiteren ganz besonders bevorzugten Ausführungsform be- deutet das Strukturelem. ent A ein Strukturelement der Formeln IA1, IA4, IA7, IA8 oder IA17 Unter einem verzweigten oder unverzweigteh, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkylrest werden für RA1 oder RA2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden vorstehend für RG1 beschriebenen Reste, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl verstanden.

Der verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Rest CO-Cl-C6-Alkyl setzt sich für RA1 oder RA2 in den Struktur- elementen IA1, IA2, IA3 oder IA17 beispielsweise aus der Gruppe CO und den vorstehenden für RA1 oder RA2 beschrieben, verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl- resten zusammen.

Unter gegebenenfalls substituierten Hetaryl-, Hetarylalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-oder C3-C7-Cycloalkylresten werden für RA1 oder RA2 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG7 beschriebenen, Reste verstanden.

Die gegebenenfalls substituierten Reste CO-O-RA14, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, CO-NRA15RA16 oder SO2NRA15RA16 setzten sich für RA1 oder RA2 beispielsweise aus den Gruppen CO-O, O, S, N, CO-N bzw. SO2-N und den nachstehend näher beschriebenen Resten RA14, RA15 bzw. RA3-6 zusammen.

Ferner können beide Reste RAI und RA2 zusammen einen anellierten, gegebenenfalls substituierten, 5-oder 6-gliedrigen, ungesättig- ten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus der bis zu drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, N, oder S ent- halten kann, bilden.

RA13 und RA13* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, CN, Halogen, wie beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Iod, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten Cl-C6-Alkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG1 beschrieben, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest CO-O-RA14, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, SO2NRA15RA16 oder CO-NRA15RA16 wie jeweils vorstehend für RA1 beschrieben.

Bevorzugte Reste für RA13 und RA13* sind die Reste Wasserstoff, F, Cl, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter C1-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Arylalkyl oder ein Rest CO-O-RA14, O-RA14, NRA15RA16, SO2-NRA15RA16 oder CO-NRA15RA16.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, Alkylen-Cyclo- alkyl-, Alkylen-Cl-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-oder C2-C6-Alkinyl-

rest werden für RA14 in Strukturelement A beispielsweise die ent- sprechenden, vorstehend für RG7 beschriebenen Reste verstanden.

Unter gegebenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder Alkylhetarylresten werden für RA14 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG7 beschriebe- nen Reste verstanden.

Bevorzugte Reste für RA14 sind Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cl-C6-Alkylrest und gegebenenfalls substituiertes Benzyl.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Hetaryl- oder Hetarylalkylrest werden für RA15 oder RA16 unabhängig von- einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA14 beschriebenen Reste verstanden.

Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten CO-C1-C6-Alkyl-, SO2-Cl-C6-Alkyl-, COO-Cl-C6-Alkyl-, CO-NH-C1-C6-Alkyl-, COO-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Hetaryl-oder S02-Alkylen-Arylreste oder die gegebenenfalls substituierten CO-Aryl-, S02-Aryl, CO-NH-Aryl-, CO-NH-Hetaryl- oder CO-Hetarylreste setzten sich für RA15 oder RA16 beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen-CO-,-S02-,-CO-O-, -CO-NH-und den entsprechend, vorstehend beschriebenen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Hetarylalkyl- oder Arylalkylresten oder den ent- sprechenden gegebenenfalls substituierten Aryl-oder Hetaryl- resten zusammen.

Unter einem Rest- (CH2) n-(XA)j-RA12 wird für RA3 oder RA4 unabhängig voneinander ein Rest verstanden, der sich aus den entsprechenden Resten- (CH2) n-, (XA) j und RA12 zusammensetzt. Dabei kann n : 0,1, 2 oder 3 und j : 0 oder 1 bedeuten.

XA stellt einen zweifach gebundenen Rest, ausgewählt aus der Gruppe-CO-,-CO-N (RX1)-,-N (Rxl)-CO-,-N (Rxl)-CO-N (Rxl*)- <BR> <BR> -N(Rxl)-CO-O-,-O-,-S-,-S02-,-S02-N (Rxl)-,-SO2-O-,-CO-0-,<BR> <BR> <BR> <BR> -O-CO-,-O-CO-N (Rxl)-,-N (RXl)- oder-N (RXl)-S02- dar.

RA12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituier- ten Cl-C6-Alkylrest, wie vorstehend für RG7 beschrieben,

einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl-oder C2-C6-Alkenylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-6 gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heterb- atome O, N, S enthalten kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-Pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl, 3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1, 3,4-Thiadiazolyl), 2- (1, 3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl, Triazinyl.

Ferner können RA12 und RX1 oder RX1* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann.

Vorzugsweise bildet der Rest RA12 zusammen mit dem Rest RX1 oder RX1* ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie bei- spielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie beispielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), Tosyl,-SO2-C1-C4-Alkyl,-SO2-Phenyl oder-S02-Benzyl ersetzt sein können.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C12-Alkinyl-, vorzugsweise C2-C6-Alkinyl-oder C2-C6-Alkenylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-oder Hetaryl- rest werden für RX1 und RX1* unabhängig voneinander beispiels- weise die entsprechenden, vorstehend für RG7 beschriebenen Reste verstanden.

Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substituierte Cl-C6-Alkoxyalkyl für RX1 und RX1* sind unabhängig voneinander Methoxymethylen, Ethoxymethylen, t-Butoxymethylen, Methoxyethylen oder Ethoxyethylen.

Bevorzugte, verzweigte oder unverzweigte, gegebenenfalls substi- tuierte Reste CO-C1-C6-Alkyl, CO-0-C1-C6-Alkyl, S02-C1-C6-Alkyl, CO-0-Alkylen-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-Hetaryl oder S02-Alkylen-Aryl setzen sich vorzugsweise aus den vorstehend beschriebenen C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, Aryl-oder Hetarylresten und den Resten-CO-,-0-,-S02-zusammen.

Bevorzugte Reste für RX1 und RX1* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl und Propargyl.

RA3 und RA4 können ferner zusammen einen 3 bis 8 gliedrigen, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen N-Heterocyclus der zusätzlich zwei weitere, gleiche oder verschiedene Heteroatome O, N, oder S enthalten kann, bilden, wobei der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, RA5 bedeutet einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen- falls substituierten C1-C6-Alkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkyl- C3-C7-Cycloalkyl-oder C3-C7-Cycloalkylrest oder einen gegebenen- falls substituierten Aryl, Hetaryl-, Heterocycloalkyl-oder Heterocycloalkenylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG7 beschrieben.- RA6 und RA6* bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl, 1-Methylethyl, Butyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl oder 1,1-Dimethylethyl, -CO-O-C1-C4-Alkyl-oder-CO-C1-C4-Alkylrest wie beispielsweise aus der Gruppe -CO-O- bzw. -CO- und den vorstehend beschriebenen Cl-C4-Alkylresten zusammengesetzt, Arylalkylrest, wie vorstehend für RG7 beschrieben, -CO-O-Alkylen-Aryl-oder-CO-Alkylen-Arylrest wie beispielsweise aus der Gruppe-CO-0-bzw.-CO-und den vorstehend beschriebenen Arylalkylresten zusammengesetzt, -CO-O-Allyl-oder-CO-Allylrest, oder C3-C7-Cycloalkylrest, wie beispielsweise vorstehend für RG7 beschrieben.

Ferner können beide Reste RA6 und RA6* in Strukturelement IA7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S enthalten kann, bilden.

RA7 bedeutet Wasserstoff,-OH,-CN,-CONH2 einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C4-Alkylrest, beispielsweise wie vorstehend für RA6 beschrieben, Cl-C4-Alkoxy-, Arylalkyl-oder C3-C7-Cycloalkylrest, beispielsweise wie vor- stehend für RL14 beschrieben, einen verzweigten oder unver- zweigten, gegebenenfalls substituierten-O-CO-Cl-C4-Alkylrest, der sich aus der Gruppe-O-CO-und beispielsweise aus den vor- stehend erwähnten C1-C4-Alkylresten zusammensetzt oder einen gegebenenfalls substituierten-O-Alkylen-Aryl-,-O-CO-Aryl-, -O-CO-Alkylen-Aryl-oder-O-CO-Allylrest der sich aus den Gruppen -O-bzw.-O-CO-und beispielsweise aus den entsprechenden vor- stehend für RG7 beschriebenen Resten zusammensetzt.

Ferner können beide Reste RA6 und RA7 zusammen einen gegebenenfalls substituierten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu zwei weitere verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, bilden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C4-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, oder Arylalkylrest werden für RA8 in Strukturelement A beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA3--5 beschriebenen Reste verstanden, wobei sich die Reste CO-C1-C4-Alkyl, S02-Ci-C4-Alkyl, CO-0-Ci-C4-Alkyl, CO-Aryl, S02-Aryl, CO-O-Aryl, CO-Alkylen-Aryl, S02-Alkylen-Aryl oder CO-O-Alkylen-Aryl analog zu den anderen zusammengesetzten Resten aus der Gruppe CO, SO2 oder COO und beispielsweise aus dem entsprechenden vorstehend für RA15 beschriebenen C1-C4-Alkyl-, Aryl-oder der Arylalkylresten zusammensetzten und diese Reste gegebenenfalls substituiert sein können.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder C3-C7-Cyclo- alkylrest werden jeweils für RA9 oder RA10 unabhängig von- einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA14 beschriebenen Reste verstanden, vorzugsweise Methyl oder Trifluormethyl.

Unter einem Rest CO-O-RA14, O-RA14, S-RA14, SO2-NRA15RA16M, NRA15RA16 oder CO-NRA15RAl6 werden jeweils für RA9 oder RA10 unabhängig von- einander beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RA13 beschriebenen Reste verstanden.

Ferner können beide Reste RA9 und RA10 zusammen in Strukturelement IA14 einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei ver- schiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituiert ist, bilden.

Unter Substituenten werden in diesem Fall insbesondere Halogen, CN, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substi- tuierter Cl-C4-Alkylrest, wie beispielsweise Methyl oder Trifluor- methyl oder die Reste O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, CO-NRA15RA16 oder -((RA8) HN) C=N-RA7 verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-, C3-C7-Cycloalkylrest oder einen Rest Co-o-RA14, O-RA14, S-RA14, NRA15RA16, S02-NRA15RA16 oder Co-NRA15RAl6 werden für RA11 beispielsweise die ent- sprechenden, vorstehend für RA9 beschriebenen Reste verstanden.

Ferner können in Strukturelement IA16 beide Reste RA9 und RA17 zusammen einen 5 bis 7 gliedrigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus, der zusätzlich zum Ringstickstoff bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann und gegebenenfalls mit bis zu drei gleichen oder ver- schiedenen Resten substituiert ist, bilden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-, C1-Cs-Alkylen-Cl-C4-Alkoxy-, mono-und bis-Alkylaminoalkylen-oder Acylaminoalkylenrest oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, <BR> <BR> <BR> Cl-C4-Alkylen-Heterocycloalkyl-, Cl-C4-Alkylen-Heterocycloalkenyl- oder Hetarylalkylrest, oder einen Rest -SO2-RG11, -CO-ORG11, -CO-NRG11RG11* oder -CO-RG11 werden für RA18 und RA19 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RG12 beschriebenen Reste, vorzugsweise Wasserstoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C8-Alkylrest verstanden.

Zl, Z2, Z3, Z4 bedeuten unabhängig voneinander Stickstoff, C-H, C- Halogen, wie beispielsweise C-F, C-C1, C-Br oder C-I oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-C1-C4-Alkylrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und bei- spielsweise einem vorstehend für RA6 beschriebenen C1-C4-Alkyl- rest zusammensetzt oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituieren C-Cl-C4-Alkoxyrest, der sich aus einem Kohlenstoffrest und beispielsweise einem vorstehend für RA7 beschriebenen Cl-C4-Alkoxyrest zusammensetzt.

Z5 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder einen Rest NRA8.

Bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement A gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.

Besonders bevorzugte Strukturelemente A setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements A zusammen.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird unter dem Spacer- strukturelement E ein Strukturelement verstanden, da$ aus einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden aliphatischen C2-C30-Kohlenwasser- stoffrest und/oder aus einem 4-bis 20 gliedrigen, gegebenenfalls substituierten und Heteroatome enthaltenden, aliphatischen oder aromatischen mono-oder polycyclischen Kohlenwasserstoffrest besteht.

In einer weiter bevorzugten Ausführungsform wird das Spacer- Strukturelement E aus zwei bis vier Teilstrukturelementen, aus- gewählt aus der Gruppe E1 und E2 zusammensetzt, wobei die Reihen- folge der Verknüpfung der Teilstrukturelemente beliebig ist und und E2 folgende Bedeutung haben : E1 ein Teilstrukturelement der Formel IE1 - (YE) kl- CRE1RE2)c-(RE)k2- (CRE3RE4)d- IE1 und E2 ein Teilstrukturelement der Formel IE2 -(NRE11)k3-(CRE5RE6)f-(ZE)k4-(CRE7RE8)g-(XE)k5-(cRE9RE10)h-( NRE118)k6- IE2,

wobei c, d, f, g, h unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, kl, k2, k3, k4, k5, k6 unabhängig voneinander 0 oder 1, XEW QE unabhängig voneinander einen gegebenenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono-oder poly- cyclischen, aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser- stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, O oder S enthalten kann, wobei die Ringkohlenstoffe und/oder die Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können, YE, ZE unabhängig voneinander CO,-N (RE11)-, CO-NRE12, NRE12-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE12, NRE12-S02, CS, CS-NRE12, -C (RE13) (CRE14)- , NRE12-CS, CS-O, O-CS, CO-O, O-CO, Sauer- stoff, Ethinylen, CRE13-O-CRE14, C (=CRE13RE14), CRE13=CRE14, -CRE13 (OREl5)-CHREl4-oder-CHRE13-CREl4 (OREl5)-, RE1, RE2, RE3, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9, RE10, unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Alkylen-Cycloalkylrest, einen Rest-(CH2) X-(WE) z~RE17 einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarylalkylrest oder unabhängig von- einander jeweils zwei Reste RE1 und RE2 oder RE3 und RE4 oder RE5 und RE6 oder RE7 und RE8 oder RE9 und RE10 zusammen einen 3 bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo-oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, x 0,1,2,3 oder 4, z 0 oder 1,

WE -CO-, -CO-N(Rw2)-, -N(Rw200-CO-, -N(Rw2)-CO-N(Rw2*)-, -N (Rw2)-CO-O-, -O-, -S-, -SO2-, -SO2-N(Rw2)-M, -SO2-O-, -CO-O-,-O-CO-,-O-CO-N (Rw2)-, -N(Rw2)- oder -N(Rw2)-SO20-, RW2, RW2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl-, CO-C1-C6- Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-oder S02-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetaryl- alkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-oder S02-Alkylen-Arylrest, RE17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4-Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl-oder C2-C6-Alkenylrest, . einen gegebenenfalls substituierten C6-C12-Bicycloalkyl-, Cl-C6-Alkylen-C6-Cl2-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl- oder C1-C6-Alkylen-C7-C20-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Hetero- cyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, oder der Rest RE17 bildet zusammen mit RW2 oder Rw2* einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe 0, S oder N enthalten kann, RE11,RE11* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, Cl-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C6-Alkyl-, CO-NH-Cl-C6-Alkoxalkyl-, CO-NH-Cl-C6-Alkyl-oder S02-Cl-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls

substituierten Hetaryl, Arylalkyl-, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen-Aryl-, CO-NH-Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen- Aryl-, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl-, CO-Hetaryl-, SO2-Alkyaen-Aryl-, SOz-Hetaryl-oder S02-Alkylen-Hetaryl- rest, RE12 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-Cg-Alkinyl-, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl- oder Hetarylalkyl Rest oder einen Rest CO-RE16, COORE16 oder S02-RE16, RE13, RE14 unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Hydroxy- gruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenen- falls substituierten C1-C6-Alkyl-, Cl-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarylalkylrest, RE15 Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6- Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarylalkylrest, RE16 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder C1-C5-Alkylen-Cl-C4-Alkoxyrest, oder einen, gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocyclo- alkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Ci-C4-Alkylen-C3-C7- Cycloalkyl-, Arylalkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocyclo- alkyl-, C1-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkylenyl- oder Hetarylalkylrest bedeuten.

Der Koeffizient c bedeutet vorzugsweise 0 oder 1, der Koeffizient d vorzugsweise 1 oder 2, die Koeffizienten f, g, h unabhängig voneinander vorzugsweise 0 oder 1, k6 vorzugsweise 0.

Unter einem gegebenfalls substituierten 4 bis 11-gliedrigen mono- oder polycyclischen aliphatischen oder aromatischen Kohlenwasser- stoff, der bis zu 6 Doppelbindungen und bis zu 6 gleiche oder verschiedene Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe N, 0, S, ent-

halten kann, wobei die Ringkohlenstoffe oder Ringstickstoffe gegebenenfalls substituiert sein können werden für Qg und XE unabhängig voneinander vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Arylen, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes Phenylen oder Naphtylen, gegebenfalls substituiertes Hetarylen wie bei- spielsweise die Reste sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE1 bis IE11 verstanden, wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann. Unter aliphatischen Kohlenwasserstoffen werden beispiels- weise gesättigte und ungesättigte Kohlenwasserstoffe verstanden.

Z6 und Z7 bedeuten unabhängig voneinander CH oder Stickstoff.

z8 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NH Z9 bedeutet Sauerstoff, Schwefel oder NRE20. rl, r2, r3 und t bedeuten unabhängig voneinander 0,1,2 oder 3. s und u bedeuten unabhängig voneinander 0,1 oder 2.

Besonders bevorzugt bedeuteten XE und QE unabhängig voneinander gegebenenfalls substituiertes Phenylen, einen Rest sowie deren substituierte oder anellierte Derivate, oder Reste der Formeln IE1, IE2, IE3, IE4 und IE7, wobei der Einbau der Reste in beiden Orientierungen erfolgen kann.

RE18 und RE19 bedeuten unabhängig voneinander Wasserstoff,-N02, -NH2,-CN,-COOH, eine Hydroxygruppe, Halogen einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, Cl-C4-Alkoxy-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Alkylen-Cyclo- alkylrest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cyclo- alkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarylalkylrest, wie jeweils vorstehend beschrieben.

RE20 bedeutet unabhängig voneinander Wasserstoff, einen ver- zweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl, C3-C12-Alkinyl-, CO-C1-C6-Alkyl-, CO-O-C1-C68-Alkyl- oder SO2-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenen- falls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl, Arylalkyl-, CO-O- Alkylen-Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, SO2-Aryl-, Hetaryl, CO-Hetaryl-oder SO2-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise Wasser- stoff oder einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest.

YE und ZE bedeuten unabhängig voneinander CO,-N (RE11)-, CO-NRE12, NRE112-CO, Schwefel, SO, SO2, SO2-NRE12, NRE12-SO2, CS, CS-NRE12, NRE12-CS, CS-O, O-CS, CO-0, O-CO, Sauerstoff, Ethinylen, -C (RE13) (CRE14)-, CRE13-O-CRE14, C (=CRE13RE14), CRE13=CRE14, -CRE13 (ORE15)-CHRE14- oder -CHRe13-CRE14 (ORE15)-, vorzugsweise Sauerstoff,-N (RE11)-, -C(RE13) (CRE14)-, CO-NRE12, NRE12-CO, S02-NRE12, NRE12-S02 oder CRE13=CRE14,

besonders bevorzugt Sauerstoff,-N (RE11)-, -C(RE13) (CRE14)-, CO-NRE12 oder NRE12-CO.

RE12 bedeutet Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-oder C2-C8-Alkinylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Hetaryl-, Arylalkyl-oder Hetarylalkyl Rest, wie beispielsweise entsprechend vorstehend für RG7 beschrieben oder einen Rest CO-RE16, COORE16 oder S02-RE16, vorzugsweise Wasser- stoff, Methyl, Allyl, Propargyl und Cyclopropyl.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-oder C2-C6-Alkinyl- rest oder einen gegebenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl-oder Hetarlyalkylrest, werden für RE13, RE14 oder RE15 unabhängig voneinander beispielsweise die ent- sprechenden, vorstehend für R57 beschriebenen Reste verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls sub- stituierten Cl-C4-Alkoxyrest werden für RE13 oder RE14 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RA14 beschriebenen Cl-C4-Alkoxyreste verstanden.

Bevorzugte Alkylen-Cycloalkylreste sind für RE13, RE14 oder RE15 unabhängig voneinander beispielsweise die vorstehend für RG7 beschriebenen C1-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkylreste.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl- oder C1-C5-Alkylen-Cl-C4-Alkoxyrest, oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl-, Heterocycloalkyl-, Heterocycloalkenyl-, Hetaryl, C3-C7-Cycloalkyl-, Cl-C4-Alkylen-C3-C7-Cycloalkyl-, Arylalkyl-, Cl-C4-Alkylen-C3-C7-Heterocycloalkyl-, Cl-C4-Alkylen- C3-C7-Heterocycloalkenyl-oder Hetarylalkylrest werden für RE16 beispielsweise die entsprechenden, vorstehend für RG11 beschrie- benen Reste verstanden.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C6-Alkinyl-oder Alkylen-Cycloalkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Arylalkyl-, Hetaryl- oder hetarylalkyl- rest werden für RE1, RE2, RE3, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9 oder RE10 unabhängig voneinander beispielsweise die entsprechenden, vor- stehend für RG7 erwähnten Reste verstanden.

Ferner können jeweils unabhängig voneinander zwei Reste RE3 und RE4 oder RE5 und RE6 oder RE7 und RE8 oder R. E9 und RE10 zusammen einen 3-bis 7-gliedrigen, gegebenenfalls substituierten, gesättigten oder ungesättigten Carbo-oder Heterocyclus, der bis zu drei Heteroatome aus der Gruppe 0, N oder S enthalten kann, bilden.

Der Rest -(CH2)x-(WE0z-RE17 setzt sich aus einem C0-C4-Alkylenrest, gegebenenfalls einem Bindungselement WE ausgewählt aus der Gruppe -CO-,-CO-N (Rw2)-, -N(Rw2)-CO-, -N(Rw2)-CO-N(Rw2*)-, -N(Rw2)-CO-O-, -O-,-S-,-S02-,-S02-N (RW2)-,-S02-0-,-CO-O-,-O-CO-, -O-CO-N (RW2)-,-N (RW2)-oder-N (RW2)-SO2-, vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe-CO-N (Rw2)-, -N(Rw2)-CO-, -O-, -SO2-N(Rw2)-, -N (RW2)-oder-N (RW2)-S02-, und dem Rest RE14 zusammen, wobei RW2 und Rw2* unabhängig voneinander Wasserstoff, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-C8-Alkinyl-, CO-Cl-C6-Alkyl-, CO-O-Cl-C6-Alkyl- oder S02-C1-C6-Alkylrest oder einen gegebenenfalls substituierten Hetaryl, Hetarylalkyl, Arylalkyl, C3-C7-Cycloalkyl-, CO-O-Alkylen- Aryl-, CO-Alkylen-Aryl-, CO-Aryl, S02-Aryl-, CO-Hetaryl-oder S02-Alkylen-Arylrest, vorzugsweise unabhängig voneinander Wasser- stoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl, Propargyl, und RE17 Wasserstoff, eine Hydroxygruppe, CN, Halogen, einen verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten C1-C6-Alkylrest, einen gegebenenfalls substituierten C3-C7-Cycloalkyl-, Aryl-, Heteroaryl oder Arylalkylrest, einen gegebenenfalls mit C1-C4- Alkyl oder Aryl substituierten C2-C6-Alkinyl-oder C2-C6-Alkenyl- rest, einen gegebenenfalls substituierten C6-Cl2-Bicycloalkyl-, Cl-C6-Alkylen-C6-Cl2-Bicycloalkyl-, C7-C20-Tricycloalkyl-oder C1-C-Alkylen-C7-C2o-Tricycloalkylrest, oder einen mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Resten substituierten, 3-bis 8-gliedrigen, gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Heteroatome 0, N, S ent- halten kann, wobei zwei Reste zusammen einen anellierten, gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Carbocyclus oder Heterocyclus, der bis zu drei verschiedene oder gleiche Hetero- atome O, N, S enthalten kann, darstellen können und der Cyclus gegebenenfalls substituiert oder an diesem Cyclus ein weiterer, gegebenenfalls substituierter, gesättigter, ungesättigter oder aromatischer Cyclus ankondensiert sein kann, wie beispielsweise gegebenenfalls substituiertes 2-Pyridyl, 3-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Pyrrolyl, 3-Pyrrolyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Thiazolyl, 4-Thiazolyl, 5-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 4-Oxazolyl, 5-Oxazolyl, 2-Pyrimidyl, 4-pyrimidyl, 5-Pyrimidyl, 6-Pyrimidyl,

3-Pyrazolyl, 4-Pyrazolyl, 5-Pyrazolyl, 3-Isothiazolyl, 4-Isothiazolyl, 5-Isothiazolyl, 2-Imidazolyl, 4-Imidazolyl, 5-Imidazolyl, 3-Pyridazinyl, 4-Pyridazinyl, 5-Pyridazinyl, 6-Pyridazinyl, 2- (1, 3,4-Thiadiazolyl), 2- (1, 3,4)-Oxadiazolyl, 3-Isoxazolyl, 4-Isoxazolyl, 5-Isoxazolyl oder Triazinyl, bedeuten.

Ferner können RE14 und RW2 oder Rw2* zusammen einen gesättigten oder ungesättigten C3-C7-Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls bis zu zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe O, S oder N enthalten kann.

Vorzugsweise bilden die Reste RE17 und R oder R@* zusammen ein cyclisches Amin als C3-C7-Heterocyclus, für den Fall, daß die Reste am gleichen Stickstoffatom gebunden sind, wie bei- spielsweise N-Pyrrolidinyl, N-Piperidinyl, N-Hexahydroazepinyl, N-Morpholinyl oder N-Piperazinyl, wobei bei Heterocyclen die freie Aminprotonen tragen, wie beispielsweise N-Piperazinyl die freien Aminprotonen durch gängige Aminschutzgruppen, wie bei- spielsweise Methyl, Benzyl, Boc (tert.-Butoxycarbonyl), Z (Benzyloxycarbonyl), Tosyl,-S02-Cl-C4-Alkyl,-S02-Phenyl oder -S02-Benzyl ersetzt sein können.

Bevorzugte Reste für RE1, RE2, RE3, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9 oder REIO sind unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogen, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C6-Alkylrest, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder der Rest -(CH2)x-(WE)z-RE17.

Besonders bevorzugte Reste für RE1, RE2, RE3, RE4, RE5, RE6, RE7, RE8, RE9 oder RE10 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, F,. ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter C1-C4-Alkylrest, insbesondere Methyl.

Unter einem verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Cl-C6-Alkyl-, C1-C6-Alkoxyalkyl-, C2-C6-Alkenyl-, C2-Cl2-Alkinyl-oder Arylalkylrest oder einem gegebenenfalls substituierten Aryl, Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkyl werden für REll und RE11* in Strukturelement E unabhängig voneinander beispiels- weise die entsprechenden vorstehend für RG7 beschriebenen Reste verstanden.

Die verzweigten oder unverzweigten, gegebenenfalls substituierten Reste CO-C1-C6-Alkyl, CO-O-C1-C6-Alkyl, CO-NH-Cl-C6-Alkoxalkyl, CO-NH-Cl-C6-Alkyl oder So2-cl-c6-Alkylrest oder die gegebenen- falls substituierten Reste CO-0-Alkylen-Aryl, CO-NH-Alkylen-Aryl,

CO-Alkylen-Aryl, CO-Aryl, CO-NH-Aryl, SO2-Aryl, CO-Hetaryl, SO2-Alkylen-Aryl, SO2-Hetaryl oder SO2-Alkylen-Hetaryl setzen sich für RE11 und RE11* unabhängig voneinander beispielsweise aus den entsprechenden Gruppen CO, COO, CONH oder S02 und den ent- sprechenden vostehend erwähnten Resten zusammen.

Bevorzugte Reste für RE11 oder Rye11* sind unabhängig voneinander Wasserstoff, ein verzweigter oder unverzweigter, gegebenenfalls substituierter Cl-C6-Alkyl-, Cl-C6-Alkoxy-, c2-c6-Alkenyl-C2-C12- Alkinyl-oder Arylalkylrest, oder ein gegebenenfalls substituier- ter Hetaryl oder C3-C7-Cycloalkylrest.

Besonders bevorzugte Reste für RE11 oder RE11* sind Wasserstoff, Methyl, Cyclopropyl, Allyl oder Propargyl.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Strukturele- ments E1 stellt das Strukturelement E1 einen Rest-CH2-CH2-CO-, -CH2-CH2-CH2-CO-oder einen Cl-C5-Alkylenrest dar.

In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des Struktur- elements E verwendet man als Spacer-Strukturelement E ein Strukturelement der Formel IE1E2- -E2-E1-IElE2 wobei die Strukturelemente E2 und E1 die vorstehend beschriebene Bedeutung haben.

Bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus mindestens einem bevorzugten Rest der zum Strukturelement E gehörenden Reste zusammen, während die restlichen Reste breit variabel sind.

Besonders bevorzugte Strukturelemente E setzen sich aus den bevorzugten Resten des Strukturelements E zusammen.

Bevorzugte Strukturelemente B setzen sich entweder aus dem bevor- zugten Strukturelement A zusammen, während E weit variabel ist oder aus dem bevorzugten Strukturelement E zusammen, während A weit variabel ist.

Die Verbindungen der Formel I und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Die Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Verwendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.

Die Verbindungen der Formel I können auch in anderen tautomeren Formen vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I können auch in Form von physio- logisch verträglichen Salzen vorliegen.

Die Verbindungen der Formel I können auch als Prodrugs in einer Form vorliegen, in der die Verbindungen der Formel I unter physiologischen Bedingungen freigesetzt werden. Beispielhaft sei hier auf die Gruppe T in Strukturelement L verwiesen, die teil- weise Gruppen enthält, die unter physiologischen Bedingungen zur freien Carbonsäuregruppe hydrolisierbar sind. Es sind auch derivatisierte Strukturelemente B, bzw. A geeignet, die das Strukturelement B bzw. A unter physiologischen Bedingungen frei- setzen.

Bei bevorzugten Verbindungen der Formel I weist jeweils eines der drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.

Bei besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils zwei der drei Strukturelemente B, G oder L den bevor- zugten Bereich auf, während die restlichen Strukturelemente weit variabel sind.- Bei ganz besonders bevorzugten Verbindungen der Formel I weisen jeweils alle drei Strukturelemente B, G oder L den bevorzugten Bereich auf, während das restliche Strukturelement weit variabel ist.

Bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G auf, während die Strukturelemente B und L weit variabel sind.

Bei besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I ist beispiels- weise B durch das Strukturelement A-E-ersetzt und die Ver- bindungen weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevorzugte Strukturelement A auf, während die Struktur- elemente E und L weit variabel sind.

Weitere besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I weisen beispielsweise das bevorzugte Strukturelement G und das bevor- zugte Strukturelement A auf, während die Strukturelemente E und L weit variabel sind.

Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der Formel I bei denen A-E-für B-steht sind im folgenden aufgelistet, wobei die Zahl vor dem Textblock für die Nummer einer individualisierten Verbindung der Formel I steht, und im Textblock A-E-G-L die Abkürzungen getrennt durch einen Bindungsstrich jeweils für ein einzelnes Strukturelement A, E, G oder L stehen und die Bedeutung der Abkürzungen der Strukturelemente nach der Tabelle erläutert wird.

Nr. A-E-G-L 1 bhs-but-noh-es 2 im-ampap-noh-as 3 bhs-n3o-cmh-gs 4 bim-n4o-npy-ps 5 mam2py-ampip-npy-es 6 mam2py-ampap-cmh-as 7 bim-ediao-nm-as 8 bhs-ampip-cmm-ps 9 mam2py-n5o-nm-as 10 mam2py-pro-nmtf-as 11 mam2py-pipeme2-cmm-es 12 mam2py-apam-nmom-es 13 bhs-n4o-cmm-gs 14 bhs-n4o-npy-gs 15 bhs-n3o-nom-ps 16 dhim-but-nmtf-es 17 mam2py-but-npy-as 18 2py-ampip-noh-gs 19 mam2py-pipa2-cmm-es 20 bhs-n5o-nmtf-gs 21 bhs-pipeme2-ncll-ps 22 2py-but-npy-es 23 mam2py-pipeme2-cmm-ps 24 mam2py-ampap-noh-es 25 bim-pipeme2-nml-gs 26 2py-ampip-cmm-es 27 mam2py-ampap-nm-es 28 2py-eam-nm-es 29 bhs-penta-noh-ps 30 bhs-n4o-nmom-gs 31 mam2py-n4o-nomm-ps 32 bim-pipeme2-cmm-as 33 2py-ampip-cmm-gs 34 2py-a2o2o-cmh-as 35 2py-42thiaz2-nm-es 36 2py-42thiaz2-cmm-es

37mam2py-pipeme2-nm-as 38 2py-n3o-nomm-ps 39 bhs-n4o-nm-as 40 bim-apam-nomm-gs 41 bim-42thiaz2-noh-es 42 bhs-but-nomm-ps 43 mam2py-apam-nomm-ps 44 bhs-pipeme2-cmh-gs 45 dhpyrr-n3o-nomm-ps 46 bim-pipa2-cmh-gs <BR> <BR> <BR> <BR> 47 bhs-42thiaz2-cmm-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 48 2py-n4o-npy-ps 49 bim-pipeme2-cotf-gs 50 bim-n5o-nmtf-gs 51 2py-ppeme2-nm-es 52 bim-pipeme2-cmh-es 53 mam2py-n3o-nomm-as 54 2py-ampap-nm-gs 55 bhs-ampap-nm-as 56 bhs-ampip-npy-gs <BR> <BR> <BR> 57 mam2py-n3o-nm-gs<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 58 2py-a2o2o-nm-es 59 bhs-eam-cmm-ps 60 bhs-penta-nm-es 61 bim-n5o-cmh-es 62 mam2py-apam-cmm-ps 63 bim-ampap-noh-ps 64 bim-penta-npy-es 65 dhpyrr-but-nomm-gs 66 bim-n3o-npy-as 67 bim-n3o-noh-ps 68 mam2py-but-nm-gs 69 bhs-apam-cmm-as 70 bim-42thiaz2-nomm-ps 71 bhs-penta-nomm-es 72 2py-penta-cmh-as 73 bhs-apam-nmtf-as 74 bhs-n3o-noh-ps 75 2py-42thiaz2-cmh-as 76 bhs-mam3o-noh-as 77 mam2py-ampip-nomm-gs 78 2py-n3o-cmm-as 79 bim-but-nmtf-ps <BR> <BR> <BR> <BR> 80 mam2py-n4o-nth-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 81 mam2py-n4o-cmh-as 82 bim-but-nm-es 83 mam2py-n5o-noh-es

84 2py-penta-npy-gs 85 2py-apam-cmh-ps 86 2py-but-cmh-as 87 2py-apam-cmm-gs 88 bim-but-nomm-es 89 bhs-hexa-noh-as 90 2py-penta-nom-as 91 2py-ediao-npy-ps 92 mam2py-ampap-nmtf-gs 93 mam2py-n4o-npy-ms 94 bhs-ampip-cmh-as 95 2py-ampip-nm-ps 96 mam2py-but-cmm-as 97 2py-n3o-cmh-as 98 bim-n4o-cmh-gs 99 mam2py-apam-noh-as 100 bhs-but-cmh-as 101 bhs-n3o-npy-es 102 2py-apam-nm-ms 103 mam2py-ampip-nomm-as 104 bim-but-cmh-ps 105 bim-but-cmm-ps 106 bhs-but-npy-ps 107 bhs-ampip-nmtf-gs 108 bim-ampip-nm-ms 109 2py-n4o-cmh-gs 110 2py-ampap-cmm-gs 111 mam2py-n5o-nomm-gs 112 mam2py-pipeme2-cmh-ps 113 bim-ampip-nm-ps 114 mam2py-apam-npy-ps 115 bhs-but-nomm-es <BR> <BR> <BR> <BR> 116 mam2py-n4o-nom-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 117 mam2py-n3o-cmm-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 118 bim-penta-noh-es 119 oh-es 120 2py-mea3-cmh-as 121 mam2py-n2am-nomm-gs 122 bhs-hexa-nm-gs 123 mam2py-apam-cmh-es 124 2py-n4o-nomm-gs 125 bim-n3o-nmtf-as 126 2py-apam-nomm-ps 127 mam2py-apam-cmh-as 128 bhs-ampap-cmm-gs 129 bhs-n3o-cmh-es 130 2py-pipeme2-cmh-as

131 2py-penta-cmm-gs <BR> <BR> <BR> 132 mam2py-n5o-npy-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 133 bim-n5o-cmm-gs 134 bim-ampip-npy-es 135 2py-pipeme2-cmm-gs 136 mam2py-n5o-cmm-es 137 2py-n4o-nm-gs 138 bhs-ampip-nomm-gs 139 mam2py-ampap-cmtf-gs 140 bhs-penta-nmtf-es <BR> <BR> <BR> 141 bhs-n5o-cmh-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 142 mam2py-n4o-noh-ps 143 2py-but-cmm-gs 144 bim-apam-npy-as 145 bim-n5o-cmm-ps 146 bhs-penta-noh-es 147 bhs-pipeme2-npy-es 148 bim-pipeme2-cmm-ps 149 mam2py-ampap-npy-gs 150 mam2py-mam3o-cmm-es 151 bim-mam-nomm-ps 152 mam2py-pipeme2-cmh-gs 153 bim-n4o-nm-as 154 2py-ediao-nomm-gs 155 2py-but-cmm-as 156 2py-apam-cmm-es 157 2py-n3o-nmtf-as 158 bhs-but-noh-ps 159 2py-but-nm-es <BR> <BR> <BR> 160 bim-n5am-nmtf-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 161 bim-n4o-nmtf-es 162 mam2py-but-noh-ps 163 2py-penta-nmtf-as 164 bim-pipeme2-nmtf-as 165 bim-n3o-cmh-gs <BR> <BR> <BR> 166 2py-pipeme2-cmh-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 167 mam2py-a2o2o-nomm-gs 168 2py-but-nm-as 169 bim-ampap-nomm-gs 170 mam2py-ampip-nmtf-gs 171 bim-apam-nomm-as 172 bhs-n4o-npy-ps 173 bim-but-noh-ps 174 bhs-penta-cmm-es 175 bhs-aaf-cmm-ps 176 2py-ampip-cmm-as 177 bim-n5o-noh-ms

178 2py-n5o-npy-es 179 mam2py-pipeme2-nm-gs 180 bhs-but-nm-ps 181 thpym-n5o-npy-ps 182 bhs-ampap-noh-as 183 bim-n3o-npy-ps 184 2py-ampap-npy-es 185 mam2py-n5o-cmh-as 186 bhs-penta-cmh-es 187 bhs-ampip-npy-ps 188 2py-n5o-cmh-gs 189 bim-but-cmh-es 190 mam2py-n3o-cmm-as 191 bim-but-nm-gs 192 mam2py-pipeme2-npy-as 193 mam2py-penta-cmh-as 194 bhs-ampip-nm-as 195 bim-pipeme2-nmom-gs 196 2py-penta-nm-ps <BR> <BR> <BR> 197 bhs-n3o-ncll-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 198 2py-mea3-nm-es 199 2py-ampip-nmtf-es 200 2py-but-noh-as 201 mam2py-penta-npy-ps 202 bim-ampap-cmm-gs 203 bim-n5o-nmtf-ps 204 2py-n5o-nomm-es 205 bhs-ampap-cmh-es 206 bim-ampip-nth-as 207 bim-n5o-noh-es 208 bhs-n4o-npy-as 209 2py-n3o-nm-as 210 mam2py-but-cmh-as 211 bim-n3o-nomm-ms 212 bhs-pipeme2-nm-es 213 mam2py-ampip-nm-es 214 2py-but-cmm-es 215 bim-ampap-nm-ps 216 bhs-ampap-cmh-as 217 bhs-but-nmtf-gs 218 bhs-mam3o-nmtf-ps 219 bhs-pipeme2-nm-as 220 2py-n5o-nmtf-as 221 2py-n5o-noh-gs 222 bim-n2am-nm-as 223 bhs-n5o-cmm-as 224 bhs-ampip-nmtf-as

225 2py-n5o-npy-gs 226 im-but-nomm-gs 227 bim-ampip-npy-gs 228 bhs-ampip-nm-es 229 bim-n4o-npy-gs 230 bim-apam-nmtf-ps 231 2py-penta-npy-as 232 bim-penta-npy-gs 233 bim-n5o-noh-as 234 bim-aaf-nomm-ps 235 2py-apam-nmtf-gs 236 bim-n5o-npy-as 237 2py-n4o-nmtf-gs 238 bim-ampip-nmtf-ps 239 bim-penta-npy-as 240 2py-n4o-cmm-ps 241 bhs-pipeme2-noh-ps 242 2py-n5o-nomm-as 243 bhs-pro-nm-gs 244 2py-but-npy-as 245 2py-ampip-nomm-ps 246 mam2py-n5o-npy-ps 247 bim-ampap-cmh-ps 248 bim-mam3o-nm-as 249 bim-ampap-cmh-as 250 bim-n5o-nmtf-es 251 2py-pipeme2-nm-as <BR> <BR> <BR> 252 am2py-n4o-npy-es<BR> <BR> <BR> <BR> 253 bim-apam-nmtf-as 254 2py-ampip-nomm-gs <BR> <BR> <BR> 255 mam2py-n4o-noh-as 256 bhs-penta-nm-as 257 2py-n4o-nomm-es 258 impy-penta-cmh-as 259 bhs-n3am-nm-gs 260 2py-penta-npy-es 261 2py-ampap-npy-gs 262 bim-n3o-npy-es 263 bim-but-nomm-ps 264 2py-penta-noh-as <BR> <BR> <BR> 265 bim-n3o-nml-ps<BR> <BR> <BR> <BR> 266 2py-n4o-nmtf-es<BR> <BR> <BR> <BR> 267 bim-n4o-cmm-es 268 am2py-n5o-noh-es 269 pippy-apam-cmm-es 270 2py-ampip-nmtf-gs 271 2py-ampap-cmm-as

272 bim-ampip-nommps 273 mam2py-pipeme2-nmtf-es 274 impy-n3o-nmtf-ps 275 bim-ampip-nm-as 276 bim-n5am-nm-as 277 bhs-n3o-cmm-as <BR> <BR> <BR> 278 2py-n3o-cmh-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 279 mam2py-n4o-nmtf-es 280 bhs-ampap-cmh-gs 281 bhs-ampip-noh-gs 282 bhs-n5o-nomm-es 283 2py-n5o-noh-ps 284 2py-ampap-noh-ps <BR> <BR> <BR> 285 bim-n4o-cmm-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 286 2py-ampap-nmtf-gs 287 2py-edia2-npy-ps 288 mam2py-penta-nmtf-ps 289 bim-pipeme2-nmo-gs 290 bhs-n3o-nm-es 291 2py-n5o-cmm-es 292 bhs-apam-cmh-as 293 bim-diam-nomm-ps 294 2py-pipeme2-nmtf-as 295 bhs-penta-npy-es 296 bhs-n5o-npy-es 297 bim-n5o-cmh-gs 298 bhs-apam-noh-as 299 2py-but-cotf-gs 300 2py-n3o-noh-gs 301 mam2py-penta-noh-ps 302 bhs-n5o-nmtf-es 303 mam2py-apam-cmm-es 304 2py-n3o-nmtf-gs 305 mam2py-but-nmtf-gs 306 bim-n3o-cmm-ps 307 bhs-ampip-cmh-gs 308 bim-ampip-noh-es 309 mam2py-penta-nmtf-ms 310 bhs-n2am-nmtf-ps 311 mam2py-n3o-nmtf-as 312 thpym-apam-cmm-es 313 2py-penta-cmh-ps 314 bhs-diam-cmm-ps 315 bim-but-cmm-gs 316 mam2py-ampap-nom-gs 317 bim-but-nmtf-gs 318 bhs-pipeme2-nomm-gs

319 2py-ampip-npy-es 320 im-apam-cmm-es 321 bhs-penta-cmh-as 322 2py-n4o-nm-es 323 mam2py-ampap-noh-gs <BR> <BR> <BR> 324 mam2py-apam-nmtf-as 325 2py-eam-cmh-as 326 bim-but-cmh-gs 327 2py-n5o-npy-ms 328 2py-apam-noh-gs 329 2py-mam3o-nomm-gs 330 2py-n3o-npy-ps 331 2py-n5o-cmm-ps 332 bim-n3o-cotf-ps 333 mam2py-ediao-nmtf-as 334 bim-n5o-nm-es 335 bhs-ampap-noh-ms 336 2py-pipeme2-noh-es 337 bim-aaf-noh-es 338 mam2py-diam-npy-es 339 bim-pipeme2-nm-gs 340 2py-but-nmom-gs 341 mam2py-pipeme2-cmm-as 342 2py-n5o-cmm-gs 343 bhs-apam-nm-ps 344 bim-n3o-nm-gs 345 bhs-diam-nmtf-ps <BR> <BR> <BR> 346 pippy-pipeme2-cmh-gs<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 347 bhs-but-nmtf-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 348 am2py-pipeme2-cmm-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 349 mam2py-n5o-npy-es 350 bhs-ampap-nomm-es 351 bim-n3o-nmo-ps 352 bhs-n4o-noh-as 353 bim-mea3-nomm-ps 354 bhs-penta-cmm-ps 355 bim-n3am-nomm-ps 356 2py-n3am-cmm-es 357 dhim-ampap-nomm-gs 358 mam2py-n4o-npy-as 359 bim-ampip-nom-as 360 2py-n39o-nmtf-es <BR> <BR> <BR> 361 mam2py-pipeme2-cmm-gs 362 2py-pro-nomm-gs 363 2py-penta-nm-gs 364 mam2py-penta-nmo-as 365 bhs-ampap-nmtf-gs

366 2py-but-nm-ps 367 2py-n5am-nm-es 368 2py-penta-nmtf-gs 369 bim-n3am-nm-as 370 2py-penta-cmh-ms 371 bhs-n5o-nm-es 372 mam2py-n3o-nmtf-ps 373 bhs-n5am-nmtf-ps <BR> <BR> <BR> 374 bim-n4o-nm-gs<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 375 bhs-n5o-nm-as 376 bim-chex2-cmh-gs 377 mam2py-penta-nm-gs 378 2py-n5o-nm-gs 379 2py-pipeme2-npy-ps 380 mam2py-apam-nm-as 381 mam2py-ampip-npy-as 382 bim-a2o2o-nomm-ps 383 mam2py-ampap-noh-ps 384 bim-pipeme2-npy-es 385 bhs-pipeme2-npy-gs 386 mam2py-ampap-cmh-ps 387 bhs-ampap-nomm-gs 388 bim-apam-cmh-es 389 bhs-apam-cmh-es 390 thpym-n4o-nm-gs 391 2py-apam-cmh-as 392 im-ampip-nm-as 393 bhs-n3o-nomm-ps 394 mam2py-pipeme2-nomm-gs 395 bim-ampap-nomm-as 396 bim-penta-noh-gs 397 bim-a2o2o-noh-es 398 bim-pro-cmh-gs 399 mam2py-hexa-nmtf-as 400 bhs-ampip-npy-as 401 2py-pipeme2-noh-gs 402 2py-n3am-nomm-gs 403 bhs-apam-nmtf-ps 404 bim-n3am-cmh-gs 405 bim-pipeme2-nm-es 406 bim-n4o-nomm-gs 407 mam2py-but-cmm-ps <BR> <BR> <BR> 408 bim-n4o-nomm-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 409 bim-pipeme2-cmm-gs 410 bim-ampip-noh-gs 411 mam2py-n3o-npy-es 412 mam2py-ampip-noh-ps

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460 2py-n3o-nm-gs 461 2py-but-nmtf-es <BR> <BR> <BR> 462 bhs-n4o-nomm-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 463 mam2py-ediao-cmm-es 464 mam2py-penta-nmtf-gs 465 bhs-pipeme2-cmh-ps 466 bim-penta-noh-as 467 2py-apam-nmtf-as 468 2py-n4o-npy-es 469 2py-ampip-nomm-es 470 mam2py-apam-nomm-es 471 bhs-apam-npy-es 472 mam2py-ampap-nomm-es 473 mam2py-but-nm-es 474 mam2py-pro-cmm-es 475 man2py-ampap-npy-ps 476 pippy-n4o-nm-gs 477 bhs-pipa2-noh-as 478 bhs-nSo-nm-ps 479 mam2py-n3am-nmtf-as 480 bim-n5o-nomm-ps <BR> <BR> <BR> 481 bim-n4o-nm-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 482 bhs-n5o-cmm-es 483 bhs-penta-npy-gs 484 bhs-ampip-npy-es 485 bim-penta-cmh-es 486 bhs-apam-npy-as <BR> <BR> <BR> 487 bhs-n4o-cmh-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 488 bhs-n3o-noh-gs 489 bim-pipeme2-nmtf-es 490 2py-chex2-nomm-gs 491 bim-penta-nmtf-ps <BR> <BR> <BR> 492 bim-n4o-npy-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 493 bim-ampap-nmtf-gs 494 bim-ampip-npy-as 495 2py-n3o-nomm-es 496 bim-ampap-cmh-gs 497 impy-ampap-nomm-gs 498 bim-apam-nomm-es 499 2py-n4o-noh-ps 500 bhs-n5o-cmh-gs 501 bhs-penta-nmtf-gs 502 dhpyrr-ampip-cmm-es 503 2py-apam-nm-gs 504 mam2py-ampap-nomm-ms 505 2py-ampip-nm-as 506 bhs-but-cmh-gs

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883 bim-n4o-noh-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 884 mam2py-n4o-npy-es 885 bim-n2am-noh-es 886 bim-penta-cmh-as 887 bhs-penta-nomm-ps 888 mam2py-n5o-noh-as <BR> <BR> <BR> 889 bhs-ampap-nml-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 890 2py-pipeme2-nmtf-ps 891 2py-pipeme2-nmtf-gs 892 mam2py-but-cmh-gs 893 2py-n5o-nomm-ps 894 mam2py-pipeme2-nmtf-as 895 mam2py-penta-cmh-ps 896 bhs-ampap-npy-as 897 2py-but-cmm-ps 898 bhs-n3o-nmtf-as 899 2py-ampip-nomm-as 900 bim-n5o-nmtf-as 901 mam2py-but-cmh-ps 902 mam2py-ampap-cmm-gs 903 bhs-but-noh-gs 904 bhs-n5o-nmtf-ps 905 bhs-apam-noh-ps 906 bim-n5o-nth-es 907 mam2py-42thiaz2-nomm-gs 908 mam2py-n3o-noh-gs 909 mam2py-n4o-cmm-ps 910 bim-penta-nmtf-es 911 bhs-n5o-noh-gs 912 bim-pipeme2-noh-ps 913 mam2py-n5o-nmtf-gs 914 mam2py-aaf-npy-es 915 bim-n5am-noh-es 916 2py-ampip-nml-es 917 mam2py-but-cmh-es 918 bhs-but-nmtf-ps 919 bim-hexa-cmh-gs 920 bim-penta-nm-as 921 bim-n3o-nm-es 922 2py-but-npy-gs 923 bim-pipeme2-cmm-es 924 mam2py-ampip-cmh-gs 925 bhs-n3o-nth-ps 926 dhim-apam-nm-es 927 mam2py-ampip-nmtf-as 928 2py-apam-nm-es 928 2py-apam-nm-as

930 mam2py-n4o-nm-gs<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 931 2py-but-nmtf-ps 932 2py-n3o-noh-as 933 dhpyrr-n5o-npy-ps 934 bim-apam-npy-ps 935 mam2py-n3o-noh-as 936 mam2py-pipeme2-noh-ps <BR> <BR> <BR> 937 bim-42thiaz2-nmtf-es 938 2py-penta-nmtf-es <BR> <BR> <BR> 939 bhs-apam-nmtf-gs<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 940 f-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 941 bim-apam-noh-es 942 bhs-penta-cmm-gs 943 bhs-apam-noh-gs 944 bim-but-nomm-as 945 dhim-pipeme2-cmm-ps 946 2py-apam-nomm-as <BR> <BR> <BR> 947 2py-but-nm-gs<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 948 2py-n5o-nmtf-gs 949 mam2py-apam-cmm-gs 950 bhs-but-npy-es 951 pippy-ampip-cmm-es 952 bhs-n3am-noh-as 953 bim-n3o-cmh-ps 954 2py-penta-nomm-es 955 thpym-ampap-noh-as 956 mam2py-but-npy-gs 957 2py-pipeme2-nomm-as 958 2py-n3o-noh-es 959 bim-n3o-cmm-es 960 pippy-penta-nmtf-as <BR> <BR> <BR> 961 2py-n40-cmm-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 962 bhs-n4o-nmtf-ps 963 bim-pipeme2-npy-as 964 bim-ampap-nm-gs 965 bhs-ampip-cmm-as 966 bim-penta-nm-ps 967 bhs-mam3o-nm-gs 968 mam2py-ampip-cmm-gs 969 bhs-n5o-cmh-as 970 bhs-apam-cmm-ps 971 mam2py-apam-npy-gs 972 bim-ampip-nomm-es 973 2py-n3am-npy-ps 974 mam2py-n3o-npy-ps 975 bim-apam-nmtf-gs 976 bhs-ampip-nm-ps

977 am2py-n3o-nmtf-ps 978 2py-ampap-cmh-ps 979 mam2py-n4o-nm-as 980 impy-apam-nm-es 981 2py-penta-noh-gs 982 2py-ampap-npy-as 983 bhs-apam-nomm-es 984 bim-n3o-nomm-gs 985 dhpyrr-pipeme2-cmh-gs 986 bhs-n4o-nm-es 987 mam2py-n5o-nmtf-ps 988 mam2py-n3o-nomm-gs 989 bim-penta-cmm-as 990 mam2py-but-noh-as 991 2py-n5o-npy-as 992 bhs-ampap-noh-ps 993 mam2py-eam-npy-es 994 2py-ampip-nm-es 995 mam2py-ampap-cmm-es 996 mam2py-penta-nm-es 997 bhs-ediao-nmtf-ps 998 mam2py-mam-cmm-es 999 bim-edia2-nomm-ps 1000 2py-n4o-cmh-ps 1001 bhs-n3o-cmm-es 1002 2py-but-cmh-es 1003 2py-but-nmtf-as 1004 2py-pipeme2-cmm-es 1005 bim-aaf-nmtf-es 1006 bhs-n5o-nomm-as 1007 bim-ampap-cmm-ps 1008 mam2py-apam-nmtf-gs 1009 bhs-ampip-cmm-gs 1010 2py-n5o-cotf-ps 1011 mam2py-penta-cmm-gs 1012 bhs-pro-noh-as 1013 gua-ampap-nomm-gs 1014 2py-n2am-cmh-as 1015 2py-n5o-noh-as 1016 2py-ampip-cmh-ps 1017 mam2py-mea3-nomm-gs 1018 pippy-n3o-nomm-ps 1019 mam2py-ampap-noh-as 1020 mam2py-n5o-cmm-gs 1021 bhs-apam-nm-as 1022 bhs-edia2-noh-as 1023 bhs-ampap-npy-es

1024 mam2py-ampap-nomm-as 1025 bim-n5o-nm-gs 1026 bim-n5o-cmtf-es 1027 mam2py-penta-nomm-gs 1028 bim-n3o-nm-ps 1029 2py-apam-cmh-es 1030 mam2py-pipeme2-npy-es <BR> <BR> <BR> 1031 mam2py-pipeme2-nm-es 1032 gua-pipeme2-cmm-ps 1033 2py-apam-npy-ps 1034 mam2py-n3o-nm-es 1035 2py-penta-cmm-as 1036 mam2py-ampap-npy-es 1037 bhs-but-nm-as 1038 bhs-apam-nomm-gs 1039 2py-n5o-nml-ps 1040 mam2py-n3o-nomm-ps 1041 bim-but-cmm-as 1042 2py-n3o-nm-ps 1043 am2py-but-nmtf-es 1044 2py-apam-npy-as 1045 mam2py-n5o-cmm-as 1046 mam2py-pipeme2-noh-es <BR> <BR> <BR> 1047 bhs-but-nmtf-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1048 mam2py-n3o-nm-ps 1049 2py-mea3-cmm-es 1050 2py-n3o-cmm-gs 1051 mam2py-ampap-nomm-ps 1052 bhs-ampap-nmtf-es 1053 bhs-n3o-nomm-as 1054 2py-mam-nomm-gs 1055 bhs-but-cmm-ps 1056 bim-penta-nm-es 1057 2py-n3o-nomm-as 1058 mam2py-apam-cmm-ms 1059 2py-aaf-nm-es 1060 bhs-eam-nmtf-ps 1061 2py-apam-nom-es 1062 mam2py-n4o-nmtf-as 1063 bhs-ampap-nm-es 1064 mam2py-n2am-npy-es 1065 2py-edia2-nomm-gs 1066 bhs-n3o-cmh-ps 1067 bhs-n4o-cmm-es 1068 dhpyrr-ampip-nm-as 1069 dhpyrr-n4o-nm-gs 1070 bim-diam-nmtf-es

1071 bhs-mam-noh-as 1072 mam2py-42thiaz2-npy-es 1073 bim-ampap-cmm-as 1074 mam2py-n4o-nomm-gs 1075 bhs-but-cmm-gs 1076 mam2py-n4o-nomm-es 1077 bhs-n3o-nmtf-gs 1078 2py-n3o-nomm-gs 1079 mam2py-pipeme2-cmh-as 1080 mam2py-n5o-cmh-es 1081 2py-penta-ncll-as 1082 2py-n3o-cmh-ps 1083 bhs-n5o-npy-as 1084 bim-n4o-cmm-ps 1085 bhs-pro-nmtf-ps 1086 bim-ampap-noh-es 1087 bhs-apam-cmm-es 1088 bhs-n4o-nml-gs 1089 mam2py-n3o-noh-ps 1090 mam2py-ampip-cmh-as 1091 2py-apam-npy-gs 1092 2py-n4o-npy-as 1093 bhs-n4o-noh-es 1094 mam2py-ampap-npy-as- 1095 bim-n3o-cmm-as 1096 2py-but-npy-ps 1097 mam2py-penta-npy-es 1098 bim-ampip-cmm-ps 1099 bim-ampip-cmm-as 1100 gua-ampip-cmm-es 1101 2py-n4o-nmtf-ps 1102 mam2py-penta-cmm-es 1103 2py-n4o-nm-ps 1104 bim-apam-nm-as 1105 2py-pipeme2-cmh-es 1106 bim-n3o-nmom-ps 1107 gua-n3o-nmtf-ps 1108 bim-pipeme2-cmh-gs 1109 mam2py-n3o-nmtf-es 1110 2py-but-cmh-gs 1111 2py-apam-noh-as 1112 mam2py-n5o-cmh-ps 1113 bhs-n4o-nomm-as 1114 bhs-penta-nmtf-as 1115 bhs-n2am-cmm-ps 1116 bhs-pipeme2-nomm-as 1117 bim-apam-cmh-ps

1118 bhs-n3o-nomm-es 1119 2py-but-nml-gs 1120 bim-a2o2o-nmtf-es 1121 bim-pipeme2-nm-as 1122 bim-pipeme2-nmtf-ps 1123 mam2py-n5o-cmh-gs 1124 bim-apam-cmh-gs 1125 bim-pipeme2-cmh-ps 1126 mam2py-ampip-nomm-es 1127 thpym-penta-nmtf-as 1128 bhs-pipeme2-noh-as 1129 bim-ampap-npy-es 1130 2py-ampap-nomm-as 1131 mam2py-but-nomm-es 1132 mam2py-n4o-npy-ps <BR> <BR> <BR> 1133 2py-n5o-cmm-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1134 2py-penta-nth-as 1135 mam2py-n5am-nomm-gs

1136 mam2py-n4o-ncll-es 1137 bim-ampap-npy-as 1138 2py-ampap-noh-es 1139 2py-n4o-nomm-as <BR> <BR> 1140 bhs-ampip-nmtf-es<BR> <BR> <BR> 1141 mam2py-but-cmm-es 1142 bhs-pipeme2-cmh-es 1143 bhs-ampip-nm-gs 1144 2py-but-noh-ps 1145 bhs-n4o-noh-ps 1146 2py-apam-cmtf-es <BR> <BR> 1147 mam2py-ampip-cmm-ps<BR> <BR> <BR> 1148 bhs-pipeme2-noh-es 1149 mam2py-pipeme2-npy-gs 1150 2py-pipeme2-nomm-es <BR> <BR> 1151 mam2py-n4o-cmtf-es<BR> <BR> <BR> 1152 mam2py-n3o-cmh-gs 1153 bim-pipa2-nomm-ps 1154 bhs-n5o-noh-es 1155 mam2py-chex2-cmm-es 1156 2py-penta-npy-ps 1157 bhs-apam-nm-es 1158 bim-penta-nmtf-gs <BR> <BR> 1159 mam2py-ampip-cmm-es 1160 2py-n5o-nmtf-es 1161 bhs-n4o-cmh-as 1162 thpym-but-nomm-gs <BR> <BR> 1163 mam2py-penta-noh-as 1164 bim-n4o-cmh-as

1165 mam2py-penta-cmh-es 1166 bim-penta-cmh-ps 1167 2py-apam-nmtf-es 1168 bhs-pipeme2-nm-ps 1169 bhs-n5o-cmm-gs 1170 mam2py-apam-cmh-ps 1171 2py-ampap-noh-as 1172 bim-diam-noh-es 1173 2py-pipeme2-nm-ps 1174 bhs-n3o-noh-as 1175 mam2py-pipeme2-nmtf-ps 1176 bim-n3o-nmtf-es 1177 bhs-but-noh-as 1178 mam2py-penta-nomm-as 1179 bim-n5o-cmh-as <BR> <BR> <BR> 1180 2py-ampip-noh-as<BR> <BR> <BR> <BR> 1181 bim-but-nth-es 1182 bim-n4o-nmtf-ps 1183 2py-pro-npy-ps

1184 mam2py-n5o-nmtf-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1185 bhs-n4o-nmtf-gs 1186 2py-n5o-npy-ps 1187 mam2py-ampap-cmh-gs 1188 mam2py-penta-nmom-as <BR> <BR> <BR> 1189 2py-n3o-npy-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1190 bim-n5o-npy-es 1191 bhs-pipeme2-noh-gs <BR> <BR> <BR> 1192 bhs-ampap-nm-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1193 bhs-apam-cmm-gs 1194 bim-pipeme2-nomm-ps 1195 pippy-ampap-noh-as <BR> <BR> <BR> 1196 mam2py-n5o-noh-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1197 bhs-but-nm-gs 1198 mam2py-edia2-nmtf-as 1199 mam2py-n3o-nmtf-gs 1200 mam2py-n5o-nm-es 1201 bim-penta-nomm-gs 1202 bim-n2am-nmtf-es 1203 mam2py-n4o-cmm-es 1204 bim-pipeme2-npy-gs 1205 mam2py-diam-nomm-gs 1206 bhs-pipeme2-nth-ps 1207 2py-penta-nomm-gs 1208 bhs-ampap-cmm-es <BR> <BR> <BR> 1209 mam2py-ampip-nm-as<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1210 bim-ampip-cmh-gs 1211 mam2py-apam-noh-gs

1212 bim-n4o-noh-gs 1213 bhs-n5am-cmm-ps 1214 bim-n5o-npy-ps 1215 mam2py-apam-nm-ps 1216 bhs-n5o-noh-ps 1217 bim-but-cmm-es 1218 bhs-n3o-cmtf-ps 1219 bhs-n4o-nm-ms 1220 bim-n4o-cmh-es 1221 2py-aaf-cmm-es 1222 bim-but-ncll-es 1223 mam2py-but-nomm-as 1224 bhs-pipeme2-npy-as 1225 bim-ampip-nmtf-gs 1226 bhs-mea3-cmm-ps 1227 mam2py-penta-cmm-as 1228 bim-ampap-nmtf-as 1229 bim-but-noh-gs 1230 mam2py-hexa-cmm-es 1231 mam2py-n5am-npy-es 1232 bim-ampap-nm-as <BR> <BR> <BR> 1233 im-n5o-npy-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1234 mam2py-penta-cmh-gs<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1235 mam2py-n5o-nomm-ps 1236 2py-penta-noh-es 1237 2py-n4o-cmm-es 1238 2py-but-nomm-ps <BR> <BR> <BR> 1239 mam2py-ampip-nmtf-es 1240 bhs-penta-nomm-gs 1241 bim-n4o-nm-ps 1242 2py-pipeme2-npy-as 1243 bim-ampip-nomm-as <BR> <BR> <BR> 1244 bim-pipeme2-nmtf-gs 1245 bim-ampip-cmm-es 1246 mam2py-penta-noh-gs 1247 mam2py-pepta-nm1-as 1248 bim-mea3-nmtf-es 1249 2py-penta-nmtf-ps 1250 bim-n5o-nom-es 1251 2py-edia2-cmm-es 1252 bhs-but-nomm-as 1253 bim-but-noh-as 1254 2py-aaf-cmh-as 1255 bhs-n4o-nm-ps 1256 mam2py-pipeme2-noh-as <BR> <BR> <BR> 1257 mam2py-n4o-nm-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1258 2py-n5o-nmom-ps

1259 bim-pro-nm-as <BR> <BR> 1260 bim-penta-cmh-gs<BR> <BR> <BR> 1261 2py-ampap-noh-gs 1262 mam2py-ampap-nmtf-as 1263 bhs-apam-nomm-as 1264 im-penta-nmtf-as 1265 bhs-pipeme2-nmtf-es 1266 2py-n5o-nm-as 1267 bi8m-ampip-nm-es 1268 bim-pipeme2-cmh-as 1269 mam2py-ampap-cmm-ps 1270 mam2py-penta-nomm-es 1271 mam2py-but-nm-ps <BR> <BR> 1272 mam2py-ampip-npy-gs 1273 bhs-pipeme2-cmm-as 1274 bim-n4o-npy-es 1275 bhs-ampip-cmh-ps 1276 bhs-n4o-nm-gs 1277 bhs-n5o-nmo-gs 1278 2py-pipa2-nomm-gs 1279 mam2py-n5o-nomm-es 1280 mam2py-apam-npy-as 1281 bim-eam-noh-es 1282 am2py-penta-cmh-as <BR> <BR> 1283 mam2py-but-npy-es<BR> <BR> <BR> 1284 bhs-penta-noh-gs 1285 bim-n3o-noh-es 1286 bim-n3o-nmtf-gs 1287 bim-n3o-cmh-as 1288 mam2py-ampip-noh-es 1289 bhs-n4o-cmm-ps 1290 bhs-chex2-nmtf-ps 1291 mam2py-but-nmtf-es <BR> <BR> <BR> 1292 bhs-n4o-cmh-ps<BR> <BR> <BR> 1293 2py-pipa2-npy-ps 1294 impy-pipeme2-cmm-ps 1295 mam2py-apam-noh-ps 1296 2py-anpap-cmh-gs 1297 2py-but-cmh-ps 1298 mam2py-ampip-nm-ps 1299 2py-penta-nm-es 1300 mam2py-apam-cmm-as 1301 2py-mam-cmm-es 1302 mam2py-but-cmm-gs 1303 bim-but-nmtf-ms 1304 mam2py-apam-nomm-gs 1305 bim-penta-cmm-es

1306 mam2py-but-nomm-ps<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1307 bhs-n4o-npy-es 1308 2py-ampip-npy-as <BR> <BR> <BR> 1309 gua-n4o-npy-es<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1310 mam2py-n4o-cmm-gs<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> 1311 bim-chex2-nm-as 1312 thpym-ampip-cmm-es 1313 2py-pipeme2-noh-as 1314 impy-n5o-noh-es 1315 bim-n3o-nmtf-ps 1316 mam2py-n3o-cmh-as 1317 2py-ampip-npy-gs 1318 bhs-n4o-nomm-gs 1319 mam2py-ampap-cmh-es 1320 mam2py-penta-npy-as 1321 bim-penta-cmm-gs 1322 bhs-pipeme2-cmm-es 1323 mam2py-apam-nm-gs 1324 2py-penta-nomm-as 1325 bim-n4o-cmh-ps In der vorstehenden Liste werden die folgenden Abkürzungen für die Bausteine A, E, G und L verwendet. A | Abkürzung A ADKurzung 2py thpym ins N dhim pippy hui/ H H2N N bim am2py 0 N bhs dhpyrr NU N nu H- N H gua CN im .. H NN HN N mam2py l hi/

Ab-Ab- kürzung E = kürzung edia2 n2am H (i 0 O O N (mam, (N N. n5am . H H H 'N 0 pipa2 eam ZU H 0 SNX ampip iN04 n30 ZON J N n40 t n3am ZON Fi diam penta 0 edi-ao a2o2o H O r n5o hexa Ho aaf mam3o 0 0 S 42thiaz2 pipeme2 sur O 0 --, + chex2 mea3

Ab-Ab- I kcirzung kilrzung Fizz ampap pro " l_ apam but Die Bindung zum Baustein L = as soll für X = C als Einfach-oder Doppelbindung verstanden werden. Ab-Ab- kürzung kürzung nmo cmm HN 0 O e -N nomm nm cmtf N nmtf CF, C O Cl u 3 // foc -N'nm1-N ncll ouzo CI

Ab- kurzung ° kurung onze \/ -N nmom nth -N 0 0 /O \ O cotf-N npy F3C N¢) < FO cmh N nom O' N i/ HN noh HAN xi Ab- "kürzung * kürzung O O voxes' (ps 'OH OH O O gs O OH ms 'OH OH as-_ as OH

Die Verbindungen der Formel I und die zu ihrer Herstellung ver- wendeten Ausgangsstoffe lassen sich generell nach dem Fachmann bekannten Methoden der organischen Chemie herstellen, wie es in Standardwerken wie z. B. Houben-Weyl, omethoden der Organischen Chemie", Thieme-Verlag, Stuttgart, oder March"Advanced Organic Chemistry", 4th Edition, Wiley & Sons, beschrieben ist. Weitere Herstellungsmethoden sind auch in R. Larock,"Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989 beschrieben, insbesondere die Herstellung von Alkenen, Alkinen, Halogeniden, Aminen, Ethern, Alkoholen, Phenolen, Aldehyden, Ketonen, Nitrilen, Carbonsäuren, Estern, Amiden und Säurechloriden. Die Auswahl geeigneter Schutzgruppen für funktionelle Gruppen sowie das Ein- führen oder Abspalten der Schutzgruppen ist beispielsweise in Greene und Wuts in"Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben.

Die Synthese von Verbindungen der Formel I kann entweder in Lösung oder an einem polymeren Träger durchgeführt werden, wobei jeweils Reaktionsbedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.

Die allgemeine Synthese von Verbindungen der Formel I, wobei, wie vorstehend beschrieben A-E-für das Strukturelement B-und-U-T für das Strukturelement-L stehen kann ist in den Schemata 1-10 beschrieben. Sofern nicht anders angegeben sind sämtliche Aus- gangsmaterialien und Reagenzien käuflich, oder lassen sich aus käuflich erhältlichen Vorprodukten nach gängigen Methoden her- stellen.

Bausteine der Formel III (für XG gleich Kohlenstoff) sind entweder bekannt oder lassen sich nach bekannten Methoden ausgehend von entsprechend anellierten 1H-Azepin-2, 5-dionen (II) darstellen, wie es exemplarisch beispielsweise in J. Med. Chem. 1986,29, 1877-1888 oder DE 1568217 beschrieben ist. lH-Azepin-2, 5-dione (II), die zur Darstellung von Verbindungen der Formel I verwendet werden, sind entweder käuflich oder lassen sich gemäss folgender Publikationen darstellen : 5H-Dibenzo [b, e] azepin-6, li-digon oder substituierte Varianten nach J. Med. Chem. 1965, 8,74, oder Gazz. Chim. Ital. 1953,83,533 und 1954,84,1135 ; 5H-Pyrido [3P2-c] [l] benzazepin-5tll (6H)-dion nach Liebigs Ann. Chem. 1989,469-476 ; 4H-Thieno [3w2-c] [l] ben azepin-4,10 (5H)-dion nach Eur. J. Med. Chem. Ther. 1981,16, 391-398.

Weitere Beispiele und deren Zugang sind in den folgenden Literaturstellen beschrieben : J. Heterocycl. Chem. 1991,28, 379-384 ; Eur. J. Med. 1993,28,439-445 ; J. Med. Chem. 1965,8, 74 ; J. Med. Chem. 1989,32,1033-1038 ; Synth. Commun. 1996,26, 1839-1847 ; Indian J. Chem. Sect. B 1984, 23,163-164 ; J. Hetero- cycl. Chem. 1982,19,689-690 ; J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 1976,1279-1285 ; J. Chem. Res. 1984,350-351 ; Synth. Commun.

1990,20,1379-1385 ; J. Chem. Soc. C 1969,1321 ; J. Pharm. Soc.

1994,83,137-142 ; Arch. Pharm. 1979,312,662-669 ; J. Hetero- cycl. Chem. 1998,35,675-686 ; J. Med. Chem. 1981,24,1097-1099.

Die Überführung in Verbindungen der Formel III erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie sie z. B. in Larock, "Comprehensive Organic Transformations", Weinheim 1989, S. 167ff beschrieben sind, wobei auch hier nicht erwähnte Methoden zur Anwendung kommen können. Bevorzugt lassen sich Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung der Ketone II mit einem Phosphonester der allgemeinen Formel (EtO) 2P (=0)- (XL) a- (CRL1RL2) b- COO-SG1 in Gegenwart einer Base herstellen. Unter SG1 wird eine Säureschutzgruppe verstanden.

Die Reaktion findet bevorzugt in einem polaren aprotischen Lösungsmittel statt, wie z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan ; Dimethyl- formamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid ; Dimethylsulfoxid, Sulfolan ; N-Methylpyrrolidon, 1, 3-Dimethyl-tetrahydro-2 (1H)- pyrimidinon (DMPU), 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon ; in einem Temperaturbereich-je nach Art des verwendeten Solvents-von -40°C bis zum Siedepunkt des entsprechenden Lösungsmittels.

Als Base kann ein Alkali-oder Erdalkalimetallhydrid wie Natrium- hydrid, Kaliumhydrid oder Calciumhydrid, ein Carbonat wie Alkali- metallcarbonat, z. B. Natrium-oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium-oder Kaliumhydroxid, ein Alkoholat wie z. B. Natriummethanolat, Kaliumtert. butanolat, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder Alkali- amide wie Lithiumdiisopropylamid, Lithium-, Natrium-oder Kalium- bis- (trimethylsilyl)-amid dienen.

Die Umsetzung zu IV erfolgt durch Hydrierung der Doppelbindung unter Standardbedingungen. Auch hier kann von an sich bekannten nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden. Bevorzugt wird die Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, wie z. B. Pd auf Aktivkohle, Pt, PtO2, Rh auf A1203 in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von 0-150°C und einem Druck von 1-200 bar durchgeführt ; der Zusatz einer Säure wie z. B. Essig- säure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Besonders bevorzugt

wird die Hydrierung in Gegenwart von 5-10% Pd auf Aktivkohle durchgeführt.

Als Lösungsmittel können alle gängigen inerten Lösungsmittel verwendet werden wie z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasser- stoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlen- stoff, Chloroform, Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Di-ethyl-ether, Methyl-tert. butylether, Diiso-propyl-ether, Tetra-hydrofuran, Dioxan ; Glycol-ether wie Ethylen-glycolmono- methylether oder-monoethyl-ether, Ethylen-glycoldimethylether ; Ketone wie Aceton, Butanon ; Amide wie Dimethyl-formamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid ; Sulfoxide wie Dimethyl-sulfoxid, Sulfolan ; Pyridin, N-Methylpyrrolidon, 1,3-Dimethyltetrahydro- 2 (1H)-pyrimidinon (DMPU), 1, 3-Dimethyl-2-imida-zolidinon, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Schema 1

(EtO) 2P (0)- (X- (CRR) b-COOSGl- G p, r Base DG I Ar III I '""L..'L2b-C : OOSG1 H2 Katalysator I Wog XL_ (CR X 2) COOSG | A-ET-U E (VI) r w wG m E-A I <---+ E_A V G u L (CRL RL) b-COOH XL_ (CR IL Xb CO°SG1 Aufbau von A analog Schema-7 D-E-x cvzzz Wc v SER IV'< E-DE VII L g& E-D,, vii Die Darstellung von Verbindungen des Typs V erfolgt durch Umsetzung mit Verbindungen der allgemeinen Formel A-E'-UE (VI), wobei der Rest UE für OH, COOH, NH2 oder eine übliche Abgangs- gruppe steht, beispielsweise Halogen wie Chlor, Brom, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl-oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl, Trifluormethansulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe, und MR z. B. Br, Cl, I, OH, COOSG2, NHSG3 und E'ein Teilfragment von E so definiert, dass M-E' gleich E ist oder E'gleich E ist, falls MR = Hal.

Die Einführung der Seitenkette bei Verbindungen der Formel V hängt vom Rest M am aromatischen Ring Ar ab (Formeln II bis IV).

Die folgende Beschreibung zur Herstellung der Verbindungen der Formel V steht exemplarisch und nicht limitierend für die mögliche Synthese. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Methoden für die Darstellung von substituierten aromatischen Ringen Gebrauch gemacht werden.

Schema 2 HO-E'-A Ar-OH DEAD, Ph p Ar-E-A DMF 2 BBr3 Ar-QMe---- Ar-OH CHCl 2 3 Tf20, Base, CO, Pd (OAc) 2 Ar-OH '-OTf- Ar-COOH CH2C12 KOAc, dppf 4 DMSO 5 CO, Pd (OAc) 2 Ar-Br-- Ar-COOH KOAc, dppf DMSO 6 5 Wenn MR = OH ist, kann für die zu erzeugende Etherbindung eine Methode zur Bildung von Kohlenstoff-Sauerstoffbindungen verwendet werden. Analoge Methoden können bei der Synthese von Amin-oder Sulfidverknüpfungen angewendet werden. Phenol (1) in Schema 2 wird mit einem Alkohol HO-E'-A in einer Mitsunobu-artigen Kupplung (Organic Reactions 1992,42,335-656 ; Synthesis 1981, 1-28) zum Produkt (2) umgesetzt. Die Reaktion läuft über das Addukt von DEAD und Triphenylphosphin und wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie THF, CH2C12 oder DMF durchgeführt.

Verbindungen der Formel V können auch durch andere dem Fach- mann bekannte Methoden hergestellt werden. Die Etherbindung in Formel V kann z. B. durch die Umsetzung der Hydroxyfunktion mit Verbindungen erhalten werden, die eine Abgangsgruppe wie z. B.

Chlorid, Bromid oder Iodid enthalten.

Für den Fall, MR = OMe kann die Methoxygruppe in (3) durch Ein- wirkung von BBr3 in einem inerten Lösungsmittel wie CH2Cl2 oder auch durch die Umsetzung mit Ethanthiol und A1C13 in einem inerten Lösungsmittel, bevorzugt CH2C12, in die Hydroxyfunktion überführt werden. Andere Methoden zur Spaltung der Methoxyfunktion sind in Greene's"Protective Groups in Organic Synthesis" (Wiley) beschrieben.

Das Phenol (1) kann in das entsprechende Triflat (4) überführt werden, indem es mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Tf2O) in Gegenwart einer geeigneten Base wie z. B. 2,6-Lutidin in einem inerten Löungsmittel wie CH2Cl2 umgesetzt wird. Das Triflat (4) kann wiederum in Gegenwart von Kaliumacetat, 1, 1'-Bis (diphenyl- phosphino) ferrocen (dppf) und einem Palladiumkatalysator wie z. B.

Palladium-II-acetat (Pd (OAc) 2) in einem Lösungsmittel wie DMSO nach der generellen Methode von Cacchi und Lupi (Tetrahedron Lett. 33 (1992) 3939) mit CO in die Carbonsäure (5, MR = COOH) überführt werden. Alternativ ist die gleiche Umsetzung möglich ausgehend vom Bromid (6) oder dem entsprechenden Iodid, oder jeder funktionnellen Gruppe, die sich in das Triflat, das Bromid oder das Iodid überführen lässt.

Derivate wie (5) können z. B. mit Aminen zu Verbindungen der Formel V gekuppelt werden.-Solche Kupplungsmethoden sind generell bekannt, wie im folgenden beschrieben, beispielsweise in Bodansky's"The Practice of Peptide Synthesis" (Springer, Berlin 1984).

Weitere Methoden zur Umsetzung von Carbonsäuren zu Amiden können auch in Standard-Referenzwerken wie"Compendium of Organic Synthetic Methods", Vol I-VI (Wiley) nachgelesen werden. Falls die für die Reaktion eingesetzte Aminkomponente eine Schutzgruppe enthält, so kann diese vor oder auch nach der Hydrolyse des Esters gespalten werden. Methoden der Spaltung sind in Greenes "Protective Groups in Organic Synthesis"beschrieben. Bei Ver- wendung der Boc-Schutzgruppe kann diese unter sauren Bedingungen z. B. durch Einwirkung von 4N HC1 in Dioxan oder Trifluoressig- säure gespalten werden.

Für MR = Br, Cl oder I kann eine Acetyleneinheit, mittels einer Kupplungsmethode zur Bildung von Kohlenstoff-Kohlenstoffbindungen z. B. eine Stille-Kupplung von aromatischen Triflaten oder Organo- stannanen unter Palladium-Katalyse, bevorzugt (PPh3) 2PdCl2, in Gegenwart von LiCl in einem inerten Lösungsmittel wie DMF oder Dioxan, eingeführt werden (J. Am. Chem. Soc. 1987,109,5478-86).

Die Dreifachbindung läßt sich durch Wahl geeigneter Reduktions-

bedingungen nach bekannten Methoden in die Doppel-oder Einfach- bindung überführen.

Abspaltung der Schutzgruppe SG1 nach Standardbedingungen (s. unten) führt zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I. Für den Fall SG1 gleich C1-C4-Alkyl oder Benzyl entsprechen die Ver- bindungen der allgemeinen Formel V direkt den Verbindungen des Typs I.

Alternativ zu dieser Synthesestrategie lassen sich Verbindungen des Typs I auch über VII als Zwischenprodukt herstellen, wobei auch hier Reaktionsbedingungen verwendet werden, wie sie dem Fachmann bekannt und in Standardwerken beschrieben sind.

Die Herstellung der Verbindung V erfolgt durch Umsetzung von Ver- bindungen des Typs IV mit Resten der allgemeinen Formel DE-E'-XE (VIII) unter Reaktionsbedingungen, wie sie für die Darstellung von V (aus IV + VI) schon beschrieben wurden. XE steht für eine geeignete Abgangsgruppe, wie sie ebenfalls schon beschrieben ist, und DE für CN, oder eine geschützte Amino-oder Säurefunktion der allgemeinen Formel NHSG3 oder COOSG2. Der Aufbau der Fragmente DE-E'bzw. A-E'erfolgt-abhangig von der eigentlichen Struktur von E-durch Abspaltung der Schutzgruppen und Ankopplung der restlichen Fragmente nach-Standardmethoden, z. B. Amidkupplungen.

Die Einführung von A erfolgt dann analog zu den in den Schemata 6-10 beschriebenen Umsetzungen.

Generell sind aber Synthesen der Verbindungen der Formel II auf verschiedenste Weise möglich.

Eine Alkylierung des Stickstoffs (WG'entspricht WG, wenn RGS gleich Wasserstoff ist) kann entweder nach der Cyclisierung (IX zu II, Schema 3) oder vor der Cyclisierung stattfinden (X zu XI, Schema 3). Die Cyclisierung von XI zu II kann beispielsweise durch Einsatz von Polyphosphorsäure erfolgen (Procter et al, J. Chem. Soc. (C) 1969,1000). Alternativ kann XI durch dem Fach- mann bekannte Methoden in das Säurechlorid XII überführt werden, welches dann durch Aktivatoren wie Aids oder SnCl4 nach Friedel- Craft zu II cyclisiert wird.

Es kann auch von anderen voraktivierten Carbonsäure-Derivaten XII Gebrauch gemacht werden : symmetrischen oder gemischten Anhydriden oder sogenannte Aktivester, die üblicherweise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivierten Carbonsäure-Derivate (COQ) können auch in situ hergestellt werden. Hierbei ist zu be- achten, daS z. B. bei der Verwendung von A1C13 eine Methoxygruppe

(M-R = OMe, X) in die Hydroxyfunktion (M-R'= OH, II) überführt wird, weshalb gelten kann, daß R ungleich R'ist.

Schema 3 In vielen Fällen (z. B. wenn MR = OH), erfolgt die Hydrierung der Verbindungen III zu IV (Schema 1) nach Schützen der Funktion (Schema 4). Eine Möglichkeit stellt die Acetylierung dar. Die Schutzgruppe (SG in Verbindung XIII) wird nach bekannten Methoden eingeführt und nach der Hydrierung nach bekannten Methoden ab- gespalten (s. Greene nProtective Groups in Organic Synthesis", Wiley).

Schema 4

ImI Ar Mp WG G III XIII H2 5 Katalysator <E IV < < MSG XIV - (CR) COOSG, - (cRRCOOSG, xiii H2 Katalysator G W IV DG I GI Ar MSG XTV L (CR) -COOSG, " (CR) COOSG, wG Ar ]] G I wGl Ar E-DE Vz2 v u III \ gH2 111 DE-E'-X E (VIII) Katalysator D, Ar E-D. (+EDE I W (c, l, b coo s Gl xv Eine andere Möglichkeit besteht darin, die Hydrierung erst nach der Einführung der Seitenkette (XV zu VII, Schema 4), nach Methoden wie für Verbindungen der Formel V schon beschrieben, durchzuführen.

Verbindungen der Formel I, in denen Xs gleich N ist, lassen sich gemäss Schema 5 herstellen.

Schema 5

Ausgangspunkt der Synthese sind Verbindungen des Typs XVI, die entweder bekannt sind bzw. nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich sind, wie es z. B. in Pharmazie 45 (8), 1990,555-559 beschrieben ist.

Alkylierung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX (UL = übliche Abgangsgruppe) unter üblichen Reaktionsbedingungen führt zu XVII. Die weiteren Umsetzungen zu I verlaufen dann über XVIII analog zu Schema 1.

Die Kupplung der einzelnen Fragmente und die Abspaltung der Schutzgruppen kann nach bekannten Verfahren erfolgen (s. Larock, "Comprehensive Organic Transformations ; Schutzgruppen : Greene, T.,"Protective Groups in Organic Synthesis", New York. 1991), im Falle von Amidbindungen auch analog den Methoden der Peptid- synthese, wie in Standardwerken z. B. in Bodanszky"The Practice of Peptide Synthesis", 2nd Edition, Springer-Verlag 1994, und Bodanszky"Principles of Peptide Synthesis", Springer-Verlag 1984, beschrieben ist. Eine allgemeine Übersicht der gängigen Methoden zur Peptidsynthese und eine Auflistung geeigneter Reagenzien ist weiterhin zu finden in NOVABIOCHEM 1999"Catalog and Peptide Synthesis Handbook".

Die genannten Amidkupplungen können mithilfe gängiger Kupplungs- reagenzien unter Verwendung von geeignet geschützten Amino-und Carbonsäure-Derivaten durchgeführt werden. Eine andere Methode besteht in der Verwendung voraktivierter Carbonsäure-Derivate vorzugsweise von Carbonsäure-halogeniden, symmetrischen oder gemischten Anhydriden oder sogenannter Aktivester, die üblicher-

weise zur Acylierung von Aminen verwendet werden. Diese aktivier- ten Carbonsäure-Derivate können auch in situ hergestellt werden.

Die Kupplungen lassen sich in der Regel in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchführen, vorzugs- weise einer organischen Base wie z. B. Triethylamin, Pyridin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin, Chinolin ; auch der Zusatz eines Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxids,-carbonats oder-hydrogencarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali-oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Caesiums kann günstig sein.

Die Reaktionszeit liegt je nach verwendeten Bedingungen zwischen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen-40°C und 140°C, vorzugsweise zwischen-20°C und 100°C.

Als inerte Lösungsmittel eignen sich z. B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol ; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlor- ethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlormethan ; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol ; Ether wie Diethylether, Methyl-tert. butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan ; Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder-monoethylether, Ethylenglycol- dimethylether ; Ketone wie-Aceton, Butanon ; Amide wie Dimethyl- formamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acetamid ; Nitrile wie Acetonitril ; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan ; N-Methyl- pyrrolidon, 1, 3-Dimethyltetrahydro-2 (1H)-pyrimidinon (DMPU), 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Nitrover-bindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol ; Ester wie Ethylacetat (Essigester) ; Wasser ; oder Gemische der genannten Lösungsmittel.

Als Schutzgruppen SG können alle dem Fachmann aus der Peptid- synthese bekannten und gängigen Schutzgruppen verwendet werden, wie sie auch in den oben genannten Standard-werken beschrieben sind. Die Abspaltung der Schutzgruppen in den Verbindungen der Formel V, VII und XVIII erfolgt ebenfalls nach Bedingungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind und z. B. von Greene und Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", 2nd Edition, Wiley & Sons, 1991, beschrieben sind.

Bei Schutzgruppen wie SG3 handelt es sich um sogenannte N-terminale Amino-schutz-gruppen ; bevorzugt sind hier Boc, Fmoc, Benzyloxycarbonyl (Z), Acetyl, Mtr.

SG1 und SG2 stehen für sogenannte C-terminale Hydroxyschutz- gruppen, bevorzugt sind hier C1-4-Alkyl wie z. B. Methyl, Ethyl, tert-Butyl, oder auch Benzyl oder Trityl, oder auch polymer

gebundene Schutzgruppen in Form der handels-üblichen Poyl- styrol-Harze wie z. B. 2-Chlortritylchloridharz oder Wang-Harz (Fa. Bachem, Fa. Novabiochem).

Die Abspaltung säurelabiler Schutzgruppen (z. B. Boc, tert.- Butyl, Mtr, Trityl) kann, je nach verwendeter Schutzgruppe, mit organischen Säuren wie beispielsweise Trifluoressigsäure (TFA), Trichloressigsäure, Perchlorsäure, Triflurethanol, Sulfonsäuren wie beispielsweise Benzol-oder p-Toluolsulfonsäure aber auch anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure oder Schwefel- säure, erfolgen, wobei die Säuren generell im Überschuß ein- gesetzt werden.

Im Falle von Trityl kann der Zusatz von Thiolen wie z. B. Thio- anisol oder Thiophenol vorteilhaft sein. Die Anwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels ist möglich, aber nicht immer erforderlich. Als inerte Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise organische Lösungsmittel, beispielsweise Carbonsäuren wie Essig- säure, Ether wie THF oder Dioxan, Amide wie DMF oder Dimethyl- acetamid, halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Alkohole wie Methanol, Isopropanol oder Wasser. Es kommen auch Gemische der genannten Lösungsmittel in Frage. Die Reaktions- temperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man'in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.

Basenlabile Schutzgruppen wie Fmoc werden durch Behandlung mit organischen Aminen wie beispielsweise Dimethylamin, Diethylamin, Morpholin, Piperidin als 5-50% Lösungen in CH2C12 oder DMF gespalten. Die Reaktionstemperatur für diese Umsetzungen liegt zwischen 10°C und 50°C, vorzugsweise arbeitet man in einem Bereich zwischen 0°C und 30°C.

Säureschutzgruppen wie Methyl oder Ethyl werden bevorzugt durch basische Hydrolyse in einem inerten Lösungsmittel gespalten. Als Basen werden bevorzugt Alkali-oder Erdalkalimetallhydroxide, vorzugsweise NaOH, KOH oder LiOH verwendet. Als Lösungsmittel kommen alle gängigen inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Petrolether, Toluol, Benzol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1,2-Dichlorethan, Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Dichlor- methan, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, Ether wie Diethylether, Methyl- tert. butylether, Diisopropylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycolether wie Ethylenglycolmonomethylether oder-monoethyl- ether, Ethylenglycoldimethylether, Ketone wie Aceton, Butanon, Amide wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid oder Acet- amid, Nitrile wie Acetonitril, Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid,

Sulfolan, N-Methylpyrrolidon, 1, 3-Dimethyltetrahydro-2 (1H)- pyrimidinon (DMPU), 1, 3-Dimethyl-2-imidazolidinon, Nitro- verbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol, Wasser oder Gemische der genannten Lösungsmittel zum Einsatz. Der Zusatz eines Phasentransferkatalysators kann je nach verwendetem Lösungsmittel bzw.-gemischs von Vorteil sein. Die Reaktions- temperatur für diese Umsetzungen liegt generell zwischen-10°C und 100°C.

Hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppen wie Benzyloxycarbonyl (Z) oder Benzyl können z. B. durch Hydrogenolyse in Gegenwart eines Katalysators (z. B. eines Edelmetallkatalysators auf Aktiv- kohle als Träger) abgespalten werden. Als Lösungsmittel eignen sich die oben angegebenen, insbesondere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Amide wie DMF oder Dimethylacetamid, Ester wie bei- spielsweise Ethylacetat. Die Hydrogenolyse wird in der Regel bei einem Druck von 1-200bar und Temperaturen zwischen 0 und 100°C durchgeführt ; der Zusatz einer Säure wie z. B. Essigsäure oder Salzsäure kann vorteilhaft sein. Als Katalysator wird bevorzugt 5 bis 10 % Pd auf Aktivkohle verwendet.

Der Aufbau von Bausteinen des Typs E (bzw. E') erfolgt generell nach dem Fachmann bekannten Methoden. Die verwendeten Bausteine sind entweder käuflich oder nach literaturbekannten Methoden zu- gänglich. Die Synthese einiger dieser Bausteine ist exemplarisch im Beispielteil beschrieben.

Für den Fall, daß die in den Verbindungen des Typs VI und VIII enthaltenden Fragmente QE bzw. XE für einen Hetaryl-Rest stehen, so sind die verwendeten Bausteine entweder käuflich oder nach dem Fachmann bekannten Methoden zugänglich. Eine Vielzahl Her- stellungsmethoden sind in Houben-Weyls"Methoden der organischen Chemie"ausführlich beschrieben (Bd. E6 : Furane, Thiophene, Pyrrole, Indole, Benzothiophene,-furane,-pyrrole ; Bd. E7 : Chinoline, Pyridine, Bd. E8 : Isoxazole, Oxazol, Thiazole, Pyrazole, Imidazole und deren benzoanellierte Vertreter, sowie Oxadiazole, Thiadiazole und Triazole ; Bd. E9 : Pyridazine, Pyrimidine, Triazine, Azepine und deren benzoanellierte Vertreter sowie Purine). Auch die Verknüpfung dieser Fragmente zu E kann, je nach Struktur von E, über die Amino-oder Säurefunktion nach Methoden erfolgen, die dem Fachmann bekannt sind.

Der Aufbau von Strukturen der allgemeinen Formel A-E'-DE erfolgt nach dem Fachmann bekannten Methoden, wie sie z. B. in WO 97/08145 beschrieben sind. Beispiele hierfür sind die Überführung von Ver- bindungen der allgemeinen Formel :

HNRE12-EAI-DE (XX)<BR> <BR> <BR> <BR> NC-EA2-DE (XXI) in Verbindungen der allgemeinen Formel : A_RE12-EAl'DE (XXII) A-E'-DE (XXIII) Die Gruppierungen EA1 und EA2 in den Formeln XX-XXII stehen für Strukturfragmente, die nach der entsprechenden Modifikation, z. B. der Umsetzung mit geeigneten Reagenzien oder Kupplung mit ent- sprechenden Bausteinen, in der Gesamtheit das Strukturfragment A-E bilden. Diese Bausteine können dann entweder direkt-im Fall der entsprechenden freien Amine bzw. Carbonsäuren-oder nach Abspaltung der Schutzgruppen-zu Verbindungen der allgemeinen Formel I (Schema 1 und 5) umgesetzt werden. Prinzipiell kann A jedoch auch, wie in Schema 1 beschrieben, in Verbindungen des Typs IV eingeführt werden, wobei die angeführten Reaktions- bedingungen genauso wie hier nicht beschriebene Varianten zum Einsatz kommen können.

In den Schemata 6-10 sind eine Reihe der Methoden zur Ein- führung von A exemplarisch beschrieben, wobei jeweils Reaktions- bedingungen verwendet wurden, wie sie für die jeweiligen Um- setzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann auch von an sich bekannten, hier nicht erwähnten Varianten Gebrauch gemacht werden.

Harnstoffe bzw. Thioharnstoffe (AE-1 bis AE-3) lassen sich nach gängigen Methoden der organischen Chemie herstellen, z. B. durch Umsetzung eines Isocyanats bzw. eines Thioisocyanats mit einem Amin, gegebenenfalls in einem inerten Lösungsmittel unter Erwärmen (Houben-Weyl Band VIII, 157ff.) (Schema 6)

Schema 6 Schema 7 zeigt beispielhaft die Darstellung von Verbindungen des Typs AE-4, wie es z. B. von Blakemoore et al. in Eur. J. Med.

Chem. 1987 (22) 2,91-100, oder von Misra et al. in Bioorg. Med.

Chem. Lett. 1994 4 (18), 2165-2170 beschrieben ist. Das Pyridin- N-Oxid kann unter Bedingungen einer Transferhydrierung (z. B.

Pd-Katalysator wie Pd/Aktivkohle ; inertes Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Isopropanol) mit z. B. Cyclohexen, 1,4-Cyclo- hexadien, Ameisensäure oder Formiaten in die entsprechenden Pyridine überführt werden.

Schema 7 Pyridin Riickf lu : g . f. _D a Han N'W u'Ds HalP, Cl, Br a 1. NaHCO3, n-Butanol t 2. NfHC02H/Pd-C N Cl EtOH ; Rf lx. i (N-1 m-E E H2NEGDE AE-4 Unsubstituierte oder cycl. Guanidin-Derivate der allgemeinen Formel AE-5 und AE-6 lassen sich mittels käuflicher oder einfach zugänglichen Reagenzien herstellen, wie z. B. in Synlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992,57,2497, Bioorg. Med. Chem. 1996,6, 1185-1208 ; Bioorg. Med. Chem. 1998,1185, oder Synth. Comm. 1998, 28,741-746, beschrieben.

Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel AE-7 kann analog zu US 3,202,660, Verbindungen der Formel AE-9, AE-10, AE-11 und AE-12 analog zu WO 97/08145 erfolgen. Verbindungen der Formel AE-8 lassen sich, wie in Schema 5 gezeigt, z. B. gemäß der von Perkins et al., Tetrahedron Lett. 1999,40,1103-1106, beschrieben Methode herstellen. Schema 8 gibt eine Übersicht über die Synthese der genannten Verbindungen.

Schema 8

N HCl DIPI ! HN 1 N DE N N- FIN E u D E + \/N g 3 H AE-5 oder DMF NRSNH NNH DIPEA JN-E-DE + NNH Dioxan/%0 \- I. . _D E x AE-6 m-4) 9 H2N-Eu-Dg + N Ethaao FI' /O k-D E AE-7 AE-7 axe-7 S N-E=-Ds + N 2 N t N < CH 3CN 5UC $i \ E-DE zur Ego ; cat. S Ethnnol/RckfluS t N _N_ E.-DE = aakondeasiertes cycl. System wie Aryl oder Hetaryl s wassr. HC1 HN-E-DE + KSCN--o H2N N-E-DE H zig CHaI Aceton ZUR R_ a w DIPEA HN : N-E,,-DE g F1 N E,.'DE AE-10 Dioxan/H 20 Noch Schema 8

zCN N' -Eu DE + CSN-F., a,-DE H3CS SCIi3 pyr3. din H Rückfluß R-MHz 0 Dioxan/HO A Dioxan/X 2° ZON gN NsCN TFA R R H H-'E DE ---.-N N E" Ici H AE-11 AE-12 Verbindungen der allgemeinen Formel AE-13 lassen sich analog zu Froeyen et al., Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991,63, 283-293, AE-14 analog zu Yoneda et al., Heterocycles 1998,15 N'-1, Spec. Issue, 341-344 (Schema 9) herstellen. Die Dar- stellung entsprechender Verbindungen kann auch analog WO 97/36859 erfolgen : Schema 9 0 0 EX I Au $thaaol p N N-E,, 1-Dg O N Cl 8p°C H H E AE-14 Verbindungen der allgemeinen Formel AE-15 lassen sich wie in Synthesis 1981,963-965 bzw. Synth. Comm. 1997,27 (15), 2701-2707, AE-16 analog zu J. Org. Chem. 1991,56 (6), 2260-2262 herstellen (Schema 10).

Schema 10

1) gSs xriethylsmn Pyridin/ 2) Cf Is CEOu S NC-ZN-DE}; 2~DZ HN NHQ-AcetB't 1, 2-Ethylendiamin Ca3Oz/l Ca30H EN N H2N N N H AE-15 = ankondensiertes cycl. System wie Aryl, Hetaryl, Cycloalkyl Die Darstellung von Bausteinen des Typs IA 17 (siehe Skizze auf Seite 24, Naphthydrine-Derivate) kann analog zu WO 00/09503 erfolgen.

Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung des Strukturelements der Formel IGL -G-L IGL zur Herstellung von Verbindungen, die an Integrinrezeptoren binden.

Weiterhin betrifft die Erfindung Arzneimittel enthaltend das Strukturelement der Formel IGL Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittelzubereitungen, ent- haltend neben den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine Verbindung der Formel I.

Die erfindungsgemä#en Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra- peretoneal) verabreicht werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen. Ferner können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch direkten Kontakt mit dem betroffenen Gewebe eingebracht werden.

Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die tag- liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.

Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll- stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ- reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991).

Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.

Ferner betrifft die Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel I zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten. Die Verbindungen der Formel I können zur Behandlung von humanen und tierischen Krankheiten verwendet werden. Die Ver- bindungen der Formel I binden an Integrinrezeptoren. Sie eignen sich deshalb vorzugsweise als Integrin-Rezeptorliganden und zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Krankheiten in denen ein Integrinrezeptor involviert ist, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt ist.

Unter Integrinrezeptorliganden werden Agonisten und Antagonisten verstanden.

Unter einer überhöhten oder erniedrigten Wechselwirkung wird sowohl eine überhöhte oder erniedrigte Expression des natürlichen Liganden oder und/oder des Integrinrezeptors und damit eine überhöhte oder erniedrigte Menge an natürlichen Liganden oder und/oder Integrinrezeptor oder eine erhöhte oder erniedrigte Affinität des natürlichen Liganden an den Integrinrezeptor ver- standen.

Die Wechselwirkung zwischen Integrinen und ihren natürlichen Liganden ist dann gegenüber dem Normalzustand fehlreguliert, also überhöht oder erniedrigt, wenn diese Fehlregulierung nicht dem

physiologischen Zusand entspricht. Eine erhöhte oder erniedrigte Wechselwirkung kann zu pathophysiologischen Situationen führen.

Die Höhe der Fehlregulierung die zu einer pathophysiologischen Situation führt ist vom individuellen Organismus und vom Ort und der Art der Erkrankung abhängig.

Bevorzugte Integrinrezeptoren, für die die erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel 1 verwendet werden können, sind die anti-, a4PI-, gpIIbß3-, αvß5- und αvß3-Integrinrezeptoren.

Besonders bevorzugt binden die Verbindungen der Formel I an den avß3-Integrinrezeptor und können somit besonders bevorzugt als Liganden des aVßi3-Integrinrezeptors und zur Behandlung von Krank- heiten, bei denen die Wechselwirkung zwischen aVß3-Integrin- rezeptor und seinen natürlichen Liganden überhöht oder erniedrigt ist, verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I werden bevorzugt zur Behandlung folgender Krankheiten verwendet : Kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, Restenose nach Gefäßverletzung oder Stentimplantation, und Angioplastie (Neo- intimabildung, Glattmuskelzellmigration und Proliferation), akutes Nierenversagen, Angiogenese-assoziierte Mikroangiopathien wie beispielsweise diabetische Angiopathien oder Retinopathie oder rheumatische Arthritis, Blutplättchen vermittelter Gefäßverschluß, arterielle Thrombose, Schlaganfall, Reperfusionsschäden nach Myokardinfarkt oder Schlaganfall, Krebserkrankungen, wie beispielsweise bei der Tumormetastasierung oder beim Tumorwachstum (tumorinduzierte Angiogenese), Osteoporose (Knochenresorption nach Chemotaxis und Adhäsion von Osteoclasten an Knochenmatrix), Bluthochdruck, Psoriasis, Hyperparathyroismus, Paget'sche Erkrankung, maligne Hypercalcemie, metastatische osteolytische Läsionen, Entzündung, Wundheilung, Herzinsuffizienz, Kongestives Herzversagen CHF, sowie bei

anti-viraler, anti-mykotischer, anti-parasitärer oder anti- bakterieller Therapie und Prophylaxe (Adhäsion und Internali- sierung), insbesondere bei mykotisch vermittelten Erkrankungen, insbesondere Infektionen durch Candida albicans.

Vorteilhafterweise können die Verbindungen der Formel I in Kombination mit mindestens einer weiteren Verbindung verabreicht werden, um in einer Reihe von Indikationen eine verbesserte Heil- wirkung zu erreichen. Diese weiteren Verbindungen können den gleichen oder einen anderen Wirkmechanismus wie die Verbindungen der Formel 1 auf weisen.

Die Arzneimittelzubereitungen können daher neben den Verbindungen der Formel I und den üblichen Arzneimittelhilfsstoffen mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der nachstehenden 10 Gruppen ausgewählt, enthalten.

Gruppe 1 : Inhibitoren der Blutplättchenadhasion,-aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Lysinacetyl- salicylat, Pilacetym, Dipyridamol, Abciximab, Thromboxane- Antagonisten, Fibrinogen-Antagonisten, wie beispielsweise Tiro- fiban, oder Inhibitoren der ADP-induzierten Aggregation wie bei- spielsweise Ticlopidin oder Clopidogrel, Antikoagulantien, die die Thrombinaktivität oder-bildung ver- hindern, wie beispielsweise Inhibitoren von IIa, Xa, XIa, IXa oder VIIa, Antagonisten von blutplättchenaktivierenden Verbindungen und Selectin-Antagonisten zur Behandlung von blutplättchenvermitteltem vaskulärem Verschluß oder Thrombose, oder Gruppe 2 : Inhibitoren der Blutplättchenaktivierung oder-aggregation, wie beispielsweise GPIIb/IIIa-Antagonisten, Thrombin-oder Faktor Xa-Inhibitoren oder ADP-Rezeptor-Antagonisten, Serin-Protease Inhibitoren, Fibrinogen-senkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 Inhibitoren der Leukozytenadhäsion Inhibitoren der GefäXwandtransmigration, Fibrinolyse-modulierende Verbindungen, wie beispielsweise Streptokinase, tPA, Plasminogenaktivierungs-Stimulantien, TAFI-Inhibitoren, XIa Inhibitoren oder PAI-1-Antagonisten, Inhibitoren von Komplementfaktoren,

Endothelinrezeptor-Antagonisten, Tyrosinkinase-Inhibitoren, Antioxidantien und Interleukin 8 Antagonisten zur Behandlung von Myokardinfarkt oder Schlaganfall, oder Gruppe 3 : Endothelinantagonisten, ACE-Inhibitoren, Angiotensinrezeptorantagonisten, Endopeptidase Inhibitoren, Beta-Blocker, <BR> <BR> <BR> Kalziumkanal-Antagonisten,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Phosphodiesterasehemmer und Caspaseinhibitoren zur Behandlung von kongestiven Herzversagen, oder Gruppe 4 : Thrombininhibitoren, Inhibitoren des Faktors Xa, Inhibitoren des Koagulationsweges der zur Thrombinbildung führt, wie beispielsweise Heparin oder niedermolekulare Heparine, Inhibitoren der Blutplättchenadhäsion,-aktivierung oder -aggregation, wie beispielsweise GPIIb-IIIa-Antagonisten oder Antagonisten der durch vWF oder GPIb vermittelten Blut- plättchenadhäsiion und Aktivierung, Endothelinrezeptor-Antagonisten, Stickstoffoxidsynthasehemmer, CD44-Antagonisten, Selectin-Antagonisten, MCP-1-Antagonisten, Inhibitoren der Signaltransduktion in proliferierenden Zellen, Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort und Antioxidantien zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stent- implantation, oder Gruppe 5 : Antagonisten der durch EGF, PDGF, VEGF oder bFGF vermittelten Zellantwort, Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs, Selectin-Antagonisten,

Endothelin-Antagonisten, ACE-Inhibitoren, Angiotensinrezeptor-Antagonisten und Glycosilierungshemmer oder AGE-Bildungs-Inhibitoren oder AGE- Breaker und Antagonisten Ihrer Rezeptoren, wie beispielsweise RAGE, zur Behandlung von diabetischen Angiopathien oder Gruppe 6 : fettsenkende Verbindungen, Selectin-Antagonisten, Antagonisten von ICAM-1 oder VCAM-1 Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs, Inhibitoren von MMPs, Endothelinantagonisten, Apolipoprotein Al-Antagonisten, Cholesterol-Antagonisten, HMG CoA Reduktase-Inhibitoren, ACAT Inhibitoren, ACE Inhibitoren, Angiotensinrezeptorantagonisten, Tyrosinkinaseinhibitoren, Proteinkinase C-Inhibitoren, Kalzium-Kanal-Antagonisten, LDL-Rezeptor-Funktionsstimulantien, Antioxidantien LCAT-Mimetika und Freie Radikal-Fänger zur Behandlung von Atherosklerose oder Gruppe 7 : cytostatische oder antineoplastische Verbindungen, Verbindungem die die Proliferation inhibieren, wie beispielsweise Kinaseinhibitoren und Heparin oder niedermolekulare Heparine oder weitere GAGs zur Behandlung von Krebs, vorzugsweise zur Inhibierung von Tumor- wachstum oder-metastase, oder Gruppe 8 : Verbindungen zur Anti-resorptiven Therapie, Verbindungen zur Hormon-Austausch-Therapie, wie beispielsweise Östrogen-oder Progesteron-Antagonisten, Rekombinantes humanes Wachstumshormon, Bisphosphonate, wie beispielsweise Alendronate

Verbindungen zur Calcitonintherapie, Calcitoninstimulantien, Kalzium-Kanal-Antagonisten, Knochenbildungsstimulantien, wie beispielsweise Wachstums- faktoragonisten, Interleukin-6-Antagonisten und Src Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung von Osteoporose oder Gruppe 9 : TNF-Inhibitoren, wie beispielsweise TNF-Antikörper, insbesondere der humane Antikörper D2E7, Antagonisten von VLA-4 oder VCAM-1, Antagonisten von LFA-1, Mac-1 oder ICAMs, <BR> <BR> <BR> Komplementinhibitoren,<BR> <BR> <BR> <BR> <BR> Immunosuppressiva, Interleukin-1-,-5-oder-8-Antagonisten und Dihydrofolatreduktase-Inhibitoren zur Behandlung von rheumatoider Arthritis oder Gruppe 10 : Collagenase, PDGF-Antagonisten und MMPs zur verbesserten Wundheilung.

Unter einer Arzneimittelzubereitungen, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, wird eine kombinierte Verabreichung mindestens einer der Verbindungen der Formel 1 mit mindestens einer weiteren Verbindung jeweils aus- gewählt aus einer der vorstehend beschriebenen Gruppen und gegebenenfalls Arzneimittelhilfstoffen, verstanden.

Die kombinierte Verabreichung kann durch ein Stoffgemisch, ent- haltend mindestens eine Verbindung der Formel I, gebenenfalls Arzneimittelhilfsstoffe und mindestens eine weitere Verbindung, abhängig von der Indikation jeweils aus einer der vorstehenden Gruppen ausgewählt, aber auch räumlich und/oder zeitlich getrennt erfolgen.

Bei der räumlich und/oder zeitlich getrennten Verabreichung erfolgt die Verabreichung der Komponenten der Arzneimittel- zubereitung, die Verbindungen der Formel 1 und die Verbindungen

ausgewählt aus einer der vorstehend erwähnten Gruppen räumlich und/oder zeitlich getrennt.

Zur Behandlung von Restenose nach Gefäßverletzung oder Stenting kann die Verabreichungen der Verbindungen der Formel I alleine oder in Kombination mit mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe 4 lokal auf die betroffenen Stellen erfolgen. Auch kann es vorteilhaft sein, die Stents mit diesen Verbindungen zu überziehen.

Zur Behandlung von Osteoporose kann es vorteilhaft sein, die Ver- abreichung der Verbindungen der Formel I in Kombination mit einer antiresorptiven oder Hormonaustausch-Therapie durchzuführen.

Die Erfindung betrifft demnach die Verwendung der vorstehend erwähnten Arzneimittelzubereitungen zur Herstellung von Arznei- mittel zur Behandlung von Krankheiten.

In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung die Verwendung der vorstehend erwähnten kombinierten Arzneimittel- zubereitungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Blutplättchen vermitteltem-vaskulärem Verschluß oder Thrombose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 1, Myokardinfarkt oder Schlaganfall bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 2, kongestivem Herzversagen bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 3, Restenose nach GefäBverletzung oder Stentimplantation bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 4, diabetischen Angiopathien bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 5, Atherosklerose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 6, Krebs bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 7, Osteoporose bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 8,

Rheumatoider Arthritis bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 9, Wundheilung bei Verwendung von Verbindungen der Gruppe 10.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei die Auswahl dieser Beispiele nicht limitierend ist.

I. Synthesebeispiele I. A Vorstufen 4- [ (1-Oxido-2-pyridinyl) amino]-1-butanol (1) Eine Mischung von 2-Chloropyridin-N-Oxid (70,0 mmol, 11,0 g), 4-Aminobutanol (130 mmol, 11,5 g) und NaHC03 (340,0 mmol, 28,9 g) in tert.-Amylalkohol (500 mL) wurde 24 h unter Rückfluss erhitzt.

Nach Verdünnung mit CH2Cl2, wurde die Suspension filtriert und das Filtrat einrotiert. Die Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0 bis 20 %) ergab 6,9 g Zielprodukt ; ESI-MS [2M+H+] = 365, 1, [M+H+] = 183, 05,83,2 ; H-NMR (270 MHz, CDC13) 8 ppm : 8.11 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.86 (s br., 1H), 6.66-6.47 (m, 2H), 3. 69 (t, 2H), 3.32 (q, 2H), 2.53 (s br., 1H), 1.90-1.54 (m,-4H).

3- [ (1-Oxido-2-pyridinyl) amino]-1-propanol (2) Eine Mischung von 2-Chloropyridin-N-Oxid (7,70 mmol, 997,5 mg), 3-Aminopropanol (15,0 mmol, 1,1 g) und NaHC03 (40,0 mmol, 3,4 g) in tert.-Amylalkohol (80 mL) wurde 21 h unter Rückfluss erhitzt.

Nach Verdünnung mit CH2Cl2, wurde die Suspension filtriert und das Filtrat einrotiert. Die Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0 bis 20 %) ergab 1 g Zielprodukt ; ESI-MS [2M+H+] = 337,1, [M+H+] = 169, 15 ; H-NMR (270 MHz, DMSO) 5 ppm : 8.07 (d, 1H), 7.26-7.08 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.56 (t, 1H), 4.61 (s br., 1H), 3.60-3.13 (m, incl.

DMSO), 1.69 (quint., 2H).

N- [4- (Aminomethyl) phenyl]-lH-benzimidazol-2-amin (Hydro- chlorid) (3) a) Zu einer Lösung von 24,5 g Thiocarbonyldiimidazol und 1,56 g Imidazol in 600 ml CH3CN wurden bei 0°C 20g tert-Butyl-4- aminobenzylcarbamat (89,97 mmol) gelöst in 100 ml CH3CN zugetropft und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurden 19,5 g 1,2-Phenylendiamin zugesetzt und erneut 2 h bei RT gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die Reaktionsmischung im

Vakuum eingedampft, der Rückstand in CH2C12 aufgenommen, 7x mit 10 % Citronensäure sowie 2x mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingeengt.

Das so erhaltene Rohprodukt (31,78 g ; brauner Schaum) wurde direkt ohne weitere Reinigung umgesetzt ; ESI-MS [M+H+] = 373,15; H-NMR (360 MHz, DMSO) 8 ppm : 9.5 und 9.05 (je s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15,6.95,6.75,6.60 (je m, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.10 (d, 2H), 1.35 (s, 9H). b) Rohprodukt 3a wurde zusammen mit 36,7 g HgO (gelb) und 0,4 g Schwefel in 750 ml Ethanol gelöst und 2 h auf Rückfluß er- hitzt. Die Reaktionsmischung wurde anschließend zweimal über Celite filtriert und zur Trockene eingedampft ; 20,7 g, ESI-MS [M+H+] = 339, 15. c) 7 g des Rohprodukts 3b wurden in 70 ml CH2C12 vorgelegt, 35 ml HC1 in Diethylether (ges. bei 0°C) zugesetzt und 2 h bei RT nachgerührt. Der entstandene Niederschlag wurde abgesaugt, mit CH2C12 nachgewaschen und getrocknet ; 6,7 g brauner amorpher Feststoff ; ESI-MS [M+H+] = 239, 15 ; 1H-NMR (360 MHz, DMSO) 8 ppm : 11.6 (s breit, 1H), 8.4 (s breit, 3H), 8.25 (s breit, 1H), 7. 65 und 7.55 (je d, 2H), 7.45 und 7.3 (je m, 2H), 4.19 (m, 2H).

N1-Pyridin-2-ylpropan-1, 3-diamin (4) 2-Brompyridin (100 g ; 0,633 mol) und 1,3-Diaminopropan (234,5 g ; 3,16 mol) wurden 7 h lang auf Rückflu# erhitzt. Nach beendeter Reaktion wurde die Mischung eingedampft. Die Destillation des verbliebenen Rückstands im Ölpumpenvakuum ergab 43 g des gewünschten Produkts ; ESI-MS [M+H+] = 152,15 ; 1H-NMR (360 MHz, CDC13) 8 (ppm) : 8.05 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.51 (t, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.98 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.82 (t, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.32 (s, 2H).

2- [ (3-Methoxyanilino) carbonyl] benzoesaure (5) Zu einer Lösung von Phtalsäureanhydrid (80, 0 mmol, 11,9 g) in THF (80 mL) wurde bei 10°C eine Lösung von 3-Methoxyanilin (80,0 mmol, 9,9 g) zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht nachgerührt und mit Wasser (1,2 L) versetzt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit eiskaltem Wasser sowie mit Aceton und Pentan nachgewaschen und anschliessend im Vakuum getrocknet. Ausbeute : 19,5 g ; mp 168,4 bis 168,9°C ; ESI-MS : [2m+Na+] = 565, 2, [M+K] = 310, 0, [M+H+] = 272, 05 ;

1H-NMR (400MHz ; DMSO-d6) : 8 (ppm) 13.01 (s br., 1H), 10.31 (s br., 1H), 7.87 (d, 1H), 7.69-7.49 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.26-7.19 (m, 2H), 6.69-6.62 (m, 1H), 3.73 (s, 3H).

2- { [3-Methoxy (methyl) anilino] carbonyl) benzoesäure-methyl- ester (6) Zu einer Suspension von 5.3 g NaH (60 % ; entölt mit Pentan) in DMSO (110,0 mL) wurde bei 10°C 2- [ (3-Methoxyanilino) carbonyl]- benzoesäure (5,36,9 mmol, 10,0 g) eingetragen. Die Mischung wurde 1 h bei RT nachgerührt, bis die H2-Entwicklung abgeschlossen war. Methyliodid (169,6 mmol, 24,1 g) wurde zugetropft und die Mischung über Nacht weiter gerührt. Zur Aufarbeitung wurde Wasser (100 mL) zugetropft und die Lösung mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit einer wahr. gesättigten NaCl-Lösung gewaschen. Trocknen und Einengen der organ. Phase er- gaben 11,2 g gelber Rückstand ; ESI-MS : [2M+Na+] = 621,3, [M+K+] = 338,0, [M+H+]=300, 15 ; H-NMR (400MHz ; CDC13) : 8 (ppm) 7.78 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.28-7.21 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 6.74-6.64 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.51 (s, 3H).

2-{[3-Methoxy (methyl) anilino] carbonyl} benzoesäure (7) Zu einer Lösung von 2- { [3-Methoxy (methyl) anilino] carbonyl} benzoe- säure-methylester (6,36,8 mmol, 11,0 g) in Methanol (250 mL) wurde LiOH (73,5 mmol, 1,8 g) in Wasser (250 mL) zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei 40°C nachgerührt. Die Mischung wurde bei 0°C auf pH 4,1 (mit HC1 2N) angesäuert und die Suspension ein- geengt. Der Rückstand wurde mit CH2C12 gelöst und mit Wasser aus- geschüttelt. Trocknen und Einengen der organ. Phase ergaben 9,8 g Schaum ; ESI-MS : [2M+Na+] = 593, 3, [M+K+] = 324, 0, [M+H+] = 286,15 ; H-NMR (270MHz ; DMSO-d6) : 8 (ppm) 13.13 (s br., 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42-7.24 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 7.07 (t, 1H), 6.92-6.73 (m, 2H), 6.64 (d, 1H), 3.59 (s, 3H).

2- { [3-Methoxy (methyl) anilino] carbonyl} benzoesäure-chlorid (8) Thionylchlorid (56,6 mmol, 6,7 g) wurde bei 5°C in eine Lösung von 2-{[3-Methoxy (methyl) anilino] carbonyl} benzoesäure (7,33,3 mmol, 9,5 g) in THF (180 mL) zugegeben. Die Mischung wurde 2 h auf 40°C erwärmt und dann mehrfach mit Toluol kodestilliert. Das zurück- bleibende braune Öl (10,4 g) konnte ohne Reinigung weiter umge- setzt werden.

3-Hydroxy-5-methyl-5H-dibenzo [b, e] azepin-6, 11-dione (9) 2- { [3-Methoxy (methyl) anilino] carbonyl} benzoesäure-chlorid (8, 10,4 g) wurde mit einem Gemisch aus A1C13 (701, 9 mmol, 93, 6 g) und NaCl (391,0,23,0 g) auf 180°C erhitzt und die schwarze Schmelze 15 min. gerührt. Zur Aufarbeitung wurde die abgekühlte Schmelze auf Eis/Wasser gegossen und der ausfallende Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit Heptan ausgerührt und fil- triert und mittels einer Chromatographie an Kieselgel (Elutions- mittel : Gradient Hexan/CH2Cl2 50 bis 100 % bis CH2Cl2/MeOH 0 bis 5 %) gereinigt : 2,8 g ; ESI-MS : [M+K+] = 292, 0, [M+H+] = 254,1 ; 1H-NMR (270MHz ; DMSO-d6) : 6 (ppm) 10. 59 (s br., 1H), 8.08-7.99 (m, 1H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.69-7.59 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 3.50 (s, 3H).

(2 E, Z)- (3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-llH-dibenzo- [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (10) Zu 3-Hydroxy-5-methyl-5H-dibenzo [b, e] azepin-6,11-dione (9,7,9 mmol, 2,0 g) und Lithiummethylat (7,9 mmol, 0,3 g) in DMF (50 mL) wurde eine Lösung von Methyldiethylphosphonacetat (23,7 mmol, 5,0 g) und Lithiummethylat (23, 7 mmol, 0,9 g) in DMF (50 mL) bei 0°C unter N2 zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht auf 60°C erwärmt. Die Lösung wurde bei 0°C mit 2N HCl versetzt und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organ. Phasen wurden mit einer wags. gesättigten NaCl Lösung ausgeschüttelt. Trocknen, Einengen und Chromatographie auf Kieselgel (CH2Cl2/MeOH 0 bis 100 %) ergaben 2,0 g als cis : trans-Gemisch ; ESI-MS : [M+K+] = 348,0, [M+H+] = 310, 05.

(2 E, Z)- (3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydro-11H-dibenzo- [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (11) Zu einer Lösung von (2 E, Z)- (3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5, 6-di- hydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (10,0,74 mmol, 0,23 g) in DMF (10 mL) wurde bei 0°C Acetylchlorid (2,23 mmol, 0,18 g) und dann Pyridin (4,46 mmol, 0,35 g) ein- gespritzt. Die Mischung wurde bei RT über Nacht nachgerührt und zur Aufarbeitung auf 20 mL Eis/Wasser gegossen. Die Mischung wurde angesäuert und mit Diethylether extrahiert. Trocknen und Einengen der organ. Phase ergaben 0,26 g ESI-MS : [M+K+] = 390,0, [M+H+] = 352,0.

[3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl) essigsäure-methylester (12) (2 E, Z)- (3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydro-11H-dibenzo- [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (11,0,68 mmol, 0,24 g) und Pd/Kohle (40 mg) in MeOH (24 mL)/Essigester (24 mL) wurden mit H2 bei 50°C, 120 Bar 21 h begast. Filtrieren über Celite und Einengen ergaben 0,25 g ; ESI-MS : [M+K+] = 329, 0, [M+H+] = 354, 15.

[3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl) essigsäure-methylester (13) Zu einer Lösung von [3-Acetyloxy-5-methyl-6-oxo-6,11- dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methylester (12,0,71 mmol, 0,25 g) in MeOH (9 mL) wurde K2C03 bei 5°C zugegeben. Die Mischung wurde 5 h bei RT nachgerührt. Die Lösung wurde mit wäßr. NH4Cl neutralisiert und mit CH2Cl2 extrahiert.

Trocknen und Einengen ergaben 0,18 g weissen Rückstand ; ESI-MS : [2M+Na+] = 645, 2, [M+K+] = 350,0, [M+H+] = 312,05.

(5-Methyl-3-{4-[[1-oxido-2-pyridinyl) amino] butoxy}-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e7azepin-11-yl) essigsäure-methylester (14) Zu [3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin- 11-yl) essigsäure-methylester (13,0,16 mmol, 0,05 g) und Tri- phenylphosphin (0,43 mmol, 0,11 g) in DMF (5 mL) unter Argon wurde eine Lösung von 4-[(1-oxido-2-pyridinyl) amino]-1-butanol (1) (0,40 mmol, 0,07 g) und Azodicarbonsäurediethylester (0,40 mmol, 0,08 g) in DMF (2 mL) zugetropft. Die Mischung wurde bei 40°C über Nacht nachgerührt. Einengen, Kodestillation mit Xylol und Chromatographie über Kieselgel (Heptan/CH2C12 0 bis 100 % bis CH2Cl2/MeOH 0 bis 100 %) ergaben 24.00 mg (Reinheit 90 %).

{5-Methyl-6-oxo-3-{4-(2-jpyridinylamino)butoxy]-6,11-dihy dro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} essigsaure-methylester (15) Die Suspension von (5-Methyl-3-{4-[[l-oxido-2-pyridinyl) amino] butoxy}-6-oXo-6tll-dihydro-5H-dibenzo [bte] azepin-ll-yl) essig- säure-methylester (14,0,05 mmol, 24,0 mg), Cyclohexen (4,93 mmol, 0,50 mL) und Pd/Kohle (30,0 mg) wurde über Nacht unter Rückfluss gerührt. Nach einer Filtration über Celite und Einengen wurde der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit Diethylether extrahiert. Einengen ergab 6,70 mg.

(2 E,Z)-(5-Methyl-3-{3-[(1-oxido-2-pyridinyl)amino]propoxy}-6- oxo-5, 6-dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure- methylester (16) Zu einer Lösung von (2 E, Z)- (3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5, 6-di- hydro-11H-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (10,0,32 mmol, 0,10 g) und Triphenylphosphin (0,87 mmol, 0,23 g) unter Argon wurde eine Lösung von 3- [ (l-oxido-2-pyridinyl) amino]- 1-propanol (2,0,81 mmol, 0,14 g) und Azodicarbonsäurediethyl- ester (0,81 mmol, 0,17 g) zugetropft. Die Mischung wurde über Nacht bei RT nachgerührt. Einengen, Kodestillation mit Xylol und Filtration über Kieselgel ergaben 0,12 g ; ESI-MS : [M+K+] = 498, 1, [M+H+] = 460,15,230,6.

(2 E, Z)- (5-Methyl-6-oxo-3- {3- (2-pyridinylamino) propoxy]-5, 6- dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methyl- ester (17) Die Suspension von (2 E, Z)- (5-Methyl-3- {3- [ (l-oxido-2-pyridinyl)- amino] propoxy}-6-oxo-5, 6-dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11- yliden) ethansäure-methylester (16,0,11 mmol, 50,0 mg), Cyclo- hexen (4,93 mmol, 0,50 mL) und Pd/Kohle (50,0 mg) wurde 2 d unter Rückfluss gerührt. Filtration über Celite, Chromatographie auf Kieselgel (Heptan/CH2Cl2 0 bis 100 %, CH2Cl2/MeOH 0 bis 100%) ergaben 31,80 mg ; ESI-MS : [M+K+] = 482,1, [M+H+] = 444, 15,222,6.

{5-Methyl-6-oxo-3- [3- (2-pyridinylamino) propoxy]-6, 11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methylester (18) (2 E, Z)- (5-Methyl-6-oxo-3- {3- (2-pyridinylamino) propoxy]-5, 6- dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (17,0,12 mmol, 55,0 mg) und Pd/Kohle (5 mg) in MeOH (4 mL)/ Essigester (4 mL) wurden mit H2 bei 50°C, 120 Bar 21 h begast.

Filtrieren über Celite, Einengen und Säulenchromatographie ergaben 22,0 mg ; ESI-MS : [M+K+] = 484,1, [M+Na+] = 468, 0, [M+H+] = 446, 15,223,6.

(5-Methyl-6-oxo-3- { [ (trifluoromethyl) sulfonyl] oxy}-6, 11-dihy- dro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methylester (19) Zu einer Lösung von [3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-6, ll-dihydro-5H- dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methylester (13,0,58 mmol, 180,0 mg) und 2, 6-Dimethylpyridin (1,16 mmol, 123,9 mg) in CH2C12 (6 mL) wurde bei-78°C unter Argon Trifluoromethansulfonsäure- anhydrid (1,15 mmol, 326,2 mg) gegeben. Die Mischung wurde 30 min. bei-78°C und dann über Nacht bei RT nachgerührt. Der Überschuss an Triflat wurde im Hochvakuum entfernt. Der ölige

Rückstand wurde in CH2Cl2 aufgenommen, mit HCl (1N) gewaschen, mit wäßr. NaHCO3 abgepuffert und mit ges. wäßr. NaCl gewaschen.

Trocknen und Einengen ergaben 250,0 mg bräunliches Öl, das ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.

11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo- [b, e] azepin-3-carbonsäure (20) Kohlenmonoxid wurde durch eine Suspension von (5-Methyl-6- oxo-3-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-6,11-dihydro-5H-di- benzo [b, e]azepin-11-yl)essigsäure-methylester (19,0,56 mmol, 250,0 mg), Kaliumacetat (2,26 mmol, 221,3 mg), 1, 1'-Bis (diphenyl- phosphino) ferrocen (0,11 mmol, 64,8 mg), Palladiumacetat (0,03 mmol, 6,4 mg) in DMSO (9 mL) geleitet. Danach wird 3 h auf 70°C erhitzt, wobei ein mit CO-gefüllter Ballon eine CO-Atmosphäre über der in Lösung gehenden Reaktionsmischung gewährleistet. Zur Aufarbeitung wurde die Lösung mit Wasser (40 mL) verdünnt, mit wäßr. NaHCO3 auf pH 8 gebracht und mit Diethylether extrahiert.

Die wäßr. Phase wurde dann bei 0°C mit HCl (1N) angesäuert und mit CH2C12 extrahiert. Um DMSO zu entfernen, wurden die CH2C12- Phasen mit Wasser mehrfach gewaschen. Trocknen und Einengen ergaben 120, 0 mg gelbes Öl ; ESI-MS : [M+H] = 340,11.

[3-({[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}carbonyl) -5- methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] essig- säure-methylester (21) Diisopropylethylamin (0,4 mmol, 51,4 mg) und EDCI*HC1 (0,19 mmol, 36,71 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 11-(2-Methoxy-2- oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-3- carbonsäure (20,0,15 mmol, 50, 0 mg) in CH2C12 (2 mL)/DMF (1 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei 0°C nachgerührt, bevor N- [4- (Aminomethyl) phenyl]-1H-benzimidazol-2-amin (Hydrochlorid) (3) (0, 16 mmol, 44,5 mg) gelöst in DMF zugegeben wurde. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt.

Einengen und Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 0 bis 100 %) ergaben 16,0 mg Zielprodukt ; ESI-MS : [M+H+] = 560,15,280,65.

(5-Methyl-6-oxo-3- ( { [3- (2-pyridinylamino) propyl] amino} carbonyl)- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] essigsäure-methyl- ester (22) Diisopropylethylamin (0,2 mmol, 25,3 mg) und EDCI*HC1 (0, 19 mmol, 36,71 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 11-(2-Methoxy-2- oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6, ll-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-3- carbonsäure (20,0,15 mmol, 50,0 mg) in CH2C12 (2 mL)/DMF (l mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei 0°C nachgerührt, bevor

N1-Pyridin-2-ylpropan-1, 3-diamin (4) (0,15 mmol, 22,7 mg) gelöst in DMF zugegeben wurde. Die Mischung wurde 1 h bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt. Einengen und Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 0 bis 100 %) ergaben 15,0 mg Zielprodukt ; ESI-MS : [M+H+] = 473, 15,237,1.

(2 E, Z)- (5-Methyl-6-oxo-3- { [ (trifluoromethyl) sulfonyl] oxy}-5, 6- dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methyl- ester (23) Zu einer Lösung von (2 E, Z)- (3-Hydroxy-5-methyl-6-oxo-5, 6-di- hydro-11H-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (10,3,23 mmol, 1,0 g) und 2,6-Dimethylpyridin (6,47 mmol, 0,69 g) in CH2C12 (30 mL) wurde bei-78°C unter Argon Trifluor- methansulfonsäureanhydrid (4,20 mmol, 1,2 g) zugegeben. Die Mischung wurde 30 min. bei-78°C und dann über Nacht bei RT nach- gerührt. Der Überschuss an Triflat wurde im Hochvakuum entfernt.

Der ölige Rückstand wurde in CH2C12 aufgenommen, mit HC1 (IN) gewaschen, mit wäßr. NaHCO3 abgepuffert und mit ges. wäßr. NaCl gewaschen. Trocknen und Einengen der organ. Phase ergaben 1,1 g bräunliches Öl, das ohne zusätzliche Reinigung weiter umgesetzt wurde.

(11 E, Z)-11- (2-Methoxy-2-oxoethyliden)-5-methyl-6-oxo-6, 11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-3-carbonsäure (24) Kohlenmonoxid wurde durch eine Suspension von (2 E, Z)- (5-Methyl- 6-oxo-3-{[(trifluoromethyl) sulfonyl] oxy}-5, 6-dihydro-llH-dibenzo- [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (23,2,54 mmol, 1,1 g), Kaliumacetat (10,15 mmol, 1,0 g), 1, 1'-Bis (diphenyl- phosphino) ferrocen (0,51 mmol, 0,29 g), Palladiumacetat (0,13 mmol, 28,5 mg) in DMSO (40 mL) geleitet. Danach wird 3 h auf 70°C erwärmt, wobei ein mit CO-gefüllter Ballon eine CO- Atmosphäre über der in Lösung gehenden Reaktionsmischung gewähr- leistet. Zur Aufarbeitung wurde die Lösung mit Wasser (50 mL) verdünnt, mit wäßr. NaHC03 auf pH 7 bis 8 gebracht und mit Diethylether extrahiert. Die wahr. Phase wurde dann bei 0°C mit HC1 (IN) angesäuert und mit CH2C12 extrahiert. Um DMSO zu ent- fernen, wurden die vereinigten CH2C12-Phasen mehrfach mit Wasser gewaschen. Trocknen und Einengen ergaben 200,0 mg gelbes Öl ; ESI- MS : [M+K+] = 376, 0, [M+H+] = 338, 05,102,15.

Nl- H-Benzímidazol-2-yl) pentan-1, 5-diamin (Hydrochlorid) (25) Die Darstellung erfolgte analog zur Synthese von 3 ausgehend von 7g N-Boc-1, 5-Diaminopentan-Hydrochlorid (29,3 mmol). Nach Umsetzung analog zu 3a wurden 10,3 g N-Boc-5-{[(2-aminoanilino)

carbothioyl] amino} pentan-1-amin erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 353,25.

Cyclodesulfurierung und anschließende Abspaltung der Boc-Gruppe mit TFA ergab ein öliges Rohprodukt, das in CH30H aufgenommen und mit 250 ml etherischer HC1 (gesättigt bei 0°C) in das ent- sprechende Hydrochlorid überführt wurde. Verrühren der erhaltenen Festkörper mit einer Mischung aus CH30H/Methyl-tert. butylether ergab 1,8 g eines rötlichen amorphen Feststoffs.

1H-NMR (360 MHz, DMSO) 8 ppm : 9.30 (t, 1H), 8.15 (s breit, 3H), 7.40 und 7.25 (je m, 2H), 3.35 (m, 2H überlagert mit H20-Peak), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). tert-Butyl lH-Benzimidazol-2-ylmethylcarbamat (26) Zu tert-Butylcyanomethylcarbamat (3 g ; 19,21 mmol) in 20 ml CH30H wurden 3,32 g einer 30 % NaOCH3-Lsg. gegeben und 1 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 3,4 g 1,2-Phenylen- diamin-bis-hydrochlorid wurde über Nacht weitergerührt, dann die Reaktionsmischung auf 100 ml H20 gegeben, filtriert und der so erhaltene Feststoff im Vakuum getrocknet. 3,45 g ; ESI-MS [M+H+]. = 248,15 1H-NMR (270MHz ; DMSO-d6) 8 (ppm) 12.60 (s, 1H), 7.30-7.15 (m 3H).

7.05 (m 2H), 4 15 (d, 2H), 1.29 (s, 9H). lH-Benzimidazol-2-ylmethanamin (Trifluoracetat) (27) 3 g der Boc-Verbindung 26 wurde in 15 ml CH2Cl2 suspendiert, 25 ml TFA zugesetzt und die Mischung 3 h lang bei RT gerührt.

Anschließend wurde die Mischung eingeengt und der erhaltene Rück- stand mit n-Pentan verrührt (5,8 g) ; ESI-MS [M+H+] = 148, 05.

[3-({[5-(lH-Benzimidazol-2-ylamino) pentylJamino} carbonyl)-5- methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] essig- säure-methylester (28) Zu einer Lösung von N1-(lH-Benzimidazol-2-yl) pentan-1, 5-diamin (Hydrochlorid) (25,0,24 mmol, 60,1 mg), 11-(2-methoxy-2- oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-3- carbonsäure (20,0,24 mmol, 80,0 mg) und N-Methylmorpholin (0, 49 mmol, 50,1 mg) in DMF (5 mL) wurde TOTU (0, 24 mmol, 77,3 mg) bei 0°C portionsweise zugegeben. Die Mischung wurde 2 h bei 0°C nachgerührt und einrotiert. Der Rückstand wurde in Essig- ester (20 mL) aufgenommen, mit H20, einer 5 % wässr. K2C03-Lösung und anschl. einer 5 % wässr. NaCl-Lösung gewaschen. Die org.

Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Die Chromato- graphie über Kieselgel (CH2C12/MeOH 0 bis 100 %) ergab 23,0 mg Zielprodukt ; ESI-MS : [M+H+] = 540, 42.

(3-{[(lH-Benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbonyl}-5-methyl-6- oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methyl- ester (29) Diisopropylethylamin (0,24 mmol, 30,5 mg) und EDCI*HC1 (0,28 mmol, 54,1 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-di- benzo [b, elazepin-3-carbonsaure (20,0,24 mmol, 80,0 mg) in CH2C12 (1,5 mL)/DMF (0,5 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei RT nachgerührt bevor 1H-Benzimidazol-2-ylmethanamin (Trifluor- acetat) (27) (0,24 mmol, 88,4 mg) und Diisopropylethylamin (0, 47 mmol, 60,9 mg) gelöst in DMF zugegeben wurde. Anschließend wurde 1h bei 0°C und 6 h bei RT nachgerührt. Einengen und Chromatographie (CH2Cl2/MeOH 0 bis 100 %) ergaben 37,0 mg Ziel- produkt ; ESI-MS : [M+H+] = 469, 15.

7- (4-Aminobutyl)-1, 2,3,4-tetrahydro [1, 8] naphthyridin (Bistrifluoroacetat) (30) a.) Eine Lösung von 5-tert.-Butoxycarbonylaminovaleriansäure (50. Ommol, 10.86g), O, N- Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (50mmol, 4.88g), N-Methylmorpholin (0. 30mol, 30.35g), HOBT (53.90mmol, 8.42g) und EDCI*HCI (55. 0mmol, 10.54g) in CH3CN (200ml) wurde 2Tage lang bei RT gerührt. Nach Eindampfen wurde der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, nacheinander mit Wasser, einer 10% KHS04-Lsg, ges. wässr. NaHCO3 Lösung und ges. wässr.

NaCI-Lösung gewaschen. Trocknen und Eindampfen der org. Phase ergab 6.96g gelbliches Öl, ESI-MS : [2M+Na+] = 543.3, [M+Na+] = 283. 1,205.1,161.1.

1H-NMR (270 MHz, CDCl3) # (ppm): 4.63 (1H, s. br.), 3.68 (3H, s), 3.21-3.05 (3+2H, m), 2.44 (2H, t), 1.76-1.48 (2+2H, m), 1.43 (9H, s) b.) Zu einer Lösung von tert-Butyl 5- [methoxy (methyl) amino]-5-oxopentylcarbamat (30a, 30.0mmol, 6.9g) in THF (120ml) wurde Methylmagnesiumbromid (60. Ommol, 17.30ml einer 3M Lösung in Et20) bei 0°C zugetropft und 5h bei 0°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann vorsichtig mit einer 10% KHS04-Lsg angesäuert, mit Ethylacetat extrahiert und die org.

Phase anschließend mit ges. wässr. NaHCO3-und ges. wässer NaCI-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft : 5. 5g gelbliches Öl ; ESI-MS : [M-BOC+Hj = 116. 15. c.) Eine Mischung aus tert-Butyl 5-oxohexylcarbamat (30b, 9.29mmol, 2.0g), 2- Aminonicotinaldehyd (Heterocycl. 1993, 36, 2518 ; 11.20mmol, 1.37g) und KOH (0.37ml einer 20% wässr. Lsg) wurde 8h auf Rückfluss erhitzt. Eindampfen und Säulenchromatographie ergaben 1.60g des Zielprodukts ; ESI-MS : [M+H]+ = 302. 15. d.) Eine Suspension aus tert-Butyl 4- [1, 8] naphthyridin-2-ylbutylcarbamat (30c, 5.31mmol, 1.60g) und Pd/C (10%, 1.5g) in Ethanol (40 ml) wurde über Nacht unter H2-Atmosphäre gerührt, dann über Celite filtriert und mit Ethanol nachgewaschen. Säulenchromatographie ergab 290mg ; ESI-MS : [M+H+] = 306. 25.

1H-NMR (360 MHz, CDCl3) # (ppm): 7.04 (1H, d), 6.29 (1H, d), 4.97 (1H, s.br.), 4.81 (1H, s.br.), 3. 37 (2H, m sym.), 3.12 (2H, q br.), 2.65 (2H, t), 2.53 (2H, t), 1. 89 (2H, quint.), 1.67 (2H, quint.), 1. 51 (2H, quint.), 1. 43 (9H, s). e.) Zu einer Lösung von tert-Butyl 4- (5, 6,7,8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl) butylcarbamat (30d, 0.92mmol, 0.28g) in CHUCK (8ml) wurde TFA (18. 30mmol, 2.09g) zugesetzt, die Lösung 20h nachgerührt und eingedampft : 380mg ; ESI-MS : 206. 1,130.7.

1H-NMR (400 MHz, CDCl3) # (ppm) : 7.07 (1H, d), 6.31 (1H, d), 5.58 (1H, s.br.), 3.39 (2H, m sytn.), 2.96 (2H, s br.), 2.76 (2H, t), 2.68 (2H, t), 2.56 (2H, t), 1.88 (2H, quint.), 1.69 (2H, quint.), 1. 51 (2H, quint). trans-N-{[4-(Aminomethyl)cyclohexyl]methyl}-1H-benzimidazol- 2-amin (Dihydrochlorid) (31) Die Herstellung erfolgte analog zu Verbindung 3 ausgehend von l Og Benzyl-f 4- [ (tert- butoxycarbonyl) amino] cyclohexyl} methylcarbamat (EP 669317) durch Abspaltung der Boc- Gruppe mit 4n HCl in Dioxan, Aufbau des Benzimidazols und nachfolgender Hydrogenolyse. Es wurden 3.6g weißes Dihydrochlorid isoliert ; FAB-MS [M+H+] : 245.

5- (5, 6,7,8-Tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl)-1-pentanaminium chlorid (32) a.) Die Kupplung von 6-tert.-Butoxycarbonylaminocapronsäure (129.7mmol, 30.00g) und O, N- Dimethylhydroxylamin Hydrochlorid (155.65mmol, 15.18g) wurde analog zu 30a durchgeführt.

Trocknen und Eindampfen der org. Phase ergab 29.70g eines gelblichen Öls ; ESI-MS : [M+Ni'] = 297.1, [M-tBu+H+] = 219.1, [M-Boc+H+] = 175.15. b.) Ausgehend von ter-butyl 6- [methoxy (methyl) amino]-6-oxohexylcarbamat (32a, 110. Ommol, 29.5g) wurden analog zu 30b 20.70g tert-butyl 6-oxoheptylcarbamat hergestellt ; ESI-MS : [M+Na+] =252. 1, [M-BOC+H+] = 130. 15. c.) Eine Lösung von ter-butyl 6-oxoheptylcarbamat (32b, 15.26mmol, 3.50g) in THF wurde bei- 95°C in eine Lösung von LDA (30.52mmol) in THF (500mL) zugetropft und 30min bei-95°C nachgerührt. 2-Aminonicotinaldehyd (Heterocycl. 1993,36, 2518 ; 15.26mmol, 1.86g) gelöst in THF wurde zugetropft, die Mischung 5h bei-95°C nachgerührt und über Nacht auf RT kommen lassen. Eine ges. wässr. NH4Cl-Lös. wurde zugegeben, die Mischung mit Essigester extrahiert, die org Phase mit einer 2% igen wässr. Citronensäure-Lös., mit Wasser und letzendlich mit einer 5% NaHC03-Lös. und nochmal mit Wasser gewaschen ; Trocknen und Eindampfen der org.

Phase ergab 4.75g unsauberes Zielprodukt, das als rohe Mischung weiter umgesetzt wurde. d.) 32c (5. 10g) wurde analog zu 30c hydriert. Säulenchromatographie (CH2Cl2/MeOH 0-5%) ergab 3.00g tert-butyl 5- (5, 6,7,8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl) pentylcarbamat ; ESI-MS : [M+H+] = 321.2,320.25. H-NMR (360 MHz, CDC13) 5 (ppm) : 7.02 (1H, d), 6.28 (1H, d), 4.81 (1H, s. br.), 466 (IH, s. br.), 3. 36 (2H, m), 3.08 (2H, q br.), 2.68 (2H, t), 2.51 (2H, t), 1. 89 (2H, quint.), 1. 64 (2H, quint.), 1. 47 (2H, quint.), 1. 42 (9H, s), 1. 32 (2H, quint.). e.) Zu einer Lösung von 32d (0.78mmol, 0.25g) in CH2C12 (20ml) wurde TFA (7.78mmol, 0.89g) zugesetzt, die Lösung 20h nachgerührt, eingedampft und mit einer IM methanolischen HCl-Lös. ins Hydrochlorid überführt ; 250mg ; ESI-MS : 221.15,220.15,110.7 ;'H-NMR (400 MHz, DMSO) J (ppm): 8.16 (1H, s), 8.00 (2H, s. br.), 7.60 (1H, d), 6.59 (1H, d), 2.81-2.69 (4H, snJ, 2.63 (2H, t), 1. 82 (2H, quint.), I. 68 (2H, quint.), 1. 58 (2H, quint.), 1. 32 (2H, quint.).

Nl-(lH-Benzimidazol-2-yl) butan-1, 4-diamin (Trifluoracetat) (33) Die Darstellung erfolgte analog zu Verbindung 3 ausgehend von 9.87g N-Boc-1, 4-Diaminobutan (52.3mmol). Nach Umsetzung analog zu 3a wurden 17.08g 3g N-Boc 4-{[(2- aminoanilino) carbothioyl] amino} butan-l-amin erhalten ; ESI-MS [M+H+] = 338.99.

Nachfolgende Cyclodesulfurierung und Boc-Abspaltung mit TFA ergab einen braunen Feststoff, der mehrmals mit n-Pentan verrührt und dann aus einer Mischung aus CH30H/Methyl- t. butylether umkristallisiert wurde ; 14.35g, ESI-MS [M+H+] = 205. 15.

1H-NMR (360 MHz, DMSO) # ppm: 9. 20 (t, 1H), 7.80 (s breit, 3H), 7. 35 und 7. 20 (je m, 2H), 3. 40 (m, 2H teilweise überlagert mit H2O-Peak), 2.80 (m, 2H), 1.65 (m, 4H).

I. B. Verbindungen der Formel I Beispiel I : {5-Methyl-6-oxo-3- {4- (2-pyridinylamino) butoxy]-6, 11-dihydro- 5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl} essigsäure Zu einer Lösung von {5-Methyl-6-oxo-3- {4- (2-pyridinylamino)- butoxy]-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-ll-yl} essigsäure- methylester (15,0,01 mmol, 6,7 mg) in Wasser (3 mL)/MeOH (3 mL) wurde NaOH (0,01 mmol, 138,7 mg) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 60°C nachgerührt. Nach dem Einengen wurde Wasser zugegeben und die Lösung mit CH2C12 extrahiert. Die wäßrige Phase wurde einrotiert. Lyophilisierung ergab 3,10 mg ; ESI-MS : [M+H+] = 445.

Beispiel II : Natrium {5-Methyl-6-oxo-3- [3- (2-pyridinylamino) propoxy]-6,11-di- hydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) acetat Zu einer Lösung von {5-Methyl-6-oxo-3- [3- (2-pyridinylamino)- propoxy]-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure- methylester (18,0,01 mmol, 5,0 mg) in Wasser (2 mL)/MeOH (2 mL) wurde NaOH (0, 01 mmol, 106, 4 mg) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei 60°C nachgerührt. Nach dem Einengen wurde Wasser zugegeben und die Lösung mit CH2Cl2 extrahiert. Die wäßrige Phase wurde einrotiert. Lyophilisierung ergab 3,16 mg ; ESI-MS : [M+K+] = 470, 0, [M+H+] = 432,15,216,6.

Beispiel III : Natrium [3-({[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino}- carbonyl)-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin- 11-yl] acetat [3-({[4-(1H-Benzimidazol-2-ylamino)benzyl]amino} carbonyl)-5- methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] essig- säure-methylester (21,0,03 mmol, 15,0 mg) gelöst in Wasser (6 mL)/MeOH (6 mL) wurde bei 0°C mit NaOH (0,03 mmol, 254,6 mg) versetzt und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/CH2Cl2 aufgenommen, und mehrfach mit CH2C12 und Diethylether extrahiert. Lyophilisierung ergab 9,2 mg weisses Salz ; ESI-MS : [M+K+] = 584,2, [M+H+] = 546, 15,273,65, 118,9.

Beispiel IV : Natrium (5-Methyl-6-oxo-3-({[3-(2-pyridinylamino)propyl]- amino) carbonyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat (5-Methyl-6-oxo-3-({[3-(2-pyridinylamino)propyl]amino} carbonyl)- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] essigsäure-methylester (22,0,03 mmol, 14,0 mg) gelöst in Wasser (6 mL)/MeOH (6 mL) wurde bei 0°C mit NaOH (0,03 mmol, 0,28 mL 0,1 N wäßr. Lsg) ver- setzt und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/CH2Cl2 aufgenommen, und mehrfach mit CHCl3 und Diethylether extrahiert. Lyophilisierung ergab 5, 1 mg Salz ; ESI-MS : [M+H+7-459, 15,230,1.

Beispiel V : (2 E, Z)- [3- ( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}- carbonyl)-5-methyl-6-oxo-5,6-dihydro-11H-dibenzo [b, e] azepin- li-yliden]ethansäure-methylester Diisopropylethylamin (0,30 mmol, 38,3 mg) und HATU (0,36 mmol, 51,50 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von (11 E, Z)-11- (2- Methoxy-2-oxoethyliden)-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-diben zo- [b, e] azepin-3-carbonsäure (24,0,30 mmol, 0,1 g) in CH2C12 (5 mL)/DMF (2 mL) zugegeben. Die Mischung wurde dann 1 h bei 0°C nachgerührt bevor N- [4- (Aminomethyl) phenyl]-lH-benzimidazol- 2-amin (Hydrochlorid) (3) (0,33 mmol, 89,6 mg) und Diisopropyl- ethylamin (0,30 mmol, 38,3 mg) gelöst in DMF eingespritzt wurde.

Die Mischung wurde 30 min. bei 0°C und 5 h bei RT nachgerührt.

Nach Einengen wurde der Rückstand mit CH2C12/Wasser aufgenommen, mit wäßr. NaHC03 und dann mit einer 5-%-Lösung Zitronensäure gewaschen, mit wä$r. NaHC03 abgepuffert und zuletzt mit wäßr. gesättigter NaCl-Lösung gewaschen. Einengen und Säulen-Chromato- graphie (Heptan/CH2Cl2 0 bis 100 % CH2Cl2/MeOH 0 bis 100 %)

ergaben 70,0 mg Zielprodukt ; ESI-MS : [M+K+] = 596, 2, [M+H+] = 558,25,279,65.

Beispiel VI : (2 E, Z) - [3-({[4-(1H-benzimidazolk-2-ylamino)benzyl] amino}- carbonyl)-5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydro-11HU-dibenzo [b, e] azepin- 11-yliden] ethansaure Zu (2 E, Z)- [3- ( { [4- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) benzyl] amino}- carbonyl)-5-methyl-6-oxo-5, 6-dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin- 11-yliden]-ethansäure-methylester (Beispiel V, 0,04 mmol, 20,0 mg) gelöst in Wasser (3 mL)/EtOH (3 mL) wurde bei 5°C wags.

LiOH (0,34 mmol, 8,3 mg) zugetropft und über Nacht bei RT nach- gerührt. Nach Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/CH2Cl2 aufgenommen, und mehrfach mit CHCl3und Diethylether extrahiert.

Die Wasserphase wurde bei 0°C auf pH 4 bis 5 eingestellt.

Filtrieren und Trocknen des ausgefallenen Niederschlags ergaben 15,0 mg Zielprodukt ; ESI-MS : [M+H+] = 544,05,272.6,130,1.

Beispiel VII : Natrium (2 E, Z)- {5-Methyl-6-oxo-3- [3- (2-pyridinylamino) propoxy)- 5,6-dihydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden} ethanoat (2 E,)-(5-Methyl-6-oxo-3-f3-(2-pyridinylamino) propOxy]-5, 6-di- hydro-llH-dibenzo [b, e] azepin-11-yliden) ethansäure-methylester (17, 0,03 mmol, 15,0 mg) gelöst in Wasser (6 mL)/MeOH (6 mL) wurde bei 5°C mit NaOH (0,03 mmol, 321,1 mg) versetzt und 6 h auf 60°C erhitzt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser /CH2C12 aufgenommen und mehrfach mit CHC13 und Diethylether extra- hiert. Lyophilisierung der Wasserphase ergab 5,2 mg weisses Salz ; ESI-MS : [M+K+] = 468, 1, [M+H+] = 430,15,215,6,101,1.

Beispiel VIII : Natrium [3- ( (f5- (lH-Benzimidazol-2-ylamino) pentyl] amino}- carbonyl)-5-methyl-6-oxo-6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, el azepin- 11-yl] acetat [3-({[5-(1H-Benzimidazolk-2-ylaminio)pentyl]amino} carbonyl)-5- <BR> <BR> <BR> methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e) azepin-11-yl] essigsaure- methylester (28,0,04 mmol, 20, 0 mg) gelöst in Wasser (7 mL)/MeOH (7 mL) wurde bei 5°C mit NaOH (0,03 mmol, 333,9 mg) versetzt und 4 h auf 40°C erhitzt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/CH2Cl2 aufgenommen und mehrfach mit CHC13 und Diethylether extrahiert. Lyophilisieren der Wasserphase ergab 14,6 mg Salz ; ESI-MS : [M+H+] = 526, 25.

Beispiel IX : Natrium (3-{[(lH-Benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbonyl}-5- methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl.) acetat <BR> <BR> (3-{[(lH-Benzimidazol-2-ylmethyl) amino] carbonyl}-5-methyl-6-oXo- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl) essigsäure-methylester (29,0,08 mmol, 37,0 mg) gelöst in Wasser (10 mL)/MeOH (10 mL) wurde bei 5°C mit NaOH (0,07 mmol, 711,0 mg) versetzt und 6 h auf 40°C erhitzt. Nach dem Einrotieren wurde der Rückstand in Wasser/ CH2Cl2 aufgenommen und mehrfach mit CHC13 und Diethylether extra- hiert. Lyophilisieren der Wasserphase ergab 28,6 mg Salz ; ESI-MS : [M+H+] = 455, 15.

Beispiel X : Methyl [5-methyl-6-oxo-3-({[4-(5, 6,7, 8-tetrahydro[1,8] naphthyridin-2- yl)butyljamino} carbonyl)-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] acetat Ethyldiisopropylamin (0.29 mmol, 114.27 mg) und HATU (0.35 mmol, 134.45 mg) wurden bei 0°C zu einer Lösung von 11-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-SH- dibenzo [b, e] azepin-3-carbonsäure (20) (0. 29mmol, 100. 00mg) in CH2Cl2 (15mL) gegeben, die Mischung dann lh bei 0°C nachgerührt und 7-(4-Aminobutyl)-1, 2,3,4- tetrahydro [1, 8] naphthyridin (Bistrifluoro-acetat) (30) (0.41mmol, 131.75mg), Ethyldiisopropylamin (0.64mmol, 251.39mg) zugesetzt. Die Mischung wurde lh bei 0°C und über Nacht bei RT nachgerührt. Nach Einengen wurde der Rückstand in Ethyl Acetat/Wasser aufgenommen, den pH-Wert mit einer 5% wässr. NH4Cl-Lös. auf 6.5 gestellt und mit Ethyl Acetat extrahiert. Einengen und Chromatographie an Kieselgel (CH2Cl2./ CH3OH 0-100%) ergaben 71.80mg Zielprodukt ; ESI-MS [M+HF] : 527. 25.

Beispiel XI : Natrium [5-methyl-6-oxo-3- (1 [4- (5, 6,7,8-tetrahydro [1, 8]naphthylridin-2- yl) butyl] amino} carbonyl)-6, 11-dihydro-5H-dibenzo [bSeSazepin-11-yl] acetat Analog zu Beispiel II wurde der Methylester (Beispiel X) verseift ; 44.00mg Zielprodukt ; ESI- MS : [M+H+] = 513.25.

Beispiel XII : Methyl {3-[({[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl}amino) carbonyl]-5-methyl- 6-oxo-6, 11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl}acetat Herstellung analog zu Beispiel X ausgehend von 11-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-3-carbonsäure (20) (0.29mmol, 100.00mg) und trans-N- {[4-(Aminomethyl) cyclohexyl] methyl}-lH-benzimidazol-2-amin (Dihydrochlorid) (31) (0.32mmol, 102.85 mg). 90.90mg Zielprodukt ; ESI-MS [M+H+] : 566.25,283.65.

Beispiel XIII : {3-[({[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)cyclohexyl]methyl} amino) carbonyl]-5-methyl-6-oxo- 6,11-dihydro-SH-dibenzo [b, e] azepin-ll-yl} essigsäure Analog zu Beispiel II wurde der Methylester (Beispiel XII) verseift ; 9.50mg Zielprodukt ; ESI- MS : [M+H'] = 552.35,276.55.

Beispiel XIV : Methyl [5-methyl-6-oxo-3- ( ( [5- (5, 6,7,8-tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2- yl) pentyl] amino} carbonyl)-6,11-dihydro-5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl]acetat Herstellung analog zu Beispiel X ausgehend von 11-(2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo- 6,11-dihydro-SH-dibenzo [b, e] azepin-3-carbonsäure (20) (0.29mmol, 100.00mg) und 5- (5, 6,7,8- Tetrahydro [1, 8] naphthyridin-2-yl)-1-pentanaminium chlorid (32) (0.41mmol, 105.54 mg).

102.00mg Zielprodukt ; ESI-MS [M+H+] : 541.25.

Beispiel XV : [5-Methyl-6-oxo-3- ({[5-(5, 6,7,8-tetrahydro [l, 8]naphthyridin-2-yl)pentyl]amino}carbonyl)- 6,11-dihydro-5H-dibenzo [b, e] azepin-11-yl] essigsaure Analog zu Beispiel II wurde der Methylester (Beispiel XIV) verseift ; 49.20mg Zielprodukt (ca.

95% rein nach HPLC) ; ESI-MS : [M+H+] = 527.25,264.1.

Beispiel XVI : Methyl [3- ({[4-(1H-benzimidazolk-2-ylamino)butyl]amino}carbonyl)-5-met hyl-6-oxo-6,11- dihydro-SH-dibenzo [b, elazepin-11-yt] acetat Kupplung von 11- (2-Methoxy-2-oxoethyl)-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro-SH-dibenzo [b, e] azepin- 3-carbonsäure (20) (0.29mmol, 100. 00mg) mit Nl- (1H-Benzimidazol-2-yl) butan-1, 4-diamin (Trifluoracetat) (33) (0.32mmol, 103.18) analog zu 21 und Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Ethyl Acetat/CH30H 0-100%) ergab 39.50mg Zielprodukt ; ESI-MS [M+H+] : 526.25, 263.6.

Beispiel XVII : [3-({[4-(1H-benzimidazol-2-ylamino)butyl] amino} carbonyl)-5-methyl-6-oxo-6, 11-dihydro- 5H-dibenzo[b,e]azepin-11-yl]essigsäure Analog zu Beispiel II wurde der Methylester (Beispiel XIV) verseift ; 18.70mg Zielprodukt ; ESI- MS : [M+H+] = 512.15.

II. Biologische Beispiele Beispiel 1 Integrin αvß35-Assay Zur Identifizierung und Bewertung von Integrin-αvß3-Liganden wurde ein Testsystem verwendet, das auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin αvß3-Liganden Vitronectin und der Test- substanz um die Bindung an Festphasen-gebundenes Integrin-oß3 basiert.

Durchführung -Microtiterplatten beschichten mit 250 ng/ml Integrin-Ovßs in 0,05 M NaHC03 pH 9,2 ; 0,1 ml/well ; - Absättigen mit 1 % Milchpulver/Assaypuffer ; 0,3 ml/well ; 0,5 h/RT -3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer -. Testsubstanz in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 µl/well + 0 Rg/ml bzw. 2 Fg/ml human Vitronectin (Boehringer Ingelheim T007) in 0,1 % Milchpulver/Assaypuffer, 50 Rl/well ; 1 h/RT -3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer -1 Fg/ml anti human Vitronectin Antikörper gekoppelt an Peroxidase (Kordia SAVN-APHRP) in 0, 1 % Milchpulver/Assay- puffer ; 0,1 ml/well ; 1 h/RT -3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/Assaypuffer

-0,1 ml/well Peroxidasesubstrat -Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4 -Messung der Absorption bei 450 nm Integrin-αvß3 : Human-Placenta wird mit Nonidet solubilisiert und Integrin-αvß3 an einer GRGDSPK-Matrix affinitätsgereinigt (Elution mit EDTA). Verunreinigungen durch Integrin αIIbß3 und humanes Serumalbumin sowie das Detergens und EDTA werden durch Anionen- austauschchromatographie entfernt.

Assaypuffer : 50 mM Tris pH 7,5 ; 100 mM NaCl ; 1 mM CaCl2 ; 1 mM MgC12 ; 10 IIM MnCl2 Peroxidasesubstrat : 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 m Na-Acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 EI. 3 3 % H2O2.

In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die ICs0-Werte bestimmt (Konzentration des Ligan- den, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden). Dabei zeigte die Verbindung aus Beispiel I das beste Ergebnis.

Beispiel 2 Integrin αIIbß3-Assay Der Assay basiert auf einer Kompetition zwischen dem natürlichen Integrin-αIIbß3 Liganden Fibrinogen und der Testsubstanz um Bindung an Integrin-αIIbß3.

Durchführung -Microtiterplatten beschichten mit 10 µg/ml Fibrinogen (Calbio- chem 341578) in 0,05 M NaHC03 pH 9,2 ; 0,1 ml/well ; -Absättigen mit 1 % BSA/PBS ; 0,3 ml/well ; 30 min/RT -3x Waschen mit 0,05 % Tween 20/PBS -Testsubstanz in 0,1 % BSA/PBS ; 50 jll/well + 200 µg/ml Integrin-αIIbß3 (Kordia) in 0,1 % BSA/PBS ; 50 pl/well ; 2 bis 4 h/RT -3x Waschen wie oben -biotinylierter anti Integrin-αIIbß3 Antikörper (Dianova CBL 130 B) ; 1 : 1000 in 0,1 % BSA/PBS ; 0,1 ml/well ; 2 bis 4 h/RT

-3x Waschen wie oben -Streptavidin-Peroxidase Komplex (B. M. 1089153) 1 : 10000 in 0,1% BSA/PBS ; 0,1 ml/well ; 30 min/RT -3x Waschen wie oben -0,1 ml/well Peroxidasesubstrat -Reaktion stoppen mit 0,1 ml/well 2 M H2SO4 -Messung der Absorption bei 450 nm Peroxidasesubstrat : 0,1 ml TMB-Lösung (42 mM TMB in DMSO) und 10 ml Substratpuffer (0,1 M Na-acetat pH 4,9) mischen, dann Zusatz von 14,7 Fl 3 % H202 In dem Assay werden verschiedene Verdünnungen der Testsubstanzen eingesetzt und die IC50-Werte bestimmt (Konzentration des Antagonisten, bei der 50 % des Liganden verdrängt werden).

Durch Vergleich der ICs0-Werte im Integrin aIIbß3-und Integrin u, b3-Assay kann die Selektivität der Substanzen bestimmt werden.

Beispiel 3 CAM-Assay Der CAM (Chorioallantoinmembran) Assay dient als allgemein aner- kanntes Modell zur Beurteilung der in vivo Aktivität von Integrin ovß3-Antagonisten. Er beruht auf der Inhibition von Angiogenese und Neovaskularisation von Tumorgewebe (Am. J. Pathol. 1975,79, 597-618 ; Cancer Res. 1980,40,2300-2309 ; Nature 1987,329,630).

Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik. Das Wachs- tum der Hühnerembryo-Blutgefäße und des transplantierten Tumor- gewebes ist gut zu verfolgen und zu bewerten.

Beispiel 4 Kaninchenaugen-Assay In diesem in vivo Modell kann analog zu Beispiel 3 die Inhibition der Angiogenese und Neovaskularisation in Gegenwart von Integrin ovß3-Antagonisten verfolgt und bewertet werden. Das Modell ist allgemein anerkannt und beruht auf dem Wachstum der Kaninchen- blutgefäße ausgehend vom Rand in die Cornea des Auges (Proc.

Natl. Acad. Sci. USA. 1994,91,4082-4085 ; Science 1976,193, 70-72). Die Durchführung erfolgt analog zum Stand der Technik.