以下、本発明につき、さらに詳しく説明す� ��。
(a)結晶セルロース
 本発明に使用される結晶セルロースとして� ��、経口投与が可能なものであれば特に限定� ��れない。結晶セルロースの平均粒子径が大� ��いと口腔内で崩壊した後に、ザラツキを感� ��るため、服用感の観点において原料とする� ��晶セルロースの平均粒子径は150μm以下が好� ��しく、より好ましくは130μm以下であり、さ� ��に好ましくは120μm以下である。また、原料� ��する結晶セルロースのかさ密度が小さいと� ��加湿後の口腔内崩壊時間が延長する傾向が� ��ることから、結晶セルロースのかさ密度は� ��好ましくは0.1~0.5 g/cm ³ であり、より好ましくは0.25~0.5 g/cm ³ である。かさ密度は、Scott Volumeterを用いた� �るめ見掛け密度により測定される。
 本発明に使用される結晶セルロースの配合� ��合は、硬度及び崩壊時間の観点から、錠剤� ��重量に対し9~60重量%であり、好ましくは9~59� ��量%であり、より好ましくは9~53重量%であり� ��さらに好ましくは20~53重量%である。
 本明細書において、配合割合とは、錠剤全� ��量を100重量%としたときの錠剤全重量に対す る各成分の割合を表す。

 本発明に使用される結晶セルロースとして� ��、例えば、セオラス(CEOLUS、登録商標、PH-101 、PH-102、PH-301、PH-302、PH-F20J、KG-800、KG-1000、S T-02:旭化成ケミカルズ社製)、アビセル(AVICEL� �登録商標、PH-101、PH-102、PH-301、PH-302、FD-101� �FD-301、FD-F20:FMC BioPolymer社製)、セルフィアSCP (旭化成ケミカルズ)、ファーマセル(ファーマ セル101, 102:五協産業)が挙げられる。
 これらの結晶セルロースは単独で用いても� ��いが、二種以上を併用することもできる。

(b)リン酸水素カルシウム類
 本発明に使用されるリン酸水素カルシウム� ��には、リン酸水素カルシウム(第二リン酸カ ルシウム)、無水リン酸水素カルシウム(無水� ��二リン酸カルシウム)、及びリン酸二水素カ ルシウム(第一リン酸カルシウム)が含まれる� ��これらリン酸水素カルシウム類は経口投与� ��可能であれば特に限定されることはない。� ��発明に使用されるリン酸水素カルシウム類� ��配合割合は、硬度及び崩壊時間の観点から� ��錠剤全重量に対し16~60重量%であり、好まし� ��は30~60重量%である。

 本発明に使用されるリン酸水素カルシウ� ��としては、例えば、リン酸水素カルシウム( 標準、FF:協和化学工業社製)が挙げられる。� �発明に使用される無水リン酸水素カルシウ� �としては、例えば、無水リン酸水素カルシ� �ム(GS、GSH、重質、標準、軽質:協和化学工業� ��製)、フジカリン(FUJICARIN、登録商標、富士� �学工業社製)が挙げられる。

 原薬が水に不安定な場合には無水リン酸� ��素カルシウムを用いるのが好ましい。また� ��原料の混合末を直接打錠して錠剤を製造す� ��場合には、直接打錠用のリン酸水素カルシ� ��ムや無水リン酸水素カルシウムが有効であ� ��。直接打錠用のリン酸水素カルシウムとし� ��は、例えば、リン酸水素カルシウム(FF:協和 化学工業社製)が挙げられる。また直接打錠� �の無水リン酸水素カルシウムとしては、例� �ば、無水リン酸水素カルシウム(GS、GSH:協和� ��学工業社製)が挙げられる。

 本発明に使用されるリン酸二水素カルシウ� ��としては、例えば、第一リン酸カルシウム( 東北化学工業社製)、リン酸二水素カルシウ� �(国産化学社製、純正化学社製、太平化学産� ��社製、林純薬工業社製、米山化学工業社製) が挙げられる。
 上記リン酸水素カルシウム類は、リン酸水� ��カルシウム、無水リン酸水素カルシウム及� ��リン酸二水素カルシウムからなる群より選� ��される一又は二以上のものを用いることが� ��きる。

(c)天然デンプン類
 本発明に使用される天然デンプン類として� ��、トウモロコシデンプン(コーンスターチ)� �バレイショデンプン、コメデンプン、コム� �デンプン、甘藷デンプン、緑豆デンプン、� �ピオカデンプンなどの天然デンプン類が挙� �られる。これらの天然デンプン類は単独で� �いてもよいが、二種以上併用することもで� �る。これらのうち、トウモロコシデンプン� �バレイショデンプン、コムギデンプン、コ� �デンプンは、加湿後の崩壊遅延の抑制効果� �高いことから好ましい。トウモロコシデン� �ンが、加湿後の硬度と崩壊性の観点からよ� �好ましい。
 天然デンプン類の配合割合は、硬度及び崩� ��時間の観点から、錠剤全重量に対し3~40重量 %であり、好ましくは3~30重量%であり、さらに 好ましくは9~30重量%である。

 上記天然デンプン類の例としては、トウ� ��ロコシデンプン(コーンスターチ(XX16)W:日本� ��品化工社製、トウモロコシデンプン:三栄源 エフ・エフ・アイ社製、純正化学社製、日澱 化学社製、松谷化学工業社製)、コムギデン� �ン(松谷菊:松谷化学工業社製)、コメデンプ� �(うるち米でん粉(ミクロパール)、もち粉で� �粉(モチールB):島田化学工業社製)、バレイシ ョデンプン(松谷ひまわり:松谷化学工業社製� ��純正化学社製、日澱化学社製)、甘藷デンプ ン(松谷化学工業社製)、緑豆デンプン(松谷化 学工業社製)、タピオカデンプン(松谷桜:松谷 化学工業社製)が挙げられる。

(d)滑沢剤
 本発明に使用される滑沢剤としては、ステ� ��リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ� ��ム、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナ� ��リウム、タルク、軽質無水ケイ酸、ショ糖� ��肪酸エステル、ポリエチレングリコールが� ��げられ、好ましくは、ステアリン酸マグネ� ��ウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリ� ��酸、フマル酸ステアリルナトリウム、タル� ��、軽質無水ケイ酸であり、より好ましくは� ��ステアリン酸マグネシウムである。これら� ��滑沢剤は単独で用いてもよいが、二種以上� ��用することもできる。
 本発明において該滑沢剤は、外部滑沢法及� ��内部滑沢法のいずれの方法を用いて配合し� ��も良い。

 滑沢剤の配合割合としては、錠剤全重量� ��対して0.01~1.8重量%であり、好ましくは0.01~1. 0重量%であり、さらに好ましくは0.01~0.8重量%� ��あり、特に好ましくは0.1~0.5重量%である。� �沢剤が少ないほど、加湿後に低湿度環境に� �したときには硬度が回復し易く、硬度維持� �が高くなる傾向が見られた。滑沢剤が多い� �、加湿後の崩壊時間は遅延する傾向にあり� �特に、滑沢剤の配合割合が2重量%を超えると 、加湿後の崩壊時間は30秒以上となった。一� ��滑沢剤が0.01%より少なくなると打錠障害が� �じ易い。上記滑沢剤は、0.25~0.95重量%の配合� ��合で用いることもできる。

(e)薬効成分
 本発明の口腔内崩壊錠において使用される� ��効成分は、いかなる薬効成分も使用するこ� ��ができる。経口投与可能な薬効成分であれ� ��特に限定されない。例えば、滋養強壮保健� ��;解熱鎮痛消炎薬;抗精神病薬;催眠鎮静薬;鎮 痙薬;中枢神経作用薬;脳代謝改善薬;脳循環改 善薬;抗てんかん薬;交感神経興奮剤;健胃消化 剤;抗潰瘍剤;消化管運動機能改善剤;制酸剤;� �咳去痰剤;腸運動抑制薬;鎮吐剤;呼吸促進剤;� ��管支拡張剤;アレルギー用薬;抗ヒスタミン� �;強心剤;不整脈用剤;利尿剤;ACE阻害剤;Ca拮抗� ��;AII拮抗薬;血管収縮剤;冠血管拡張剤;血管拡 張薬;末梢血管拡張薬;高脂血症用剤;利胆剤;� �フェム系抗生物質;経口抗菌薬;化学治療剤;� �ルフォニル尿素薬;αグルコシダーゼ阻害薬;� ��ンスリン抵抗性改善薬;速効性インスリン分 泌促進剤;DPPIV阻害薬;糖尿病合併症治療薬;骨� ��しょう症剤;抗リウマチ剤;骨格筋弛緩剤;ア� ��カロイド系麻薬;サルファ剤;痛風治療剤;血� ��凝固阻止剤;抗悪性腫瘍剤などが挙げられる 。

 具体的には、本発明における薬効成分と� ��ては、ビタミン類、ミネラル類、アミノ酸� ��生薬、乳酸菌などの滋養強壮保健薬;アスピ リン、アセトアミノフェン、エテンザミド、 イブプロフェン、カフェイン、インドメタシ ンなどの解熱鎮痛消炎薬;ブロナンセリン、� �ラシドン塩酸塩、クエン酸タンドスピロン� �塩酸ペロスピロン、レセルピン、ジアゼパ� �、フルジアゼパム、ハロペリドール、アリ� �プラゾール、塩酸ノルトリプチリンなどの� �精神病薬;ニトラゼパム、ジアゼパム、トリ� ��ゾラム、ブロチゾラム、ゾルピデム、ニメ� ��ゼパムなどの催眠鎮静薬;臭化水素酸スコポ ラミンなどの鎮痙薬;ゾニサミド、ドロキシ� �パ、シチコリン、塩酸ビペリデン、塩酸ド� �ペジルなどの中枢神経作用薬;塩酸メクロフ� ��ニキレートなどの脳代謝改善薬;ビンポセチ ンなどの脳循環改善薬;ゾニサミド、フェニ� �イン、クロナゼパム、プリミドン、バルプ� �酸ナトリウム、カルバマゼピン、ジアゼパ� �、エイトトイン、アセチルフェネトライド� �どの抗てんかん薬;塩酸イソプロテレノール� ��どの交感神経興奮剤;ジアスターゼ、ロート エキス、パンクレアチンなどの健胃消化剤;� �メチジン、ランソプラゾール、ファモチジ� �、スルピリド、ゲファルナートなどの抗潰� �剤;クエン酸モサプリドなどの消化管運動機� ��改善剤;メタケイ酸アルミン酸マグネシウム などの制酸剤;塩酸クロペラスチン、塩酸エ� �ェドリン、クエン酸ペントキシベリンなど� �鎮咳去痰剤;塩酸ロペラミドなどの腸運動抑� ��薬;塩酸ジフェニドールなどの鎮吐剤;酒石� �レバロルファンなどの呼吸促進剤;テオフィ� ��ンなどの気管支拡張剤;エバスチンなどのア レルギー用薬;塩酸ジフェンヒドラミンなど� �抗ヒスタミン剤;カフェイン、ジゴキシンな� ��の強心剤;塩酸プロカインアミド、塩酸アロ チノロールなどの不整脈用剤;イソソルビド� �どの利尿剤;塩酸デラプリル、カプトプリル� ��アラセプリルなどのACE阻害剤;ニフェジピン 、塩酸ジルチアゼム、塩酸マニジピン、ベシ ル酸アムロジピンなどのCa拮抗剤;カンデサル タン、オルメサルタン、バルサルタンなどの AII拮抗薬;塩酸フェニレフリンなどの血管収� �剤;塩酸カルボクロメンなどの冠血管拡張剤; リマプロストアルファデクスなどの血管拡張 薬;シンナリジンなどの末梢血管拡張薬;シン� ��スタチン、プラバスタチンナトリウムなど� ��高脂血症用剤;デヒドロコール酸などの利胆 剤;セフェレキシン、セファクロルなどのセ� �ェム系抗生物質;ガチフロキサシン、スパル� ��ロキサシンなどの経口抗菌薬;スルファメチ ゾール、ピペミド酸三水和物などの化学治療 剤;グリクラジド、グリベンクラミド、グリ� �ピリドなどのスルフォニル尿素薬;アカルボ� ��ス、ボグリボース、ミグリトールなどのα� �ルコシダーゼ阻害薬;塩酸ピオグリタゾン、� ��シグリタゾンなどのインスリン抵抗性改善� ��;メトホルミン、ブホルミン、フェンホルミ ンなどのビグアナイド薬;ナテグリニド、ミ� �グリニドカルシウム水和物などの速効性イ� �スリン分泌促進剤;シタグリプチンなどのDPPI V阻害薬;ラニレスタット、エパレルスタット� ��どの糖尿病合併症治療薬;エチドロン酸二ナ トリウムなどの骨粗しょう症剤;メトトレキ� �ートなどの抗リウマチ剤;メトカルバモール� ��どの骨格筋弛緩剤;塩酸メクリジンなどの鎮 うん剤(鎮暈剤);塩酸モルヒネ、アヘンなどの アルカロイド系麻薬;スルフィソミジンなど� �サルファ剤;アロプリノールなどの痛風治療� ��;ジクマロールなどの血液凝固阻止剤;5-フル オロウラシル、マイトマイシンなどの抗悪性 腫瘍剤などが挙げられる。

 本発明における薬効成分として、インド� ��タシン、ブロナンセリン、ルラシドン塩酸� ��、クエン酸タンドスピロン、塩酸ペロスピ� ��ン、フルジアゼパム、ハロペリドール、塩� ��ノルトリプチリン、ニメタゼパム、ゾニサ� ��ド、ドロキシドパ、塩酸ビペリデン、フェ� ��トイン、クロナゼパム、プリミドン、バル� ��ロ酸ナトリウム、エイトトイン、アセチル� ��ェネトライド、パンクレアチン、シメチジ� ��、スルピリド、ゲファルナート、クエン酸� ��サプリド、塩酸エフェドリン、クエン酸ペ� ��トキシベリン、塩酸アロチノロール、アラ� ��プリル、ベシル酸アムロジピン、ガチフロ� ��サシン、スパルフロキサシン、ピペミド酸� ��水和物、グリクラジド、ミグリトール、ラ� ��レスタット、エチドロン酸二ナトリウム、� ��ロプリノールなどから選んでもよい。

 以上に挙げた薬効成分は、薬学上許容され� ��限り、上記に記載した以外の塩又はフリー� ��の形であってもよい。また、アルコール和� ��などの溶媒和物、又は水和物などの形であ� ��てもよい。本明細書における薬効成分の配� ��割合には、上記薬効成分に含まれる塩、溶� ��和物の溶媒、及び/又は水和物の水分も含ま れるものとする。さらに、以上に挙げた薬効 成分は、単独で用いても、又は二種以上を組 み合わせて用いてもよい。また、薬効成分の 苦味などの不快な味をマスキング処理したも のを用いてもよい。マスキングの例としては 、薬効成分の被覆が挙げられる。
 本明細書において被覆とは、薬効成分の表� ��の全部又は一部を被覆成分で覆うことであ� ��。被覆するための装置としては、一般的な� ��動層造粒機(転動流動層造粒機、ワースター 型流動層造粒機などを含む)が挙げられるが� �工程中の粒子の粗大化を抑えるために、側� �からの強制循環装置を備えるワースター法� �改良した流動層造粒機(例えばパウレック社� �� SPCなど)や整粒解砕機構(スクリーン・イン ペラ方式やブレード・ステータ方式、クロス スクリュー、ランプブレーカなど)付き複合� �流動層造粒機(例えば、パウレック社製 微� �子コーティング・造粒装置SFP-01など)、回転� ��動層造粒機(例えば、奈良機械製作所製 オ� ��ニテックスなど)が好ましい。噴霧乾燥する ための装置としては、一般的なスプレードラ イヤー(大川原製作所製、大川原化工機製、� �マト社製、ニロ社製など)を用いることがで� ��る。

 糖アルコールと配合変化が生じる物質を� ��腔内崩壊錠に用いる場合、錠剤内において� ��純物が生じることが懸念されるが、糖アル� ��ールを必須としない本発明の口腔内崩壊錠� ��、このような配合変化が生じるおそれがな� ��該物質でも薬効成分や添加剤として有効に� ��いることができる。例えば、カルボキシル� ��を有する薬物は、糖アルコールと脱水反応� ��起こし不純物を生じさせることが懸念され� ��が、本発明の口腔内崩壊錠の場合、糖アル� ��ールを必須としないためこのような脱水反� ��が生じるおそれがない。また本発明の口腔� ��崩壊錠は、従前の糖アルコールを主体とし� ��口腔内崩壊錠に比べて、低打圧で打錠して� ��適度な硬度が得られることから、打錠時の� ��力で被膜が破壊されやすい被覆薬物を薬効� ��分として用いる場合にも有効である。

 薬効成分の配合割合としては、硬度及び� ��壊時間の観点から錠剤全重量に対して通常0 .01~60重量%であり、好ましくは0.01~50重量%であ り、さらに好ましくは0.01~25重量%であり、特� ��好ましくは0.01~10重量%である。

添加剤
 本発明の錠剤は、さらに必要であれば錠剤� ��製造に一般に用いられる種々の添加剤を含� ��でいてもよい。本発明の口腔内崩壊錠の崩� ��性や成形性を損なわない範囲で該添加剤を� ��用することができるが、添加剤の配合割合� ��しては、通常0.01~40重量%であり、好ましく� �0.01~20重量%であり、さらに好ましくは0.01~10� �量%である。
 添加剤としては、例えば、賦形剤、結合剤� ��甘味剤、矯味剤・嬌臭剤、香料、流動化剤� ��帯電防止剤、着色剤、コーティング剤が挙� ��られる。また天然デンプン類に加えて、本� ��明の効果に影響しない崩壊剤を添加剤とし� ��加えてもよい。上記添加剤は、単独で、又� ��2種以上を任意の割合で混合して使用しても よい。

 上記賦形剤としては、例えば、キシリト� ��ル、ソルビトール、トレハロース、ブドウ� ��、白糖、乳糖水和物、硫酸カルシウム、炭� ��カルシウムが挙げられる。

 上記結合剤としては、例えば、アラビア� ��ム、アラビアゴム末、部分アルファー化デ� ��プン、ゼラチン、カンテン、デキストリン� ��プルラン、ポビドン、ポリビニルアルコー� ��、エチルセルロース、カルボキシメチルエ� ��ルセルロース、カルメロース、カルメロー� ��ナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース� ��ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒド� ��キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ� ��ルメチルセルロースが挙げられる。

 上記甘味剤としては、例えば、アスパル� ��ーム、アセスルファムカリウム、果糖、還� ��麦芽糖水アメ、グリチルリチン酸二カリウ� ��、サッカリン、サッカリンナトリウム、ス� ��ラロース、ステビア、ソーマチンが挙げら� ��る。

 上記矯味剤・嬌臭剤としては、例えば、� ��スパラギン酸ナトリウム、アラニン、アル� ��ニン、グリシン、グルタミン、グルタミン� ��アルギニン、グルタミン酸塩酸塩、グルタ� ��ン酸ナトリウムなどのアミノ酸及びその塩� ��アジピン酸、アスコルビン酸、クエン酸、� ��ハク酸、酒石酸、リンゴ酸などの有機酸、� ��ンゾウ、クエン酸トリエチル、タウリン、� ��ンニン酸が挙げられる。

 上記香料としては、例えば、オレンジエ� ��センス、オレンジ油、カラメル、カンフル� ��ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリー� ��ッセンス、チョコレートエッセンス、チェ� ��ーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、� ��ッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセ� ��ス、フルーツフレーバー、ペパーミントエ� ��センス、ミックスフレーバー、ミントフレ� ��バー、メントール、レモンパウダー、レモ� ��油、ローズ油が挙げられる。

 上記流動化剤としては、例えば、含水二� ��化ケイ素、軽質無水ケイ酸、重質無水ケイ� ��、酸化チタンが挙げられる。

 上記帯電防止剤としては、例えば、含水� ��酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルクが挙� ��られる。

 上記着色剤としては、例えば、食用赤色3 号、食用黄色5号、食用青色1号などの食用色� ��、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、褐色酸化� ��、黒酸化鉄、銅クロロフィル、銅クロロフ� ��ルナトリウム、リボフラビン、抹茶末が挙� ��られる。

 上記コーティング剤としては、例えば、� ��クリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポ� ��マー分散液、アミノアルキルメタクリレー� ��コポリマー、アラビアゴム末、エチルセル� ��ース、オパドライ、カルナウバロウ、カル� ��キシビニルポリマー、カルボキシメチルエ� ��ルセルロース、カルメロースナトリウム、� ��燥メタクリル酸コポリマー、ステアリルア� ��コール、セタノール、セラック、ゼラチン� ��ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ� ��プロピルメチルセルロースアセテートサク� ��ネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ� ��ス、プルラン、ポビドン、ポリビニルアル� ��ール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒド� ��キシエチルメチルセルロース、ポリビニル� ��ルコールコポリマー、ジメチルアミノエチ� ��メタアクリレート・メチルメタアクリレー� ��コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセ� ��ロースフタレート、フマル酸・ステアリン� ��・ポリビニルアセタールジエチルアミノア� ��テート・ヒドロキシプロピルメチルセルロ� ��ス混合物、ポリビニルアセタールジエチル� ��ミノアセテート、メタクリル酸コポリマー� ��2-メチル-5-ビニルピリジンメチルアクリレ� �ト・メタクリル酸コポリマーが挙げられる� �

口腔内崩壊錠
 本発明において口腔内崩壊錠とは、水なし� ��服用しても口腔内で速やかに崩壊する錠剤� ��意味し、通常口腔内の唾液のみで30秒以内(� ��ましくは28秒以内、さらに好ましくは25秒以 内)に崩壊する錠剤を意味する。また、口腔� �崩壊錠としては、PTP取出し時において、割� �・欠けを生じない程度の錠剤硬度を有する� �のがよい。本発明の口腔内崩壊錠は、具体� �には、絶対硬度が1.0N/mm ² 以上、好ましくは1.5N/mm ² 以上、さらに好ましくは2.0N/mm ² 以上である。なお絶対硬度とは、錠剤硬度計 で計測した押し割り硬度と錠剤断面積(=直径� �厚み)により、以下のとおり計算される値で� ��る。
 絶対硬度[N/mm ² ]=硬度[N]í(錠剤径[mm]×錠剤厚み[mm])

 さらに本発明の口腔内崩壊錠は、加湿条件� ��で保存しても、硬度低下が小さい口腔内崩� ��錠である。例えば、40℃相対湿度75%の条件� �で3日間保存しても、絶対硬度が1.0N/mm ² 以上、好ましくは1.5N/mm ² 以上、さらに好ましくは2.0N/mm ² 以上である。
 なお本明細書において、加湿前の硬度が維� ��される度合いを表す指標(加湿後の硬度低下 抑制の度合いを表す指標)として下記式によ� �示される硬度維持率を使用した。
 硬度維持率(%)=加湿後の絶対硬度í加湿前の� ��対硬度×100
 本発明において硬度維持率は、例えば、加� ��条件が、40℃相対湿度75%の条件下で3日間保� ��である場合、通常50%以上、好ましくは53%以� ��、さらに好ましくは55%以上、最も好ましく� ��60%以上である。

 本発明において、「実質的に(a)結晶セル� ��ース、(b)リン酸水素カルシウム類、(c)天然� ��ンプン類、(d)滑沢剤及び(e)薬効成分からな� ��口腔内崩壊錠」とは、(a)結晶セルロース、( b)リン酸水素カルシウム類、(c)天然デンプン� ��、(d)滑沢剤及び(e)薬効成分の他に本発明の� ��果に影響しない範囲で上記添加剤を含んで� ��ても良い口腔内崩壊錠を意味する。具体的� ��は、該添加剤の配合割合は通常0.01~40重量%� �あり、好ましくは0.01~20重量%であり、さらに 好ましくは0.01~10重量%である。ただし、該添� ��剤が天然デンプン類以外の崩壊剤を含む場� ��は、天然デンプン類以外の崩壊剤の配合割� ��は0.01~5重量%である。

 本発明において、「粉末状又は粒状の、� ��晶セルロース(a)、リン酸水素カルシウム類( b)及び天然デンプン類(c)」とは、結晶セルロ� ��ス(a)、リン酸水素カルシウム類(b)、天然デ� ��プン類(c)の各成分が、他の成分と造粒する� ��となく単一の成分からなる粉末状又は粒状� ��ある結晶セルロース(a)、リン酸水素カルシ� ��ム類(b)及び天然デンプン類(c)を意味する。

 また調剤薬局などの医療現場においては、� ��内環境の変化が想定される。特に、湿度に� ��しては、空調が作動していない時間帯に、� ��候の影響により加湿環境下に薬剤が曝露さ� ��る可能性がある。
 このような状況下の医療現場においてはPTP� ��装や薬剤パッケージから取り出された後も� ��錠剤物性が維持される口腔内崩壊錠の創出� ��望まれるが、そのためには、「加湿後硬度� ��が一定の基準を満たすだけではなく、加湿� ��よる変化が少ない、すなわち「硬度維持率� ��が高いことが望ましい。「硬度維持率」が� ��いということは、加湿時に錠剤内部環境の� ��化が大きいことを意味し、錠剤の割れ・欠� ��が生じる原因になりやすい。
 また医療現場の業務時間外に加湿環境下に� ��露されたとしても、業務時間内に湿度が低� ��制御された状態により、硬度が回復すれば� ��錠剤分包機による一包化作業中に割れ・欠� ��が生じにくく、実質上、問題とならない。
 本発明において、例えば、加湿条件が、加� ��と乾燥を繰り返すサイクル保存(25℃相対湿� ��75%の条件下で3日間、25℃相対湿度11%の条件� ��で1日間、25℃相対湿度75%の条件下で3日間、 25℃相対湿度11%の条件下で1日間)である場合� �硬度維持率は、好ましくは70%以上であり、� �らに好ましくは75%以上であり、最も好まし� �は80%以上である。

 本発明の特徴は、加湿前のみならず加湿後� ��あっても高い錠剤硬度と適度な崩壊時間を� ��し、かつ加湿前と加湿後の錠剤硬度の差が� ��さいこと、すなわち硬度維持率が高いこと� ��ある。具体的に本発明の口腔内崩壊錠は、� ��湿前及び加湿後の絶対硬度が1.0N/mm ² 以上、加湿前及び加湿後の口腔内崩壊時間が 30秒以内であり、硬度維持率が50%以上の基準� ��満たすものである。より好ましくは、加湿� ��及び加湿後の絶対硬度が1.5N/mm ² 以上、加湿前及び加湿後の口腔内崩壊時間が 30秒以内であり、硬度維持率が55%以上の基準� ��満たすものである。さらに好ましくは加湿� ��及び加湿後の絶対硬度が2.0N/mm ² 以上、加湿前及び加湿後の口腔内崩壊時間が 28秒以内であり、硬度維持率が60%以上の基準� ��満たすものである。最も好ましくは加湿前� ��び加湿後の絶対硬度が2.0N/mm ² 以上、加湿前及び加湿後の口腔内崩壊時間が 25秒以内であり、硬度維持率が60%以上の基準� ��満たすものである。上記加湿条件としては� ��例えば、40℃相対湿度75%の条件下で3日間保� ��が挙げられる。

 本発明の口腔内崩壊錠を製造する方法につ� ��ては特に限定することなく任意のものであ� ��てよい。例えば、結晶セルロース、リン酸� ��素カルシウム類、天然デンプン類、任意の� ��効成分、滑沢剤、及び必要に応じて添加剤� ��混合し、その後、直接圧縮成形すること(即 ち、直接打錠)で錠剤を得ることができる。� �体的には、粉末状又は粒状の、結晶セルロ� �ス(a)、リン酸水素カルシウム類(b)及び天然� �ンプン類(c)、並びに薬効成分(e)を混合して� �られる組成物に、滑沢剤(d)を添加して圧縮� �形する方法が挙げられる。薬効成分(e)は苦� �マスキング、徐放化などの薬物の放出制御� �薬物の安定化、及び製造性の改善(例えば、� ��動性の改善、混合性の改善、打錠障害の防� ��)などを目的として自体公知の方法によって 被覆して用いても良い。使用する各成分が凝 集性であったり、結晶が大きなものであるな ど、薬効成分の含量均一性が阻害される場合 は、各錠剤成分を混合前又は混合後に粉砕な どの手法を利用して、含量均一性を保証でき る粒子径に整えても良い。また、必要に応じ て、混合物を結合剤にて造粒した後、圧縮成 形しても良い。
 一般に、錠剤を作製する際、薬物の安定性� ��考慮し、錠剤の水分値が低くなるように製� ��することが多い。本発明では、打錠直後の� ��剤の水分値を高くすると、錠剤の硬度維持� ��が高く維持できる傾向がみられた。打錠後� ��錠剤の水分値は、特に限定されないが水分� ��性値として0.3~0.9awが好ましく、より好まし� ��は0.6~0.8awである。ここで言う水分活性値と� ��、組成物を入れた密閉容器の水蒸気圧(P)と� ��の温度における純水の蒸気圧(P ₀ )の比から、次式のように表される。
 水分活性値=PíP ₀  
 水分活性値は、例えばポータブル水分活性� ��(デカゴン製、Pawkit)などの装置で測定でき� �。打錠直後の錠剤の水分値を調整するため� �、圧縮成形する工程以前に組成物を加湿す� �工程を加えてもよい。

 錠剤の成形方法については、特に限定され� ��いが、ロータリー式打錠機、単発打錠機又� ��油圧プレス機などを用いた圧縮成形法が用� ��られる。圧縮成形圧力は、錠剤に十分な強� ��を与える程度であれば特に限定されない。
 本発明で得られる錠剤の形状は、特に限定� ��れず、円形錠、円形R錠、円形すみ角錠や各 種異形錠などいずれの形状でもよく、また分 割錠としても良い。
 本発明の口腔内崩壊錠は、原料を混合した� ��に直接打錠したり、造粒などの簡便な方法� ��より製造することが可能であり、噴霧乾燥� ��どの特殊な工程を必須としないことから、� ��造の操作面において簡便であり、製造コス� ��の面において経済的である。