Beschreibung

Die Erfindung betrifft zylindrische Mikrotabletten von ß-Phenyl- propiophenonderivaten mit hohem Wirkstoffgehalt, hoher Wirkstoff- dichte und retardierter und pressdruckunabhängiger Freisetzung ohne retardierende Hilfsstoffe.

Wenn oben und im folgenden von ß-Phenylpropiophenonderivaten die Rede ist, so sind stets auch und besonders deren physiologisch unbedenklichen Salze, vorzugsweise das Hydrochlorid, gemeint.

Gemäß dem Stand der Technik wird die Wirkstofffreigabe von Tabletten entweder durch eine retardierende Matrix, in die der Wirkstoff eingebettet ist, oder durch einen retardierenden Über¬ zug, durch den Verdauungsflüssigkeit ein- und der Wirkstoff aus¬ diffundiert, verzögert.

Beide Prinzipien haben erhebliche Nachteile. Z.B. enthalten Matrixtabletten relativ große Mengen Hilfsstoffe, so daß das Tablettenvolumen bei gegebener Wirkstoffdosis relativ groß ist, was für den Patient unangenehm ist. Andererseits sind Film- tabletten aufwendig in der Herstellung und vor allem mechanisch empfindlich. Bei geringster Beschädigung des Lackfilms besteht die Gefahr einer plötzlichen Freisetzung des gesamten Wirkstoff¬ gehaltes ("dose dumping"), was höchst unerwünscht ist (örtliche und zeitliche Überdosis mit schädlichen Nebenwirkungen; kurze Gesamtwirkzeit) .

Sowohl Matrix- wie Film-Retardtabletten haben normalerweise Durchmesser von etwa 6 bis 12 mm und mehr und können daher den geschlossenen Pylorus nicht passieren. Die Freisetzung und Resorption ihres gesamten, auf eine Stelle im Magen-Darm-Trakt konzentrierten Wirkstoffgehaltes ist von den an dieser Stelle herrschenden Bedingungen abhängig, was eine starke interindivi¬ duelle und intraindividuelle Streuung des Plasmaspiegels zur Folge hat.

Diese Streuung ist bei den "Multiple-Unit"-Retardformen kleiner, da sich die "ünits" gleichmäßig über den Magen- und Darmtrakt verteilen und auch den geschlossenen Pylorus passieren können. Als Multiple-Unit-Formen kommen in der Regel Pellets mit einem Diffusionslack, abgefüllt in Gelatine-Steckkapseln, zum Einsatz. Die Herstellung von Matrix-Pellets ist nur bei sehr niedrig dosierten Arzneistoffen möglich, da aufgrund der großen Ober-

fläche noch mehr Matrixsubstanz als bei der Bolus-Retardtablette benötigt würde.

Beispielsweise aus den Patentanmeldungen GB 2 176 999 und WO 92/04013 sind kleine Matrix-Retardtabletten bekannt, die ebenfalls größere Mengen an Retardierungshilfsstoffen enthalten. In der Patentanmeldung EP 22 17 32 werden Retardtabletten von schwerlöslichen Wirkstoffen beansprucht, die 60 bis 80 % Wirk¬ stoff neben mindestens vier Hilfsmitteln enthalten. Diese Bolus- Formen sind, wie im Patent beschrieben, in ihrer Freisetzung stark abhängig vom Granulationsverfahren und dem bei der Her¬ stellung verwendeten Gerät.

Weiterhin ist allgemein bekannt, daß bei der Tablettenherstellung mit einer Steigerung der Preßkraft eine Verlangsamung der Wirk- stofffreisetzung einhergeht. Dies gilt sowohl für schnell frei¬ setzende Tabletten als auch für Retardtabletten (Patentanmeldung WO 92/00064) . Da trotz modernster Maschinentechnik die Preßkräfte schwanken, resultieren daraus unterschiedliche Freisetzungs- geschwindigkeiten. Hinzu kommen ferner noch von Charge zu Charge unterschiedliche Preßeigenschaften, die auf der Variabilität des zu verpressenden Granulates beruhen. Unterschiede in der Korn¬ größe, Porosität, Oberflächenstruktur, Benetzbarkeit usw. können großen Einfluß auf die Preßeigenschaften und die Retardierung haben.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, die Nachteile des Standes der Technik zu überwinden, d.h. Propafenon- und Diprafenon- Tabletten von geringer Größe, hohem Wirkstoffgehalt, hoher Wirk- stoffdichte und preßdruckunabhängiger und über einen längeren Zeitraum gleichmäßiger Wirkstofffreigäbe zu entwickeln.

Die Lösung dieser Aufgabe besteht in den Mikrotabletten nach den Ansprüchen 1- is 4. Es wurde nämlich überraschend gefunden, daß im vorliegenden Fall die Herstellung von Retardtabletten ohne retardierende Hilfsstoffe möglich ist. Dies ist umso überraschen¬ der, als andere Arzneistoffe mit ähnlicher Wasserlöslichkeit wie Propafenon-Hydrochlorid (0,7 %), beispielsweise Cimetidin-Hydro- chlorid oder Paracetamol, bei gleicher Präparation bereits in 1 Stunde zu 90 % freigesetzt werden.

Bei Propafenon-HCl handelt es sich um eine im Vergleich zu anderen außerordentlich schlecht preßbare Substanz. Eine Bolus- tablette mit handelsüblichen Dosierungen von 150 bis 300 mg und einem Wirkstoffgehalt über 80 % ist unter Produktionsbedingungen nicht herstellbar. Hingegen können die erfindungsgemäßen Mikro¬ tabletten überraschenderweise mit verhältnismäßig hoher Maschi-

nengeschwindigkeit ohne Probleme hinsichtlich Abrieb- und Bruch¬ festigkeit hergestellt werden, und zwar mit Wirkstoffgehalten im Bereich von 81 bis 99,9, vorzugsweise 85 bis 99,5 Gew.-% und einer Wirkstoffdichte von über 1. So hohe Gehalte an derartigen Wirkstoffen in Tabletten sind bisher unerreicht.

Die erfindungsgemäßen Mikrotabletten sind zylindrisch mit flacher oder konvexer Ober- und Unterseite und mit unabhängig voneinander 1 bis 3, vorzugsweise 1,5 bis 2,5 mm Durchmesser und Höhe, wobei beide vorzugsweise etwa gleich groß sind.

Ferner war nicht vorherzusehen, daß die Wirkstofffreisetzung im Gegensatz zu den üblichen Erfahrungen vom Druck beim Pressen der Tabletten und auch über einen großen Bereich vom pH des Milieus praktisch unabhängig ist. "Praktisch unabhängig" heißt, daß der Einfluß für praktische Zwecke vernachlässigt werden kann. Die Konstanz der Freisetzung ist damit gewährleistet. Sie wird über die Größe der Tablette sowie gegebenenfalls durch die Freisetzung beschleunigende Zusätze so eingestellt, daß nach 3, vorzugsweise 5 Stunden höchstens 80, nach 24, vorzugsweise 15 Stunden minde¬ stens 80 % des Wirkstoffs freigesetzt sind. Überraschenderweise weisen die erfindungsgemäßen Mikrotabletten gegenüber herkömm¬ lichen Retardformen, wie einer Bolusretardform mit ähnlicher In-vitro-Freisetzung, auch in vivo deutliche Vorzüge auf. Trotz kurzer Halbwertzeit bildet sich ein ausgeprägtes Blutspiegel¬ plateau aus (Fig. 11) . Die Fluktuation des Blutspiegels ist bei den Mikrotabletten erheblich geringer. Dies wird erkennbar an dem t _75% -Wert (Zeitdauer im Dosierungsintervall, während der die Plasmaspiegel mindestens 75 % des maximalen Wertes betragen) , der bei den erfindungsgemäßen Mikrotabletten bei 8 bis 9 Stunden liegt, gegenüber 5 bis 6 Stunden bei der Bolusretardform, sowie am PTF-Wert (peak to trough fluctuation; vgl. H. P. Koch und W. A. Ritschel, Synopsis der Biopharmazie und Pharmakokinetik, Ecomed-Verlagsgesellschaft mbH, Landsberg und München, 1986)

C _ma x - C _min zum AUC-Wert vgl.

PTF (%) = x 100 J.K. Aronson et al.,

AUC Europ. J. of Clinical

Δt Pharmacology Bd. 25. (1988), S. 1 bis 7.

der bei den Mikrotabletten nur etwa halb so groß wie bei den Bolusformen ist, und zwar kleiner als 75, vorzugsweise kleiner als 60 %. Die Mikrotabletten erbringen demnach eine erhöhte Therapiesicherheit, da überhöhte Plasmaspiegelspitzen und dadurch bedingte Nebenwirkungen nicht auftreten, der minimale, effektive Plasmaspiegel nicht unterschritten wird und diese Form in ihrer

Bioverfügbarkeit durch Nahrungsaufnahme, im Gegensatz zur Bolus¬ retardform, nicht beeinflußt wird.

Bei der Bolusretardform wird nüchtern ein um 50 % höherer AUC- Wert gefunden.

Generell zeigen die Mikrotabletten im Vergleich zur Bolusretard¬ form geringere intra- und interindividuelle Unterschiede.

Die erfindungsgemäßen Mikrotabletten weisen ferner den Vorzug auf, daß sie, eingebracht in Magen- oder Darmsaft, keine Klebe¬ oder Anhaftungstendenzen aufweisen. Dadurch wird gewährleistet, daß sie als einzelne Formlinge den Magen- und Darmtrakt passieren und sich auch nicht an der Magen- oder Darmwand festsetzen und Irritationen auslösen. Solche Klebe- oder Anhaftungseigenschaften weisen beispielsweise kleine Formlinge mit hydrophilen Retardie- rungspolymeren auf (vgl. WO 92/04013) .

Die Herstellung von Retardformen mit hydrophilen Retardierungs- polymeren erfordert oft bei der Granulation den Einsatz von organischen Lösungsmitteln, damit nicht schon bei diesem Proze߬ schritt Quellung einsetzt. Bei der Herstellung der erfindungs¬ gemäßen Mikrotabletten kann darauf vollständig verzichtet werden.

Darreichungsformen mit hydrophilen Retardierungspolymeren weisen zudem den Nachteil auf, daß sie aufgrund der Sorptions- und Quellungstendenz empfindlich gegen eine Veränderung der Luft- feuchte bei Lagerung sind. Insbesondere hohe Luftfeuchten schaden diesen Zubereitungen. Die erfindungsgemäßen Mikrotabletten sind aufgrund der Une pfindlichkeit der Einsatzstoffe auch bei höheren Luftfeuchten stabil. Selbst nach 21tägiger Lagerung bei 93 % rel. Luftfeuchte liegt die Wasser ufnähme unter 1 %, und optisch ist keine Veränderung festzustellen.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrotabletten erfolgt in pharmazeutisch üblichen Geräten und umfaßt folgende Schritte: Granulieren, Trocknen, Mischen, Tablettieren.

Die Korngröße des Wirkstoffs spielt im pharmazeutisch üblichen Rahmen bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrotabletten, entgegen allen Erwartungen, keine oder nur eine geringe Rolle.

Dadurch ist es möglich, Propafenon-Hydrochlorid und Diprafenon-

Hydrochlorid unterschiedlicher Korngröße zu Produkten gleicher

Qualität zu verarbeiten.

Granulierung und Trocknung werden vorzugsweise im Wirbelbett durchgeführt. Die Agglomeration kann aber auch in einem horizon¬ talen oder vertikalen Mischer durchgeführt werden.

Nach dem Durchgeben durch ein Sieb geeigneter Maschenweite wird das feuchte Granulat entweder im Umluft-Trockenschrank oder im Wirbelbett getrocknet. Die Korngröße des Granulates sollte unter 1 mm, bevorzugt unter 0,8 mm liegen.

Für die Agglomeration können alle gängigen Binde- oder Klebe¬ mittel eingesetzt werden, z.B. Polyvinylpyrrolidon, Vinyl- pyrrolidon-Vinylacetat-Copoly ere, Gelatine, Hydroxypropylmethyl- zellulose, Hydroxypropylzellulose, Polymerisate aus Methacryl- säure und deren Estern. Durch die Verwendung einer Wirkstoff- Lösung als Granulationsflüssigkeit kann der Einsatz eines Binde¬ mittels entfallen. Als Granulationsflüssigkeit wird Wasser ohne Zusätze bevorzugt.

Nach der Trocknung des Granulates auf den definierten Wasserge- halt werden 0,1 bis 5, vorzugsweise 0,3 bis 2 Gew.-% eines Gleit¬ mittels für die Tablettierung homogen untergemischt. Hierfür können ebenfalls alle gängigen Stoffe zum Einsatz kommen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Calcium- behenat, Glycerinpalmitostearat, Natriumacetat, Polyethylen- glykol, Natriumstearatfumarat. Außerdem können bis zu 18,9 Gew.-% weiterer üblicher Hilfsstoffe zugemischt werden, beispielsweise Farbstoffe, Stabilisatoren, Füllstoffe, Hydrophilisatoren, Flie߬ regulierungsmittel, jedoch keine Retadierungsmittel.

Die Tablettierung erfolgt auf einer geeigneten, mit Mehrfach- Mikrotabletten-Stempeln bestückten Tablettenpresse. Die resul¬ tierenden Mikrotabletten besitzen eine zylindrische Form mit planer oder konvexer Oberfläche. Die Höhe und der Durchmesser können unabhängig voneinander variiert werden. Aus Gründen der höheren Schüttdichte und der besseren Rieselfähigkeit ist es oft zweckmäßig, die Höhe der Mikrotabletten dem Durchmesser anzu¬ passen.

Neben der Größe der Mikrotabletten liegt ein weiteres Steue- rungselement der Freisetzung im Zusatz von Hydrophilisatoren, die die Lösungsgeschwindigkeit erhöhen. Als Hydrophilisatoren können einerseits Tenside, wie Polyoxyethylenfettsäureester, Polyoxy- ethylenfettalkoholether, Fettsäuresalze, Gallensäuresalze, Alkyl- sulfate oder Ethylenoxid-Propylenoxid-Blockpolymere, oder ande- rerseits echt wasserlösliche Substanzen wie Polyethylenglykole, Harnstoff, Natriumchlorid, Sorbit, Mannit, Glycin, Nikotinamid, Zitronensäure-, Weinsäure- oder Phosphorsäuresalze verwendet

werden. Die Freisetzungsrate nimmt dabei parallel zum Anstieg der Hydrophilisatorkonzentration zu.

Der Hydrophilisator kann bereits in das Granulat eingearbeitet oder aber erst zusammen mit dem Gleitmittel untergemischt werden. Dies ist natürlich nur bei festen Hydrophilisatoren möglich. Die Hydrophilisatorkonzentration beträgt 0,1 bis 15, in der Regel 1 bis 10 % der Gesamtmasse.

Zur Beschleunigung der Erosion des Wirkstoffs von der Tabletten¬ oberfläche und damit der Wirkstofffreisetzung können auch Spreng¬ mittel in Konzentrationen von 0,001 bis 0,5, vorzugsweise 0,01 bis 0,1 % verwendet werden, die weit unter den üblichen Konzen¬ trationen liegen.

In der Regel können die Mikrotabletten direkt mit üblichen Füll¬ maschinen in Gelatinekapseln abgefüllt werden. Mitunter kann es von Vorteil sein, die Mikrotabletten vor der Abfüllung mit einem leicht löslichen, die Freisetzung nicht beeinflussenden Lackfilm zu versehen.

Außerdem ist es in vielen Fällen zweckmäßig, retardierte mit rasch freisetzenden oder weniger stark retardierten Mikro¬ tabletten zu kombinieren. Dadurch wird zunächst eine Initialdosis freigesetzt, der sich die langsame Freisetzung der Erhaltungs¬ dosis anschließt. Moderne Kapselfüllmaschinen sind in der Lage, zwei Produkte in eine Kapsel problemlos zu dosieren.

Die rasch freisetzende (Instant-Release-)Mikrotablette unter- scheidet sich von der Retard-Mikrotablette dadurch, daß sie übliche Mengen an Sprengmittel, Quellmittel, Porenbildner ent¬ hält, die einen raschen Zerfall der Mikrotablette in kleine Bruchstücke und eine rasche Auflösung des Wirkstoffs bewirken.

Die Mikrotabletten der Beispiele hatten stets je 2 mm Durchmesser und Höhe, und die Wirkstoffdichte lag stets über 1.

Beispiele

Beispiel 1 (Fig. 1) Propafenon-Retardmikrotabletten

Zusammensetzung

Propafenon-HCl 6,25 mg (96 %)

Hydroxypropylmethylcellulose 0,20 mg Magnesiumstearat 0-05 mσ Gesamtgewicht 6,50 mg

In einem Wirbelschichtgranulator wurden 30 kg Propafenon-HCl mit 10 kg einer 10 %igen Hydroxypropylmethylcellulose-Lösung (Pharmacoat ^® 603) granuliert und getrocknet. Nach dem Durchgeben durch ein Sieb geeigneter Maschenweite wurde das Granulat in einem Pflugscharmischer mit der vorgegebenen Menge Magnesium- stearat gemischt.

Die Verpressung zu Mikrotabletten erfolgte auf einer mit Mehr- fach-Mikrotabletten-Stempeln ausgerüsteten Rundläufer-Tabletten¬ presse.

Die der zu verabreichenden Dosis entsprechende Anzahl Mikro- tabletten wurde mit einer geeigneten Kapselfüllmaschine in Hart¬ gelatinekapseln abgefüllt.

Tabelle 1

Ergebnisse von Probandenstudien mit Propafenon-HCl-Mikrotabletten von Beispiel 1 und einer Bolusretardform gemäß dem Vergleichs¬ versuch (n = 18, Dosis: 400 mg Propafenon-HCl, repetierte Gabe)

Mikrotabletten Bolusretardform nüchtern mit Nahrung nüchtern mit Nahrung

AUC nq-h 5 500 5 500 6 900 4 700 ml t ₇₅ % (h) 8-9 8-9 5-6 5-6

PTF {%) 52 56 88 106 n = Zahl der Probanden ng = Nanogramm h = Stunden

Beispiel 2 (Fig. 2) Propafenon-Retardmikrotabletten

Zusammensetzung

Propafenon-HCl 5,92 mg (91 %)

Hydroxypropylmethylcellulose 0,20 mg

Poloxamer 188 (USP) 0,33 mg

Magnesiumstearat- 0.05 mσ Gesamtgewicht 6,5 mg

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1. Die erforderliche Poloxamer 188-Menge wurde zusammen mit dem Magnesiumstearat in einem Pflugscharmischer unter das Granulat gemischt.

Beispiel 3 (Fig. 3) Propafenon-Retardmikrotabletten

Zusammensetzung

Propafenon-HCl 5,61 mg (86 %)

Hydroxypropylmethylcellulose 0,19 mg

Poloxamer 188 0,65 mg

Magnesiumstearat 0.05 mσ Gesamtgewicht 6,5 mg

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 2.

Beispiel 4 (Fig. 4) Propafenon-Retardmikrotabletten

Zusammensetzung

Propafenon-HCl 6,0 mg (86 %) Hydroxypropylmethylcellulose 0,2 mg

Calciumhydrogenphosphat 0,613 mg

Monoglyceride (Myvatox ^® ) 0,15 mg

Vernetztes Polyvinylpyrrolidon 0,007 mg

Magnesiumstearat 0.03 mσ Gesamtgewicht 7,0 mg

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 2.

Beispiel 5 (Fig. 5 )

Propafenon-Retardmikrotabletten

Zusammensetzung

Propafenon-HCl 5,70 mg (81 %)

Gelatine 0,18 mg

Calciumhydrogenphosphat 0,38 mg

NaCl ■ 0,70 mg Magnesiumstearat 0.04 mσ

Gesamtgewicht 7,0 mg

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 1. Als Granulations¬ mittel wurde eine 10 %ige Gelatinelösung verwendet. Die NaCl- Menge wurde mit dem Magnesiumstearat untergemischt.

Beispiel 6 (Fig. 6)

Propafenon-Retardmikrotabletten

Zusammensetzung

Propafenon-HCl 5,83 mg (83 %)

Hydroxypropylmethylcellulose 0,17 mg ß-Cyclodextrin 0,9 mg Magnesiumstearat 0.1 mσ

Gesamtgewicht 7,0 mg

Die Herstellung erfolgte analog Beispiel 2.

Beispiel 7 (Fig. 7)

Gelatinekapseln mit Propafenon-Retardmikrotabletten und Propa- fenon Instant-Release-Mikrotabletten

Zur Erzielung einer höheren initialen Freisetzung wurden auf einer geeigneten Kapselfüllmaschine 14 Instant-Release-Mikro¬ tabletten und 55 Retard-Mikrotabletten in Hartgelatinekapseln gefüllt.

Zusammensetzung der Instant-Release-Mikrotabletten

Propafenon-HCl 6,05 mg (93 %)

Hydroxypropylmethylcellulose 0,20 mg

Natriumcarboxymethylstärke 0,20 mg

Magnesiumstearat 0-05 mσ Gesamtgewicht 6,5 mg

Die Herstellung der Instant-Release-Mikrotabletten erfolgte analog Beispiel 2. Die Herstellung der eingesetzten Retard- Mikrotabletten erfolgte nach Beispiel 1.

Beispiel 8 (Fig. 8)

Propafenon-Retardmikrotabletten

Zusammensetzung

Propafenon-HCl 6,48 mg (99,7 %)

Magnesiumstearat 0.02 mσ

Gesamtgewicht 6,50 mg

Propafenon-Hydrochlorid und Magnesiumstearat wurden in einem Pflugscharmischer gemischt und anschließend zu Mikrotabletten verpreß .

Die Bestimmung der In-vitro-Freisetzungskurven (Fig. 1 bis 10) - erfolgte mit einer Paddle-Apparatur nach USP, wobei in den ersten beiden Stunden 0,08 molare HCl und anschließend Phosphatpuffer pH 6,8 verwendet wurde. Die Umdrehungsgeschwindigkeit lag bei 50 rpm.

Vergleichsversuch

Propafenon-Retardbolusfilmtablette

Zusammensetzung

Propafenon-HCl 450,0 mg

Natriumalginat 112,0 mg

Mikrokristalline Cellulose Typ PH 101 37,0 mg

Copolymerisate aus Acryl- und

Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an guartären Ammoniumgruppen

(Eudragit ^® RS) 15,0 mg

Gelatine 55,0 mg

Magnesiumstearat 3,5 mg

Mikrokristalline Cellulose Typ PH 102 12,5 mg leicht löslicher Filmüberzug 15.0 mσ

Gesamtgewicht 700,0 mg

Propafenon-Hydrochlorid, Natriumalginat, mikrokristalline Cellu¬ lose (Typ PH 101) und Eudragit RS wurden in einem Vertikalmischer gemischt und mit 20 %iger Gelatinelösung granuliert. Die Abtrock- nung des feuchten Granulates erfolgte in einem Wirbelschicht- trockner mit 60°C warmer Zuluft. Nach dem Durchgeben durch ein

Sieb geeigneter Maschenweite wurden Magnesiumstearat und mikro¬ kristalline Cellulose (Typ PH 102) in einem Horizontalmischer zugemischt und anschließend die Mischung auf einer Rundläufer- Tablettenpresse zu Oblongtabletten verpreßt (Maße 18 x 8,7 mm). Der leicht lösliche Überzug wurde in einem Horizontalcoater auf¬ gebracht.

Die In-vitro-Freisetzungsbestimmung in einer Paddle-Apparatur bei 50 rpm ergab folgende Werte (in %) :

1. Stunde 3,8

2. Stunde 5,5

3. Stunde 23,7

4. Stunde 43,0

6. Stunde 75,4

8. Stunde 89,5

Die In-vitro-Freisetzung der Retard-Bolusfilmtablette ist also - ähnlich der der erfindungsgemäßen Retard-Mikrotabletten. Dennoch ist die In-vivo-Freisetzung völlig anders, und zwar erfindungs¬ gemäß besser, vgl. Pharmaspiegel gem. Fig. 11.