本発明の脳疾患治療剤及び診断剤に用いら� ��る(A)δ-ALA又はその誘導体は、前記一般式(1)� ��表される。一般式(1)中、R ¹ 及びR ² で示されるアルキル基としては、炭素数1~24� �直鎖又は分岐鎖のアルキル基が好ましく、� �り好ましくは炭素数1~18のアルキル基、特に� ��素数1~6のアルキル基が好ましい。炭素数1~6� ��アルキル基としては、メチル基、エチル基� ��n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基 、sec-ブチル基等が挙げられる。アシル基と� �ては、炭素数1~12の直鎖又は分岐鎖のアルカ� ��イル基、アルケニルカルボニル基又はアロ� ��ル基が好ましく、特に炭素数1~6のアルカノ� ��ル基が好ましい。当該アシル基としては、� ��ルミル基、アセチル基、プロピオニル基、� ��チリル基等が挙げられる。アルコキシカル� ��ニル基としては、総炭素数2~13のアルコキシ カルボニル基が好ましく、特に炭素数2~7のア ルコキシカルボニル基が好ましい。当該アル コキシカルボニル基としては、メトキシカル ボニル基、エトキシカルボニル基、n-プロポ� ��シカルボニル基、イソプロポキシカルボニ� ��基等が挙げられる。アリール基としては、� ��素数6~16のアリール基が好ましく、例えば、 フェニル基、ナフチル基等が挙げられる。ア ラルキル基としては、炭素数6~16のアリール� �と上記炭素数1~6のアルキル基とからなる基� �好ましく、例えば、ベンジル基等が挙げら� �る。

 R ³ で示されるアルコキシ基としては、炭素数1~2 4の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が好まし� �、より好ましくは炭素数1~16のアルコキシ基� ��特に炭素数1~12のアルコキシ基が好ましい。 当該アルコキシ基としては、メトキシ基、エ トキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ� ��、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブト� �シ基、n-ペンチルオキシ基、イソペンチルオ キシ基、ネオペンチルオキシ基、tert-ペンチ� ��オキシ基、2-メチルブチルオキシ基、n-ヘキ シルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、3-メ� ��ルペンチルオキシ基、エチルブチルオキシ� ��、シクロヘキシルオキシ基、オクチルオキ� ��基、デシルオキシ基、ドデシルオキシ基等� ��挙げられる。アシルオキシ基としては、炭� ��数1~12の直鎖又は分岐鎖のアルカノイルオキ シ基が好ましく、特に炭素数1~6のアルカノイ ルオキシ基が好ましい。当該アシルオキシ基 としては、アセトキシ基、プロピオニルオキ シ基、ブチリルオキシ基等が挙げられる。ア ルコキシカルボニルオキシ基としては、総炭 素数2~13のアルコキシカルボニルオキシ基が� �ましく、特に総炭素数2~7のアルコキシカル� �ニルオキシ基が好ましい。当該アルコキシ� �ルボニルオキシ基としては、メトキシカル� �ニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ� �、n-プロポキシカルボニルオキシ基、イソプ ロポキシカルボニルオキシ基等が挙げられる 。アリールオキシ基としては、炭素数6~16の� �リールオキシ基が好ましく、例えば、フェ� �キシ基、ナフチルオキシ基等が挙げられる� �アラルキルオキシ基としては、前記アラル� �ル基を有するものが好ましく、例えば、ベ� �ジルオキシ基等が挙げられる。

 一般式(1)中、R ¹ 及びR ² としては水素原子が好ましい。R ³ としてはヒドロキシ基、アルコキシ基又はア ラルキルオキシ基が好ましく、より好ましく はヒドロキシ基又は炭素数1~12のアルコキシ� �、特にメトキシ基又はヘキシルオキシ基が� �ましい。

 δ-ALA誘導体としては、δ-アミノレブリン� ��メチルエステル、δ-アミノレブリン酸エチ� ��エステル、δ-アミノレブリン酸プロピルエ� ��テル、δ-アミノレブリン酸ブチルエステル� ��δ-アミノレブリン酸ペンチルエステル、δ-� ��ミノレブリン酸ヘキシルエステル等がより� ��ましく、特にδ-アミノレブリン酸メチルエ� ��テル又はδ-アミノレブリン酸ヘキシルエス� ��ルが好ましい。

 δ-ALA又はその誘導体の塩としては、特に� ��限されないが、薬学的に許容される無機酸� ��は有機酸の酸付加塩が好ましい。無機酸の� ��加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫� ��塩、硝酸塩、リン酸塩等、有機酸の付加塩� ��しては、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒� ��酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル� ��塩、アスコルビン酸塩等が挙げられ、特に� �-アミノレブリン酸塩酸塩又はδ-アミノレブ� ��ン酸リン酸塩が好ましい。

 δ-ALA、その誘導体及びそれらの塩は、化� ��合成、微生物や酵素を用いる方法のいずれ� ��方法によっても製造できる。例えば、特開� ��4-9360号公報、特表平11-501914号公報、特開2006 -182753号明細書、特開2005-314361号明細書、特開 2005-314360号明細書記載の方法によって製造で� ��る。

 本発明の脳疾患治療剤は、(A)前記δ-ALA、� ��の誘導体又はそれらの塩と(B)鉄化合物とが� ��み合せて用いられるが、脳疾患診断剤には� ��該鉄化合物は含んでいてもよい。(B)鉄化合� ��としては、特に制限されず、例えば、塩化� ��二鉄、三二酸化鉄、鉄クロロフィリンナト� ��ウム、フェリチン鉄、クエン酸第一鉄、ク� ��ン酸鉄ナトリウム、クエン酸鉄アンモニウ� ��、フマル酸第一鉄、ピロリン酸第一鉄、ピ� ��リン酸第二鉄、含糖酸化鉄、酢酸鉄、シュ� ��酸鉄、コハク酸第一鉄、コハク酸クエン酸� ��ナトリウム、ヘム鉄、デキストラン鉄、乳� ��鉄、グルコン酸第一鉄、ジエチレントリア� ��ン五酢酸鉄ナトリウム、ジエチレントリア� ��ン五酢酸鉄アンモニウム、ジエチレンジア� ��ン四酢酸鉄ナトリウム、ジエチレンジアミ� ��五酢酸鉄アンモニウム、トリエチレンテト� ��アミン鉄、ジカルボキシメチルグルタミン� ��鉄ナトリウム、ジカルボキシメチルグルタ� ��ン酸鉄アンモニウム、クエン酸鉄コリン、� ��酸第一鉄、蟻酸第二鉄、シュウ酸カリウム� ��二鉄アンモニウム、硫酸第一鉄、硫酸第二� ��、硫酸鉄アンモニウム、炭酸第二鉄、塩化� ��一鉄、酸化鉄が挙げられる。特に医療用に� ��用されているクエン酸第一鉄、フマル酸第� ��鉄、ピロリン酸第二鉄、含糖酸化鉄、デキ� ��トラン鉄が好ましい。

 本発明の脳疾患診断剤においては、(A)前� ��δ-ALA、その誘導体又はそれらの塩を含有し� ��いればよく、(B)鉄化合物を併用してもよい� ��また、本発明の脳疾患治療剤においては、� ��該成分(A)と成分(B)が組み合せてなることを� ��徴とする。これらの成分(A)及び成分(B)は、� ��の組成物(製剤)中に含まれていてもよいが� �成分(A)を含む組成物(製剤)と、成分(B)を含む 組成物(製剤)との2種の製剤としてもよい。

 本発明の脳疾患診断剤及び治療剤は、(A)� �-ALA、その誘導体又はそれらの塩に薬学的に� ��容される担体を配合して、常法により調製� ��ることができる。剤形としては、顆粒剤、� ��粒剤、錠剤等の経口投与用剤;液剤、用時溶 解型粉末剤等の注射用剤;軟膏、液剤、クリ� �ム剤、ゲル剤等の経皮用剤;坐剤等が挙げら� ��る。(B)鉄化合物の剤形としては、顆粒剤、� ��粒剤、錠剤、カプセル剤等の経口投与用剤; 液剤、用時溶解型粉末剤等の注射用剤;軟膏� �液剤、クリーム剤、ゲル剤等の経皮用剤;坐� ��等が挙げられる。また、これら成分(A)及び� ��分(B)を含有する、上記の剤形であってもよ� ��。

 本発明の脳疾患診断剤及び治療剤の適用� ��象となる脳疾患は、ミトコンドリア障害性� ��あればよいが、例えば筋萎縮性側索硬化症� ��ミトコンドリア脳筋症、片頭痛、パーキン� ��ン病、低酸素脳症、脳動脈硬化症、躁うつ� ��、慢性疲労症候群、頭蓋内圧亢進症、正常� ��水頭症、クモ膜下出血後の脳血管攣縮、手� ��及び血管内手術時の脳虚血の防止、アテロ� ��ム血栓性脳梗塞、ラクナ梗塞、心原性脳塞� ��症、アルツハイマー症が挙げられる。この� ��ち、特にアテローム血栓性脳梗塞、ラクナ� ��塞、心原性脳塞栓症、アルツハイマー症が� ��ましい。ミトコンドリア活性が低下してい� ��状態ほど有用である。特に脳梗塞の急性期� ��使用するのが好ましい。

 本発明の脳疾患診断剤及び治療剤のδ-ALA� ��はその誘導体の塩の投与方法としては、経� ��投与、静脈投与、筋肉内投与、患部局所投� ��、腹腔投与、経皮投与、経直腸投与等が挙� ��られ、腹腔投与、経口投与、患部局所投与� ��は静脈投与が好ましい。本発明の脳疾患診� ��剤及び治療剤の(B)鉄化合物の投与方法とし� ��は、経口投与、静脈投与、筋肉内投与、患� ��局所投与、腹腔投与、経皮投与、経直腸投� ��等が挙げられ、腹腔投与、経口投与、患部� ��所投与又は静脈投与が好ましい。

 本発明の脳疾患診断剤及び治療剤の(A)δ-A LA又はその誘導体の塩の投与量としては、投� ��方法、投与経路、症状、体重によっても異� ��るが、経口投与の場合、1回に体重1kg当たり 0.001mg~10gであり、0.01~1000mgが好ましく、特に1~ 300mgが好ましい。本発明の脳疾患診断剤及び� ��療剤の(B)鉄化合物の投与量としては、投与� ��法、投与経路、症状、体重によっても異な� ��が、経口投与の場合、1回に体重1kg当たり0.0 01mg~10gであり、0.01~1000mgが好ましく、特に0.1~1 00mgが好ましい。

 本発明の脳疾患治療剤の投与期間は、治� ��効果が発揮される限り特に限定されず、脳� ��患の種類、性別、体重、症状、投与方法を� ��みて適宜設定できる。例えば、本発明の脳� ��患治療剤を脳梗塞の急性期に適用する場合� ��は、投与期間は特に限定されないが、発症� ��ら24時間以内に投与することが好ましく、� �症から6時間以内に投与することが更に好ま� ��く、3時間以内に投与することが特に好まし い。また、本発明の脳疾患治療剤を脳梗塞の 慢性期に適用する場合には、発症からできる だけ早期に投与開始することが好ましく、一 日に1回、回復状態によっては、2日以上連続� ��て投与することが好ましい。

 本発明の脳疾患診断剤は、前記の如く(A)δ-A LA、その誘導体又はその塩が脳疾患時におい� ��は血液脳関門(BBB)を通過し、脳細胞のミト� �ンドリアに集積し、その部位でプロトポル� �ィリンIXに変化することを本発明者が見出し たことに基づいている。プロトポルフィリン IXは励起光により励起され、赤色光を発する� ��とが知られている。従って、成分(A)を投与� ��た後、手術中に励起光を照射して赤色が観� ��された部位は脳疾患部位であると診断でき� ��。一方、脳疾患のない部位は赤色にならな� ��。手術中に脳疾患部位が診断できれば、脳� ��患部位選択的な治療を施すことができる。
 ここで、励起光としては、疾患部位からプ� ��トポルフィリンIXの励起に基づく赤色光が� �察される波長であれば良いが、350~500nmの波� �の光が好ましく、390~420nmの波長の光が更に� �ましい。
 観察される赤色光の波長は、500~800nmであり� ��好ましくは600~700nmである。
 励起光により励起されたプロトポルフィリ� ��IXから発せられる赤色光の検知方法は、特� �限定されず、例えば、目視より行うことが� �きる。また、検出器により赤色光を検知す� �ことも可能である。

 本発明の脳疾患診断剤の投与後、手術中� ��励起光をあてる時間としては、投与方法や� ��織状態によって異なるが、ポルフィリン類� ��存在量が最大となる約0.1~10時間が好ましく� ��特に約0.5~5時間が好ましい。

 本発明の脳疾患治療剤において、(A)δ-ALA� ��その誘導体又はそれらの塩と、(B)鉄化合物� ��を併用することによりミトコンドリア障害� ��疾患が治療できる理由は明らかではないが� ��脳疾患部位にδ-ALAが集積してプロトポルフ� ��リンIXに変化し、当該プロトポルフィリンIX が当該脳疾患部位において鉄と錯体を形成し 、ヘモグロビンやチトクロームとして機能す ることによるものと考えられる。これにより ミトコンドリア活性が顕著に向上し、その結 果として脳疾患部位の細胞障害が改善される ものと考えられる。

 従って、本発明の脳疾患治療剤を脳梗塞� ��急性期に適用する場合には、脳梗塞急性期� ��治療に用いられる薬剤と併用するのが好ま� ��い。このような薬剤としては、組織プラス� ��ノーゲンアクチベータ(t-PA)、ウロキナーゼ� ��ストレプトキナーゼ等の血栓溶解剤;ヘパリ ン、ワーファリン等の抗血液凝固剤;アスピ� �ン、チクロピジン、オザグレルナトリウム� �シロスタゾール等の抗血小板剤;低分子デキ� ��トラン等の血液希釈剤;アルガトロバン等の 抗トロンビン剤;グリセオール、マンニトー� �等の抗脳浮腫剤;エダラボン等の脳保護剤等� ��挙げられる。このうち、血栓溶解剤との併� ��は、脳梗塞部位の血流再開と、脳梗塞部位� ��の本発明脳疾患治療剤の到達を考えると、� ��に有用である。

 また、本発明では、ミトコンドリア活性染� ��剤であるTTC(2,3,5-triphenyltetrazolium hydrochloride) 溶液を使用して、染色することにより
ミトコンドリア障害脳疾患を診断することが できる。
 具体的には、検体の脳の一部を取り出して� ��その切片をTTC溶液にて染色して、割面の写� ��を撮影し、赤く染色されたミトコンドリア� ��性を有するところ及び白くなる(赤く染色さ れない)ミトコンドリア活性がないところを� �断することにより、ミトコンドリア障害脳� �患の部位を特定することができる。
染色可能な一部分を取り出すこととしては、 通常、切片を作成することが好ましい。切片 は、通常の方法にて作成することができる。
 ミトコンドリア障害脳疾患の診断におけるT TC溶液の濃度、染色時間、温度は、通常の診� ��が可能となるように適宜設定されれば良い� ��、例えば、TTC溶液の濃度は、0.1~5%、好まし� ��は0.5~3%、特に好ましくは1.5~2.5%である。
 TTC溶液に染色(インベキュート)させる時間� �、0.1~4時間、好ましくは、10~60分、特に、好� ��しくは、20~40分である。
 また、TTC溶液に染色させる温度は、25~50℃� �好ましくは30~45℃、特に好ましくは35~39℃で� ��る。
赤色、及び白色(赤く染色されない)の検知方� ��は、特に限定されず、例えば、目視より行� ��ことができる。

 本発明の脳疾患治療剤によれば、後記実� ��例に示すように脳梗塞が形成された後に投� ��しても神経重症度スコアが顕著に改善され� ��ことから、特に脳梗塞急性期の投与により� ��の後の神経症状、例えば意識障害、運動知� ��障害、高次脳機能障害、記銘力障害、情動� ��障害等を回復させることができると期待さ� ��る。