N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H -キノリジン-4-オン-3-カルボキサミドは、特� �文献2~5に開示の化合物であり、種々の塩や� �媒和物の形態が存在し、更にそれらは結晶� �形も存在しうる。例えば、ナトリウム、カ� �ウム、マグネシウム、カルシウム、アルミ� �ウム等の無機塩基、メチルアミン、エチル� �ミン、エタノールアミン、リシン、オルニ� �ン等の有機塩基との塩等が存在しうる。本� �明の薬剤の有効成分としてはいずれの形態� �あっても良いが、好ましくは、N-(1H-テトラ� �ール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジン-4-オ ン-3-カルボキサミドのナトリウム塩・1水和� �(本明細書中、「化合物1」と表記することが ある)であり、特に特開平1-104073に開示の結晶 形態が好ましい。製造法は、上記特許文献の 他、特開昭62-77385や特開昭63-284174に開示の方� ��が適用できる。

 「IBS」とは、Rome IIIにおける下痢型 (IBS-D)� ��便秘型 (IBS-C)、混合型 (IBS-M)及び非分類型� �(IBS-U) を包含する。好ましくは、下痢型 (IB S-D)、便秘型 (IBS-C)及び混合型 (IBS-M)であり� �より好ましくは下痢型 (IBS-D)及び便秘型 (IB S-C)であり、更に好ましくは下痢型である。
 「IBSの治療」とは、診断によりIBSの罹患或� ��はその可能性が確認された患者において、� ��痢、便秘、及び/又は腹部不快感を生じた場 合のそれら症状の軽減もしくは取除く目的、 或いはそれらの症状が予測される場合に発症 前に、抑制する目的での薬剤の投与を包含す る。
 「腹部不快感」とは、腸管知覚過敏や腸管� ��動異常、或いはその他の要因による、腹部� ��痛み、違和感などの不快感を包含する。
 「5-HT3受容体拮抗剤」とは、ラモセトロン� �アロセトロン、グラニセトロン、オンダン� �トロン、アザセトロン、トロピセトロン、� �ラセトロン、シランセトロン等の、一般に5- HT3受容体拮抗剤として報告されている化合物 を包含し、好ましくはラモセトロン又はアロ セトロンであり、より好ましくはラモセトロ ンである。

 本発明の「N-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェ ノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミ� �又はその製薬学的に許容される塩、或いは� �の溶媒和物と5-HT3受容体拮抗剤とを組合わせ ることを特徴とするIBS治療剤」としては、有 効量のN-(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキ� �-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキサミド又は� ��の製薬学的に許容される塩、或いはその溶� ��和物と有効量の5-HT3受容体拮抗剤を含有し� �なる、IBS治療用の医薬組成物(合剤)、並びに 、第一製剤としてN-(1H-テトラゾール-5-イル)-1 -フェノキシ-4H-キノリジン-4-オン-3-カルボキ� ��ミド又はその製薬学的に許容される塩、或� ��はその溶媒和物を有効成分とするIBS治療剤� ��、第二製剤として5-HT3受容体拮抗剤を有効� �分とするIBS治療剤の2種類の製剤を含むキッ� ��を包含する。ここに、2種類の製剤は同一又 は異なる投与ルートで同時に若しくは別々に 投与されるものである。
 「2種類の製剤を含むキット」とは、それぞ れの有効成分を含む2種類の製剤を、これら� �有効成分の併用療法に用いることができる� �うに組み合わせて含むものであり、所望に� �りプラセボ剤等のそれぞれの投与時期に合� �せた投与を容易にする追加的な製剤や表示� �材を含んでいてもよい包装品が挙げられる� �また、「同時に」とは、第一製剤と第二製� �を一緒に同じ投与経路で投与することを意� �し、「別々に」とは、第一製剤と第二製剤� �同一若しくは異なる投与経路で、同一若し� �は異なる投与頻度若しくは投与間隔で、別� �に投与することを意味する。好ましくは、� �製剤のバイオアベイラビリティー、安定性� �を考慮し、それぞれの製剤に適した製剤処� �、投与経路、投与頻度等の投与条件下にて� �同時に若しくは別々に投与される。

 本発明のIBS治療剤は、その有効成分であるN -(1H-テトラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キ� �リジン-4-オン-3-カルボキサミド、又は更に5- HT3受容体拮抗剤を含有する製剤として、当分 野において通常用いられている薬剤用担体、 賦形剤等を用いて通常使用されている方法に よって調製することができる。
 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、� ��剤、液剤等による経口投与、又は、関節内� ��静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤� ��眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付� ��、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等に� ��る非経口投与のいずれの形態であってもよ� ��。

 本発明による経口投与のための固体組成物� ��しては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられ� ��。このような固体組成物においては、1種又 は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不� ��性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、� ��ドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、� ��結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピ� ��リドン、及び/又はメタケイ酸アルミン酸マ グネシウム等と混合される。組成物は、常法 に従って、不活性な添加剤、例えばステアリ ン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキ シメチルスターチナトリウム等のような崩壊 剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していても よい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃 溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜し てもよい。
 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に� ��容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロッ� ��剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用� ��られる不活性な希釈剤、例えば精製水又は� ��タノールを含む。当該液体組成物は不活性� ��希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤の� ��うな補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防� ��剤を含有していてもよい。
 非経口投与のための注射剤は、無菌の水性� ��は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含� ��する。水性の溶剤としては、例えば注射用� ��留水又は生理食塩液が含まれる。非水溶性� ��溶剤としては、例えばプロピレングリコー� ��、ポリエチレングリコール又はオリーブ油� ��ような植物油、エタノールのようなアルコ� ��ル類、又はポリソルベート80(局方名)等があ る。このような組成物は、さらに等張化剤、 防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤 、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは 例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過 、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化され る。また、これらは無菌の固体組成物を製造 し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に 溶解又は懸濁して使用することもできる。

 吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液� ��又は半固体状のものが用いられ、従来公知� ��方法に従って製造することができる。例え� ��公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤� �界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が� �宜添加されていてもよい。投与は、適当な� �入又は吹送のためのデバイスを使用するこ� �ができる。例えば、計量投与吸入デバイス� �の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化� �物を単独で又は処方された混合物の粉末と� �て、もしくは医薬的に許容し得る担体と組� �合わせて溶液又は懸濁液として投与するこ� �ができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は� �数回の投与用のものであってもよく、乾燥� �末又は粉末含有カプセルを利用することが� �きる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、� �ロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロア� �カン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用� �た加圧エアゾールスプレー等の形態であっ� �もよい。

 通常経口投与の場合、1日の投与量はN-(1H-テ トラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジ� ��-4-オン-3-カルボキサミドとして、体重当た� ��約0.01~10 mg/kg、好ましくは0.1~1 mg/kgが適当� �あり、これを1回あるいは2回に分けて投与す る。静脈内投与される場合は、1日の投与量� �、体重当たり約0.001~10 mg/kgが適当で、1日1回 乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜 剤としては、体重当たり約0.01~10 mg/kgを1日1� �乃至複数回に分けて投与する。投与量は症� �、年令、性別等を考慮して個々の場合に応� �て適宜決定される。
 5-HT3受容体拮抗剤は、公知の投与経路や投� �量が適用できる。例えば、ラモセトロンは� �WO2005/072730に記載の投与量を適用することが� ��き、経口投与の場合、塩酸ラモセトロン1日 量として好ましくは約0.001~0.05 mg、より好ま� ��くは約0.002~0.02 mgである。

 本発明の治療剤の有効成分であるN-(1H-テ� ��ラゾール-5-イル)-1-フェノキシ-4H-キノリジ� �-4-オン-3-カルボキサミドは、5-HT3受容体拮抗 剤、或いは他の種々のIBS治療剤と併用するこ とができる。当該併用は、同時投与、或いは 別個に連続してもしくは所望の時間間隔をお いて投与してもよい。同時投与製剤は、配合 剤であっても別個に製剤化されていてもよい 。