Beschreibung

Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System, das Physostigmin als wirksamen Bestandteil enthält, sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung.

Die Applikation von Physostigmin, beispielsweise zur Be¬ handlung der Alzheimer-Krankheit, wurde in der Literatur mehrfach beschrieben, wobei die Wirksamkeit der Substanz unterschiedlich beurteilt wird. Da das Alkaloid einen hohen first pass effect besitzt - die Bioverfügbarkeit des Phy- sostigmins nach oraler Gabe liegt bei 5 % - sind die abwei¬ chenden Ergebnisse auf Varianten der Applikation zurückzu¬ führen.

In der DE-OS 35 28 979 wird eine Zusammensetzung beschrie¬ ben, die neben Physostigmin eine Carbonsäure mittlerer Ket¬ tenlänge enthält; diese Zusammensetzung kann auf einer Ban¬ dage, Einlage oder Kompresse getragen werden, die mittels Verband aufgebracht wird. Bei dieser Applikationsart, die an sich kein TTS darstellt, ist vorgesehen, die Bandage, Kompresse oder Einlage mit einer Reservoir-Innenschicht, einer undurchlässigen Schutzsperrfolie oder einem undurch¬ lässigen Schutzfilm zu versehen und zwischen Reservoir und der Haut eine Diffusionssteuermembran anzubringen. Weder die Diffusionssteuermembran, noch die Schutzfolien sind näher beschrieben. Die Carbonsäuren werden ausdrücklich als ein wirksames Transportvehikel für die Verabreichung des Arzneimittels durch die Haut bezeichnet, das sonst nicht durch die Hautbarriere hindurchtreten könn e. Diese Aussage ist jedoch wissenschaftlich nicht haltbar. In der DE-PS 36 06 892 wird eine retardierte Applikation von Phyosostigmin und anderen Wirkstoffen beschrieben, die transdermal erfol-

gen kann. Eine spezielle Formulierung wird nicht offenbart, vielmehr wird auf ein bereits beschriebene Formulierung nach der US-PS 3,921,363 verwiesen.

Eine weitere Offenlegungsschrift, die die transdermale Ap¬ plikation von Physostigmin beschreibt, ist WO 91/15176. Diese Offenlegungsschrift geht nicht über die Lehre des Patents DE 38 43 239 hinaus, das weiter unten gewürdigt werden wird. Neben den nur vagen Ausführungen der transder¬ malen therapeutischen Systeme wird in keinem der vorstehend erwähnten Dokumente auf die Instabilität von Physostigmin eingegangen, die schon früh erkannt wurde. Hierzu kann je¬ doch beispielsweise auf die folgenden Literaturstellen hin¬ gewiesen werden, in welchen die Instabilität von Physo¬ stigmin behandelt wird:

(Eber, W., Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1988), Herzig, J., Mayer, H., Mh. Chem. 18, 379 (1987); Herzig, J., Lieb, H., ebenda 39, 285 (1918); Solvay, A. A., J. chem. Soc. (London) 101, 978 (1912));

Diese Instabilität setzt aufgrund einer raschen Zersetzung des Wirkstoffes dem Einsatz des Physostigmins in der Phar¬ mazie enge Grenzen.

Das Problem der raschen Zersetzung von Physostigmin in ei¬ nem TTS ist weiterhin den Patentschriften DE 38 43 238 und DE 38 43 239 zu entnehmen. Das in DE 38 43 239 beschriebene TTS enthält ausschließlich lipophile Weichmacher, während das in DE 38 43 238 beschriebene System neben lipophilen Weichmachern höherkettige Carbonsäuren, nämlich Ölsäure oder Undecensäure, als Lösungsmittel für Physostigmin ent¬ hält. Diese Fettsäuren sind ebenfalls lipophile Stoffe. Daher ist beiden Systemen gemeinsam, daß Physostigmin aus einer lipophilen Matrix, die die Stabilität des Wirkstoffs garantiert, an die Haut abgegeben wird.

Überraschenderweise wurde durch Nachprüfungen festgestellt, daß TTS, die nach den Lehren der Patentschriften DE 38 43 238 und DE 38 43 239 hergestellt wurden, nicht den bei ei¬ nem TTS an die Eigenklebrigkeit zu stellenden strengen An¬ forderungen in zufriedenstellender Weise entsprechen. Tra¬ geversuche hatten das Ergebnis, daß die TTS bereits nach achtstündigem Tragen nicht mehr bei allen Probanden voll¬ flächig klebten. Nach 24 Stunden hatten 10 % der Probanden die TTS verloren, und bei 15 % der Probanden bestand kein vollflächicher Hautkontakt mehr. Lediglich bei 75 % der Probanden war das Klebeverhalten der TTS zufriedenstellend. TTS, die nur bei 75 % der Probanden bzw. Patienten ohne Beanstandungen haften, erfüllen jedoch nicht die strengen Anforderungen, die an therapeutische Systeme gestellt wer¬ den müssen. Definitionsgemäß enthält ein transdermales the¬ rapeutisches System einen oder mehrere Arzneistoffe, die in vorausbestimmter Rate kontinuierlich über einen festgesetz¬ ten Zeitraum an einen festgelegten Anwendungsort abgegeben werden sollen ("Heilmann, Klaus: Therapeutische Systeme - Konzept und Realisation programmierter

Arzneiverabreichung", 4. Auflage, Ferdinand Enke Verlag Stuttgart, 1984, S. 26). Ohne dauerhaften Hautkontakt über den festgesetzten Zeitraum kann Physostigmin nicht kontrol¬ liert abgegeben werden, wodurch die vorgesehene Therapie in Frage gestellt bzw. ernsthaft gefährdet wird.

Dem Fachmann ist bekannt, daß das Klebeverhalten eines TTS mit Physostigmin umso besser ist, je polarer der Weichma¬ cher ist, der in das System eingearbeitet wurde.

Im experimentellen Teil wird nachfolgend gezeigt werden, daß - zwar mit Ausnahmen - die Klebkraft der erfindungsge¬ mäß gefertigten TT-Syεteme umso größer ist, je hydrophiler die Matrix ist. Als Maß für die Hydrophilie wurde die Hy- drophilie der eingesetzten Weichmacher, nämlich von Alkoho¬ len, herangezogen.

Ein weiteres Maß für die Hydrophilie der Weichmacher ist ihr HLB-Wert, der nach folgenden Formeln errechnet werden kann:

HLB = 20 (1 _ Mo) Mo = Molekülmasse des hydrophoben

M Anteils

M = Gesamtmolekülmasse

bzw. für Ester

HLB = 20 (1 _ VZ) VZ = Verseifungszahl des Esters SZ

SZ = Säurezahl der abgetrennten Fett säure

(zitiert nach Voigt, Rudolf: Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, 3. überarbeitete Auflage, Verlag Chemie, Weinheim, New York 1979, S. 352)

Die HLB-Werte der Weichmacher sind in Tab. 5 wiedergegeben.

Da Weichmacher Physostigmin hydrolytisch spalten, ist es erforderlich, solche Matrices zu formulieren, die einer¬ seits durch die Verwendung von speziellen polaren Weichma¬ chern hydrophil sind, die aber andererseits durch die Be¬ reitstellung von besonders geeigneten Polymerbestandteilen die Hydrolyse des Wirkstoffs verhindern.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung eines TTS, das Physostigmin oder eines seiner pharmazeutisch un¬ bedenklichen Salze über einen Zeitraum von mindestens 12 Stunden kontrolliert abgibt, bei dem eine dauerhafte und vollflächige Fixierung des Pflasters auf dem menschlichen Körper gewährleistet und gleichzeitig sichergestellt ist, daß sich das Physostigmin im System nicht in einer die the¬ rapeutische Wirkung verändernden Weise zersetzt.

Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß gelöst durch ein trans- dermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1. Dabei kann die wirkstoffundurchlässige Rückschicht aus fle¬ xiblem oder nicht flexiblem Material bestehen. Materialien, die zu ihrer Herstellung verwendet werden können, sind Po¬ lymerfolien oder Metallfolien, wie Aluminiumfolie, die al¬ lein oder in Beschichtung mit einem polymeren Substrat an¬ gewandt werden. Es können auch textile Flächengebilde ver¬ wendet werden, wenn die Bestandteile des Reservoirs auf¬ grund ihrer physikalischen Beschaffenheit durch sie nicht hindurchtreten können. Bei einer bevorzugten Ausführungs¬ form ist die Rückschicht ein Verbundstoff aus einer mit Aluminium bedampften Folie.

Ein Verfahren zur Herstellung des TTS ist entsprechend den Merkmalen der Ansprüche 7 und 8 vorgesehen.

Die Reservoirschicht besteht aus einer haftklebenden Poly¬ mermatrix und enthält den Wirkstoff Physostigmin, oder des¬ sen pharmazeutische unbedenklichen Salze, den Weichmacher und fallweise erforderliche Zusatzstoffe. Bei der Auswahl der Stoffe für den Aufbau des Reservoirs müssen folgende Bedingungen gleichzeitig erfüllt werden:

Das vergleichsweise instabile Physostigmin darf während der Lagerung und/oder der Therapie weder hydrolytisch gespalten noch oxydativ angegriffen werden.

Die Reservoirschicht muß gegenüber menschlicher Haut ein gutes Klebeverhalten über die gesamte vorgesehene Tragedauer, mindestens 12 Stunden, aufweisen.

Diese Bedingungen werden in überraschender Weise durch die Kombination der erfindungsgemäß beschriebenen Grundpolymere und Weichmacher erfüllt, wobei sich die Auswahl des Grund¬ polymers nach den chemischen und physikalischen Eigenschaf-

ten des Physostigmins richtet sowie die Forderung zu erfül¬ len hat, daß die Matrix hydrophil genug ist, um die Kleb¬ kraft beim Tragen auf der Haut zu garantieren.

Dabei wird von der Erkenntnis ausgegangen, daß nicht die Polymeren, sondern die Weichmacher Physostigmin hydroly¬ tisch spalten. Deshalb dürfen die Weichmacher eine gewisse Hydrophilie nicht überschreiten.

Lösungsmittel wie beispielsweise Methanol, Ethanol und Iso- propanol, die keine Weichmacher im Sinne der Erfindung sind, liegen mit ihren HLB-Werten zwar innerhalb der erfin¬ dungsgemäßen Grenzen, verursachen jedoch eine Zersetzung von Physostigmin. Sie dürfen daher in der Reservoirschicht der Matrix nicht verwendet werden.

Alkohole mit extrem niedrigen HLB-Werten, z.B. Heptadeca- nol, Nonadecanol und Eicosanol, können zwar Physostigmin nicht spalten, sie bewirken aber ein schlechteres Klebever¬ halten des Systems, und stellen daher gegenüber den Trigly- ceriden der mittelkettigen Fettsäuren keinen Fortschritt dar.

Die für den Wirkstofffluss durch die Haut erforderliche Hy¬ drophilie der Matrix muß infolgedessen durch Polymere mit polaren funktioneilen Gruppen wie Hydroxyl-, Carbonyl-, Carboxyl- oder Aminogruppen verwirklicht werden. Als Poly¬ mere kommen beispielsweise Polyacrylate ode Polymethacryla- te mit den oben genannten polaren funktioneilen Gruppen in Frage.

Ohne die Erfindung einzuschränken, werden als Polymere auf Acrylat-Baεis Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure mit bzw. ohne Titan- oder Alumi- niumchelatester bevorzugt. Als Methacrylate werden Copoly- mere auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylaten und neu¬ tralen Methacrylsäureestern bevorzugt.

Beispiele für erfindungsgemäße Weichmacher sind höhere Al¬ kohole, da sie einerseits hydrophil genug sind, um mit den beschriebenen Polymeren die geforderte "hydrophile Matrix" zu bilden, andererseits aber nicht polar genug sind, um Physostigmin im System via Alkoholyse zu spalten. Besonders bewährt haben sich geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte Alkolhole mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen.

Die Art der möglichen übrigen Zusätze hängt vom eingesetz¬ ten Polymer, Weichmacher und dem Wirkstoff ab: Nach ihrer Funktion lassen sie sich einteilen in Klebrigmacher, Stabi¬ lisatoren, Trägerstoffe, diffusions- und penetrationsregu¬ lierende Zusätze oder Füllstoffe. Ohne die Erfindung einzu¬ schränken, seien als Füllstoffe Polymere, ausgewählt aus den Gruppen der Polyvinylpyrrolidone erwähnt. Andere hier¬ für in Frage kommende physiologisch unbedenkliche Substan¬ zen sind dem Fachmann bekannt.

Die ablösbare Schutzschicht, die mit der Reservoirschicht in Berührung steht und vor der Anwendung entfernt wird, besteht beispielsweise aus denselben Materialien, wie sie zur Herstellung der Rückschicht benutzt werden, vorausge¬ setzt, daß sie ablösbar gemacht werden, beispielsweise durch eine Siliconbehandlung.

Andere ablösbare Schutzschichten sind z. B. Polytetrafluor- ethylen, behandeltes Papier, Cellophan, Polyvinylchlorid u. ä. Wird das erfindungsgemäße Laminat vor Aufbringen der Schutzschicht in therapiegerechte Formate (Pflaster) aufge¬ teilt, so können die Schutzschichtformate ein überstehendes Ende aufweisen, mit dessen Hilfe sie leichter von dem Pfla¬ ster abgezogen werden können.

Nachweis der Stabilitätsbedingungen von Physostigmin: Als Weichmacher werden im Vergleichsbeispiel 1 Triglyceride mittelkettiger Fettsäuren, DAB 9 (Neutralöl), HLB-Wert 1 verwendet, da dieser Weichmacher nach der Lehre von DE 38

43 239 die Stabilität von Physostigmin garantiert. Dies kann experimentell bestätigt werden. In den anderen Bei¬ spielen finden Weichmacher, ausgewählt aus der Verbindungs- klasse Alkohole (verzweigt oder geradkettig, gesättigt oder ungesättigt) mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen Verwendung. Überraschenderweise gelingt auch hier der experimentell Stabilitätsbeweis des Physostigmin im TTS obwohl in einem Kompatibilitätstest Physostigmin von diesen Verbindungen hydrolytisch gespalten wird. Hierbei wurden jeweils etwa 50 mg Physostig inbase und etwa 100 mg Alkohol in einem ver¬ schlossenen HPLC-Gefäß drei Wochen lang unter Licht- und Luftausschluß bei 40 °C gelagert.

Danach wurden die Proben jeweils mit 1 ml Chloroform ver¬ setzt und die Färbung beurteilt. Anschließend wurden die Proben dünnschicht-chromatographisch untersucht.

Die DC-Bedingungen sind wie folgt: Absorbens: Kieselgel DC-Glasplatte 60 F 254 Fließmittel : Chloroform : Aceton : Diethylamin 5 : 4 : 1 Kammersättigung: 2 h Laufzeit: 35 min Auftragsmenge: 5 μl Detektion: 1. UV-Licht 254 nm 2. Jodkammer

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 1 wiedergege¬ ben.

Tabelle 1

Beurteilung der Farben:

Da die Zersetzungsprodukte des Physostigmins gefärbt sind, können nur die Lösungen als stabil betrachtet werden, die farblos bleiben (Nr. 1 und 14 - 17) . Gleichzeitig läßt die Intensität der Verfärbung Rückschlüsse auf den Grad der Zersetzung zu.

Die TTS wurden nach folgendem Schema hergestellt: Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System wird vorzugsweise hergestellt, indem der Wirkstoff zusammen mit den Bestandteilen der haftklebenden Reservoirschicht gegebenenfalls in Lösung homogen vermischt und auf die wirkstoffundurchlässige Rückschicht aufgestrichen wird, worauf gegebenenfalls das Lösemittel oder die Lösemittel entfernt wird/werden. Anschließend wird die Klebeschicht mit einer entsprechenden Schutzschicht versehen.

Die Erfindung wird durch die folgenden weiteren Beispiele erläutert:

Beispiel 1 (Vergleichsbeispiel):

238 g eines selbstvernetzenden sauren (Säurezahl der ge¬ trockneten Masse ca. 40) Acrylatcopolymeres aus 2-Ethyl- hexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure (47,85%ig in einem Lösungεmittelgemisch aus Isopropanol, Ethylacetat, Heptan, Toluol und Acetylaceton 26 : 37 : 32 : 4 : 1) , 50 g Trigly¬ ceride der Capryl/Caprinsäuren, 16 g Physostigminbase und 20 g Ethylacetat werden unter Rühren gemischt.

Anschließend streut man unter Rühren 20 g eines kation¬ ischen Copolymerisats auf Basis von Dimethylaminoethylme- thacrylat und neutralen Methacrylsäureestern ein. Unter Lichtausschluß rührt man bei Raumtemperatur 8 Stunden lang

bis zur vollständigen Auflösung und streicht die erhaltene Lösung mit einem 250 um Rakel auf eine aluminisierte und silikonisierte Polyethylen-Folie.

Nachdem das Lösemittel durch 20-minütiges Trocknen bei 60 °C entfernt wurde, deckt man den Klebefilm mit einer Polye¬ ster-Folie 15 μ ab. Mit geeigneten Schneidewerkzeugen stanzt man eine Fläche von 10 cm ² aus und entfernt die git- terförmigen Ränder.

Die Stabilität des Wirkstoffs im System wurde durch Gehaltsbestimmungen direkt nach der Fertigung bzw. nach dreimonatiger Lagerung aufgezeigt. Dabei konnten weder die aus der Literatur bekannten Abbauprodukte Eserolin und Ru- breserin noch andere bisher nicht beschriebene Abbauproduk¬ te festgestellt werden. Der Gehalt an Physostigmin ent¬ sprach dem theoretischen Wert.Dazu wurde folgende Methode verwandt:

Probenvorbereitung:

1 Pflaster mit Abdeckfolie wird mittels Schere geviertelt, die Abdeckfolie entfernt und zusammen mit den Pflastertei¬ len in einem verschließbaren, lichtgeschützten Glasgefäß mit 50,0 ml Tetrahydrofuran (p. a.) mindestens 2 Stunden geschüttelt, 10 min ultrabeschallt und anschließend zentri- fugiert. Verdünnung für HPLC mit Methanol und nochmalige Zentrifugation. Anschließend wird der Gehalt des Physostig- mins im Zentrifugat per HPLC bestimmt.

Beispiel 1 besitzt durch die Verwendung von Triglyceriden - eine lipophile Matrix. Es wurde gewählt, um einen Standard zu erhalten, an dessen Stabilität die Stabilität der Bei¬ spiele 2 bis 17 gemessen werden kann.

Die Beispiele 2 - 17 wurden nach dem gleichen Schema wie Beispiel 1 gefertigt. Statt Neutralöl DAB 9 wurden höhere

Alkohole mit sechs bis zwanzig Kohlenwasserstoffatomen als Weichmacher verwendet. Beispiele 15 und 16 sind keine Bei¬ spiele gemäß Erfindung. Beim Einsatz dieser Alkohole kommt es zur Zersetzung des Physostigmins.

Die ςπialitativen und quantitativen Zusammensetzungen der Matrices nach Entfernen der Lösemittel können der folgenden Tabelle 2 entnommen werden. Die Muster wurden nach der Her¬ stellung und nach Lagerung bei 25 °C bzw. 40 °C nach der gleichen Methode wie Beispiel 1 untersucht. Eine Zersetzung des Wirkstoffs konnte - außer bei den Beispielen 15 und 16, die nicht der Erfindung entsprechen - nicht festgestellt werden.

Tabelle 2 Zusammensetzung der Matrices

saures Polymer: Acrylatcopolymer aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure (S.Z. des getrockneten Haftkle¬ bers: ca. 40)

basisches Methacrylat: kationisches Copolymerisat auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacryl- säureestern (KOH-Zahl: ca. 180)

1-Nonadecanol und 1-Eicosanol konnten unter diesen Bedin¬ gungen nicht eingearbeitet werden.

Die Klebkräfte wurden experimentell in Anlehnung an die Prüfvorschrift A.F.E.R.A 4001 P 11 bestimmt. Als Klebkraft wird hierbei die gemessene Kraft verstanden, die erforder¬ lich ist, um einen Prüfling mit der Fläche von 16 cm ² unter einem 90° Winkel von einer Stahlplatte abzuschälen. Die angegebenen Werte sind jeweils Mittelwerte aus einer Be¬ stimmung mit jeweils fünf Prüflingen. Dem Fachmann ist da¬ bei bekannt, daß in den meisten Fällen dann ein hohes Haft¬ vermögen auf menschlicher Haut beobachtet wird, wenn TTS nach A.F.E.R.A. ein gutes Klebeverhalten aufweisen.

Tab. 3 Klebkraft der Systeme in Abhängigkeit der Kettenlänge der als Weichmacher eingesetzten Alkohole.

Aus Tab. 3 ist ersichtlich, daß lediglich die Systeme 11 ■ 13 eine geringere Klebkraft aufweisen als Beispiel 1. Fer¬ ner ist ersichtlich, daß mit zunehmender Kettenlänge des als Weichmacher eingesetzten Alkohols die Klebkraft sinkt (Ausnahmen sind lediglich Beispiel 3 und 7).

Tab, Klebkraft in Abhängigkeit vom Anteil an saurem Polyacrylat.

Man erkennt, daß die Klebkraft mit steigendem Anteil an saurem Polyacrylat zunimmt.

Tabelle 4a

Tabelle 5 HLB-Werte der Weichmacher

* Angabe nach DAB 9, Kommentar S 3399

Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstel¬ lung

P A T E N T A N S P R Ü C H E

1. Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut, bestehend aus einer Wirk¬ stoffundurchlässigen Rückschicht, einer haftklebenden Re¬ servoirschicht, die 40 bis 90 Gew.-% Polymermaterial und 0,1 bis 20 Gew.-°έ Physostigminbase oder eines ihrer phar¬ mazeutisch unbedenklichen Salze enthält, sowie aus einer die Reservoirschicht abdeckenden wieder ablösbaren Schutz¬ schicht, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht Polymermaterial auf Acrylat- und/oder Methacrylatbasis und 0,1 bis 40 Gew.% eines hydroxylgruppenhaltigen Weichmachers mit einem HLB-Wert zwischen 1,1 und 12,0 enthält.

2. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reservoirschicht als Poly¬ mermaterial Acrylatcopolymere aus 2-Ethylhexylacrylat, Vinylacetat und Acrylsäure enthält.

3. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymermaterial auf Basis von Methacrylaten ein Copolymer auf Basis von Dimethyl- aminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern enthält.

4. Transdermales therapeutisches System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Weichmacher 1-Dodecanol ist.