Die vorliegende Erfindung betrifft transdermale therapeuti- sche Systeme mit dem Wirkstoff Exemestan oder einem anderen Wirkstoff aus der Gruppe der Aromatase-Hemmer, welche die Verabreichung dieses Wirkstoffs über die Haut ermöglichen.

Die Erfindung umfaßt ferner die Verwendung derartiger Sy- steme zur therapeutischen Behandlung.

Exemestan ist nach dem intravenös zu applizierenden For- mestan der erste orale steroidale Aromatase-Hemmer, der auf den Markt kommt. Er ist angezeigt für die Behandlung des fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Anti- östrogen-Behandlung.

Die orale Applikation von Exemestan ist allerdings mit ei- ner Reihe von Nachteilen verbunden, die durch die Pharmako- kinetik bedingt sind. Exemestan unterliegt bei oraler Gabe einer ausgeprägten und raschen Metabolisierung während der ersten Darm-Leber-Passage ("first pass") und besitzt eine geringe Plasmahalbwertszeit.

Transdermale therapeutische Systeme (TTS) sind Darrei- chungsformen, die auf die Haut appliziert werden und einen Wirkstoff an die Haut abgeben, wobei dieser Wirkstoff da- durch systemisch verfügbar gemacht wird.

TTS bestehen nach dem Stand der Technik aus einer arznei- stoffundurchlässigen Trägerschicht (auch Rückschicht ge- nannt), einer arzneistoffhaltigen Reservoirschicht sowie einer Haftklebeschicht zur Befestigung auf der Haut. Die letztgenannte Schicht kann auch mit der arzneistoffhaltigen Schicht identisch sein. Außerdem weisen TTS in der Regel

eine vor der Applikation zu entfernende, ebenfalls wirk- stoffundurchlässige Rückschicht auf. Zusätzlich können noch andere Komponenten vorhanden sein, wie z. B. eine die Wirk- stoffabgabe begrenzende Steuermembran. Die arzneistoffhal- tige Reservoirschicht besteht meist aus polymeren Grundsub- stanzen ; sie kann ferner verschiedene Hilfs-oder Zusatz- stoffe enthalten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es, eine Darrei- chungsform für den Wirkstoff Exemestan bereitzustellen, bei deren Anwendung die Nachteile vermieden werden, die mit der oralen Verabreichung von Exemestan einher gehen, wie oben beschrieben.

Des weiteren ist zu fordern, daß eine solche Darreichungs- form einen genügend hohen Wirkstoff-Flux in vivo ermöglicht und mittels gängiger Herstellungsverfahren kostengünstig produziert werden kann.

Überraschenderweise wird diese Aufgabe gelöst durch ein transdermales therapeutisches System in Pflasterform gemäß Anspruch 1, sowie durch die in den Unteransprüchen be- schriebenen besonderen Ausführungsformen.

Gegenstand der Erfindung sind folglich TTS in Pflasterform zur Verabreichung des Wirkstoffs Exemestan oder/und eines anderen Aromatasehemmers, welche eine wirkstoffundurch- lässige Rückschicht, ein damit verbundenes, den Wirkstoff Exemestan enthaltendes Wirkstoffreservoir, eine hautseitige haftklebende Schicht und eine vor der Applikation ablösbare wirkstoffundurchlässige Schutzschicht aufweisen.

Die erfindungsgemäßen TTS ermöglichen über einen verlänger- ten Applikations-zeitraum eine konstante Abgabe des Wirk- stoffs Exemestan an und durch die Haut, wodurch dieser Wirkstoff systemisch verfügbar wird. Auf diese Weise kann

die relativ rasche Elimination von Exemestan durch ständi- ges Nachliefern aus dem Wirkstoffreservoir des TTS kompen- siert werden, und der therapeutische Wert der Arzneistoff- verabreichung wird erhöht. Dies beruht darauf, daß bei der transdermalen Verabreichung die Metabolisierung des Wirk- stoffs während der ersten Darm-Leber-Passage ("First-Pass 11- Effekt) verhindert wird und damit die Plasmahalbwertszeit erhöht wird.

Außerdem werden auf diese Weise die Probleme einer mögli- cherweise geringen peroralen Verfügbarkeit oder einer unzu- reichenden enteralen Absorption oder gastrointestinalen In- toleranz umgangen.

Neben Exemestan kommen auch andere Wirkstoffe aus der Grup- pe der Aromatasehemmer in Frage, vorzugsweise Formestan, Anasatrozol und Letrozol. Diese Wirkstoffe können entweder einzeln oder in Kombination im Wirkstoffreservoir enthalten sein.

Die erfindungsgemäßen TTS können sowohl in Form von Matrix- Systemen als auch in Form von Beutel-Reservoir-bzw. Mem- bransystemen hergestellt werden.

Der Begriff"Matrixsysteme"schließt nicht nur solche Sy- steme ein, bei denen der Wirkstoff in einer schichtförmigen Kunstharz-oder Kunststoffmatrix gelöst ist und aus dieser abgegeben wird, sondern auch solche, in denen der Wirkstoff an Fasermaterial, wie z. B. Baumwollgewebe oder Baumwoll- vlies adsorbiert ist. Dieses Fasermaterial kann in einer Kunststoff-oder Kunstharzmatrix eingebettet sein.

Grundsätzlich können für die Herstellung des Wirkstoffre- servoirs bzw. der Wirkstoffmatrix eine Vielzahl von Polyme- ren, Harzen und Zusatzstoffen eingesetzt werden, sofern die mit der Haut in Berührung kommenden Stoffe hautverträglich

sind und solange die damit hergestellte Formulierung in der Lage ist, den Wirkstoff Exemestan an die Haut abzugeben.

Das Wirkstoffreservoir der erfindungsgemäßen TTS kann fer- ner verschiedene Hilfs-oder Zusatzstoffe enthalten, bei- spielsweise aus der Gruppe der Lösemittel, Lösungsvermitt- ler, Weichmacher, Permeationsverbesserer, pH-Regulatoren, Antioxidantien und Konservierungmittel.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen TTS kann im ein- fachsten Fall so vorgegangen werden, daß Exemestan in einer Lösung von Matrix-Grundpolymeren grob, kolloidal oder mole- kular dispergiert wird und die Mischung auf eine geeignete Unterlage, beispielsweise eine mit einer Silikonschicht versehene thermoplastische Folie, beschichtet wird. Nach Trocknen und Abdampfen der Lösemittelanteile wird die wirk- stoffhaltige Matrixschicht mit einer weiteren Folie abge- deckt, welche die spätere Rückschicht des TTS darstellt.

Durch Stanzen flächiger Gebilde in der gewünschten geome- trischen Form und Größe werden aus einem solchen Laminat TTS hergestellt.

Geeignete Grundpolymere für die Wirkstoffmatrix und die haftklebende Schicht sind Polyacrylate, Poly (meth) acrylate, Polyacrylsäure, Cellulose-Derivate, insbesondere Methyl- und Ethylcellulosen, Isobutylen, Ethylen-Vinylacetat, na- türliche und synthetische Kautschuke wie Styrol-Dien-Copo- lymere, Styrol-Butadien-Blockcopolymere, Isopren-Blockcopo- lymere, Acrylnitril-Butadien-Kautschuk, Butylkautschuk oder Neoprenkautschuk, sowie Heißschmelzkleber. Als Haftkleber kommen auch solche auf Silikonbasis in Betracht. Mit Vor- teil können auch geeignete Mischungen der genannten Polyme- re zum Einsatz kommen.

Unter den Begriff"Hei3schmelzkleber" fallen alle Kleber, die nicht durch Lösemittel, sondern durch Schmelzen bei er-

höhten Temperaturen, beispielsweise im Bereich von 60-200 °C, verflüssigt werden. Als Heißschmelzkleber eignen sich z. B. Mischungen aus Estern des hydrierten Kolophoniums mit Cellulosederivaten.

Neben den genannten Polymeren können auch weitere, dem Fachmann bekannte Polymere als Grundpolymere für die Her- stellung der Matrix oder der Haftklebeschicht verwendet werden, vorausgesetzt, diese sind mit dem Wirkstoff Exe- mestan kompatibel.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Exemestan im TTS in Kombination mit einem Lösungsvermittler, vorzugsweise im gelösten Zustand vorliegt ; auch eine Mischung verschiedener Lösungsvermittler kann verwendet werden.

Beispiele für bevorzugte Lösungsvermittler sind mehrwertige Alkohole wie 1, 2-Propandiol, die verschiedenen Butandiole, Glycerin, Polyethylenglykol 400, Tetrahydrofurfurylalkohol, Diethylenglykolmonoethylether, Diethyltoluamid und Monoiso- propyliden-glycerin. Besonders bevorzugt wird 1, 2-Propan- diol verwendet. Einige der genannten Lösungsvermittler, wie z. B. auch das 1,2-Propandiol, können zusätzlich auch per- meationsfördernd wirken.

Als vorteilhaft hat sich herausgestellt, daß der Anteil des/der Lösungsvermittler zwischen l und 50 Gew.-%, vor- zugsweise zwischen 5 und 35 Gew.-% beträgt, bezogen auf das gesamte TTS im Endzustand nach der Herstellung.

Um einen hohen Wirkstoff-Flux durch die Haut zu erreichen, hat es sich insbesondere bei Matrix-Systemen als besonders vorteilhaft erwiesen, wenn der Matrix ein oder mehrere per- meationsfördernde Stoffe zugesetzt werden, und zwar in ei- nem Mengenanteil von 0,1 bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 1 bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix.

Als permeationsfördernde Stoffe eignen sich vor allem Stof- fe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxy- ethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettsäureester, Fettalkoholester und Fettsäureester, insbesondere Sorbitan- monolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Me- thyl-, Ethyl-oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettal- koholen mit Essigsäure oder Milchsäure. Auch Stoffe wie Öl- säurediethanolamin kommen in Betracht. Besonders bevorzugt werden Polyoxylaurylether (Brij) eingesetzt.

Die Wirkstoffmatrix der erfindungsgemäßen TTS kann gemäß einer besonderen Ausführungsform auch einen zwei-oder mehrschichtigen Aufbau aufweisen, d. h. sie kann aus zwei oder mehreren Matrixschichten bestehen. Dabei können sich die verschiedenen Matrixschichten hinsichtlich ihrer Zusam- mensetzung oder der Konzentration der darin enthaltenen Be- standteile unterscheiden. Beispielsweise können die ver- schiedenen Matrixschichten eine unterschiedliche Polymerzu- sammensetzung aufweisen oder aus unterschiedlichen Haftkle- bern bestehen. Ferner können die einzelnen Matrixschichten unterschiedliche Konzentrationen an Wirkstoff oder Zusatz- stoffen wie permeationsfördernden Mitteln, Lösungsvermitt- lern und Weichmachern enthalten. In Abhängigkeit von dem beabsichtigten Anwendungszweck können beispielsweise die Konzentrationen dieser Inhaltsstoffe, insbesondere die Wirkstoffkonzentration, in diesen Schichten so eingestellt werden, daß sie von der inneren Schicht zu der hautseitig gelegenen Schicht kleiner oder größer werden, je nachdem, ob eine besondere Langzeitwirkung oder eine besonders star- ke Initialwirkung angestrebt wird.

Bei weiteren Ausführungsformen der erfindungsgemäßen TTS ist vorgesehen, daß der Wirkstoffmatrix, oder einzelnen Schichten dieser Matrix, übliche Weichmacher in einer Kon- zentration von bis zu 30 Gew.-% zugesetzt werden, besonders

bevorzugt in einer Konzentration von 5-20 Gew.-%, jeweils bezogen auf die Wirkstoffmatrix.

Als Weichmacher können bevorzugt solche aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, Alkohole, Carbonsäuren, Derivate von Carbonsäuren, Ether, Ester und Amine verwendet werden.

Um eine hohe Freisetzungsrate zu erzielen, wird bevorzugt, eine möglichst hohe Wirkstoffkonzentration in der/den wirk- stoffhaltigen Schicht (en) vorzusehen, wobei allerdings zu beachten ist, daß zu hohe Wirkstoffkonzentrationen die phy- sikalische Stabilität der Wirkstoffmatrix beeinträchtigen können. Bei den erfindungsgemäßen TTS werden deshalb Wirk- stoffkonzentrationen im Bereich von 0, 1 bis 50 Gew.-%, be- vorzugt im Bereich von l bis 10 Gew.-% angewandt, jeweils bezogen auf die Gesamtmasse der wirkstoffhaltigen Schicht (en).

Um eine Steuerung der Wirkstofffreisetzung zu ermöglichen- sofern dies nicht durch andere Mechanismen bewirkt wird-, kann das Wirkstoffreservoir auf der Abgabeseite auch mit einer Steuermembran versehen werden, welche eine begrenzte Durchlässigkeit für den Wirkstoff aufweist und die Abgabe des Wirkstoffs an die Haut steuert.

Die haftklebende Befestigung der erfindungsgemäßen TTS auf der Haut kann auf verschiedene Arten erfolgen. Beispiels- weise kann die wirkstoffhaltige Matrix selbst aus einem Haftkleber bestehen und so die Verbindung zur Haut bewir- ken, oder es ist eine separate haftklebende Schicht ange- bracht, welche diese Funktion übernimmt. Insbesondere bei Systemen, welche-wie vorstehend beschrieben-mit einer hautseitigen, nicht klebenden Steuermembran ausgestattet sind, ist es vorteilhaft, die Befestigung auf der Haut durch einen Klebstoffrand zu bewirken, der die Membranflä- che, über welche der Wirkstoff an die Haut abgegeben wird,

umgibt, jedoch nicht berührt ; d. h. der Klebstoffrand steht mit der Steuermembran in keiner Verbindung.

Die Erfindung umfaßt ferner Ausführungsformen, bei denen das Exemestan enthaltende Wirkstoffreservoir als beutelför- miges Reservoir gestaltet ist, welches mit einer fließfähi- gen, hochviskosen, halbfesten oder gel-artigen Matrix ge- füllt ist, die den Wirkstoff enthält. Beispielsweise kann es sich dabei um eine Polymermatrix, insbesondere um eine Kunststoffmatrix oder eine Lösung davon handeln. Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Wirkstoffreservoir einen Gel- bildner enthält.

Die der Haut abgewandte Beutelrückseite muß dabei wirk- stoffundurchlässig, die der Haut zugewandte Seite (Abgabe- seite) wirkstoffdurchlässig sein. Falls erforderlich, kann eine wirkstoffdurchlässige Membran die Steuerung der Wirk- stofffreisetzung übernehmen. Geeignete Materialien für die Herstellung der Beutelwand bzw. der Steuermembran sind dem Fachmann bekannt.

Die erfindungsgemäßen TTS weisen neben dem Wirkstoffreser- voir außerdem eine wirkstoffundurchlässige Rückschicht so- wie eine ebenfalls wirkstoffundurchlässige ablösbare Schutzschicht oder Abziehfolie auf.

Als Materialien für die Rückschicht eignen sich vor allem Polyester, die sich durch besondere Festigkeit auszeichnen, wie z. B. Polyethylenterephthalat und Polybutylenterephtha- lat, darüber hinaus aber nahezu beliebige andere hautver- tägliche Kunststoffe, wie Polyvinylchlorid, Ethylen-Vinyl- acetat-Copolymere, Polyvinylacetat, Polyethylen, Polypropy- len, Polyurethane, Cellulosederivate und viele andere mehr.

Im Einzelfall kann die Rückschicht mit einer zusätzlichen Auflage versehen werden, z. B. durch Bedampfung mit Metal- len, insbesondere Aluminium.

Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich die- selben Materialien verwendet werden wie für die Rück- schicht, vorausgesetzt, daß sie durch eine geeignete Ober- flächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar aus- gerüstet ist. Es können aber auch andere ablösbare Schutz- schichten wie z. B. mit Polytetrafluorethylen behandeltes Papier oder Cellophane (Cellulosehydrat) verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen TTS mit dem Wirkstoff Exemestan eig- nen sich in vorteilhafter Weise zur Behandlung des fortge- schrittenen Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Postmenopause nach Progression unter Antiöstro- gen-Behandlung.

Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist vor- gesehen, daß das Wirkstoffreservoir Exemestan in Kombinati- on mit mindestens einem weiteren pharmazeutischen Wirkstoff enthält ; vorzugsweise handelt es sich dabei um einen Arz- neistoff mit tumorhemmender Wirkung.

Die Erfindung wird durch nachfolgendes Beispiel erläutert.

Beispiel Die erfindungsgemäßen TTS können beispielsweise wie folgt hergestellt werden : Es werden 50 g Exemestan sowie 20 g eines geeigneten per- meationsfördernden Stoffes (z. B. Brij@30) in 200 g 1, 2- Propandiol gelöst. Diese Lösung wird mit einer geeigneten Rührapparatur in einen Silikonkleber (Nr. 4301 ; Fa. Dow Corning, USA) gegeben und dispergiert, so daß eine mög- lichst homogene Flüssig-Flüssig-Dispersion entsteht. Diese Dispersion wird mit einer geeigneten Vorrichtung homogen auf eine Trägerfolie, z. B. aus Polyethylenterephthalat be-

schichtet. Anschließend wird durch eine kontrollierte Trocknung das Lösungsmittel des Silikonklebers sowie etwai- ge Anteile des Propandiols entfernt.

Kontrollierte Trocknung bedeutet, daß das beschichtete La- minat einer ganz bestimmten Trocknungstemperatur, Trocknungsgeschwindigkeit oder Trocknungszeit ausgesetzt wird, um den beabsichtigten Gehalt von flüchtigen Substan- zen (z. B. Lösungsvermittler) einzustellen.

Das so erhaltene Laminat wird anschließend mit einer weite- ren Folie aus Polyethylenterephthalat zukaschiert. Zuletzt werden TTS mit einer bestimmten Fläche ausgestanzt und in ein geeignetes Packmittel verpackt.