Verwendung von Diphosphonsauren oder deren physiologisch vertraglichen Salzen oder Estern zur praventiven Behand- lung von Spatfolgen bei Harnblasenerweiterung oder Harn- blasenersatz Die Erfindung betrifft die Verwendung-, on Diphosphonsauren oder deren physiologisch verträglichen Salzen oder Estern zur praventiven Behandlung von Spatfoaen, die nach opera- tiver Harnblasenerweiterung durch Augmentationsplastiken oder Harnblasenersatz durch Ersatzplast-ken auftreten kön- nen und sich oftmals erst Jahre nach der Operation zeigen.

Aus unterschiedlichen Gründen kann es. otwendig sein, die Harnblase zu erweitern (Blasenaugmentationsplastik) oder gar zu ersetzen (Blasenersatzplastik,. Gegenwartig wird dieser Eingriff in der Regel unter Verwendung von unter- schiedlichen Darmsegmenten oder auch von Magengewebe als Erweiterungs-oder Ersatzplastik vorgenommen.

Die häufigste Indikation zur Erweiterungsplastik im Kindes- und Jugendalter sind Patienten mit funktionellen Blasenent- leerungsstörungen (Spina bifida, Kinder mit offenenen oder geschlossenen Spaltbildungen), welche neben der Blasenent- leerungsstörung oftmals auch eine Niereninsuffizienz unter- schiedlichen Auspragungsgrades aufweisen. Neuere Untersu- chungen zeigen, daß Kinder mit Darmi : terponaten in der Harnblase oder mit vollstandigem Ersatz der Harnblase durch Darm eine signifikante Verminderung des Längenwachstums um 20 bis 50% aufweisen (vgl. Mundy, A. R., Nurse D. E. : Calcium balance, growth and skeletall mineralisation in patients with cystoplasties. Br. J. Urol. 69 ;, 57-959, 1999 und

Wagstaff K. E., Woodhouse C. R. J., Duffy P. G., Ransley P. G. : Delayed linear growth in Children after enterocystoplsty.

Br. J. Urol. 69 ; 314-317,1992).

Wachstumsstörungen nach Blasenerweiterungsplastik sind im Kindes-und Jugendalter ein in den letzten Jahren vermehrt beobachtetes Phänomen, welches sowohl in der zugrunde lie- genden Erkrankung als auch in der Wahl der zur Augmentation verwendeten Darmsegmente begründet ist.

Ossare Mineralisationsstörungen lassen sich auch beim Er- wachsenen mit uneingeschränkter Nierenfunktion nach Darmin- terposition in die Blase nachweisen (Whitemore W. F. und Gittes R. F. (1983), J. Urol. 129,494-498). Jedoch stellen Patienten ohne abgeschlossenes Längenwachstum und renaler Insuffizienz eine besondere Risikogruppe dar.

Als eine Ursache eines sicher vielschichtigen Problems könnte eine resorptive hyperchlorämische Azidose mit konse- kutiven Schäden im Knochensystem eine Rolle spielen (Koch M. O. und W. S. McDougal (1985), Surgery 98,561).

Um das Auftreten von Azidosen und deren Folgeschäden bei Harnblasenerweiterungs-oder-ersatzplastiken auszuschlie- ßen, wird zur Zeit postoperativ Natriumbicarbonat zur Neu- tralisierung verabreicht. Da Azidosen jedoch nur bei einem Bruchteil der Patienten nach einer Blasenerweiterungs-oder Blasenersatzplastik aufzufinden sind, ist die Alkali-The- rapie für eine generelle Vermeidung der genannten Operati- onsspätfolgen unzureichend. Auch handelt es sich bei den Harnblasenerweiterungs-oder ersatzplastiken um ein relativ neues Harnableitungsverfahren, dessen Folgerisiken und- mechanismen noch nicht erschöpfend erforscht sind.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, eine wirksame The- rapie zur Verhinderung von Folgeschäden nach dem Einsetzen einer Blasenerweiterungs-oder Blasenersatzplastik vorzu-

schlagen, die sowohl für Erwachsene als auch für Kinder, sowohl für Patienten mit renaler Insuffizienz als auch für Patienten ohne Niereninsuffizienz anwendbar ist.

Es wurde überraschend festgestellt, daß die oftmals erst Jahre nach dem Einsetzen einer Augmentationsplastik oder einer Ersatzplastik auftretenden Spätfolgen auf das Kno- chensystem verhindert oder zumindest stark vermindert wer- den können, wenn den Patienten vor, während und/oder nach dem operativen Eingriff Diphosphonsäuren oder deren physio- logisch verträglichen Salze oder Ester appliziert werden.

Die Behandlung nach dem operativen Eingriff kann sofort oder nach Abklingen der Antibiotikagabe beginnen.

Gemäß der Erfindung wird mindestens eine Diphosphonsäure oder ein physiologisch verträgliches Salz davon verab- reicht. Es ist auch möglich, mehrere Diphosphonsäuren bzw. deren physiologisch verträglichen Salze kombiniert zu ver- abreichen.

Bevorzugt handelt es sich bei der verwendeten Gruppe der Diphosphonate um Ibandronat, Etidronat, Clodronat, Risedro- nat, Pamidronat, Zoledronat, Incadronat, Tiludronat, Neri- dronat, Olpadronat, EB-1053 ([1-Hydroxy-3-(1-pyrrolidinyl)- propyliden] bis-phosphonat), YH 529 ([1-Hydroxy-2-imidazo- (1,2-a) pyridin-3-ylethyliden] bis-phosphonat) oder Alendro- nat. Prinzipiell können auch andere Diphosphonsäuren oder die physiologisch unbedenklichen Salze oder physiologisch unbedenklichen Ester der Diphosphonsäuren eingesetzt wer- den.

Besonders bevorzugt werden Ibandronsäure (1-Hydroxy-3- (N- methyl-N-pentyl) aminopropyliden-l, 1-diphosphonsäure) oder deren physiologisch verträgliche Salze verwendet.

Diphosphonsauren sind zur Behandlung von Kalziumstoffwech- selerkrankungen bekannt. Sie enthaltende Arzneimittel wer- den zur Behandlung der Hyperkalzämie verwendet, aber auch

zur Behandlung von Tumorosteolyse infolge Knochenmetastasen oder zur Behandlung von Osteoporose.

Die erfindungsgemäße Verwendung unmittelbar vor, während und/oder nach der Harnblasenaugmentation oder beim Harnbla- senersatz zur präventiven Behandlung von Knochenstoffwech- selstörungen lag für den operierenden Urologen nicht auf der Hand. Es handelt sich hier um eine neue Patientengrup- pe, die vorbeugend oder auch therapeutisch mit Diphosphon- sauren behandelt wird.

Die Diphosphonate können in flüssiger, fester oder in Form von Aerosolen oral, enteral, parenteral, topisch, transder- mal, nasal, pulmonal oder rectal in allen üblichen nicht- toxischen pharmazeutisch akzeptierten Trägermaterialien, Adjuvantien und Zusätzen verabreicht werden. Der Begriff parenteral umfaßt dabei subcutane, intravenöse und intramu- sculäre Zufuhr oder Infusionen. Orale Applikationsformen können z. B. Tabletten, Kapseln, Dragees, Sirupe, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Elixiere etc. sein, die einen oder mehrere Zusätze aus den folgenden Gruppen enthalten können, wie z. B. Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Farbstoffe und Konservierungsmittel. Orale Applikationsformen enthal- ten den wirksamen Bestandteil zusammen mit nichttoxischen, pharmazeutisch akzeptierten Trägermaterialien, die zur Her- stellung von Tabletten, Kapseln, Dragees usw. geeignet sind, wie z. B. Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat ; Stärke, Mannit, Me- thylcellulose, Talkum, hochdisperse Kieselsäuren, höhermo- lekulare Fettsäuren (wie Stearinsäure), Erdnußöl, Olivenöl, Paraffin, Miglyol, Gelatine, Agar-Agar, Magnesiumstearat, Bienenwachs, Cetylalkohol, Lecithin, Glycerol, tierische und pflanzliche Fette, feste hochmolekulare Polymere (wie Polyethylenglykole). Tabletten, Kapseln, Dragees usw. kön- nen mit einem entsprechenden Überzug, wie z. B. Glycerylmo- nostearat oder Glyceryldistearat versehen werden, so daß unerwünschte Nebenwirkungen im Magen verhindert werden,

oder es durch die verzögerte Absorption im Gastrointe- stinaltrakt zu einer längeren Wirkungsdauer kommt. Als In- jektionsmedium kommen vorzugsweise sterile injizierbare wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen zur Anwen- dung, welche die üblichen Zusatze, wie z. B. Stabilisie- rungsmittel und gegebenenfalls Lösungsvermittler enthalten.

Derartige Zusätze können z. B. Wasser, isotonische Kochsalz- lösung, 1,3-Butandiol, Fettsäuren (wie Ölsäure), Mono-und Diglyceride, oder Miglyol sein. Für die rectale Anwendung können alle geeigneten nicht irritierenden Zusätze verwen- det werden, die bei normalen Temperaturen fest und bei Rectaltemperatur flüssig sind, wie z. B. Kakaobutter und Po- lyethylenglykol. Für die Anwendung als Aerosol kommen die pharmazeutisch üblichen Trägermedien zur Anwendung. Für den äußerlichen Gebrauch finden Cremes, Tinkturen, Gele, Lösun- gen oder Suspensionen usw. mit den pharmazeutisch üblichen Zusätzen Anwendung.

Für die erfindungsgemäße Verwendung liegt Ibandronat als Injektionslösung vor, die den Wirkstoff in einer Menge von 0,05-2000 mg enthält. Gemäß ihrer relativen Potenz im Vergleich mit Ibandronat ergeben sich die Wirkstoffgehalte für die Injektionslösungen der anderen erfindungsgemaßen Diphosphonate.

Je nach klinischem Bild und medizinischem Ziel (Prävention und/oder Behandlung) können die Diphosphonsäuren täglich oder auch zyklisch intermittierend appliziert werden.

Die tägliche i. v. äquivalente Dosierung liegt vorzugsweise bei 0,1 bis 100 ug/kg Ibandronat. Für alle anderen erfin- dungsgemäßen Diphosphonate wird die Dosierung entsprechend ihrer relativen Potenz zu Ibandronat bestimmt.

Bei Verwendung anderer Applikationsformen muß die Dosierung entsprechen der Bioverfügbarkeit der Applikationsform ein- gestellt werden.

Anschließend wird die Erfindung an Ausführungsbeispielen näher erläutert.

Beispiel 1 Präventive Wirkung von Diphosphonaten vor auftretenden Osteopenien nach Augmentationsplastik Jeweils 12 weibliche Sprague-Dawley Ratten (6-8 Wochen alt, ca. 80-100 kg Körpergewicht) wurden mit Magen-und Ileum- augmentationsplastiken versehen, und 12 Tiere wurden scheinoperiert. Daneben wurden 24 Tiere mittels ausgeschal- tetem Sigma augmentiert und randomisiert in 2 Gruppen auf- geteilt, wobei die eine Gruppe eine tägliche s. c. Applika- tion von 0,9 % NaCl (Kontrolle) und die andere Gruppe eine tägliche s. c. Applikation von Ibandronsäure in Form einer wäßrigen Lösung in einer Dosis bis zu 20 ug P/kg erhielt.

Die operative Gestaltung der Augmentationsplastiken erfolg- te nach Lauvetz et al (J. Urol. 154 : 899-902,1995). Der Versuchszeitraum betrug 4 Monate, was ca. 4 Menschenjahren entspricht (Grimm E, Amer. J. Dig Dis. 7 : 17-20,1962).

Im Rahmen der monatlichen radiologischen Knochendichtemes- sungen (DEXA) zeigte sich im Vergleich zur Kontrollgruppe ein statistisch signifikantes Mineralisationsdefizit in den Lumbalwirbeln der Ileum-augmentierten Gruppe (p<0,01) und ein tendenzielles Defizit in der Magen-und Sigma-Gruppe ohne Ibandronat. In der Sigma-Gruppe, die mit Ibandronat behandelt wurde, zeigte sich keine reduzierte Knochenmasse.

Beispiel 2 Zur Induktion einer chronischen Niereninsuffizienz (CNI) wurde bei 24 Ratten eine 5/6 Nephrektomie nach Kleinknecht et al (Contr. Nephrol. 60 : 27-38,, 1988) vorgenommen ; eine weitere Gruppe von 12 Tieren wurde scheinoperiert.

a) Bei den 12 scheinoperierten Tieren wird eine tägliche s. c. Applikation von 0,9 % NaCl vorgenommen. b) Bei 12 Tieren mit CNI wird ebenfalls eine tägliche s. c.

Applikation von 0,9 % NaCl vorgenommen. c) Bei weiteren 12 Tieren mit CNI erfolgt eine tägliche s. c. Applikation von Ibandronsäure in Form einer wäßri- gen Lösung in einer Dosis bis zu 20 ig P/kg.

Die Knochendichtemessung an den Lumbalwirbeln mittels DEXA erbrachte folgende Ergebnisse : Gruppea)b)c) NaCl CNI+NaClCNI+Ibandronat Reduktionder+ +++ + Knochenmasse + = Grad der Knochenmassenreduktion gegenüber Kontrollen Beispiel 3 Zur Steigerung der klinischen Relevanz der gewonnenen Er- gebnisse, wurde der Versuchsansatz von Beispiel 2 bei chro- nisch Nieren-insuffizienten Ratten wiederholt. Grundlage dieser dritten Versuchsanordnung ist die häufig anzutref- fende Situation beim Menschen, in der eine vorgeschädigte Blase durch die vorgegebene Harntransportstörung (Reflux oder Obstruktion) sekundär zu einer Niereninsuffizienz führt. Es ist bekannt, daß die Niereninsuffizienz per se zur Knochenmineralisationsstörung (renale Osteopathie) führt, so daß die Notwendigkeit einer Blasenerweiterungs- plastik mit Darmsegmenten das Risiko einer Mineralisations- störung zusätzlich erhöht. Die Induktion der Niereninsuffi- zienz erfolgte durch 5/6 Nephrektomie (vgl. Beispiel 2).

Die übrige Anordnung des Versuches entspricht Beispiel l.

Ergebnis : Es zeigte sich, daß die osteopenische Wirkung der CNI durch die Augmentationen mittels der verwendeten Gastrointesti- nalsegmente deutlich verstärkt wurde. Die Verabreichung von Ibandronat verhinderte auch hier eine Reduktion der Kno- chenmasse.