METHOD FOR PRODUCING N-PHENYL-N'-PHENYLSULFONYLPIPERAZINE DERIVATIVE

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METHOD FOR PRODUCING N-PHENYL-N'-PHENYLSULFONYLPIPERAZINE DERIVATIVE

Document Type and Number:

WIPO Patent Application WO/2008/123349

Kind Code:

Abstract:

Disclosed is an N-phenyl-N'-phenylsulfonylpiperazine derivative. Also disclosed is a method for efficiently producing an intermediate for the N-phenyl-N'-phenylsulfonylpiperazine derivative. Specifically disclosed is a method for producing a compound represented by the formula (III) below, which is characterized in that a compound represented by the formula (I) below is reacted with a compound represented by the formula (II) below in a solvent in the presence of a palladium compound, an organophosphorus compound and a base. (In the formula (I), R1, R2, R3, R4 and R5 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an optionally substituted alkyl, an optionally substituted alkyloxy or the like.) (In the formula (II), R6, R7, R8, R9 and R10 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy, an optionally substituted heteroaryl or the like; and X represents a halogen atom or the like.) (In the formula (III), R1, R2, R3, R4, R5 R6, R7, R8, R9 and R10 are as defined above.)

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Inventors:

TACHIBANA YUKI (JP)
WADA TOSHIHIRO (JP)
TANAKA SATORU (JP)
NAGAI MASAHIKO (JP)
KITAMURA HIDEYUKI (JP)
SUZUKI HIROYUKI (JP)

Application Number:

PCT/JP2008/055845

Publication Date:

October 16, 2008

Filing Date:

March 27, 2008

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Assignee:

SHIONOGI & CO (JP)
TACHIBANA YUKI (JP)
WADA TOSHIHIRO (JP)
TANAKA SATORU (JP)
NAGAI MASAHIKO (JP)
KITAMURA HIDEYUKI (JP)
SUZUKI HIROYUKI (JP)

International Classes:

C07D213/82; C07D213/40; C07D213/81; C07D231/12; C07D231/40; C07D261/18; C07D263/32; C07D271/10; C07D277/28; C07D295/22; C07D307/68; C07D333/20

Domestic Patent References:

WO2006105127A2	2006-10-05
WO1996004278A1	1996-02-15
WO2007037187A1	2007-04-05

Foreign References:

JP2004504320A

2004-02-12

Other References:

STAUFFER S.R. AND HARTWIG J.F.: "Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) as a High-Throughput Assay for Coupling Reactions. Arylation of Amines as a Case Study", J. AM. CHEM. SOC., vol. 125, 2003, pages 6977 - 6985, XP002366817
SZABO V. ET AL.: "Reaction of chromones with hydroxylamine in anyhdrous methanol: A novel route for the preparation of chromone oximes", TETRAHEDRON, vol. 42, no. 15, 1986, pages 4215 - 4222
SMITH M.B. AND MARCH J.: "March's Advanced Organic Chemistry", vol. 5TH ED., 2001, pages: 477, 868
YAMANAKA H. ET AL.: "Shinpen Hetero-kan Kagobutsu Oyohen", 1 March 2004 (2004-03-01), pages 65, 72

Attorney, Agent or Firm:

TAKAYAMA, Hirotsugu et al. (Intellectual Property Department,12-4, Sagisu 5-chome,Fukushima-ku, Osaka-shi, Osaka 02, JP)

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Claims:

式(I):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基)で示される化合物を溶媒中、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基の存在下、式(II):

(式中、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、及びR ¹⁰ はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基;
Xはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ、又は置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ)で示される化合物と反応させることを特徴とする式(III):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、及びR ¹⁰ は前記と同意義)で示される化合物の製造方法。

式(I):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は請求項1と同意義)で示される化合物、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基を反応させる工程A、
及び式(II):

(式中、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、及びXは請求項1と同意義)で示される化合物を添加する工程Bを包含する請求項1記載の製造方法。

パラジウム化合物及び有機リン化合物を混合する工程C、
工程Cの混合物に、式(I):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は請求項1と同意義)で示される化合物及び塩基を添加する工程D、
及び、工程Dの混合物に、式(II):

(式中、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、及びXは請求項1と同意義)で示される化合物を添加する工程Eを包含する請求項1記載の製造方法。

パラジウム化合物が酢酸パラジウムである請求項1記載の製造方法。

有機リン化合物がジアダマンチルブチルホスフィンである請求項1記載の製造方法。

スルフィン酸塩の存在下で行う請求項1記載の製造方法。

工程Aをスルフィン酸塩の存在下で行う請求項2記載の製造方法。

工程Dをスルフィン酸塩の存在下で行う請求項3記載の製造方法。

スルフィン酸塩がパラ-トルエンスルフィン酸ナトリウムである請求項6~8のいずれかに記載の製造方法。

R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、及びR ¹⁰ が水素原子であり、R ¹ 、R ² 、及びR ⁹ がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、R ³ がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、R ⁷ がヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルオキシであり、R ⁸ がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Xがハロゲン原子である請求項1記載の製造方法。

R ¹ 、R ² 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、及びR ¹⁰ が水素原子であり、R ⁹ が水素原子又はハロゲン原子であり、R ³ がアルキルオキシであり、R ⁷ がヒドロキシであり、R ⁸ がハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Xがハロゲン原子である請求項1記載の製造方法。

請求項1に記載の製造方法により式(IV):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁸ 、及びR ⁹ は請求項1と同意義)で示される化合物を得る工程F、
及び、式(IV)で示される化合物を、塩基存在下、式(V):

(式中、R ¹¹ はアルキレン又はアルケニレン;R ¹² は水素原子又はアルキル;Yはハロゲン原子、置換されていてもよいアルキルスルホニル、又は置換されていてもよいアリールスルホニル)で示される化合物と反応させ、式(VI):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁸ 、及びR ⁹ は請求項1と同意義;R ¹¹ 及びR ¹² は前記と同意義)で示される化合物を得る工程G、R ¹² がアルキルの場合、さらに式(VI)で示される化合物を加水分解に付す工程Hを包含することを特徴とする、式(VII):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁸ 、及びR ⁹ は請求項1と同意義;R ¹¹ は前記と同意義)で示される化合物の製造方法。

Yがハロゲン原子である請求項12記載の製造方法。

R ¹ 、R ² 、及びR ⁹ がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、R ³ がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、R ⁸ がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、R ¹¹ がアルキレンである請求項12記載の製造方法。

R ¹ 、R ² 、及びR ⁹ がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、R ³ がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、R ⁸ がハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、R ¹¹ がメチレンである請求項12記載の製造方法。

請求項1に記載の製造方法により式(VIII):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、及びR ⁹ は請求項1と同意義;Zはハロゲン原子)で示される化合物を得る工程I、
及び、式(VIII)で示される化合物を、有機ボロン酸と反応させる工程Jを包含することを特徴とする、式(IX):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、及びR ⁹ は請求項1と同意義;Wは置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール)で示される化合物の製造方法。

ピペラジンの溶液に、式(X):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は請求項1と同意義)で示される化合物を添加する工程K、
反応液に水を添加し、有機溶媒で抽出する工程L、
工程Lで得た有機層に酸を添加して酸性とし、水で抽出する工程M、
工程Mで得た水層に塩基を添加してアルカリ性とし、結晶を析出させる工程Nを包含することを特徴とする式(I):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は請求項1と同意義)で示される化合物の製造方法。

R ¹ 、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ が水素原子であり、R ⁵ がアルコキシである請求項17記載の製造方法。

式(XI):

(式中、Xは請求項1と同意義)で示される化合物を、式(XII):

(式中、R ¹⁵ 及びR ¹⁶ はそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル;R ¹⁷ はアルキル)で示される化合物と反応させ、式(XIII):

(式中、Xは請求項1と同意義;R ¹⁵ 、R ¹⁶ 、及びR ¹⁷ は上記と同意義)で示される化合物を得る工程P、
式(XIII)で示される化合物を酸と反応させ、式(XIV):

(式中、Xは請求項1と同意義;R ¹⁵ 及びR ¹⁶ は上記と同意義)で示される化合物を得る工程Q、
及び、式(XIV)で示される化合物を閉環させる工程Rを包含することを特徴とする、式(XV):

(式中、Xは請求項1と同意義;R ¹⁵ 及びR ¹⁶ は上記と同意義)で示される化合物の製造方法。

式(XVI):

(式中、Xは請求項1と同意義;R ¹⁸ は水素原子又はアルキル)で示される化合物をハロゲン化させ、式(XVII):

(式中、Xは請求項1と同意義;R ¹⁸ は上記と同意義;R ¹⁹ はハロゲン原子)で示される化合物を得る工程S、
及び、式(XVII)で示される化合物を式:R ²⁰ COONH ₄ (式中、R ²⁰ は水素原子又はアルキル)で示される化合物と反応する工程Tを包含することを特徴とする式(XVIII):

(式中、Xは請求項1と同意義;R ¹⁸ 及びR ²⁰ は上記と同意義)で示される化合物の製造方法。

式(XIX):

(式中、Xは請求項1と同意義;R ²¹ は5員環ヘテロアリール)で示される化合物、その製薬上許容される塩、又はそれらの溶媒和物。

Description:

N-フェニル-N’-フェニルスルホ� �ルピペラジン誘導体の製造方法

本発明は、N-フェニル-N’-フェニルスル� �ニルピペラジン誘導体の製造方法に関する� �

N-フェニル-N’-フェニルスルホニルピペラ� �ン誘導体は種々の医薬活性を示すことが知� �れている。例えば、特許文献1にはTXA2受容体拮抗的阻害活性を有し血小板凝縮作用を有すること、特許文献2にはTXA2受容体拮抗的阻害� ��性を有し、その適用疾患が血栓症、心筋梗� ��、動脈降下症、高血圧症であること、特許� ��献3にはヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害活性を有し、その適用疾患が2型糖� �病、骨粗しょう症であること、特許文献4に� ��、CRTH2受容体拮抗的阻害活性を有し、その� �用疾患がアレルギー性鼻炎、喘息であるこ� �が開示されている。特許文献5には、DP受容� �拮抗的阻害活性を有し、その適用疾患がア� �ルギー性鼻炎、喘息であることが開示され� �いる。しかしながら、N-フェニル-N’-フェニルスルホニルピペラジン誘導体を製造するためには、多段階の工程を要する必要があった。

欧州特許出願公開第76996号明細書

特開平5-262751号公報

国際公開第2006/105127号パンフレット

国際公開第2006/056752号パンフレット

国際公開第2007/037187号パンフレット

N-フェニル-N’-フェニルスルホニルピペ� �ジン誘導体及びそれらの中間体の効率的な� �造方法を提供する。

本発明者らは以下に示すN-フェニル-N’-フェニルスルホニルピペラジン誘導体及びそれらの中間体が、簡便、短工程、及び/又は好� �率で製造できる工業的に有効な製造方法を� �出した。
すなわち、本発明は、1)式(I):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基)で示される化� �物を、パラジウム化合物、有機リン化合物� �及び塩基の存在下、式(II):

(式中、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、及びR ¹⁰ はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルチオ、アシル、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基;
Xはハロゲン原子、置換されていてもよいア� �キルスルホニルオキシ、又は置換されてい� �もよいアリールスルホニルオキシ)で示され� ��化合物と反応させることを特徴とする式(III ):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、及びR ¹⁰ は前記と同意義)で示される化合物の製造方� �、に関する。
なお、本工程は、溶媒を用いて行うことができる。Xがハロゲン原子の場合、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、及びR ¹⁰ のハロゲン原子はそれぞれ独立して、Xより� �応性が低いハロゲン原子である。
さらに、本発明は、以下に示す2)~23)に関す� ��。
2)式(I):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は1)と同意義)で示される化合物、パラジウム化合物、有機リン化合物、及び塩基を反応させる工程A、
及び式(II):

(式中、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、及びXは1)と同意義)で示される化合物を添� �する工程Bを包含する1)記載の製造方法、
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。工程Aは15~30℃で、15分~2時間かけて行う� �とができる。
3)パラジウム化合物及び有機リン化合物を混� ��する工程C、
工程Cの混合物に、式(I):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は1)と同意義)で示される化合物及び塩基を添加する工程D、
及び、工程Dの混合物に、式(II):

(式中、R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、及びXは1)と同意義)で示される化合物を添� �する工程Eを包含する1)記載の製造方法。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことがで� ��る。工程Cは15~30℃で、15分~2時間かけて行うことができる。
4)パラジウム化合物が酢酸パラジウムである1 )~3)のいずれかに記載の製造方法。
5)有機リン化合物がジアダマンチルブチルホ� ��フィンである1)~4)のいずれかに記載の製造� �法。
6)スルフィン酸塩の存在下で行う1)、4)、及び 5)のいずれかに記載の製造方法。
7)工程Aでスルフィン酸塩の存在下で行う2)、4 )、及び5)のいずれかに記載の製造方法。
8)工程Dでスルフィン酸塩の存在下で行う3)、4 )、及び5)のいずれかに記載の製造方法。
9)スルフィン酸塩がパラ-トルエンスルフィン酸ナトリウムである6)~8)のいずれかに記載の� ��造方法。
10)R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、及びR ¹⁰ が水素原子であり、R ¹ 、R ² 、及びR ⁹ がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、R ³ がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、 R ⁷ がヒドロキシ又は置換されていてもよいアルキルオキシであり、R ⁸ がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Xがハロゲン原子� �ある1)~9)のいずれかに記載の製造方法。
11)R ¹ 、R ² 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、及びR ¹⁰ が水素原子であり、R ⁹ が水素原子又はハロゲン原子であり、R ³ がアルキルオキシであり、R ⁷ がヒドロキシであり、R ⁸ がハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、Xがハロ� �ン原子である1)~9)のいずれかに記載の製造方法。
12)1)~11)のいずれかに記載の製造方法により式 (IV):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁸ 、及びR ⁹ は1)と同意義)で示される化合物を得る工程F� �
及び、式(IV)で示される化合物を、塩基存在� �、式(V):

(式中、R ¹¹ はアルキレン又はアルケニレン;R ¹² は水素原子又はアルキル;Yはハロゲン原子、� ��換されていてもよいアルキルスルホニル、� ��は置換されていてもよいアリールスルホニ� ��)で示される化合物と反応させ、式(VI):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁸ 、及びR ⁹ は1)と同意義;R ¹¹ 及びR ¹² は前記と同意義)で示される化合物を得る工� �G、R ¹² がアルキルの場合は、さらに式(VI)で示され� �化合物を加水分解に付す工程Hを包含するこ� ��を特徴とする、式(VII):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁸ 、及びR ⁹ は1)と同意義;R ¹¹ は前記と同意義)で示される化合物の製造方� �。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。
13)Yがハロゲン原子である12)記載の製造方法� �
14)R ¹ 、R ² 、及びR ⁹ がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、R ³ がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、 R ⁸ がハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルキルオキシ、置換されていてもよいアルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、R ¹¹ がアルキレンである12)又は13)載の製造方法。
15)R ¹ 、R ² 、及びR ⁹ がそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、又はアルキルであり、R ³ がアルキルオキシ又はアルキルチオであり、 R ⁸ がハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基であり、R ¹¹ がメチレンである12)~14)のいずれかに記載の� �造方法。
16)1)~11)のいずれかに記載の製造方法により式 (VIII):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、及びR ⁹ は1)と同意義;Zはハロゲン原子)で示される化� ��物を得る工程I、
及び、式(VIII)で示される化合物を、有機ボロン酸と反応させる工程Jを包含することを特� �とする、式(IX):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、及びR ⁹ は1)と同意義;Wは置換されていてもよいアリ� �ル又は置換されていてもよいヘテロアリー� �)で示される化合物の製造方法。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。
17)ピペラジンの溶液に、式(X):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は1)と同意義)で示される化合物を添加する工程K、
反応液に水を添加し、有機溶媒で抽出する工程L、
工程Lで得た有機層に酸を添加して酸性とし� �水で抽出する工程M、
工程Mで得た水層に塩基を添加してアルカリ� �とし、結晶を析出させる工程Nを包含するこ� ��を特徴とする式(I):

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は1)と同意義)で示される化合物の製造方法。
なお、ピペラジンの溶液が、トルエン溶液� ��ある場合は、工程K、L、M、N、及びPは次の� �件下で行うことができる。工程Kは45~80℃で� �1~4時間かけて行うことができる。工程Lは45~8 0℃で行うことができる。工程Mは、酸として1 ~4モル/Lの塩酸を用いて、45~80℃で行うことができる。工程Nは、塩基として1~4モル/Lの水酸化ナトリウム水溶液を用いて、45~80℃で行い� ��ルカリ性にすることができる。さらに、15~3 0℃で結晶を析出させることができる。
18)R ¹ 、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ が水素原子であり、R ⁵ がアルコキシである17)記載の製造方法。
19)式(XI):

(式中、Xは1)と同意義)で示される化合物又は� ��の反応性誘導体を、式(XII):

(式中、R ¹⁵ 及びR ¹⁶ はそれぞれ独立して、水素原子又はアルキル ;R ¹⁷ はアルキル)で示される化合物と反応させ、� �(XIII):

(式中、Xは1)と同意義;R ¹⁵ 、R ¹⁶ 、及びR ¹⁷ は上記と同意義)で示される化合物を得る工� �P、
式(XIII)で示される化合物を酸と反応させ、式 (XIV):

(式中、Xは1)と同意義;R ¹⁵ 及びR ¹⁶ は上記と同意義)で示される化合物を得る工� �Q、
及び、式(XIV)で示される化合物を閉環させる� ��程Rを包含することを特徴とする、式(XV):

(式中、Xは1)と同意義;R ¹⁵ 及びR ¹⁶ は上記と同意義)で示される化合物の製造方� �。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことができる。
20)式(XVI):

(式中、Xは1)と同意義;R ¹⁸ は水素原子又はアルキル)で示される化合物� �ハロゲン化させ、式(XVII):

(式中、Xは1)と同意義;R ¹⁸ は上記と同意義;R ¹⁹ はハロゲン原子)で示される化合物を得る工� �S、
及び、式(XVII)で示される化合物を式:R ²⁰ COONH ₄ (式中、R ²⁰ は水素原子又はアルキル)で示される化合物� �反応させる工程Tを包含することを特徴とす� ��式(XVIII):

(式中、Xは1)と同意義;R ¹⁸ 及びR ²⁰ は上記と同意義)で示される化合物の製造方� �。
なお、各工程は溶媒を用いて行うことがで� ��る。
21)式(XIX):

(式中、Xは1)と同意義;R ²¹ は置換されていてもよい5員環ヘテロアリー� �)で示される化合物、その製薬上許容される� ��、又はそれらの溶媒和物。

以下に各用語の意味を説明する。各用語は� ��明細書中、統一した意味で使用し、単独で� ��いられる場合も、又は他の用語と組み合わ� ��れて用いられる場合も、同一の意味で用い� ��れる。
本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ� ��原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を� ��味する。フッ素原子、塩素原子、および臭� ��原子が好ましい。
本明細書中、「アルキル」とは、炭素原子� ��1~8の直鎖または分枝鎖の1価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、n-プロ� ��ル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル� �sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、neo-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル等が挙げられ� �。好ましくは、C1-C6アルキルが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキルが挙げられ� ��。特に炭素数を指定した場合は、その数の� ��囲の炭素数を有する「アルキル」を意味す� ��。
本明細書中、「アルケニル」とは、炭素原� ��数が2~8個であり、1個もしくは2個以上の二� �結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭� ��水素基を包含する。例えば、ビニル、アリ� ��、1-プロペニル、2-ブテニル、2-ペンテニル� ��2-ヘキセニル、2-ヘプテニル、2-オクテニル� ��が挙げられる。好ましくは、C2-C6アルケニ� �が挙げられる。さらに好ましくは、C2-C4アルケニルが挙げられる。
本明細書中、「アルキニル」とは、炭素原� ��数が2~8個であり、1個もしくは2個以上の三� �結合を有する、直鎖または分枝鎖の1価の炭� ��水素基を包含する。例えば、エチニル、1-� �ロピニル、2-プロピニル、2-ブチニル、2-ペ� �チニル、2-ヘキシニル、2-ヘプチニル、2-オ� �チニル等が挙げられる。好ましくは、C2-C6アルキニルが挙げられる。さらに好ましくは、 C2-C4アルキニルが挙げられる。
本明細書中、「シクロアルキル」とは、炭� ��原子数が3~8個であるシクロアルキルを包含� ��る。例えば、シクロプロピル、シクロブチ� ��、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク� ��ヘプチル、シクロオクチルが挙げられる。� ��ましくはC3-C6シクロアルキルが挙げられる� �
本明細書中、「アルキルオキシ」としては� ��メチルオキシ、エチルオキシ、n-プロピル� �キシ、イソプロピルオキシ、n-ブチルオキシ、イソブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert- ブチルオキシ、n-ペンチルオキシ、イソペン� ��ルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキ� ��、2-ヘキシルオキシ、3-ヘキシルオキシ、n-� ��プチルオキシ、n-オクチルオキシ等が挙げ� �れる。好ましくは、C1-C6アルキルオキシが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキル� ��キシが挙げられる。特に炭素数を指定した� ��合は、その数の範囲の炭素数を有する「ア� ��キルオキシ」を意味する。
本明細書中、「アルキルチオ」としては、� ��チルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、� �ソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペ� ��チルチオ、イソペンチルチオ、2-ペンチル� �オ、3-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、イソ� ��キシルチオ、2-ヘキシルチオ、3-ヘキシルチオ、n-ヘプチルチオ、n-オクチルチオ等が挙� �られる。好ましくは、C1-C6アルキルチオが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキル� ��オが挙げられる。特に炭素数を指定した場� ��は、その数の範囲の炭素数を有する「アル� ��ルチオ」を意味する。
本明細書中、「アルキルスルホニル」とし� ��は、メチルスルホニル、エチルスルホニル� ��n-プロピルスルホニル、イソプロピルスル� �ニル、n-ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、sec-ブチルスルホニル、tert-ブチルスルニル、n-ペンチルスルホニル、イソペンチ� ��スルホニル、2-ペンチルスルホニル、3-ペンチルスルホニル、n-ヘキシルスルホニル、イ� ��ヘキシルスルホニル、2-ヘキシルスルホニ� �、3-ヘキシルスルホニル、n-ヘプチルスルホ� ��ル、n-オクチルスルホニル等が挙げられる� �好ましくは、C1-C6アルキルスルホニルが挙げられる。さらに好ましくは、C1-C4アルキルス� ��ホニルが挙げられる。
本明細書中、「アルキルオキシカルボニル� ��としては、メチルオキシカルボニル、エチ� ��オキシカルボニル、n-プロピルオキシカル� �ニル、イソプロピルオキシカルボニル、n-ブチルオキシカルボニル、tert-ブチルオキシカ� ��ボニル、n-ペンチルオキシカルボニル等が� �げられる。好ましくは、C1-C4アルキルオキシカルボニルが挙げられる。特に好ましくは、 C1-C2アルキルオキシカルボニルが挙げられる� ��
本明細書中、「アシル」とは、アルキル部� ��が前記「アルキル」であるアルキルカルボ� ��ルまたはアリール部分が後記「アリール」� ��あるアリールカルボニルを包含する。「ア� ��キル」および「アリール」はそれぞれ後述� ��「置換されていてもよいアルキル」および� ��置換されていてもよいアリール」において� ��示された置換基によって置換されていても� ��い。例えば、アセチル、プロピオニル、ブ� ��ロイル、ベンゾイル等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいアミ� ��」とは、前記「アルキル」、後記「アリー� ��」、後記「ヘテロアリール」、前記「アシ� ��」、前記「アルキルオキシカルボニル」お� ��び/または前記「アルキルスルホニル」で1� �たは2個所置換されていもよいアミノを包含� ��る。例えば、アミノ、メチルアミノ、ジメ� ��ルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ� ��エチルメチルアミノ、ベンジルアミノ、ア� ��チルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルオ� ��シカルボニルアミノ、メチルスルホニルア� ��ノ等が挙げられる。好ましくはアミノ、メ� ��ルアミノ、ジメチルアミノ、エチルメチル� ��ミノ、ジエチルアミノ、アセチルアミノ、� ��チルスルホニルアミノ等が挙げられる。
本明細書中、「置換されていてもよいカル� ��モイル」とは、置換されていてもよいアミ� ��部分が前記「置換されていてもよいアミノ� ��である置換されていてもよいアミノカルボ� ��ルを包含する。例えば、カルバモイル、N-� �チルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイ� ��、N-エチル-N-メチルカルバモイル、N,N-ジエ� ��ルカルバモイル、N-ベンジルカルバモイル� �N-アセチルカルバモイル、N-メチルスルホニ� ��カルバモイル等が挙げられる。好ましくは� ��カルバモイル、N-メチルカルバモイル、N,N-� ��メチルカルバモイル、N-メチルスルホニル� �ルバモイル等が挙げられる。
本明細書中、「アルキレン」とは、炭素数1 ~10の直鎖状又は分枝状のアルキレンを意味し、例えば、メチレン、1-メチルメチレン、1,1- ジメチルメチレン、エチレン、1-メチルエチ� ��ン、1-エチルエチレン、1,1-ジメチルエチレ� ��、1,2-ジメチルエチレン、1,1-ジエチルエチ� �ン、1,2-ジエチルエチレン、1-エチル-2-メチ� �エチレン、トリメチレン、1-メチルトリメチレン、2-メチルトリメチレン、1,1-ジメチルトリメチレン、1,2-ジメチルトリメチレン、2,2-� ��メチルトリメチレン、1-エチルトリメチレ� �、2-エチルトリメチレン、1,1-ジエチルトリ� �チレン、1,2-ジエチルトリメチレン、2,2-ジエチルトリメチレン、2-エチル-2-メチルトリメ� ��レン、テトラメチレン、1-メチルテトラメ� �レン、2-メチルテトラメチレン、1,1-ジメチ� �テトラメチレン、1,2-ジメチルテトラメチレ� ��、2,2-ジメチルテトラメチレン、2,2-ジ-n-プ� �ピルトリメチレン等が挙げられる。特に、� �素数2~6の直鎖状又は分枝状のアルキレンが� �ましい。
本明細書中、「アルケニレン」とは、炭素� ��2~10の直鎖状又は分枝状のアルケニレンを意味し、例えば、エテニレン、1-メチルエテニ� ��ン、1-エチルエテニレン、1,2-ジメチルエテ� ��レン、1,2-ジエチルエテニレン、1-エチル-2-� ��チルエテニレン、プロペニレン、1-メチル-2 -プロペニレン、2-メチル-2-プロペニレン、1,1 -ジメチル-2-プロペニレン、1,2-ジメチル-2-プ� ��ペニレン、1-エチル-2-プロペニレン、2-エチル-2-プロペニレン、1,1-ジエチル-2-プロペニ� �ン、1,2-ジエチル-2-プロペニレン、1-ブテニ� �ン、2-ブテニレン、1-メチル-2-ブテニレン、2 -メチル-2-ブテニレン、1,1-ジメチル-2-ブテニ� ��ン、1,2-ジメチル-2-ブテニレン等が挙げられる。特に、炭素数2~6の直鎖状又は分枝状のアルケニレンが好ましい。
本明細書中、「アリール」とは、単環状も� ��くは縮合環状芳香族炭化水素を包含する。� ��れは前記「シクロアルキル」、後記「非芳� ��族複素環基」と可能な全ての位置で縮合し� ��いてもよい。アリールが単環および縮合環� ��いずれである場合も、すべての可能な位置� ��結合しうる。例えば、フェニル、1-ナフチ� �、2-ナフチル、アントリル、テトラヒドロナフチル、1,3-ベンゾヂオキソリル、1,4-ベンゾ� ��オキサニル等が挙げられる。好ましくは、� ��ェニル、1-ナフチル、2-ナフチルが挙げられる。さらに好ましくは、フェニルが挙げられる。
本明細書中、「非芳香族複素環基」とは、� ��意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または� ��素原子を環内に1個以上含む非芳香族の5~7員環またはそれらが2個以上縮合した環を包含� �る。例えば、ピロリジニル(例えば、1-ピロ� �ジニル、2-ピロリジニル)、ピロリニル(例え� ��、3-ピロリニル)、イミダゾリジニル(例えば、2-イミダゾリジニル)、イミダゾリニル(例� �ば、イミダゾリニル)、ピラゾリジニル(例えば、1-ピラゾリジニル、2-ピラゾリジニル)、� ��ラゾリニル(例えば、ピラゾリニル)、ピペ� �ジル(例えば、ピペリジノ、2-ピペリジル)、� ��ペラジニル(例えば、1-ピペラジニル)、インドリニル(例えば、1-インドリニル)、イソイ� �ドリニル(例えば、イソインドリニル)、モルホリニル(例えば、モルホリノ、3-モルホリニル)等が挙げられる。
本明細書中、「ヘテロアリール」とは、任� ��に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒� ��原子を環内に1個以上含む5~6員の芳香環を包含する。これは前記「シクロアルキル」、前記「アリール」、前記「非芳香族複素環基」、もしくは他のヘテロアリールと可能な全ての位置で縮合していてもよい。ヘテロアリールが単環および縮合環のいずれである場合も、すべての可能な位置で結合しうる。例えば、ピロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル� ��3-ピロリル)、フリル(例えば、2-フリル、3-� �リル)、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チ� �ニル)、イミダゾリル(例えば、2-イミダゾリ� ��、4-イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1-� ��ラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、� �ソチアゾリル(例えば、3-イソチアゾリル)、� ��ソキサゾリル(例えば、3-イソキサゾリル)、オキサゾリル(例えば、2-オキサゾリル、4-オ� ��サゾリル、5-オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピラジニル(例えば、2-ピラジニル)、ピリミジニル(例えば、2-ピリミ� �ニル、4-ピリミジニル)、ピリダジニル(例え� ��、3-ピリダジニル)、テトラゾリル(例えば、 1H-テトラゾリル)、オキサジアゾリル(例えば� ��1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(� �えば、1,3,4-チアジアゾリル)、インドリジニ� ��(例えば、2-インドリジニル、6-インドリジ� �ル)、イソインドリル(例えば、2-イソインド� ��ル)、インドリル(例えば、1-インドリル、2-� ��ンドリル、3-インドリル)、インダゾリル(例えば、3-インダゾリル)、プリニル(例えば、8- プリニル)、キノリジニル(例えば、2-キノリ� �ニル)、イソキノリル(例えば、3-イソキノリ� ��)、キノリル(例えば、2-キノリル、5-キノリ� ��)、フタラジニル(例えば、1-フタラジニル)� �ナフチリジニル(例えば、2-ナフチリジニル)� ��キノラニル(例えば、2-キノラニル)、キナゾリニル(例えば、2-キナゾリニル)、シンノリ� �ル(例えば、3-シンノリニル)、プテリジニル( 例えば、2-プテリジニル)、カルバゾリル(例� �ば、2-カルバゾリル、4-カルバゾリル)、フェナントリジニル(例えば、2-フェナントリジニル、3-フェナントリジニル)、アクリジニル(� �えば、1-アクリニジル、2-アクリニジル)、ジベンゾフラニル(例えば、1-ジベンゾフラニル、2-ジベンゾフラニル)、ベンゾイミダゾリル (例えば、2-ベンゾイミダゾリル)、ベンゾイ� �キサゾリル(例えば、3-ベンゾイソキサゾリ� �)、ベンゾオキサゾリル(例えば、2-ベンゾオ� ��サゾリル)、ベンゾオキサジアゾリル(例え� �、4-ベンゾオキサジアゾリル)、ベンゾイソ� �アゾリル(例えば、3-ベンゾイソチアゾリル)� ��ベンゾチアゾリル(例えば、2-ベンゾチアゾ� ��ル)、ベンゾフリル(例えば、3-ベンゾフリル )、ベンゾチエニル(例えば、2-ベンゾチエニ� �)、ジベンゾチエニル(例えば、2-ジベンゾチ� ��ニル)、ベンゾジオキソリル(例えば、1,3-ベ� ��ゾジオキソリル)等が挙げられる。
本明細書中、「5員環ヘテロアリール」とは、任意に選ばれる、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を環内に1個以上含む5員の芳香環� ��包含する。例えば、ピロリル(例えば、1-ピ� ��リル、2-ピロリル、3-ピロリル)、フリル(例� ��ば、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例えば� ��2-チエニル、3-チエニル)、イミダゾリル(例� ��ば、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル)、ピ� �ゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、イソチアゾリル(例えば、3- イソチアゾリル)、イソキサゾリル(例えば、3 -イソキサゾリル)、オキサゾリル(例えば、2-� ��キサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、テトラゾリル(例� �ば、1H-テトラゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾ� �ル(例えば、1,3,4-チアジアゾリル)等が挙げられる。
本明細書中、「アリールスルホニル」とし� ��は、フェニルスルホニル、ナフチルスルホ� ��ル等が挙げられる。

本明細書中、「置換されていてもよいアル� ��ル」、「置換されていてもよいアルキルオ� ��シ」、「置換されていてもよいアルキルチ� ��」、「置換されていてもよいアルキルスル� ��ニル」、および「置換されていてもよいア� ��キルオキシカルボニル」における置換基と� ��ては、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換� ��群Aから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアルキルオキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルバモイル、アシル、置換基群Bから選択される置換基により1~3箇所置� �されていてもよいアリール(例えば、フェニ� ��)、置換基群Cから選択される置換基により1~ 3箇所置換されていてもよいヘテロアリール(� ��えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミ� ��ゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラ� ��リル)、置換基群Cから選択される置換基に� �り1~3箇所置換されていてもよい置換されて� �てもよい非芳香族複素環基(例えば、モルホ� ��ニル、ピロリジニル、ピペラジニル)、アルキルスルホニル等が挙げられる。これらは、全ての可能な位置で1~3個置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいアル� ��ニル」、「置換されていてもよいアルキニ� ��」、および「置換されていてもよいシクロ� ��ルキル」における置換基としては、置換基� ��Dから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ、置換基群Aから選択される置換� �により1~3箇所置換されていてもよいアルキ� �オキシ、メルカプト、アルキルチオ、ハロ� �ン原子、ニトロ、シアノ、カルボキシ、ア� �キルオキシカルボニル、置換されていても� �いアミノ、置換されていてもよいカルバモ� �ル、アシル、置換基群Bから選択される置換� ��により1~3箇所置換されていてもよいアリー� ��(例えば、フェニル)、置換基群Cから選択さ� ��る置換基により1~3箇所置換されていてもよ� ��ヘテロアリール(例えば、ピリジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル)、置換基群Cから選� ��される置換基により1~3箇所置換されていて� ��よい非芳香族複素環基(例えば、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル)、アルキ� �スルホニル等が挙げられる。これらは、全� �の可能な位置で1個以上置換しうる。
本明細書中、「置換されていてもよいアリ� ��ル」、「置換されていてもよいアリールス� ��ホニル」、「置換されていてもよいヘテロ� ��リール」、「置換されていてもよい5員環ヘテロアリール」、および「置換されていてもよい非芳香族複素環基」における置換基としては、置換基群Dから選択される置換基によ� �1~3箇所置換されていてもよいアルキル、シ� �ロアルキル、アルケニル、アルキニル、ヒ� �ロキシ、置換基群Aから選択される置換基に� ��り1~3箇所置換されていてもよいアルキルオ� ��シ、置換基群Bから選択される置換基により 1~3箇所アリールオキシ(例えば、フェノキシ)� ��メルカプト、アルキルチオ、ハロゲン原子� ��ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルキルオ� ��シカルボニル、アシル、アルキルスルホニ� ��、置換されていてもよいアミノ、置換され� ��いてもよいカルバモイル、置換基群Bから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいアリール(例えば、フェニル)、置換基� ��Cから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよいヘテロアリール(例えば、ピ� �ジル、フリル、チエニル、イミダゾリル、� �キサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル)、置� ��基群Cから選択される置換基により1~3箇所置換されていてもよい非芳香族複素環基(例え� �、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジ� �ル)等が挙げられる。これらは、全ての可能� ��位置で1個以上置換しうる。
置換基群Aは、ハロゲン原子および置換基群 Bから選択される置換基により1~3箇所置換さ� �ていてもよいフェニル。
置換基群Bは、ハロゲン原子、アルキル、アルキルオキシ、シアノおよびニトロ。
置換基群Cは、ハロゲン原子およびアルキル。
置換基群Dは、ハロゲン原子およびアルキルオキシ。

本明細書中、「その反応性誘導体」とは、� ��(XI):

(式中、Xは1)と同意義)
で示される化合物のカルボキシ基部分(C(=O)OH) が対応するハロゲン化物(例えば、C(=O)Cl、C(=O )Br)、酸無水物(例えば、ギ酸との混合酸無水� ��C(=O)-O-C(=O)-H又は酢酸との混合酸無水物C(=O)-O -C(=O)-CH ₃ )、活性エステル(例えば、スクシンイミドエ� ��テル)等を意味する。

一般式(I)で示される化合物において、R ¹ ~R ⁵ の好ましい置換基の群を(Ia)~(If)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹ 、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ はそれぞれ独立して、(Ia)水素原子、ハロゲ� �原子、置換されていてもよいアルキル、置� �されていてもよいアルケニル、置換されて� �てもよいアルキニル、置換されていてもよ� �シクロアルキル、置換されていてもよいア� �キルオキシ、置換されていてもよいアルキ� �チオ、アシル、置換されていてもよいアル� �ルオキシカルボニル、置換されていてもよ� �カルバモイル、置換されていてもよいアミ� �、置換されていてもよいアリール、置換さ� �ていてもよいヘテロアリール、又は置換さ� �ていてもよい非芳香族複素環基が好ましく� �さらに、(Ib)水素原子、ハロゲン原子、又は� ��ルキルがより好ましく、さらに、(Ic)水素原子がもっとも好ましい。
R ³ は、(Id)水素原子、ハロゲン原子、置換され� �いてもよいアルキル、置換されていてもよ� �アルケニル、置換されていてもよいアルキ� �ル、置換されていてもよいアルキルオキシ� �置換されていてもよいアルキルチオ、アシ� �、置換されていてもよいアルキルオキシカ� �ボニル、置換されていてもよいカルバモイ� �、置換されていてもよいアミノ、置換され� �いてもよいアリール、置換されていてもよ� �ヘテロアリール、又は置換されていてもよ� �非芳香族複素環基が好ましく、さらに、(Ie)� ��換されていてもよいアルコキシ又は置換さ� ��ていてもよいアリキルチオがより好ましく� ��さらに、(If)アルコキシがもっとも好ましい。

また、一般式(II)で示される化合物において、R ⁶ ~R ¹⁰ 及びXの好ましい置換基の群を(Ig)~(Is)で示す� �それらの可能な組合せの化合物が好ましい� �
R ⁶ 及びR ¹⁰ はそれぞれ独立して、(Ig)水素原子、ハロゲ� �原子、アルキル、又はヒドロキシが好まし� �、さらに、(Ih)水素原子がより好ましい。
R ⁷ は、(Ii)水素原子、ハロゲン原子、置換され� �いてもよいアルキル、置換されていてもよ� �アルケニル、置換されていてもよいアルキ� �ル、置換されていてもよいシクロアルキル� �ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキ� �オキシ、置換されていてもよいアルキルチ� �、アシル、置換されていてもよいアルキル� �キシカルボニル、置換されていてもよいカ� �バモイル、置換されていてもよいアミノ、� �換されていてもよいアリール、置換されて� �てもよいヘテロアリール、又は置換されて� �てもよい非芳香族複素環基が好ましく、さ� �に、(Ij)ヒドロキシ又は置換されていてもよ� ��アルキルオキシがより好ましく、さらに、( Ik)ヒドロキシがもっとも好ましい。
R ⁸ は、(Il)水素原子、ハロゲン原子、置換され� �いてもよいアルキル、置換されていてもよ� �アルケニル、置換されていてもよいアルキ� �ル、置換されていてもよいシクロアルキル� �ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキ� �オキシ、置換されていてもよいアルキルチ� �、アシル、置換されていてもよいアルキル� �キシカルボニル、置換されていてもよいカ� �バモイル、置換されていてもよいアミノ、� �換されていてもよいアリール、置換されて� �てもよいヘテロアリール、又は置換されて� �てもよい非芳香族複素環基が好ましく、さ� �に、(Im)ハロゲン原子、置換されていてもよ� ��アルキル、置換されていてもよいアルキル� ��キシ、置換されていてもよいアルキルオキ� ��カルボニル、置換されていてもよいカルバ� ��イル、置換されていてもよいアミノ、置換� ��れていてもよいアリール、置換されていて� ��よいヘテロアリール、又は置換されていて� ��よい非芳香族複素環基がより好ましく、さ� ��に、(In)ハロゲン原子、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい非芳香族複素環基がより好ましく、さらに、(Io)ハロゲン原子、置換され� �いてもよいカルバモイル、又は置換されて� �てもよいヘテロアリールがもっとも好まし� �。
R ⁹ は、(Ip)水素原子、ハロゲン原子、置換され� �いてもよいアルキル、置換されていてもよ� �アルケニル、置換されていてもよいアルキ� �ル、置換されていてもよいシクロアルキル� �ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキ� �オキシ、置換されていてもよいアルキルチ� �、アシル、置換されていてもよいアルキル� �キシカルボニル、置換されていてもよいカ� �バモイル、置換されていてもよいアミノ、� �換されていてもよいアリール、置換されて� �てもよいヘテロアリール、又は置換されて� �てもよい非芳香族複素環基が好ましく、さ� �に、(Iq)水素原子又はハロゲン原子がより好� ��しい。
Xは、(Ir)ハロゲン原子、置換されていても� �いアルキルスルホニル、又は置換されてい� �もよいアリールスルホニルが好ましく、さ� �に、(Is)ハロゲン原子がより好ましい。

また、一般式(III)で示される化合物におい� �、R ¹ ~R ⁵ 及びR ⁶ ~R ¹⁰ の好ましい置換基の群は前記(Ia)~前記(Iq)と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹ 、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ はそれぞれ独立して、前記(Ia)が好ましく、� �らに、前記(Ib)がより好ましく、さらに、前� ��(Ic)がもっとも好ましい。
R ³ は、前記(Id)が好ましく、さらに、前記(Ie)が� ��り好ましく、さらに、前記(If)がもっとも好ましい。
R ⁶ 及びR ¹⁰ はそれぞれ独立して、前記(Ig)が好ましく、� �らに、前記(Ih)がより好ましい。
R ⁷ は、前記(Ii)が好ましく、さらに、前記(Ij)が� ��り好ましく、さらに、前記(Ik)がもっとも好ましい。
R ⁸ は、前記(Il)が好ましく、さらに、前記(Im)が� ��り好ましく、さらに、前記(In)がより好ましく、さらに、前記(Io)がもっとも好ましい。
R ⁹ は、前記(Ip)が好ましく、さらに、前記(Iq)が� ��り好ましい。

また、一般式(IV)で示される化合物において、R ¹ ~R ³ 及びR ⁸ ~R ⁹ の好ましい置換基の群は前記(Ia)~前記(If)及び前記(Il)~(前記Iq)と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹ 及びR ² はそれぞれ独立して、前記(Ia)が好ましく、� �らに、前記(Ib)がより好ましく、さらに、前� ��(Ic)がもっとも好ましい。
R ³ は、前記(Id)が好ましく、さらに、前記(Ie)が� ��り好ましく、さらに、前記(If)がもっとも好ましい。
R ⁸ は、前記(Il)が好ましく、さらに、前記(Im)が� ��り好ましく、さらに、前記(In)がより好ましく、さらに、前記(Io)がもっとも好ましい。
R ⁹ は、前記(Ip)が好ましく、さらに、前記(Iq)が� ��り好ましい。

また、一般式(V)で示される化合物において� ��R ¹¹ 、R ¹² 、及びYの好ましい置換基の群を(It)~(Iy)で示� �。それらの可能な組合せの化合物が好まし� �。
R ¹¹ は、(It)アルキルレン又はアルケニレンが好� �しく、さらに、(Iu)アルキルレンがより好ま� ��く、(Iv)メチレンがもっとも好ましい。
R ¹² は、(Iw)水素原子又はアルキルが好ましく、� �らに、(Ix)アルキルがより好ましい。
Yは、(Iy)ハロゲン原子、置換されていても� �いアルキルスルホニル、又は置換されてい� �もよいアリールスルホニルが好ましく、さ� �に、(Iz)ハロゲン原子がより好ましい。

また、一般式(VI)で示される化合物において、R ¹ ~R ³ 、R ⁸ ~R ⁹ 、R ¹¹ 、及びR ¹² の好ましい置換基の群は前記(Ia)~前記(If)、前記(Il)~前記(Iq)、及び前記(It)~前記(Ix)と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹ 及びR ² はそれぞれ独立して、前記(Ia)が好ましく、� �らに、前記(Ib)がより好ましく、さらに、前� ��(Ic)がもっとも好ましい。
R ³ は、前記(Id)が好ましく、さらに、前記(Ie)が� ��り好ましく、さらに、前記(If)がもっとも好ましい。
R ⁸ は、前記(Il)が好ましく、さらに、前記(Im)が� ��り好ましく、さらに、前記(In)がより好ましく、さらに、前記(Io)がもっとも好ましい。
R ⁹ は、前記(Ip)が好ましく、さらに、前記(Iq)が� ��り好ましい。
R ¹¹ は、前記(It)が好ましく、さらに、前記(Iu)が� ��り好ましく、前記(Iv)がもっとも好ましい。
R ¹² は、前記(Iw)が好ましく、さらに、前記(Ix)が� ��り好ましい。

また、一般式(VII)で示される化合物におい� �、R ¹ ~R ³ 、R ⁸ ~R ⁹ 、及びR ¹¹ の好ましい置換基の群は前記(Ia)~前記(If)、前記(Il)~前記(Iq)、及び前記(It)~前記(Iv)と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹ 及びR ² はそれぞれ独立して、前記(Ia)が好ましく、� �らに、前記(Ib)がより好ましく、さらに、前� ��(Ic)がもっとも好ましい。
R ³ は、前記(Id)が好ましく、さらに、前記(Ie)が� ��り好ましく、さらに、前記(If)がもっとも好ましい。
R ⁸ は、前記(Il)が好ましく、さらに、前記(Im)が� ��り好ましく、さらに、前記(In)がより好ましく、さらに、前記(Io)がもっとも好ましい。
R ⁹ は、前記(Ip)が好ましく、さらに、前記(Iq)が� ��り好ましい。
R ¹¹ は、前記(It)が好ましく、さらに、前記(Iu)が� ��り好ましく、前記(Iv)がもっとも好ましい。

また、一般式(VIII)で示される化合物におい� ��、R ¹ ~R ³ 、R ⁹ 、及びZの好ましい置換基の群は前記(Ia)~前記 (If)、前記(Ip)~前記(Iq)と同じ、及び(IIa)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹ 及びR ² はそれぞれ独立して、前記(Ia)が好ましく、� �らに、前記(Ib)がより好ましく、さらに、前� ��(Ic)がもっとも好ましい。
R ³ は、前記(Id)が好ましく、さらに、前記(Ie)が� ��り好ましく、さらに、前記(If)がもっとも好ましい。
R ⁹ は、前記(Ip)が好ましく、さらに、前記(Iq)が� ��り好ましい。
Zは、(IIa)ハロゲン原子が好ましい。

また、一般式(IX)で示される化合物において、R ¹ ~R ³ 、R ⁹ 、及びWの好ましい置換基の群は前記(Ia)~前記 (If)、前記(Ip)~前記(Iq)と同じ、及び(IIb)~(IIc)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹ 及びR ² はそれぞれ独立して、前記(Ia)が好ましく、� �らに、前記(Ib)がより好ましく、さらに、前� ��(Ic)がもっとも好ましい。
R ³ は、前記(Id)が好ましく、さらに、前記(Ie)が� ��り好ましく、さらに、前記(If)がもっとも好ましい。
R ⁹ は、前記(Ip)が好ましく、さらに、前記(Iq)が� ��り好ましい。
Wは、(IIb)置換されていてもよいアリール又� ��置換されていてもよいヘテロアリールが好� ��しく、さらに、(IIc)置換されていてもよい� �テロアリールがより好ましい。

また、一般式(X)で示される化合物において� ��R ¹ ~R ⁵ の好ましい置換基の群は前記(Ia)~前記(If)と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹ 、R ² 、R ⁴ 、及びR ⁵ はそれぞれ独立して、前記(Ia)が好ましく、� �らに、前記(Ib)がより好ましく、さらに、前� ��(Ic)がもっとも好ましい。
R ³ は、前記(Id)が好ましく、さらに、前記(Ie)が� ��り好ましく、さらに、前記(If)がもっとも好ましい。

また、一般式(XI)で示される化合物において、Xの好ましい置換基の群を前記(Ir)~前記(Is)� �示す。それらの可能な組合せの化合物が好� �しい。
Xは、前記(Ir)が好ましく、さらに、前記(Is)ハロゲン原子がより好ましい。

また、一般式(XII)で示される化合物におい� �、R ¹⁵ ~R ¹⁷ の好ましい置換基の群は(IId)~前記(IIf)で示す� ��それらの可能な組合せの化合物が好ましい� ��
R ¹⁵ 及びR ¹⁶ はそれぞれ独立して、(IId)水素原子又はアル� ��ルが好ましく、さらに、(IIe)水素原子がよ� �好ましい。
R ¹⁷ は、(IIf)アルキルが好ましい。

また、一般式(XIII)で示される化合物におい� ��、R ¹⁵ ~R ¹⁷ 及びXの好ましい置換基の群は前記(Ir)~前記(Is )及び前記(IId)~前記(IIf)と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹⁵ 及びR ¹⁶ はそれぞれ独立して、前記(IId)が好ましく、� ��らに、前記(IIe)がより好ましい。
R ¹⁷ は、前記(IIf)が好ましい。
Xは、前記(Ir)が好ましく、さらに、前記(Is)ハロゲン原子がより好ましい。

また、一般式(XIV)で示される化合物におい� �、R ¹⁵ ~R ¹⁶ 及びXの好ましい置換基の群は前記(Ir)~前記(Is )及び前記(IId)~前記(IIe)と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹⁵ 及びR ¹⁶ はそれぞれ独立して、前記(IId)が好ましく、� ��らに、前記(IIe)がより好ましい。
Xは、前記(Ir)が好ましく、さらに、前記(Is)ハロゲン原子がより好ましい。

また、一般式(XV)で示される化合物において、R ¹⁵ ~R ¹⁶ 及びXの好ましい置換基の群を前記(Ir)~前記(Is )及び前記(IId)~前記(IIe)と同じである。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹⁵ 及びR ¹⁶ はそれぞれ独立して、前記(IId)が好ましく、� ��らに、前記(IIe)がより好ましい。
Xは、前記(Ir)が好ましく、さらに、前記(Is)ハロゲン原子がより好ましい。

また、一般式(XVI)で示される化合物におい� �、R ¹⁸ 及びXの好ましい置換基の群を前記(Ir)~前記(Is )と同じ、及び(IIg)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ¹⁸ は、(IIg)水素原子又はアルキルが好ましく、� ��らに、(IIh)水素原子がより好ましい。
Xは、前記(Ir)が好ましく、さらに、前記(Is)ハロゲン原子がより好ましい。

また、一般式(XVII)で示される化合物におい� ��、R ¹⁸ 、R ¹⁹ 、及びXの好ましい置換基の群を前記(Ir)~前記 (Is)及び前記(IIg)~前記(IIh)と同じ、及び(IIi)で� ��す。それらの可能な組合せの化合物が好ま� ��い。
R ¹⁸ は、(IIg)水素原子又はアルキルが好ましく、� ��らに、(IIh)水素原子がより好ましい。
R ¹⁹ は、(IIi)ハロゲン原子が好ましい。
Xは、前記(Ir)が好ましく、さらに、前記(Is)ハロゲン原子がより好ましい。

また、一般式(XVIII)で示される化合物において、R ¹⁸ 、R ²⁰ 、及びXの好ましい置換基の群を前記(Ir)~前記 (Is)及び前記(IIg)~前記(IIh)と同じ、及び(IIj)で� ��す。それらの可能な組合せの化合物が好ま� ��い。
R ¹⁸ は、(IIg)水素原子又はアルキルが好ましく、� ��らに、(IIh)水素原子がより好ましい。
R ²⁰ は、(IIj)水素原子又はアルキルが好ましく、� ��らに、(IIi)水素原子がより好ましい。
Xは、前記(Ir)が好ましく、さらに、前記(Is)ハロゲン原子がより好ましい。

また、一般式(XIX)で示される化合物におい� �、R ²¹ 及びXの好ましい置換基の群を前記(Ir)~前記(Is )と同じ、及び(IIk)~(IIl)で示す。それらの可能な組合せの化合物が好ましい。
R ²¹ は、(IIk)5員環ヘテロアリールが好ましく、さらに、(IIl)フリル、チエニル、オキサゾリル� ��ピラゾリル、オキサジアゾリル、又はチア� ��アゾリルがより好ましい。
Xは、前記(Ir)が好ましく、さらに、前記(Is)ハロゲン原子がより好ましい。

本製造方法は、簡便、短工程、及び/又は高収率であり、N-フェニル-N’-フェニルスル� ��ニルピペラジン誘導体及びそれらの中間体� ��工業的製造方法として有用である。

本発明の製造方法であるA製造方法~G製造方� ��について以下に説明する。化合物が不斉点� ��有する場合はラセミ体又は光学活性体を包� ��する。
A製造方法

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、及びR ⁵ は1)と同意義)
出発化合物の式(X)で示される化合物は市販� ��を用いることができる。
A製造方法とは、ピペラジンと式(X)で示される化合物から、工程K、工程L、工程M、工程N� �及び工程Pの工程を経て式(I)で示される化合� ��を製造する方法である。
工程Kはピペラジンの溶液に、式(X)で示される化合物を添加する工程である。
添加するとは、加えること又は/及び反応することを意味する。
(X)で示される化合物に対して、ピペラジン� ��1.5~5モル当量、好ましくは2.5~3.5モル当量用� ��ることができる。
ピペラジンの溶液の溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びN,N-ジメチルホルムアミドを単独又は� �合して用いることができる。テトラヒドロ� �ラン又はトルエンが好ましく、さらにトル� �ンがより好ましい。
式(X)で示される化合物を添加する場合は、15� ��~溶媒還流温度、好ましくは45~80℃で、1回又は適当な回数に分けて15分~2時間かけて加え� �さらに、15℃~溶媒還流温度、好ましくは45~80 ℃で、15分~2時間反応することができる。
式(X)で示される化合物が含有する溶液を加える場合は、15℃~溶媒還流温度、好ましくは45~ 80℃で、15分~2時間かけて滴下し、さらに、15� ��~溶媒還流温度、好ましくは45~80℃で、15分~2 時間反応することができる。
溶媒がトルエンの場合は、好ましくは60~70℃� ��、好ましくは30分~1時間30分かけて滴下し、� ��らに、好ましくは60~70℃で、好ましくは30分 ~1時間30分反応することができる。
工程Lは反応液に水を添加し、有機溶媒で抽出する工程である。
工程Lは45~80℃で行うのが好ましい。溶媒が� ��ルエンの場合は、55~65℃で行うのが好まし� �。
有機溶媒としては、トルエン、酢酸エチル� ��ジクロロメタン、クロロホルム、ヘキサン� ��用いることができる。トルエンが好ましい� ��
工程Mは工程Lで得た有機層に酸を添加して酸� ��とし、水で抽出する工程である。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、又は硝酸を用いることができる。塩酸が好ましく、1~4モル/Lの塩酸がより好ましく、2モル/Lの� ��酸がもっとも好ましい。
工程Mは45~80℃で行うのが好ましい。溶媒がトルエンの場合は、55~65℃で行うのが好ましい� ��
工程Nは工程Mで得た水層に塩基を添加してア� ��カリ性とし、結晶を析出させる工程である� ��
塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、又はそれらの水溶液を用いることができる。水酸化ナトリウム水溶液が好ましく、1~4モル/L� ��水酸化ナトリウム水溶液がより好ましく、2 モル/Lの水酸化ナトリウム水溶液がもっとも� ��ましい。
工程Nは45~80℃で塩基を添加してアルカリ性とするのが好ましい。溶媒としてトルエンを用いる場合は、55~65℃で行うのが好ましい。15~3 0℃で結晶を析出させるのが好ましい。

B製造方法

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ _、 R ⁶ 、R ⁷ 、R ⁸ 、R ⁹ 、R ¹⁰ 、及びXは1)と同意義)
B製造方法とは、式(I)で示される化合物と式(I I)で示される化合物を溶媒中、パラジウム化� ��物、有機リン化合物、及び塩基の存在下、� ��(III)で示される化合物を製造する方法であ� �。
また、溶媒中、パラジウム化合物、有機リン化合物、塩基、及びスルフィン酸塩の存在下で行うことができる。
A製造方法で得た式(I)で示される化合物を使� �することができる。
式(I)で示される化合物に対して、式(II)で示� �れる化合物を0.5~2モル当量、好ましくは0.75~1 .5モル当量用いることができる。
式(I)で示される化合物に対して、パラジウム化合物を0.002~0.2モル当量、好ましくは0.002~0.1 モル当量用いることができる。
式(I)で示される化合物に対して、有機リン化合物を0.002~0.2モル当量、好ましくは0.002~0.1モル当量用いることができる。
パラジウム化合物に対して,有機リン化合物� �1~8当量,好ましくは1~2当量用いることができ� ��。
式(I)で示される化合物に対して、塩基を0.8~5� ��ル当量、好ましくは2~3モル当量用いること� ��できる。
反応温度は、15℃~溶媒還流温度で行うことができる。
反応時間は、1~24時間で行うことができる。
パラジウム化合物としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス(ジベンジリデン� �セトン)ジパラジウム、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェ� ��ルホスフィン)パラジウム、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラ� ��ウム、ビス(トリ-オルト-トリルホスフィン) パラジウムジクロリド、ビス(トリフェニル� �スフィン)パラジウムジクロリド、パラジウ� ��アセチルアセトナト、パラジウム炭素、ジ� ��ロロビス(アセトニトリル)パラジウム、ビ� �(ベンゾニトリル)パラジウムクロリド、(1,3-� ��イソプロピルイミダゾール-2-イリデン)(3-クロロピリジル)パラジウムジクロリドを用い� �ことができる。酢酸パラジウムが好ましい� �
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、及びN,N-ジメチル� �ルムアミドを単独又は混合して用いること� �できる。トルエンが好ましい。
有機リン化合物としては、トリフェニルホスフィン、トリ(オルト-トリル)ホスフィン、9,9 -ジメチル-4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)キ� ��ンチン、トリ(tert-ブチル)ホスフィン、ジ(te rt-ブチル)メチルホスフィン、ジアダマンチ� �ブチルホスフィン、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン、1,4-ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン、2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ )-1,1’-ビナフチル、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルシクロヘキシルホスフィン,ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、� �フェニルホスフィノフェロセン、2-(ジ-tert-� �チルホスフィノ)ビフェニル、トリ(tert-ブチ� ��)ホスホニウムテトラフェニルボレート、ジ (tert-ブチル)メチルホスホニウムテトラフェ� �ルボレートを用いることができる。ジアダ� �ンチルブチルホスフィン、トリ(tert-ブチル)� ��スフィンが好ましい。
また、パラジウム化合物と上記有機リン化合物の複合体であるビス(トリ-tert-ブチルホス� �ィン)パラジウム、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(ト� ��シクロヘキシルホスフィン)パラジウム、ジクロロビス(トリ-オルト-トリルホスフィン)� �ラジウムを用いることができる。
塩基としては、ナトリウムtert-ブトキシド、� ��トリウムtert-ペントキシド、炭酸セシウム� �炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及びそれ� �の水溶液を用いることができる。ナトリウ� �tert-ペントキシドが好ましい。
スルフィン酸塩としては、メタンスルフィン酸ナトリウム、ベンゼンスルフィン酸ナトリウム、パラ-トルエンスルフィン酸ナトリウ� �を用いることができる。パラ-トルエンスル� ��ィン酸ナトリウムが好ましい。
式(I)で示される化合物、式(II)で示される化� �物、パラジウム化合物、有機リン化合物、� �び塩基を溶媒に添加する方法としては、a方� ��、b方法、及びc方法を用いることができる� �
a方法は、式(I)で示される化合物、式(II)で示� ��れる化合物、パラジウム化合物、有機リン� ��合物、及び塩基を全て加え、所望によりス� ��フィン酸塩を加え、60℃~溶媒還流温度で反� ��する方法である。
b方法は、式(I)で示される化合物、パラジウ� �化合物、有機リン化合物、及び塩基を加え� �所望によりスルフィン酸塩を加え、15~30℃で 15分~2時間反応する工程A後、さらに、式(II)で示される化合物を加え、60℃~溶媒還流温度で反応する工程Bを包含する方法である。
c方法は、パラジウム化合物及び有機リン化� �物を加え、15~30℃で15分~2時間反応する工程C� ��さらに、式(I)で示される化合物及び塩基を� ��える、所望によりスルフィン酸塩を加える� ��程D後、式(II)で示される化合物を加え、60℃ ~溶媒還流温度で反応する工程Bを包含する方� ��である。
好ましくはb方法及びc方法であり、さらに好� ��しくはc方法である。
b方法は、a方法に比べて、安定した反応収率� ��行うことができる。
c方法は、b方法に比べて、大量合成の際に安� ��した反応収率で行うことができる。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は/及び蒸留等の一般的な方法� �より、単離精製することができる。また、� �製せずに次の反応に用いることもできる。

C製造方法

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁸ 、及びR ⁹ は1)と同意義;R ¹¹ 及びR ¹² は12)と同意義)
C製造方法は、B製造方法で得た式(IV)で示される化合物と式(V)で示される化合物を溶媒中、塩基存在下で反応させ、式(VI)で示される化� �物を製造する方法である。
式(IV)で示される化合物に対して、式(V)で示� �れる化合物を0.8~2モル当量、好ましくは1.2~1. 6モル当量用いることができる。
式(IV)で示される化合物に対して、塩基を1~3� �ル当量、好ましくは1.5~2.5モル当量用いるこ� ��ができる。
反応温度は、5℃~溶媒還流温度、好ましく� �75~85℃で行うことができる。
反応時間は、30分~24時間が好ましい。
必要であれば、式(V)で示される化合物に対してヨウ化カリウムを0.05~0.3モル当量用いるこ� ��ができる。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、アセトン、N-メチルピロリド� ��、及びN,N-ジメチルホルムアミドを単独又は混合して用いることができる。N,N-ジメチル� �ルムアミドが好ましい。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、又は水酸化セシウムを用いることができる。炭酸カリウム又は炭酸セシウムが好ましい。
R ¹² が水素原子である場合は、D製造方法を行う� �要はないが、R ¹² がアルキルである場合、式(VI)で示される化� �物を加水分解して式(VI)で示される化合物を� ��ることができる。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は/及び蒸留等の一般的な方法� �より、単離精製することができる。また、� �製せずに次の反応に用いることもできる。

D製造方法

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁸ 、及びR ⁹ は1)と同意義;R ¹¹ 及びR ¹² は12)と同意義)
D製造方法は、式(VI)で示される化合物を溶� �中、塩基存在下加水分解して式(VI)で示され� ��化合物を製造する方法である。
式(VI)で示される化合物に対して、塩基を1~10� ��ル当量、好ましくは2~4モル当量用いること� ��できる。
反応温度は、5℃~溶媒還流温度、好ましく� �55~65℃を用いることができる。
反応時間は、30分~24時間が好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムア� �ド及び水を単独又は混合して用いることが� �きる。メタノール/テトラヒドロフラン/水の混合溶媒が好ましい。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、及びそれらの水溶液を用いることができる。水酸化ナトリウム水溶液が好ましい。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は/及び蒸留等の一般的な方法� �より、単離精製することができる。また、� �製せずに次の反応に用いることもできる。

E製造方法

(式中、R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁸ 、及びR ⁹ は1)と同意義;R ¹¹ 及びR ¹² は12)と同意義)
E製造方法は、B製造方法で得た式(VIII)で示� �れる化合物を溶媒中、有機ボロン酸と反応� �て式(IX)で示される化合物を製造する方法で� ��る。
式(VIII)で示される化合物に対して、有機ボロン酸を0.5~3モル当量、好ましくは0.8~1.5モル当量用いることができる。
反応温度は、30℃~溶媒還流温度が好ましい� ��
反応時間は、30分~24時間が好ましい。
パラジウム化合物及び有機リン化合物存在� ��行うことができる。
パラジウム化合物としては、上記パラジウム化合物を用いることができる。酢酸パラジウムが好ましい。
有機リン化合物として、上記有機リン化合物を用いることができる。トリフェニルホスフィンが好ましい。
パラジウム化合物と有機リン化合物の複合体として、上記B製造方法に記載のパラジウム� �合物と有機リン化合物の複合体を用いるこ� �ができる。
有機ボロン酸としては、アリールボロン酸� ��びヘテロアリールボロン酸を用いることが� ��きる。フリルボロン酸及びチオフェンボロ� ��酸が好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、及びN,N-ジメチルホル� �アミドを単独又は混合して用いることがで� �る。ジオキサンが好ましい。
塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、及びそれらの水溶液を用いることができる。炭酸ナトリウム水溶液が好ましい。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は/及び蒸留等の一般的な方法� �より、単離精製することができる。また、� �製せずに次の反応に用いることもできる。

F製造方法

(式中、Xは1)と同意義;R ¹⁵ 、R ¹⁶ 、及びR ¹⁷ は19)と同意義)
F製造方法は、式(XI)で示される化合物又は� �の反応性誘導体を溶媒中、式(XII)で示される化合物と反応し、式(XIII)で示される化合物を得る工程P、工程Pで得た式(XIII)で示される化� ��物を酸と反応し、式(XIV)で示される化合物� �得る工程Q、及び工程Qで得た式(XIV)で示され� ��化合物を閉環する工程Rを包含する式(XV)で� �される化合物を製造する方法である。
工程Pにおいて、式(XI)で示される化合物に� �して、式(XII)で示される化合物を0.5~3モル当� ��、好ましくは0.8~1.5モル当量用いることができる。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、及び酢酸エチルを単独又は混合して用いることができる。
反応温度は、15℃~溶媒還流温度が好ましい� ��
反応時間は、30分~24時間が好ましい。
式(XI)で示される化合物を用いる場合は、縮合剤として、N,N’-ジシクロヘキシルカルボ� �イミドを用いることができる。
また、式(XI)で示される化合物の反応性誘導体が酸クロリド誘導体の場合は、溶媒中、塩化チオニルと反応後、塩基存在下、式(XII)で� ��される化合物と反応することができる。
塩基としては、トリエチルアミンが好まし� ��。
工程Qにおいて、工程Pで得た式(XIII)で示さ� �る化合物を酸と反応し、式(XIV)で示される化合物を得ることができる。
式(XIII)で示される化合物に対して、酸を2~50� �ル当量用いることができる。
反応温度は、30℃~溶媒還流温度が好ましい� ��
反応時間は、30分~24時間が好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、N,N-� �メチルホルムアミド、及び酸を単独又は混� �して用いることができる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びパラ-トルエンスルホン酸を用いるこ� �ができる。
工程Rにおいて、工程Qで得た式(XIV)で示され� �化合物を閉環し、式(XV)で示される化合物を� ��ることができる。
ヘキサクロロエタン、トリフェニルフォスフィン、及び塩基存在下で行うことができる。
ヘキサクロロエタンは、式(XIV)で示される化� ��物に対して、1~5モル当量用いることができ� ��。
塩基としては、トリエチルアミンが好まし� ��、式(XIV)で示される化合物に対して、2~10モ� ��当量用いることができる。
反応温度は、30℃~溶媒還流温度が好ましい� ��
反応時間は、30分~24時間が好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、N,N-� �メチルホルムアミド、及びアセトニトリル� �単独又は混合して用いることができる。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は/及び蒸留等の一般的な方法� �より、単離精製することができる。また、� �製せずに次の反応に用いることもできる。

G製造方法

(式中、Xは1)と同意義;R ¹⁸ 、R ¹⁹ 、及びR ²⁰ は20)と同意義)
G製造方法は、式(XVI)で示される化合物を溶� ��中、ハロゲン化して、式(XVII)で示される化� ��物を得る工程S、及び工程Sで得た式(XVII)で� �される化合物を式:R ²⁰ COONH ₄ で示される化合物と反応する工程Tを包含す� �式(XVIII)で示される化合物を製造する方法で� ��る。
工程Sにおいて、式(XVI)で示される化合物に� ��して、ハロゲンを0.5~2モル当量、好ましく� �0.8~1.2モル当量用いることができる。
反応温度は、10~50℃が好ましい。
反応時間は、30分~24時間が好ましい。
ハロゲンとしては、塩素及び臭素を用いる� ��とができる。臭素が好ましい。
溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、及びN,N-ジメチ� �ホルムアミドを単独又は混合して用いるこ� �ができる。
工程Tにおいて、式(XVII)で示される化合物に� �して、式:R ²⁰ COONH ₄ で示される化合物を1~8モル当量、好ましくは 1.5~6モル当量用いることができる。
反応温度は、30℃~溶媒還流温度が好ましい� ��
反応時間は、30分~24時間が好ましい。
式:R ²⁰ COONH ₄ で示される化合物としては、ギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウムが好ましい。
溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、N,N-ジメチルホルムア� �ド、式:R ²⁰ COOHで示されるカルボン酸、及び水を単独又� �混合して用いることができる。式:R ²⁰ COOHで示されるカルボン酸が好ましい。
なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は/及び蒸留等の一般的な方法� �より、単離精製することができる。また、� �製せずに次の反応に用いることもできる。
上記式(XV)で示される化合物及び上記式(XVIII)� ��示される化合物等、上記式に示される化合� ��は、N-フェニル-N’-フェニルスルホニルピ� �ラジン誘導体の重要中間体である。
上記の製造方法で生成される式(I)~式(XVIII)で� ��わされる化合物の結晶は、粉末X線回折によってX線回折パターンを得ることができる。
粉末X線回折の測定条件は、管球CuKα線、管電圧40Kv、管電流40mAである。結晶は、各回折角� ��は面間隔の値によって特徴づけられる(dsinθ =nλ:nは整数、dは面間隔(単位:オングストローム)、θは回折角(単位:度)を意味する)。

本明細書中、「溶媒和物」とは、例えば有� ��溶媒との溶媒和物、水和物等を包含する。� ��機溶媒との溶媒和物を形成する時は、任意� ��数の有機溶媒分子と配位していてもよい。� ��和物を形成する時は、任意の数の水分子と� ��位していてもよい。水和物が好ましい。
「本発明化合物」という場合には、製薬上� ��容される塩、またはその溶媒和物も包含さ� ��る。例えば、アルカリ金属(リチウム、ナトリウム、カリウム等)、アルカリ土類金属(マ� ��ネシウム、カルシウム等)、アンモニウム、有機塩基およびアミノ酸との塩、または無機酸(塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等)、お� ��び有機酸(酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等)との塩が挙げられる。これら� �塩は、通常行われる方法によって形成させ� �ことができる。
また、本発明化合物は特定の異性体に限定� ��るものではなく、全ての可能な異性体やラ� ��ミ体を含むものである。

以下に実施例および試験例を挙げて本発明� ��さらに詳しく説明するが、本発明はこれら� ��より限定されるものではない。
実施例中、以下の略号を使用する。
Me:メチル
DMSO:ジメチルスルホキシド
MeOH:メタノール

参考例1 中間体4-(イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)ピペラジン(B-4)の合成

ピペラジン(A-2、22.7 g、89.5 mmol)のテトラヒ� �ロフラン(180 mL)溶液に、4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニルクロリド(A-3、21.0 g、8 9.5 mmol)のテトラヒドロフラン(30 mL)溶液を室温下30分かけて滴下した。反応液を室温下30� �撹拌後、水(200 mL)を加え、酢酸エチルで抽� �し、有機層を食塩水で洗浄した。有機層を2� ��ル/L塩酸(100 mL)で抽出した。不溶物をろ別� �、水層を酢酸エチルで洗浄し、2モル/L水酸� �ナトリウム水溶液でアルカリ性とした。析� �した結晶を酢酸エチルに溶解し、硫酸ナト� �ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、4-(イ� �プロピルオキシベンゼンスルホニル)ピペラ� ��ン(B-4、19.9 g、収率78%)を白色結晶として得� ��。
融点:133.6~133.7℃
1H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.95 (m, 8H), 4 .63 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H).

実施例1 {2,3-ジフルオロ-5-[4-(4-イソプロピル� ��キシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イ� �]-フェノキシ}-酢酸(I-1)の合成

中間体N-(4-イソプロピルオキシベンゼンスル� ��ニル)ピペラジン(B-4)の合成

ピペラジン(A-2、44.0 g、511 mmol)のトルエン(28 0 mL)溶液に、4-イソプロピルオキシベンゼン� ��ルホニルクロリド(A-3、40.0 g、170 mmol)のト� ��エン(126 mL)溶液を65℃で1時間かけて滴下し� ��。反応液を65℃で1時間撹拌後、水(196 mL)を� ��え、60℃にて分液後、有機層を食塩水で洗� �した。有機層を60℃にて2モル/L塩酸(212 mL)で抽出した。水層をトルエンで洗浄し、60℃に� ��2モル/L水酸化ナトリウム水溶液を加えアル� ��リ性とした。室温まで冷却後、生成した析� ��物をろ取し、4-(イソプロピルオキシベンゼ� ��スルフォニル)ピペラジン(B-4、44.7 g、収率9 2%)を白色結晶として得た。
融点およびNMRのデータは参考例1で得られた� �合物(B-4)と一致した。
粉末X線回折の結果を表1および図1に示す。
主なピークの回折角:2θ=5.0,10.2,14.6,19.0,23.5度

第1工程 2,3-ジフルオロ-5-ブロモ� �ェノール(B-1)の合成
2,3-ジフルオロ-5-ブロモアニソール(A-1、1.15 g )のジクロロメタン(5 mL)溶液に、氷冷下、1モル/L三臭化ホウ素-塩化メチレン溶液(7.5 mL)を滴下し、氷冷下2時間、室温下2時間撹拌した� ��反応液を氷水に注ぎ、濃塩酸を加え終夜撹� ��した。反応液を酢酸エチルで抽出し、有機� ��を水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水� ��を希塩酸にて酸性として、酢酸エチルで抽� ��した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥� ��、溶媒を減圧留去し、2,3-ジフルオロ-5-ブロモフェノール(B-1、850 mg、収率81%)を油状物として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 5.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J =� �9.3 Hz, 6.3 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 6.6� �Hz, 2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H).

第2工程 2,3-ジフルオロ-5-[4-(4-イソプロピル� �キシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル ]-フェノール(B-2)の合成
アルゴン気流下、前記で合成した中間体4-(パラ-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)� ��ペラジン(B-4、1.14 g)、酢酸パラジウム(22 mg )、パラ-トルエンスルフィン酸ナトリウム(36� �mg)、ナトリウムtert-ペントキシド(1.11 g)のトルエン(7 mL)懸濁液に、ジアダマンチルブチ� �ホスフィン(72 mg)を加え、室温下30分撹拌し� ��。氷冷下、反応懸濁液に、第1工程で得た2,3 -ジフルオロ-5-ブロモフェノール(B-1、700 mg)� �トルエン(3 mL)を加え、2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却後、2モル/L塩酸(7 mL)を� �え、トルエン抽出した。有機層を水、食塩� �で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した� �溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラム� �ロマトグラフィーにて精製し、2,3-ジフルオ� ��-5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホ� ��ル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(B-2、1.28� �g、収率93%)を無色アモルファスとして得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.14 (m, 8H), 4 .63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.48 (brs, 1H), 6.08 - 6.29 (m, 2H), 6.97 (d, J = 9.3 Hz, 2H),� �7.69 (d, J = 9.3 Hz, 2H).

第3工程 {2,3-ジフルオロ-5-[4-(4-イソプロピル� ��キシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イ� �]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(B-3)の合� �
第2工程で得た2,3-ジフルオロ-5-[4-(4-イソプロ� ��ルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1 -イル]-フェノール(B-2、412 mg)のN、N-ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液に、炭酸カリウム(276� �mg)、ヨウ化カリウム(17 mg)、ブロモ酢酸メチルエステル(189 μL)を加え、室温下2時間撹拌� ��た。反応液を酢酸エチルにて希釈後、希塩� ��、水、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム� ��乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残� ��をカラムクロマトグラフィーにて精製し、{ 2,3-ジフルオロ-5-[4-(4-イソプロピルオキシベ� �ゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フェノ� ��シ}-酢酸メチルエステル(B-3、452 mg、収率93% )を淡紫色固体として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.14 (s, 8H), 3 .79 (s, 3H), 4.60-4.68 (m, 3H), 6.26 (brs, 1H), 6.3 0 - 6.37 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 Hz, 2H).

第4工程 {2,3-ジフルオロ-5-[4-(4-イソプロピル� ��キシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イ� �]-フェノキシ}-酢酸(I-1)の合成
第3工程で得た2,3-ジフルオロ-5-[4-(4-イソプロ� ��ルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1 -イル]-フェノキシ酢酸メチルエステル(B-3、36 7 mg)のメタノール(3 mL)-テトラヒドロフラン( 3 mL)混合溶液に、2モル/L水酸化ナトリウム水溶液(1.14 mL)を加え、室温下2時間撹拌した。� ��応液にジエチルエーテルを加え、水で抽出� ��た。水層を希塩酸でpH4にし、酢酸エチルで� ��出した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾� ��後、溶媒を減圧留去し、{2,3-ジフルオロ-5-[4 -(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)- ピペラジン-1-イル]-フェノキシ}-酢酸(I-1、265� �mg、収率74%)を無色結晶として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.38 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.00 (brs, 1H),� �3.15 (s, 8H), 4.64 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.27 (brs, 1H), 6.32 - 6.39 (m, 1H ), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.7 H z, 2H).
粉末X線回折の結果を表2および図2に示す。
主なピークの回折角:2θ=9.4,15.9,16.1,17.9,21.0,21.2 度

実施例2 {2-ブロモ-5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フ� �ノキシ}-酢酸(I-2)の合成

第1工程 2-ブロモ-5-アミノアニソール(B-5)の� �成
2-ブロモ-5-ニトロアニソール(A-4、11.6 g、50.0� �mmol)のメタノール(150 mL)溶液に、鉄(5.59 g、1 00 mmol)、塩化アンモニウム(5.35g、100 mmol)、� �(75.0 mL)を加え、100℃で6時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を水で希釈後、希塩酸を加えて酸性とした。ジエチルエーテルで洗浄後、水層に水酸化ナトリウム水溶液を加えてアルカリ性とした。水層を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、2-ブロモ-5-アミノアニ� ��ール(B-5、4.20 g、収率42%)を茶色粉末として� ��た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 3.8 (brs, 2H), 3.84 (s, 3H), 6.19 (dd, J = 8.7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 2.4 Hz, 1H),� �7.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

第2工程 2-ブロモ-5-ヨードアニソール(B-6)の� �成
第1工程で得た2-ブロモ-5-アミノアニソール(B- 5、4.12 g、20.4 mmol)に濃塩酸(32.0 mL)を加え、� ��冷下、硝酸ナトリウム(3.37 g、48.8 mmol)の水溶液(10.0 mL)を20分間かけて滴下した。さらに、ヨウ化カリウム(9.96 g、61.0 mmol)の水溶液(1 0.0 mL)を20分間かけて滴下した。反応液を氷� �下で1時間攪拌後、ジエチルエーテルで抽出� ��た。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液と� ��で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し� ��。溶媒を減圧留去し、2-ブロモ-5-ヨードア� �ソール(B-6、5.00 g、収率65%)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 3.88 (s, 3H), 7.17 (m ,2H), 7.22 (m, 1H).

第3工程 2-ブロモ-5-ヨードフェノール(B-7)の� �成
第2工程で得た2-ブロモ-5-ヨードアニソール(B- 6、5.00 g、16.0 mmol)の塩化メチレン(10.0 mL)溶� ��に、氷冷下、1M 三臭化ホウ素-塩化メチレ� �溶液(32.0 mL)を30分間かけて滴下した。氷冷� �で1時間攪拌後、室温で3時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、濃塩酸を加えて室温で1時� �攪拌した。ジエチルエーテルで抽出し、有� �層を水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。� �層に希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル� �抽出した。有機層を水洗後、無水硫酸マグ� �シウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、2- ブロモ-5-ヨードフェノール(B-7、4.30 g、収率9 0%)を結晶として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 5.48 (s, 1H), 7.14 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7 .15 (s, 1H), 7.37 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
粉末X線回折の結果を表3および図3に示す。
主なピークの回折角:2θ=17.9,27.3,28.6度

第4工程 2-ブロモ-5-[4-(4-イソプロピルオキシ� ��ンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(B-8)の合成
アルゴン気流下、実施例1で得た4-(パラ-イソ� ��ロピルオキシベンゼンスルホニル)ピペラジン(B-4、1.05 g)、酢酸パラジウム(22 mg)、パラ- トルエンスルフィン酸ナトリウム(36 mg)、ナ� ��リウムtert-ペントキシド(1.11 g)のトルエン(7 mL)懸濁液に、ジアダマンチルブチルホスフ� ��ン(72 mg)を加え、室温下30分撹拌した。氷冷下、反応液に、第3工程で得た2-ブロモ-5-ヨードフェノール(B-7、1.00 g)、トルエン(2 mL)を� �え、2時間還流した。反応液を室温に冷却後� ��2モル/L塩酸(7 mL)を加え、酢酸エチル(10 mL)� ��て希釈後、不溶物をろ去し、ろ液をトルエ� ��抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した� ��、硫酸ナトリウムにて乾燥させた。溶媒を� ��圧留去して得られた残渣をカラムクロマト� ��ラフィーにて精製し、2-ブロモ-5-[4-(4-イソ� �ロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(B-8、845 mg、収率56%)を� ��色結晶として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.16 (m, 4H), 3 .25 (m, 4H), 4.63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.40 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz), 6.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H).
粉末X線回折の結果を表4および図4に示す。
主なピークの回折角:2θ=6.1,12.2,17.5,19.0,19.4度

第5工程 {2-ブロモ-5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フ� �ノキシ}-酢酸メチルエステル(B-9)の合成
第4工程で得た2-ブロモ-5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル] -フェノール(B-8、170 mg、0.37 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液に、炭酸カリウム (103 mg、0.75 mmol)、ブロモ酢酸メチルエステ� �(0.042 mL、0.45 mmol)を加えて、室温で18時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を希塩酸と水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、{2-ブロモ-5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フ� �ノキシ}-酢酸メチルエステル(B-9、150 mg、収� ��76%)を無色粉末として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.13-3.26 (m, 8H ), 3.79 (s, 3H), 4.59 - 4.67 (m, 3H), 6.39-6.57 (m , 2H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8 .7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.7 Hz, 2H).

第6工程 {2-ブロモ-5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フ� �ノキシ}-酢酸(I-2)の合成
第5工程で得た{2-ブロモ-5-[4-(4-イソプロピル� �キシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル ]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(B-9、150 mg 、0.28mmol)のメタノール(2.0 mL)-テトラヒドラ� �ラン(2.0 mL)溶液に2モル/L水酸化ナトリウム� �液(0.43 mL、0.85 mmol)を加え、室温下3時間攪� �した。反応液を水に注ぎ、ジエチルエーテ� �で洗浄した。水層に希塩酸を加えて酸性に� �、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗� �後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、溶媒� �減圧留去した。得られた粗結晶を酢酸エチ� �/ヘキサンで再結晶し、{2-ブロモ-5-[4-(4-イソ� ��ロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラ� �ン-1-イル]-フェノキシ}-酢酸(I-2、142 mg、収� �97%)を無色結晶として得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δppm: 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.95 (brs, 4H),� �3.02 (brs, 4H), 4.71 - 4.79 (m, 3H), 6.42 (dd, J� �= 9.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H) , 7.13 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz , 1H), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, 2H).
粉末X線回折の結果を表5および図5に示す。
主なピークの回折角:2θ=9.6,18.2,19.9,20.6,21.6,22.0 度

実施例3 {2-(3-フリル)-5-[4-(4-イソプロピルオ� �シベンゼンスルフォニル)-ピペラジン-1-イル ]-フェノキシ}-酢酸(I-3)の合成

第1工程 2-(3-フリル)-5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-� �ェノール(B-10)の合成
実施例2で得た2-ブロモ-5-[4-(4-イソプロピル� ��キシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イ� �]-フェノール(B-8、300 mg)、3-フリルボロン酸( 111 mg)、酢酸パラジウム(5 mg)、トリフェニルホスフィン(23 mg)の1,4-ジオキサン(4 mL)溶液� �アルゴン気流下、2モル/L炭酸ナトリウム水� �液(2 mL)を加え、6時間還流した。反応液を室温に冷却後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、2-(3-フリル) -5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(B-10、155 m g、収率53%)を無色鱗片晶として得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.17 (m, 4H), 3 .27 (m, 4H), 4.63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 6.51 (m, 2H), 6.61 (m ,1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz,� �2H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 1. 8 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.7 4 (m, 1H).
粉末X線回折の結果を表6および図6に示す。
主なピークの回折角:2θ=6.1,15.2,16.3,17.8,20.5,21.2 ,25.1度

第2工程 {2-(3-フリル)-5-[4-(4-イソプロピルオ� �シベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-� ��ェノキシ}-酢酸メチルエステル(B-11)の合成
第1工程で得た2-(3-フリル)-5-[4-(4-イソプロピ� �オキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-フェノール(B-10、140 mg、0.32 mmol)のN,N-ジ� ��チルホルムアミド(2.0 mL)溶液に、炭酸カリ� ��ム(87.3 g、0.63 mmol)、ブロモ酢酸メチルエステル(0.036 mL、0.38 mmol)を加えて、室温で18時� ��攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチル� ��抽出した。有機層を希塩酸と水で洗浄後、� ��水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒を� ��圧留去し、{2-(3-フリル)-5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イ� ��]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(B-11、110� �mg、収率68%)を無色粉末として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.23 (brs, 4H),� �3.27 (brs, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.58-4.68 (m, 3H), 6 .50 (brs, 1H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.40-7.46 (m, 2H) , 7.71 (d, J = 8.4Hz, 2H), 8.19 (s, 1H).

第3工程
第1工程で得た{2-(3-フリル)-5-[4-(4-イソプロピ� ��オキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-� �ル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(B-11、10 0 mg、0.19 mmol)のメタノール(2.0 mL)-テトラヒ� ��ラフラン(2.0 mL)溶液に2モル/L水酸化ナトリ� ��ム水溶液(0.29 mL、0.58 mmol)を加え、室温下2� ��間攪拌した。反応液を水に注ぎ入れ、ジエ� ��ルエーテルで洗浄した。水層に希塩酸を加� ��て酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機� ��を水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて� ��燥した。溶媒を減圧濃縮し、得られた粗結� ��を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、{2-(3-フリル)-5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンス� �フォニル)-ピペラジン-1-イル]-フェノキシ}-� �酸(I-3、85 mg、収率88%)を無色粉末として得た。
¹ H-NMR(DMSO-d ₆ )δppm: 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 2.97 (brs, 4H),� �3.26 (brs, 4H), 4.79 - 4.70 (m, 3H), 6.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.14 ( d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7 .66 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.36 (s, 1H).

実施例4 {5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(2-オキサゾリル)-フェノキシ}-酢酸(I-4)の合成

第1工程 4-クロロ-N-(2、2-ジメトキシエチル)-2 -ヒドロキシベンズアミド(B-12)の合成
4―クロロサリチル酸(A-5、50.0 g、290 mmol)の� �酸エチル(200 mL)懸濁液に、室温下塩化チオ� �ル(41.4 g、348 mmol)を加え、3時間加熱還流し� ��。反応液を室温まで冷却し、テトラヒドロ� ��ラン(50 mL)で希釈し、アミノアセトアルデ� �ドジメチルアセタール(42.6 g、406 mmol)、ト� �エチルアミン(110 mL、789 mmol)のテトラヒド� �フラン(250 mL)溶液に室温下滴下した。反応� �を40℃にて1時間攪拌後、室温に冷却し、水(3 00 mL)を加え酢酸エチルで抽出した。有機層� �2モル/L塩酸、10%炭酸カリウム水溶液、水で� �浄した。溶媒を減圧濃縮し、4-クロロ-N-(2、2 -ジメトキシエチル)-2-ヒドロキシベンズアミ� ��(B-12、60.9 g)の粗生成物を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.28 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 4.27 (dqq, J =� �7.8 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 6.02 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.52 (brs, 1H).

第2工程 4-クロロ-2-ヒドロキシ-N-(2-オキソエ� ��ル)ベンズアミド(B-13)の合成
第1工程で得た粗製生物(B-12、30.0 g)のテトラ� ��ドロフラン(120 mL)溶液に2モル/L塩酸(116 mL� �231 mmol)を加え、60℃にて1時間15分攪拌した� �反応液を室温まで冷却後、水(90 mL)を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を2回水洗した� �溶媒を減圧濃縮し、残渣をジイソプロピル� �ーテルで再結晶し、4-クロロ-2-ヒドロキシ-N- (2-オキソエチル)ベンズアミド(B-13、14.4g、第1 および第2工程通算収率47%)を白色結晶として� ��た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 4.41 (s、1H), 4.43 (s、1H), 6.87 (dd, J =� �8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 7.00 (brs, 1H), 7.01 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 9.78 (s , 1H), 12.13 (brs, 1H).

第3工程 2-クロロ-2-(オキサゾール-2-イル)フ� �ノール(B-14)の合成
第2工程で得た4-クロロ-2-ヒドロキシ-N-(2-オキソエチル)ベンズアミド(B-13、1.00 g、4.68 mmol) とヘキサクロロエタン(2.22 g、9.36 mmol)のア� �トニトリル(10 mL)懸濁液に、室温下トリフェニルホスフィン(2.46 g、9.36 mmol)を加えて5分� ��攪拌後、トリエチルアミン(2.61 mL、18.7 mmol )を加えた。反応液を室温下1時間、60℃で1時� ��攪拌し、さらに6時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水(10 mL)を加え酢酸エチ� ��で抽出した。有機層を飽和食塩水、水にて� ��浄した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をメタノ� ��ル/水より再結晶して2-クロロ-2-(オキサゾール-2-イル)フェノール(B-14、779 mg、収率85%)を� ��色結晶として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 6.94 (ddd, J = 8.4 Hz, 2.1 Hz, 0.3 Hz, 1H ), 7.09 (d, J = 2.1 Hz、1H), 7.25 (d, J = 0.9 H z, 1H), 7.70 (dd, J = 0.9 Hz, 0.3 Hz, 1H), 11.37� �(brs, 1H).
粉末X線回折の結果を表7および図7に示す。
主なピークの回折角:2θ=11.9,16.6,23.9,27.1度

第4工程 5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼン� ��ルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(2-オキサゾ� ��ル)-フェノール(B-15)の合成
アルゴン気流下、実施例1で得た4-(パラ-イソ� ��ロピルオキシベンゼンスルホニル)ピペラジン(B-4、1.12 g)、酢酸パラジウム(24 mg)、パラ- トルエンスルフィン酸ナトリウム(39 mg)、ナ� ��リウムtert-ペントキシド(1.18 g)のトルエン(7 mL)懸濁液に、ジアダマンチルブチルホスフ� ��ン(77 mg)を加え、室温下30分撹拌した。氷冷下、反応液に第3工程で得た2-(2-オキサゾリル )-5-クロロフェノール(B-14、700 mg)、トルエン( 3 mL)を加え、3時間還流した。反応液を室温� �冷却後、2モル/L塩酸(7.5 mL)を加えた。生成� �た析出物をろ取し、5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2- (2-オキサゾリル)-フェノール(B-15、1.27 g、収� ��80%)を淡茶色結晶として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.19 (m, 4H), 3 .39 (m, 4H), 4.63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 6.54 (m, 1H), 6.97 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.18 (m,� �1H), 7.63 (m, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 3H).
粉末X線回折の結果を表8および図8に示す。
主なピークの回折角:2θ=3.8,7.6,15.9,18.9,19.2,24.6, 25.5度

第5工程 {5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルフォニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(2-オキサゾリル)-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(B-16 )の合成
第4工程で得た5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(2-オキサゾリル)-フェノール(B-15、200 mg、0.45 mmol)� �炭酸カリウム(93 mg、0.67 mmol)、ヨウ化カリ� �ム(15 mg、0.09 mmol)、ブロモ酢酸メチルエス� �ル(0.064 mL、0.68 mmol)のN,N-ジメチルホムアミ� ��(1.6 mL)溶液を、90℃で1時間攪拌した。氷冷� ��、反応液に2モル/L塩酸(0.23 mL)、MeOH(5.0 mL)� �水(5.0 mL)を加えた。得られた結晶をろ取し� �{5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルフ� �ニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(2-オキサゾリル)- フェノキシ}-酢酸メチルエステル(B-16、212 mg� ��収率91%)を白色結晶として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.14 (m, 4H), 3 .43 (m, 4H), 3.79 (s, 3H), 4.63 (m, 1H), 4.75 (s,� �2H), 6.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8. 7 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.2 2 (d, 1H), 7.67 - 7.71 (m, 3H), 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 1H).

第6工程 {5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(2-オキサゾリル)-フェノキシ}-酢酸(I-4)の合成
第5工程で得た{5-[4-(4-イソプロピルオキシベ� �ゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-(2-オ� �サゾリル)-フェノキシ}-酢酸メチルエステル( B-16、65 mg、0.126 mmol)、4モル/L水酸化ナトリ� �ム水溶液(80 μL、0.315 mmol)のN,N-ジメチルホ� �アミド(1 mL)溶液を一晩攪拌した。反応液に2 モル/L塩酸(315 μL)、水(2.0 mL)を加え、氷冷下 30分間攪拌した。生成した結晶をろ取し、{5-[ 4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル) -ピペラジン-1-イル]-2-(2-オキサゾリル)-フェ� �キシ}-酢酸(I-4、50.6 mg、収率80%)を白色結晶� �して得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 3.16 (m, 4H), 3 .42 (m, 4H), 4.63 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 6.40 (d,� �J = 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 9.0 Hz, 2.4 Hz,� �1H), 6.98 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.6 7 - 7.72 (m, 3H), 7.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H).
粉末X線回折の結果を表9および図9に示す。
主なピークの回折角:2θ=4.1,13.6,16.7,20.1,23.6度

実施例5 {5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-イソプロピルカルバモイル-フェノキシ}-酢酸(I-5)の合成

第1工程 4-ヨードサリチル酸(B-17)の合成
4-アミノサリチル酸(A-6、5.00 g)の濃塩酸(30 mL )懸濁液に、氷冷下、亜硝酸ナトリウム塩(4.50 g)の水溶液(12 mL)を20分間かけて滴下した。� ��らにヨウ化カリウム(13.55 g)の水溶液(12 mL)� ��15分かけて滴下し、氷冷下2時間撹拌した。� ��応液に酢酸エチル(60 mL)を加え、撹拌後不� �物をろ去した。ろ液をチオ硫酸ナトリウム� �溶液、水、食塩水にて洗浄後、硫酸ナトリ� �ムにて乾燥した。溶媒を減圧留去し、4-ヨードサリチル酸(B-17、4.97 g)の粗生成物を得た� �

第2工程 2-ヒドロキシ-4-ヨウ化-N-イソプロピ� ��-ベンズアミド(B-18)の合成
第1工程で得た粗生成物(B-17、4.97 g)、WSCD・HCl (5.42 g)、HOBt(2.54 g)のN,N-ジメチルホルムアミ� ��(25 mL)溶液に、イソプロピルアミン(2.0 mL)� �加え、室温下5時間撹拌した。反応液に1モル /L塩酸(100 mL)を加え、酢酸エチルにて抽出し� ��。有機層を希塩酸、水、食塩水にて洗浄し� ��硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒を減圧� ��去し、残渣に塩化メチレンを加え、不溶物� ��ろ去した。ろ液を減圧濃縮し、得られた粗� ��成物をカラムクロマトグラフィーにて精製� ��、2-ヒドロキシ-4-ヨウ化-N-イソプロピル-ベ� ��ズアミド(B-18、1.67 g、第1~第2工程の通算収� ��19%)を無色結晶として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.28 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 4.27 (dqq, J =� �7.8 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 6.02 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.4 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 12.52 (brs, 1H).
粉末X線回折の結果を表10および図10に示す。
主なピークの回折角:2θ=9.3,20.9,21.6,24.2度

第3工程 2-ヒドロキシ-4-[4-(4-イソプロピルオ� ��シベンゼンスルフォニル)-ピペラジン-1-イ� �]-N-イソプロピル-ベンズアミド(B-19)の合成
アルゴン気流下、実施例1で得た4-(パラ-イソ� ��ロピルオキシベンゼンスルホニル)ピペラジン(B-4、1.49 g)、酢酸パラジウム(18 mg)、パラ- トルエンスルフィン酸ナトリウム(28 mg)、ナ� ��リウムtert-ペントキシド(1.16 g)のトルエン(7 mL)懸濁液に、ジアダマンチルブチルホスフ� ��ン(57 mg)を加え、室温下30分撹拌した。氷冷下、反応液に第2工程で得た2-ヒドロキシ-4-ヨード-N-イソプロピル-ベンズアミド(800 mg)、� �ルエン(3 mL)を加え、45分間還流した。反応� �を氷冷し、2モル/L塩酸(8 mL)を加えた。生成� ��た析出物をろ取し、2-ヒドロキシ-4-[4-(4-イ� �プロピルオキシベンゼンスルフォニル)-ピペラジン-1-イル]-N-イソプロピル-ベンズアミド( B-19、1.07 g、収率88%)を淡茶色結晶として得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.25 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 6 .0 Hz, 6H), 3.15 (m, 4H), 3.58 (m, 4H), 4.24 (dqq, J = 7.8 Hz, 6.6 Hz, 6.6 Hz, 1H), 4.63 (qq, J = 6.0 Hz, 6.0 Hz, 1H), 5.83 (brd, J = 7.8 Hz, 1H) , 6.35 - 6.38 (m, 2H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 12.7 (brs, 1H).
粉末X線回折の結果を表11および図11に示す。
主なピークの回折角:2θ=4.3,4.6,8.7,11.6,19.3度

第4工程 {5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-イソプロピルカルバモイル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(B-20)の合成
第3工程で得た2-ヒドロキシ-4-[4-(4-イソプロ� ��ルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1 -イル]-N-イソプロピル-ベンズアミド(B-19、170� �mg、0.37 mmol)、炭酸セシウム(180 mg、0.55 mmol) 、ブロモ酢酸メチルエステル(0.052 mL、0.55 mm ol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2 mL)溶液を室� ��下3時間攪拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、希塩酸、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/� ��キサン=1/1)にて精製し、{5-[4-(4-イソプロピ� �オキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-イソプロピルカルバモイル-フェノキシ} -酢酸メチルエステル(B-20、195 mg、収率は定� �的)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.27 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 6 .0 Hz, 6H), 3.16 (m, 4H), 3.36 (m, 4H), 3.87 (s, 3H), 4.64 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 6.23 (d, 1H), 6.5 8 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9. 0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.12 (d, J� �= 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.5 Hz, 1H).

第5工程 {5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-イソプロピルカルバモイル-フェノキシ}-酢酸(I-5)の合成
第4工程で得た{5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-イソプロピルカルバモイル-フェノキシ}-酢酸メチルエステル(B-20、190 mg、0.36 mmol)、4モル/L水� ��化ナトリウム水溶液(220 μL、0.89 mmol)のTHF(1 mL)-MeOH(1 mL)溶液を一晩攪拌した。反応液に2 モル/L塩酸(1 mL)を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄した。溶媒を減圧濃縮し、{5-[4-(4-イソプロピルオキシベンゼンスルホニル)-ピペラジン-1-イル]-2-イソプロピルカルバモイル-フェノキシ}-酢酸(I-5、16 5 mg、収率89%)を得た。
¹ H-NMR(CDCl ₃ )δppm: 1.24 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.37 (d, J = 6 .0 Hz, 6H), 3.14 (m, 4H), 3.35 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 6.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 3.0 Hz, 2H), 7.66-7.72 (m, 3H), 7.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H).

上記と同様の方法を用いて、化合物I-6~I-43� �合成した。構造式および物性は表14~18に示した。

N-フェニル-N’-フェニルスルホニルピペ� �ジン誘導体及びそれらの中間体が、簡便で� �短工程でまたは/および好収率で製造できる� ��業的にも有効な製造方法を見出した。

実施例1で得られた化合物(B-4)の結晶の� ��末X線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度(2θ、単位:度)を示す。実施例1で得られた化合物(I-1)の結晶の� ��末X線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度(単位:cps)、横軸は回折角度(2θ、� �位:度)を示す。実施例2で得られた化合物(B-7)の結晶の� ��末X線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度(2θ、単位:度)を示す。実施例2で得られた化合物(B-8)の結晶の� ��末X線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角度(2θ、単位:度)を示す。実施例2で得られた化合物(I-2)の結晶の� ��末X線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度(単位:cps)、横軸は回折角度(2θ、� �位:度)を示す。実施例3で得られた化合物(B-10)の結晶の粉末X線回折パターンとそのピーク値である� �縦軸は強度(単位:cps)、横軸は回折角度(2θ、� ��位:度)を示す。実施例4で得られた化合物(B-13)の結晶の粉末X線回折パターンとそのピーク値である� �縦軸は強度(単位:cps)、横軸は回折角度(2θ、� ��位:度)を示す。実施例4で得られた化合物(B-14)の結晶の粉末X線回折パターンとそのピーク値である� �縦軸は強度(単位:cps)、横軸は回折角度(2θ、� ��位:度)を示す。実施例4で得られた化合物(I-4)の結晶の� ��末X線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度(単位:cps)、横軸は回折角度(2θ、� �位:度)を示す。実施例5で得られた化合物(B-18)の結晶� �粉末X線回折パターンとそのピーク値である� ��縦軸は強度(単位:cps)、横軸は回折角度(2θ、単位:度)を示す。実施例5で得られた化合物(B-19)の結晶� �粉末X線回折パターンとそのピーク値である� ��縦軸は強度(単位:cps)、横軸は回折角度(2θ、単位:度)を示す。

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